WO2011034462A1 - Combined anti-tuberculosis preparation - Google Patents

Combined anti-tuberculosis preparation Download PDF

Info

Publication number
WO2011034462A1
WO2011034462A1 PCT/RU2010/000111 RU2010000111W WO2011034462A1 WO 2011034462 A1 WO2011034462 A1 WO 2011034462A1 RU 2010000111 W RU2010000111 W RU 2010000111W WO 2011034462 A1 WO2011034462 A1 WO 2011034462A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tuberculosis
zinc
isoniazid
rifampicin
pyrazinamide
Prior art date
Application number
PCT/RU2010/000111
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Людмила Викентьевна МОХИРЕВА
Татьяна Николаевна РОБАКИДЗЕ
Иван Иванович ТЮЛЯЕВ
Алексей Владимирович МОХИРЕВ
Original Assignee
Открытое Акционерное Общество "Xиmиko-Фapmaцebtичeckий Комбинат "Akpиxиh"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Открытое Акционерное Общество "Xиmиko-Фapmaцebtичeckий Комбинат "Akpиxиh" filed Critical Открытое Акционерное Общество "Xиmиko-Фapmaцebtичeckий Комбинат "Akpиxиh"
Priority to EA201200397A priority Critical patent/EA020961B1/en
Priority to UAA201204215A priority patent/UA104337C2/en
Publication of WO2011034462A1 publication Critical patent/WO2011034462A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Definitions

  • the invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used in various modes of chemotherapy for tuberculosis.
  • the main anti-TB drugs include isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and streptomycin, which are the most effective and bactericidal drugs on the MBT with the lowest frequency of undesirable effects. It is these drugs that are used to treat newly diagnosed patients with tuberculosis.
  • the group of reserve anti-TB drugs is kanamycin (amikacin), capreomycin, protionamide, cycloserine, para-aminasalicylic acid (PASK). These are less effective drugs with a bacteriostatic effect, which are a substitute for the main anti-TB drugs in cases of drug resistance of the office or the appearance of fatal adverse reactions of the main PTP [Mishin V.Yu. Treatment of patients with pulmonary tuberculosis. // Teaching aid for doctors. - M: MGMSU. - 2006. - 120 s].
  • Chemotherapy for a tuberculosis patient must necessarily be comprehensive and strictly individual. This includes the choice of a combination of anti-TB drugs, and the determination of the treatment regimen taking into account the regional and individual drug sensitivity of the Office, and the choice of pathogenetic methods aimed at normalizing impaired body functions, reducing the degree of inflammatory reaction, eliminating metabolic and immune disorders, as well as stimulating therapy (Manicheva O .A., Skvortsova L.A., Pavlova M.V., Sapozhnikova N.V., Archakova L.I., Vishnevsky B.I. Bacteriostatic blood activity in patients with respiratory tuberculosis mania. // Mat. VIII Ross Congress of TB doctors. - M. - 2007. - S.
  • isoniazid is used as the main and most effective anti-TB drug (Khomenko A.G. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis.
  • Isoniazid has a high bactericidal effect on mycobacterium tuberculosis, but also has a strong toxic effect. But its main drawback is the rapid development of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, which significantly reduces its effectiveness. Isoniazid resistance of mycobacterium tuberculosis develops in 22.2-37.1% of patients and they become chronic patients [Filatova MS Features of the course and treatment of drug-resistant pulmonary tuberculosis: Abstract. dis. ... cand. medical sciences. - M. - 2004. - 25 s].
  • the patient simultaneously receives a combination of anti-TB drugs of different classes.
  • a method for the treatment of pulmonary tuberculosis including chemotherapy with combinations of anti-TB drugs based on isoniazid or isoniazid and rifampicin, characterized in that zinc sulfate is also prescribed in a daily dose of 2.30 - 3.50 mg / kg two - three times an oral administration, a course of 21-28 days, which allowed to reduce the duration of chemotherapy due to the pronounced anti-apoptotic effect on T-lymphocytes ..
  • the known drugs - analogues have a number of significant drawbacks. So with the course application of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed.
  • the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the anti-TB activity of the combination and causes a relapse of the disease, as well as the development of secondary drug resistance of mycobacterium tuberculosis.
  • the objective of the present invention is to provide a highly effective combined anti-tuberculosis composition, which has increased antimicrobial activity against tuberculosis mycobacteria and minimal toxic side effects.
  • the proposed anti-tuberculosis agent includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, a zinc-containing compound and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the preferred ratio of the ingredients of the active principle is, wt.h .:
  • the composition includes a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and a zinc-containing compound.
  • zinc-containing compound zinc salts, more preferably zinc sulfate, are preferably used.
  • the objective of the in vitro study was to study the microbiological methods of bacteriostatic and bactericidal activity of the new composition and its individual components with respect to Mycobacterium tuberculosis (MBT) - the laboratory strain H37Rv and clinical strains that are sensitive to PTP.
  • MMT Mycobacterium tuberculosis
  • the culture of the selected strains of Mycobacterium tuberculosis was grown for 21 days on a solid nutrient medium Levinshtein - Jensen (international standard).
  • the growth of mycobacteria in a dense medium was taken into account and recorded after 21, 42, and 70 days of cultivation in an incubator at 37 ° C.
  • the control was tubes with cultures of test strains that were not exposed to the studied drugs and their mixtures.
  • the minimum inhibitory concentration of individual substances and mixtures was characterized by a significant decrease in the number of colonies in a dense nutrient medium compared to the control.
  • the minimum bactericidal concentration was defined as the concentration causing a complete suppression of the growth of mycobacteria in a dense nutrient medium.
  • the study of the bacteriostatic and bactericidal concentration of the mechanical mixture of FC preparations, similar in composition to the new composition, for mycobacterium tuberculosis of the laboratory strain H37Rv and clinical strains sensitive to anti-TB drugs also showed its high inhibitory effect at low concentrations.
  • the MIC and MBC values in this case are higher - 11.46 ⁇ g / ml and 25.0 ⁇ g / ml, respectively.
  • the new composition has clinical, sensitive to mycobacterium tuberculosis anti-TB drugs of strains, high inhibitory effect at a low concentration of 6.25 ⁇ g / ml.
  • the bactericidal effect, most desirable when creating new drugs, is observed at its concentration in the nutrient medium in the amount of 18.7 ⁇ g / ml.
  • M. tuberculosis strain H37Rv M. tuberculosis strain H37Rv
  • mice of the AKR line obtained from vivarium of the Central Scientific Research Institute of Cytology and Genetics, RAMS.
  • the weight of the mice is 22-23 grams.
  • Mice were infected by the intravenous administration of M. tuberculosis strain H37Rv from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5x106 CFU / mouse.
  • MBTs were obtained in the immunogenetics laboratory of the Central Research Institute of Cardiology, Russian Academy of Medical Sciences. Aliquots (1ml) were stored at - 700C. To infect mice, an aliquot was thawed, transferred to a phosphate buffered saline containing 0.025% Tween 80, and adjusted to a concentration of 5x106 CFU / 0.5 ml. To determine the amount of CFU Mycobacteria in the resulting suspension were prepared by a series of serial dilutions and 20 ⁇ l of each dilution was placed dropwise onto a Petri dish with Dubo agar. The cups were cultured at 37 ° C for 14 days to determine the concentration of MB in the infectious material.
  • infected mice without treatment (control), infected mice receiving an intragastric composition consisting of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide preparations at a dose of 38 mg / kg;
  • mice receiving the intragastrically declared composition isoniazid + rifampicin + pyrazinamide + zinc sulfate at a dose of 38 mg / kg;
  • mice receiving intragastric isoniazid at a dose of 38 mg / kg.
  • test drugs were administered intragastrically, daily (except weekends), for 2 months, two weeks after infection, previously dissolved in water.
  • the injection volume was 0.5 ml / mouse.
  • CFU colony forming units
  • CFU MBT mycobacteria
  • the main indicators of resistance of an animal to tuberculosis are the survival time after infection, the ability to control the multiplication of mycobacteria in organs (i.e., the number of mycobacteria, measured in CFU) and the degree of pathological changes in lung tissue.
  • mice of the control group that did not receive any drugs the average life expectancy after a lethal dose of infection was 28.2 ⁇ 0.44 days.
  • Mice treated with the claimed composition isoniazid + rifampicin + pyrazinamide + zinc sulfate, as well as a combination consisting of drugs isoniazid + rifampicin + pyrazinamide, and only one isoniazid, remained alive at the time of slaughter and the entire experiment.
  • the number of CFU of MBT seeded from the lungs of mice treated with isoniazid and the combination consisting of preparations of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide was approximately the same.
  • 10 times less MBT were seeded than in mice of the above groups.
  • mice With intravenous administration of MBT, an exudative-necrotic inflammatory process develops in mice, affecting various parenchymal organs. Untreated animals die from generalized tuberculosis after 1-2 months. By the time of death in the lungs, liver and spleen, plethora, erythrocyte sludge is observed, young and mature forms of PNL (polymorphonuclear leukocytes) are detected in the blood vessels of large and medium caliber. Around the vessels cell infiltrates consisting of mono- and polynuclear cells are formed; the amount of the latter varies in different organs.
  • PNL polymorphonuclear leukocytes
  • Alveoli bordering with foci are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements.
  • the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells.
  • the same cells are defined in the extended loops of the capillary network.
  • Animals treated with isoniazid are characterized by a more pronounced infiltration of the interalveolar septa with monocytes and lymphocytes, which can also form small perivascular infiltrates.
  • PNL was not found in their composition, as well as in the lumen of blood vessels.
  • the new composition is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.
  • the proposed drug is performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders.
  • substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, esters polyoxyethylene sorbitan and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spans), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline c llyuloza, natriykroskarboksimetil- cellulose, polyvinylpyrrolidone, lubricant.
  • stearic acid and / or its salts examples include calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin.
  • the new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors.
  • the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated.
  • the presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage.
  • the casing is based on, for example, a ready-made mixture of the brand "Opadry brown”.
  • a preferred quantity of active ingredient in a single dose is: for rifampicin from 5 mg to 180 mg, more preferably 150 mg, for isoniazid from 5 mg to 150 mg, more preferably 75 mg, for pyrazinamide from 5 mg to 400 mg, more preferably 400 mg, for a zinc-containing compound (in terms of elemental zinc) from 0.75 mg to 4.0 mg, more preferably 4.0 mg, which corresponds to 2.0 mg to 11.0 mg of zinc sulfate monohydrate, more preferably 11, 0 mg zinc sulfate monohydrate or 3.29 mg to 17.6 mg sulfate heptahydrate zinc, more preferably 17.6 mg of zinc sulfate heptahydrate.
  • zinc-containing compounds are zinc salts - sulfate, aspartate, hyaluronate, glycerate, picolinate, citrate, acetate, most preferably zinc sulfate is used in the inventive composition.
  • zinc sulfate can also be incorporated into the composition in the form of a hydrate, for example heptahydrate or monohydrate, preferably in the form of a monohydrate.
  • the preparation of the claimed dosage form can be carried out in accordance with known methods for the manufacture of solid dosage forms, for example, by wet granulation followed by adding a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients to form the dosage form of a given configuration and size, and, if necessary, coating .
  • Example 1 Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica is mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried.
  • the pre-sifted mixture of rifampicin, zinc sulfate monohydrate, sodium starch glucolate, colloidal anhydrous silica with crosscarmellose sodium are mixed with dry granules in a Yumin blender, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes.
  • the finished mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 950 mg.
  • the content of rifampicin in one tablet is 150 mg, isoniazid is 75 mg, pyrazinamide is 400 mg; zinc content (UV spectrometry) is 4.00 mg or in terms of anhydrous zinc sulfate is 9.9 mg; strength is NLT 6 kg
  • a film-forming composition is applied to the obtained tablets based on a pre-prepared composition consisting of "Opadry brown 04B56956", isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 965 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
  • Example 2 Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica are mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried. A pre-sieved mixture of rifampicin, zinc sulfate monohydrate, sodium starch glucolate, anhydrous colloidal silicon dioxide with sodium crosscarmellose are mixed with dry granules in a Yumin blender, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes. The finished mass is tabletted. Get pills with average weight of 1050 mg.
  • the content of rifampicin in one tablet is 180 mg, isoniazid is 150 mg, pyrazinamide is 400 mg, zinc content (UV spectrometry) is 4.00 mg, or in terms of zinc sulfate - 9.9 mg, strength - NLT 6 kg .
  • a film-forming composition is applied to the obtained tablets based on a pre-prepared composition consisting of "Opadry brown 04B56956", isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 1071 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
  • Example 3 Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica are mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried.
  • the pre-sieved mixture of rifampicin, zinc heptahydrate, sodium starch glucolate, anhydrous colloidal silicon dioxide with sodium crosscarmellose is mixed with dry granules in a Yumin blender, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes.
  • the finished mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 23.8 mg.
  • the content of rifampicin in one tablet is 5 mg, isoniazid is 5 mg, pyrazinamide is 5 mg zinc content (UV spectrometry) is 0.75 mg or in terms of anhydrous zinc sulfate is 1.8 mg, strength is NLT 6 kg
  • a film-forming composition is applied to the obtained tablets based on a pre-prepared composition consisting of "Opadry brown 04B56956", isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 24.5 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
  • the inventive pharmaceutical composition can be widely used in healthcare as a medicine for the treatment of tuberculosis.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to medicine and concerns a combined drug having anti-tuberculosis activity in a solid dosage form which comprises, as active principle, a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and a zinc-containing compound, and pharmaceutically acceptable auxiliaries. The claimed composition is characterized by a high level of effectiveness.

Description

Комбинированный противотуберкулезный препарат  Combined anti-TB drug
Область техники  Technical field
Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано в различных режимах химиотерапии туберкулеза.  The invention relates to medicine, specifically to combination anti-TB drugs, and can be used in various modes of chemotherapy for tuberculosis.
Предшествующий уровень техники  State of the art
Химиотерапия уже в течение более 60 лет, бесспорно, занимает ведущее место в лечении больных туберкулезом как этиотропный метод, сущность которого заключается в уничтожении или подавлении размножения микобактерий туберкулеза (МБТ) в организме больного [Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М. - 1980. - 279 с]. Однако в настоящее время эффективность химиотерапии снижается, что объясняется длительным применением противотуберкулезных препаратов (ПТП) и ростом лекарственной устойчивости МБТ, в том числе не только к отдельным лекарствам, но и их сочетанию в режимах лечения больных туберкулезом легких. Немало важным фактором при этом также является отсутствие новых классов ПТП.  For over 60 years, chemotherapy has undoubtedly occupied a leading place in the treatment of tuberculosis patients as an etiotropic method, the essence of which is to destroy or suppress the multiplication of mycobacterium tuberculosis (MBT) in the patient’s body [Khomenko A.G. Chemotherapy for pulmonary tuberculosis. - M. - 1980. - 279 s]. However, the effectiveness of chemotherapy is currently being reduced, due to the prolonged use of anti-TB drugs (TB) and the increase in drug resistance of the Office, including not only to individual drugs, but also to their combination in treatment regimens for patients with pulmonary tuberculosis. A significant factor in this is also the lack of new classes of anti-TB drugs.
С момента появления первых ПТП в 50-х годах XX столетия и по настоящее временя ПТП делились на основные и резервные.  From the moment the first anti-tank vehicles appeared in the 50s of the 20th century and to the present, anti-tank vehicles were divided into main and reserve ones.
К основным ПТП относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, это наиболее эффективные и бактерицидно действующие на МБТ лекарства с наименьшей частотой нежелательных эффектов. Именно эти препараты используются для лечения впервые выявленных больных туберкулезом.  The main anti-TB drugs include isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol and streptomycin, which are the most effective and bactericidal drugs on the MBT with the lowest frequency of undesirable effects. It is these drugs that are used to treat newly diagnosed patients with tuberculosis.
Группу резервных ПТП составляют канамицин (амикацин), капреомицин, протионамид, циклосерин, пара-аминасалициловая кислота (ПАСК). Это менее эффективные лекарства, обладающие бактериостатическим действием, которые являются заменой основных ПТП в случаях выявления лекарственной устойчивости МБТ или появления неустранимых побочных реакций основных ПТП [Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулезом легких. // Учебно-методическое пособие для врачей. - М:МГМСУ. - 2006. - 120 с]. The group of reserve anti-TB drugs is kanamycin (amikacin), capreomycin, protionamide, cycloserine, para-aminasalicylic acid (PASK). These are less effective drugs with a bacteriostatic effect, which are a substitute for the main anti-TB drugs in cases of drug resistance of the office or the appearance of fatal adverse reactions of the main PTP [Mishin V.Yu. Treatment of patients with pulmonary tuberculosis. // Teaching aid for doctors. - M: MGMSU. - 2006. - 120 s].
Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также длительности самого курса, осуществляют терапию либо нерегулярно, либо не доводят ее до конца. Это служит причиной возврата заболевания и появления вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в одной таблетке. Они обеспечивают оптимальный терапевтический эффект в результате предотвращения лекарственной резистентности, возникающей в случае монотерапии. Они снижают риск некорректного дозирования, упрощают практику лекарственного снабжения, оптимизируют прямое, строгого соблюдаемое лечение.  The development of resistance of mycobacteria is much slower with the simultaneous use of several drugs. However, with combined therapy, patients with tuberculosis, due to the difficulties and the duration of the selection of effective drugs, as well as the duration of the course itself, carry out the therapy either irregularly or do not finish it. This causes the disease to return and the secondary resistance of mycobacterium tuberculosis to drugs. Therefore, the World Health Organization (WHO) recommends the abandonment of mono - and combination therapy and indicates the need for the use of combined anti-TB drugs with fixed doses in one tablet. They provide an optimal therapeutic effect as a result of the prevention of drug resistance arising in the case of monotherapy. They reduce the risk of incorrect dosing, simplify the practice of drug supply, and optimize direct, rigorous adherence to treatment.
Химиотерапия больного туберкулезом обязательно должна быть комплексной и строго индивидуальной. Это и выбор комбинации противотуберкулезных препаратов, и определение режима лечения с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ, и выбор патогенетических методов, направленных на нормализацию нарушенных функций организма, уменьшение степени воспалительной реакции, устранение обменных и иммунных нарушений, а также средства стимулирующей терапии (МаничеваО.А., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И., Вишневский Б.И. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом органов дыхания. // Мат. VIII Росс. Съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С. 124.; Мишин В.Ю.Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины //CONSILIUM medicum - 2008/ -N°3. - С. 20 - 25.) Chemotherapy for a tuberculosis patient must necessarily be comprehensive and strictly individual. This includes the choice of a combination of anti-TB drugs, and the determination of the treatment regimen taking into account the regional and individual drug sensitivity of the Office, and the choice of pathogenetic methods aimed at normalizing impaired body functions, reducing the degree of inflammatory reaction, eliminating metabolic and immune disorders, as well as stimulating therapy (Manicheva O .A., Skvortsova L.A., Pavlova M.V., Sapozhnikova N.V., Archakova L.I., Vishnevsky B.I. Bacteriostatic blood activity in patients with respiratory tuberculosis mania. // Mat. VIII Ross Congress of TB doctors. - M. - 2007. - S. 124 .; Mishin V.Yu. Optimization of treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis patients based on the principles of evidence-based medicine // CONSILIUM medicum - 2008 / -N ° 3. - S. 20 - 25.)
В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. In standard chemotherapy for tuberculosis, isoniazid is used as the main and most effective anti-TB drug (Khomenko A.G. Chemotherapy of pulmonary tuberculosis.
- М. «Медицина». - 1980. - 279 с). Изониазид имеет высокое бактериоцидное действие на микобактерию туберкулеза, но и обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 22,2-37,1% больных и они переходят в разряд хронических больных [Филатова М.С. Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких: Автореф. дис. ... канд. мед наук. - М. - 2004. - 25 с]. - M. "Medicine". - 1980 .-- 279 s). Isoniazid has a high bactericidal effect on mycobacterium tuberculosis, but also has a strong toxic effect. But its main drawback is the rapid development of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis, which significantly reduces its effectiveness. Isoniazid resistance of mycobacterium tuberculosis develops in 22.2-37.1% of patients and they become chronic patients [Filatova MS Features of the course and treatment of drug-resistant pulmonary tuberculosis: Abstract. dis. ... cand. medical sciences. - M. - 2004. - 25 s].
В связи с этим возникает необходимость в назначении 4 и более противотуберкулезных препаратов. Есть два пути предотвращения развития устойчивости МТБ к лекарственным средствам:  In this regard, there is a need for the appointment of 4 or more anti-TB drugs. There are two ways to prevent the development of resistance of MTB to drugs:
- создание комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами препаратов, куда входят препараты различных групп; - the creation of combined dosage forms with fixed doses of drugs, which includes drugs of various groups;
- больной получает одновременно комбинацию противотуберкулезных препаратов разных классов.  - the patient simultaneously receives a combination of anti-TB drugs of different classes.
Исследователями было предложено ряд других подходов по повышению эффективности лечения, в том числе включая различные методы иммуномодуляции и иммунотерапии. В ходе ряда исследований было установлено, что назначение препаратов, содержащих цинк совместно с витамином А, больным туберкулезом легких приводит к ускоренной негативации мокроты и улучшает рентгенологические показатели (Karyadi E, Mest CT, Schultnick M, et al/ A double blind, placebo- controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. Am J Clin Nutr. 2002;75:720-727). Researchers have proposed a number of other approaches to increase the effectiveness of treatment, including including various methods of immunomodulation and immunotherapy. In a number of studies, it was found that the appointment of preparations containing zinc together with vitamin A for patients with pulmonary tuberculosis leads to accelerated sputum negation and improves radiological indicators (Karyadi E, Mest CT, Schultnick M, et al / A double blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. Am J Clin Nutr. 2002; 75: 720-727).
В патенте Российской Федерации N°2253460, 2005 г. заявлен способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию комбинациями противотуберкулезных препаратов на основе изониазида или изониазида и рифампицина, отличающейся тем, что дополнительно назначают сульфат цинка в суточной дозе 2,30 - 3,50 мг/кг двух - трехкратным приемом внутрь, курс 21-28 дней, что позволило сократить длительность химиотерапии за счет выраженного антиапоптотического действия на Т- лимфоциты..  In the patent of the Russian Federation N ° 2253460, 2005, a method for the treatment of pulmonary tuberculosis is claimed, including chemotherapy with combinations of anti-TB drugs based on isoniazid or isoniazid and rifampicin, characterized in that zinc sulfate is also prescribed in a daily dose of 2.30 - 3.50 mg / kg two - three times an oral administration, a course of 21-28 days, which allowed to reduce the duration of chemotherapy due to the pronounced anti-apoptotic effect on T-lymphocytes ..
В патенте РФ N°2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, в состав которого входят изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.  In the patent of the Russian Federation N ° 2182483 a combined anti-tuberculosis drug is proposed, which includes isoniazid and pyrazinamide or ethambutol hydrochloride. However, the presence in its composition of only two active ingredients does not completely remove the above-mentioned disadvantages of combination therapy and requires the appointment of other anti-TB drugs.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США j\ 5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.  In order to reduce the development of drug resistance of tuberculosis mycobacteria, multicomponent anti-TB drugs containing three or more active substances have been proposed. For example, U.S. Patent No. 5104875, 1992, describes a pharmaceutical combination preparation comprising rifampicin, thiacetazone, and optionally isoniazid or ethambutol.
Таким образом, известным препаратам - аналогам присущ ряд существенных недостатков. Так при курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную активность комбинации и служит причиной рецидива заболевания, а также развития вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Thus, the known drugs - analogues have a number of significant drawbacks. So with the course application of the above drugs, a pronounced toxic effect and the occurrence of side effects are observed. In addition, in the known combined formulations, the mutual influence of the ingredients leads to a significant decrease in the bioavailability of the active principle, which worsens the anti-TB activity of the combination and causes a relapse of the disease, as well as the development of secondary drug resistance of mycobacterium tuberculosis.
Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.  Thus, an important aspect in the selection of the constituent ingredients of the active principle of combined anti-TB drugs is the consideration of their interaction and compatibility in the manufacturing and storage process.
Раскрытие изобретения  Disclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и минимальным токсическим побочным действием.  The objective of the present invention is to provide a highly effective combined anti-tuberculosis composition, which has increased antimicrobial activity against tuberculosis mycobacteria and minimal toxic side effects.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида, цинксодержащее соединение и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества Предпочтительное соотношении ингредиентов действующего начала составляет, мас.ч.:  The problem is solved in that the proposed anti-tuberculosis agent includes a therapeutically effective amount of the active principle, which contains a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, a zinc-containing compound and pharmaceutically acceptable excipients. The preferred ratio of the ingredients of the active principle is, wt.h .:
Рифампицин - 5 - 180,  Rifampicin - 5 - 180,
Изониазид - 5 - 150  Isoniazid - 5 - 150
Пиразинамид - 5 - 400  Pyrazinamide - 5 - 400
Цинксодержащее соединение  Zinc-containing compound
(в пересчете на элементарный цинк) - 0,75 - 4,0.  (in terms of elemental zinc) - 0.75 - 4.0.
Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и подобрано опытным путем. Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и цинксодержащего соединения. В качестве цинксодержащего соединения предпочтительно применяются соли цинка, более предпочтительно сульфат цинка. The proposed combination of active ingredients is new for combined anti-TB drugs and is selected empirically. According to the invention, as an active principle, the composition includes a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and a zinc-containing compound. As the zinc-containing compound, zinc salts, more preferably zinc sulfate, are preferably used.
Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-чувствительным микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новое средство для терапии распространенных форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани.  The use of the claimed combination of active ingredients in the indicated ratio significantly increases antimicrobial activity in relation to drug-sensitive mycobacteria of tuberculosis, and the inclusion of zinc sulfate makes it possible to use a new agent for the treatment of common forms of tuberculosis complicated by destruction of lung tissue.
Биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность и обеспечивает наиболее полное восстановление структурно- функциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов.  Biological studies in vitro and in vivo showed that the claimed composition has a high anti-tuberculosis activity and provides the most complete restoration of the structural and functional features of the lungs and other parenchymal organs.
Задачей исследования in vitro было изучение микробиологическими методами бактериостатической и бактерицидной активности нового состава и отдельных его составляющих в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) - лабораторного штамма H37Rv и клинических штаммов, чувствительных к ПТП.  The objective of the in vitro study was to study the microbiological methods of bacteriostatic and bactericidal activity of the new composition and its individual components with respect to Mycobacterium tuberculosis (MBT) - the laboratory strain H37Rv and clinical strains that are sensitive to PTP.
Определение антимикобактериального действия заявленной комбинации проводилось в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ» с. 287-292, 2000г.  Determination of the antimycobacterial effect of the claimed combination was carried out in accordance with the "Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmaceutical substances" p. 287-292, 2000
В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ГУ ЦНИИТ РАМН В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выращивали в течении 21 дня на плотной питательной среде Левинштейна - Йенсена (международный стандарт). Рост микобактерий на плотной среде учитывали и регистрировали через 21, 42 и 70 дней культивирования в термостате при 37о С. Контролем служили пробирки с посевами тест-штаммов, не подвергавшихся воздействию изучаемых препаратов и их смесей. The laboratory strain Mycobacterium tuberculosis H37Rv and clinical (wild) strains isolated from the diagnostic material of patients with pulmonary tuberculosis who are being treated in a hospital of the Central Research Institute of Medical Sciences, were used as biotests. In accordance with the work plan, the culture of the selected strains of Mycobacterium tuberculosis was grown for 21 days on a solid nutrient medium Levinshtein - Jensen (international standard). The growth of mycobacteria in a dense medium was taken into account and recorded after 21, 42, and 70 days of cultivation in an incubator at 37 ° C. The control was tubes with cultures of test strains that were not exposed to the studied drugs and their mixtures.
Минимальная ингибирующая концентрация отдельных веществ и смесей характеризовалась значительным уменьшением числа колоний на плотной питательной среде по сравнению с контролем. Минимальная бактерицидная концентрация определялась как концентрация, вызывающая полное подавление роста микобактерий на плотной питательной среде.  The minimum inhibitory concentration of individual substances and mixtures was characterized by a significant decrease in the number of colonies in a dense nutrient medium compared to the control. The minimum bactericidal concentration was defined as the concentration causing a complete suppression of the growth of mycobacteria in a dense nutrient medium.
Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Изучение бактериостатической и бактерицидной активности нового заявленного состава в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма H37Rv и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов, показало, что указанная композиция обладает высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации состава в питательной среде - 18,7 мкг/мл. В тоже время изучение бактериостатической и бактерицидной концентрации механической смеси препаратов ФК, аналогичной по составу с новым составом, в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма H37Rv и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов также показало ее высокое ингибируюшее действие при низких концентрациях. Однако значение МИК и МБК в этом случае выше - 11,46 мкг/мл и 25,0 мкг/мл, соответственно. Таким образом, новый состав обладает в отношении микобактерий туберкулеза клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов, высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект, наиболее желательный при создании новых лекарственных средств, наблюдается при его концентрации в питательной среде в количестве 18,7 мкг/мл. A significant increase in the bactericidal activity of the new drug compared with the prototype was noted. A study of the bacteriostatic and bactericidal activity of the new claimed composition against Mycobacterium tuberculosis laboratory strain H37Rv and clinical strains that are sensitive to anti-TB drugs showed that this composition has a high inhibitory effect at a low concentration of 6.25 μg / ml. The bactericidal effect is observed when the concentration of the composition in the nutrient medium is 18.7 μg / ml. At the same time, the study of the bacteriostatic and bactericidal concentration of the mechanical mixture of FC preparations, similar in composition to the new composition, for mycobacterium tuberculosis of the laboratory strain H37Rv and clinical strains sensitive to anti-TB drugs also showed its high inhibitory effect at low concentrations. However, the MIC and MBC values in this case are higher - 11.46 μg / ml and 25.0 μg / ml, respectively. Thus, the new composition has clinical, sensitive to mycobacterium tuberculosis anti-TB drugs of strains, high inhibitory effect at a low concentration of 6.25 μg / ml. The bactericidal effect, most desirable when creating new drugs, is observed at its concentration in the nutrient medium in the amount of 18.7 μg / ml.
Экспериментальные исследования in vivo проведены с целью изучения специфической активности в отношении М. tuberculosis штамма H37Rv (МБТ) заявленного нового состава на модели экссудативно- некротического туберкулеза мышей. Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи:  In vivo experimental studies were conducted to study the specific activity against M. tuberculosis strain H37Rv (MBT) of the claimed new composition in a model of exudative necrotic tuberculosis in mice. To achieve this goal, the following tasks were identified:
- определить средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных;  - determine the average life span of animals after infection with a lethal dose of MBT in various experimental groups of animals;
- изучить микробиологическим методом in vivo бактерицидную и бактериостатическую активность исследуемого состава;  - to study the microbiological method in vivo bactericidal and bacteriostatic activity of the investigated composition;
- оценить морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.  - to evaluate the nature of reparative processes in parenchymal organs by morphological methods in the treatment of experimental tuberculosis of mice of the studied groups.
Определение специфической противотуберкулезной активности в системе in vivo проводили на самцах инбредных мышей линии AKR , полученных из вивария ГУ ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 грамма. Мышей заражали внутривенным введением М. tuberculosis штамма H37Rv из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5x106 КОЕ/мышь.  The determination of specific anti-tuberculosis activity in the in vivo system was carried out on male inbred mice of the AKR line obtained from vivarium of the Central Scientific Research Institute of Cytology and Genetics, RAMS. The weight of the mice is 22-23 grams. Mice were infected by the intravenous administration of M. tuberculosis strain H37Rv from the collection of the Pasteur Institute (France) into the lateral tail vein at a dose of 5x106 CFU / mouse.
В препаративных количествах МБТ были получены в лаборатории иммуногенетики ГУ ЦНИИТ РАМН. Аликвоты (1мл) хранили при - 700С. Для заражения мышей аликвоту размораживали, переводили в фосфатно- буферный раствор, содержащий 0,025% Твина 80, и доводили до концентрации 5x106 КОЕ/ 0,5мл. Для определения количества КОЕ микобактерий в полученной суспензии готовили серию последовательных разведений и 20 мкл каждого разведения помещали в капле на чашку Петри с агаром Дюбо. Чашки культивировали при 370С в течение 14 суток для определения концентрации МБ в инфицирующем материале. In preparative quantities, MBTs were obtained in the immunogenetics laboratory of the Central Research Institute of Cardiology, Russian Academy of Medical Sciences. Aliquots (1ml) were stored at - 700C. To infect mice, an aliquot was thawed, transferred to a phosphate buffered saline containing 0.025% Tween 80, and adjusted to a concentration of 5x106 CFU / 0.5 ml. To determine the amount of CFU Mycobacteria in the resulting suspension were prepared by a series of serial dilutions and 20 μl of each dilution was placed dropwise onto a Petri dish with Dubo agar. The cups were cultured at 37 ° C for 14 days to determine the concentration of MB in the infectious material.
Все экспериментальные животные были разделены на следующие группы:  All experimental animals were divided into the following groups:
- зараженные мыши без лечения (контроль), зараженные мыши, получающие внутрижелудочно состав, состоящий из препаратов изониазид+рифампицин+пиразинамид в дозе 38 мг/кг;  - infected mice without treatment (control), infected mice receiving an intragastric composition consisting of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide preparations at a dose of 38 mg / kg;
- зараженные мыши, получающие внутрижелудочно заявленный состав: изониазид+рифампицин+пиразинамид+цинка сульфат в дозе 38 мг/кг; - infected mice receiving the intragastrically declared composition: isoniazid + rifampicin + pyrazinamide + zinc sulfate at a dose of 38 mg / kg;
- зараженные мыши, получающие внутрижелудочно изониазид в дозе 38 мг/кг.  - infected mice receiving intragastric isoniazid at a dose of 38 mg / kg.
Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно (кроме выходных), в течение 2-х месяцев, через две недели после инфицирования, предварительно растворив в воде. Вводимый объем составлял 0,5 мл/мышь.  The test drugs were administered intragastrically, daily (except weekends), for 2 months, two weeks after infection, previously dissolved in water. The injection volume was 0.5 ml / mouse.
Согласно программе исследования, через два месяца после начала лечения часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М. tuberculosis (МБТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.  According to the study program, two months after the start of treatment, part of the experimental animals was removed from the experiment by the cervical dislocation method to determine the number of colony forming units (CFU) of M. tuberculosis (MBT) in the lungs of mice and histological examination of lung, liver and spleen tissues.
Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведений исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня при 370С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле: лег=2 х Р /0.1, где N— количество колоний в легких. To determine the number of mycobacteria (CFU MBT) in the lungs of infected mice, the lungs were homogenized in 2 ml of physiological saline, a series of 10-fold dilutions of the initial suspension in physiological saline was prepared, and 50 μl of each dilution was placed on a Petri dish coated with Dubo agar. Petri dishes coated with suspensions of lung cells were incubated for 21 days at 37 ° C, after which the number of colonies per plate was counted and the number was determined CFU of mycobacteria in the lungs according to the formula: lay = 2 x P /0.1, where N is the number of colonies in the lungs.
Для гистологического изучения кусочки легкого, селезенки и печени фиксировали 10% забуференным формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.  For histological examination, pieces of the lung, spleen, and liver were fixed with 10% buffered formalin, embedded in paraffin, and histological sections were prepared, which were stained with hematoxylin and eosin.
Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.  The main indicators of resistance of an animal to tuberculosis are the survival time after infection, the ability to control the multiplication of mycobacteria in organs (i.e., the number of mycobacteria, measured in CFU) and the degree of pathological changes in lung tissue.
У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, средний срок жизни после смертельной дозы заражения составил 28,2±0,44 дней. Мыши, получавшие заявленный состав изониазид + рифампицин + пиразинамид + цинка сульфат, а также комбинацию, состоящую из препаратов изониазид + рифампицин + пиразинамид, и только один изониазид, на момент забоя и всего эксперимента оставались живыми. Согласно полученным данным, количество КОЕ МБТ, высеянных из легких мышей, получавших изониазид и комбинацию, состоящую из препаратов изониазид + рифампицин + пиразинамид, было примерно одинаковым. Однако у мышей, получавших заявленный состав, высевалось в 10 раз меньше МБТ, нежели у мышей вышеуказанных групп.  In mice of the control group that did not receive any drugs, the average life expectancy after a lethal dose of infection was 28.2 ± 0.44 days. Mice treated with the claimed composition isoniazid + rifampicin + pyrazinamide + zinc sulfate, as well as a combination consisting of drugs isoniazid + rifampicin + pyrazinamide, and only one isoniazid, remained alive at the time of slaughter and the entire experiment. According to the data obtained, the number of CFU of MBT seeded from the lungs of mice treated with isoniazid and the combination consisting of preparations of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide was approximately the same. However, in mice that received the claimed composition, 10 times less MBT were seeded than in mice of the above groups.
При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Нелеченные животные погибают от генерализованного туберкулеза через 1-2 месяца. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы ПЯЛ (полиморфноядерные лейкоциты). Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах. With intravenous administration of MBT, an exudative-necrotic inflammatory process develops in mice, affecting various parenchymal organs. Untreated animals die from generalized tuberculosis after 1-2 months. By the time of death in the lungs, liver and spleen, plethora, erythrocyte sludge is observed, young and mature forms of PNL (polymorphonuclear leukocytes) are detected in the blood vessels of large and medium caliber. Around the vessels cell infiltrates consisting of mono- and polynuclear cells are formed; the amount of the latter varies in different organs.
Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у нелеченных животных. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза.  Especially large pneumonic foci are formed in the lungs, where, along with macrophages and lymphocytes, large accumulations of PNL are determined. Among alveolar macrophages, lipophages predominate, which have a foamy cytoplasm on histological sections due to the numerous granules of a neutral lipid. It is in these cells that MBT accumulations are determined. When lipophages are destroyed, MBTs enter the intraalveolar space, where PNPs are concentrated around them. Therefore, the presence of foam cells (PC), especially their destroyed forms, reflects the activity of specific inflammation in mice, which is most pronounced in untreated animals. In the terminal period of the process, cellular infiltrates occupy up to 70% of the histological section; In their composition, large accumulations of PCs are determined, and PNPs that form zones of necrosis are concentrated here.
Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов.  Alveoli bordering with foci are partially or completely filled with edematous fluid, contain fibrin and fragments of destroyed cellular elements.
В участках паренхимы сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети.  In areas of the air-retaining parenchyma, the interalveolar septa are thickened due to interstitial edema and infiltration by mono- and polynuclear cells. The same cells are defined in the extended loops of the capillary network.
В печени нелеченных мышей, помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов, обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ. Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ. In the liver of untreated mice, in addition to the exudative reaction, the formation of perivascular infiltrates, the development of dystrophic changes in hepatocytes, especially expressed in the terminal period of inflammation, draws attention. The cells of the liver beams have an enlightened vacuolated cytoplasm, often with signs of destruction. In areas of necrosis, PNLs are determined. The spleen of control mice is depleted in lymphocytes, proliferation of stromal elements, and the formation of diffuse mononuclear infiltrates are observed, the composition of which is determined by PN.
Во всех группах опытных мышей получен хорошо выраженный терапевтический эффект. Практически у всех животных наблюдали почти полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Вместе с тем, во всех паренхиматозных органах сохранялось полнокровие, признаки повышенной проницаемости микроциркуляторного русла. Они максимально выражены в легких животных группы, получавшей 2 месяца комбинацию препаратов изониазид + рифампицин + пиразинамид, где в профилях кровеносных сосудов можно было видеть нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты. Периваскулярно располагались небольшие рыхлые скопления лимфоцитов. Субплеврально имело место утолщение межальвеолярных перегородок за счет отека и умеренной инфильтрации мононуклеарами.  In all groups of experimental mice, a pronounced therapeutic effect was obtained. In almost all animals, an almost complete restoration of the structural and functional characteristics of the lungs, liver, and spleen was observed. At the same time, plethora, signs of increased permeability of the microvasculature persisted in all parenchymal organs. They are maximally expressed in the lungs of animals of the group that received a 2 month combination of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide, where neutrophilic and eosinophilic leukocytes could be seen in the profiles of blood vessels. Small loose accumulations of lymphocytes were perivascularly located. Subpleurally there was a thickening of the interalveolar septa due to edema and moderate infiltration by mononuclear cells.
Для животных, получавших изониазид, характерна более выраженная инфильтрация межальвеолярных перегородок моноцитами и лимфоцитами, которые могут также формировать небольшие периваскулярные инфильтраты. Вместе с тем в их составе, также как и в просветах кровеносных сосудов, ПЯЛ не находили.  Animals treated with isoniazid are characterized by a more pronounced infiltration of the interalveolar septa with monocytes and lymphocytes, which can also form small perivascular infiltrates. At the same time, PNL was not found in their composition, as well as in the lumen of blood vessels.
Наиболее близкое к норме гистологическое строение легких и других паренхиматозных органов наблюдали у животных группы, получавших 2 месяца заявленный комбинированный состав. В этой группе опытных животных в легких сохранялись периваскулярные скопления лимфоцитов в небольшом количестве, главным образов в виде лимфонодулей. У отдельных животных отмечено повышение проницаемости микроциркуляторного русла с выходом отдельных эритроцитов во внутриальвеолярное пространство. Таким образом, исходя из полученных данных, можно заключить, что заявленный комбинированный состав, оказывает более выраженный терапевтический эффект, чем изониазид и комбинация изониазид + рифампицин + пиразинамид, и обеспечивает наиболее полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов. The histological structure of the lungs and other parenchymal organs closest to normal was observed in animals of the group receiving 2 months of the claimed combined composition. In this group of experimental animals, small amounts of perivascular accumulations of lymphocytes remained in the lungs, mainly in the form of lymphodules. In individual animals, an increase in the permeability of the microvasculature was noted with the release of individual red blood cells into the intraalveolar space. Thus, based on the data obtained, it can be concluded that the claimed combined composition has a more pronounced therapeutic effect than isoniazid and the combination of isoniazid + rifampicin + pyrazinamide and provides the most complete restoration of the structural and functional features of the lungs and other parenchymal organs.
Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового состава и возможности его применения как противотуберкулезного средства.  Thus, on the basis of the results of biological research, it can be concluded that the new composition is highly therapeutic and that it can be used as an anti-tuberculosis drug.
Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметил- целлюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или её соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки.  The proposed drug is performed in the form of various solid dosage forms - tablets, capsules, granules, powders. As auxiliary substances, substances commonly used in the pharmaceutical industry for the production of solid dosage forms can be used, for example, starch, saccharide, cellulose and its derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, calcium phosphate, a lubricant, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, esters polyoxyethylene sorbitan and fatty acids (twins), esters of sorbitan and fatty acids (spans), preferably starch, including modified starch, lactose, microcrystalline c llyuloza, natriykroskarboksimetil- cellulose, polyvinylpyrrolidone, lubricant. Examples of the latter are stearic acid and / or its salts — calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, colloidal silicon dioxide, aerosil, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, liquid paraffin. The new composition may also contain flavors, colorants and / or flavors.
Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает её от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе, например, готовой смеси марки "Opadry brown". Preferably, the preparation is made in the form of a tablet, which may be coated. The presence of the latter improves the appearance and organoleptic properties of the dosage form, protects it from mechanical damage. Preferably, the casing is based on, for example, a ready-made mixture of the brand "Opadry brown".
Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет: - для рифампицина от 5 мг до 180 мг, более предпочтительно 150мг, - для изониазида от 5 мг до 150 мг, более предпочтительно 75 мг, для пиразинамида от 5 мг до 400 мг, более предпочтительно 400 мг, для цинксодержащего соединения (в пересчете на элементарный цинк) от 0,75 мг до 4,0 мг, более предпочтительно 4,0 мг, что соответствует от 2,0мг до 11,0 мг моногидрата сульфата цинка, более предпочтительно 11 ,0 мг моногидрата сульфата цинка или от 3,29 мг до 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка, более предпочтительно 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка.  A preferred quantity of active ingredient in a single dose is: for rifampicin from 5 mg to 180 mg, more preferably 150 mg, for isoniazid from 5 mg to 150 mg, more preferably 75 mg, for pyrazinamide from 5 mg to 400 mg, more preferably 400 mg, for a zinc-containing compound (in terms of elemental zinc) from 0.75 mg to 4.0 mg, more preferably 4.0 mg, which corresponds to 2.0 mg to 11.0 mg of zinc sulfate monohydrate, more preferably 11, 0 mg zinc sulfate monohydrate or 3.29 mg to 17.6 mg sulfate heptahydrate zinc, more preferably 17.6 mg of zinc sulfate heptahydrate.
Примерами цинксодержащих соединений являются соли цинка - сульфат, аспартат, гиалуронат, глицерат, пиколинат, цитрат, ацетат, наиболее предпочтительно в заявляемой композиции использовать сульфата цинка. Согласно изобретения сульфат цинка можно вводить в композицию также в виде гидрата, например гептагидрата или моногидрата, предпочтительно в виде моногидрата.  Examples of zinc-containing compounds are zinc salts - sulfate, aspartate, hyaluronate, glycerate, picolinate, citrate, acetate, most preferably zinc sulfate is used in the inventive composition. According to the invention, zinc sulfate can also be incorporated into the composition in the form of a hydrate, for example heptahydrate or monohydrate, preferably in the form of a monohydrate.
Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.  The preparation of the claimed dosage form can be carried out in accordance with known methods for the manufacture of solid dosage forms, for example, by wet granulation followed by adding a lubricant to the dry granules, molding the final mixture of ingredients to form the dosage form of a given configuration and size, and, if necessary, coating .
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.  The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в бленд ере Юмин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 950 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 150 мг, изониазида - 75 мг, пиразинамида - 400 мг содержание цинка (УФ-спектрометрия)- 4,00 мг или в пересчете на безводный сульфат цинка - 9,9 мг, прочность - NLT 6 кг. Example 1. Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica is mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried. The pre-sifted mixture of rifampicin, zinc sulfate monohydrate, sodium starch glucolate, colloidal anhydrous silica with crosscarmellose sodium are mixed with dry granules in a Yumin blender, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes. The finished mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 950 mg. The content of rifampicin in one tablet (HPLC) is 150 mg, isoniazid is 75 mg, pyrazinamide is 400 mg; zinc content (UV spectrometry) is 4.00 mg or in terms of anhydrous zinc sulfate is 9.9 mg; strength is NLT 6 kg
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из «Opadry brown 04В56956», изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 965 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин. A film-forming composition is applied to the obtained tablets based on a pre-prepared composition consisting of "Opadry brown 04B56956", isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 965 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
Пример 2. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере Юмин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1050 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 180 мг, изониазида - 150 мг, пиразинамида - 400 мг содержание цинка (УФ-спектрометрия)- 4,00 мг или в пересчете на сульфат цинка - 9,9 мг, прочность - NLT 6 кг. Example 2. Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica are mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried. A pre-sieved mixture of rifampicin, zinc sulfate monohydrate, sodium starch glucolate, anhydrous colloidal silicon dioxide with sodium crosscarmellose are mixed with dry granules in a Yumin blender, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes. The finished mass is tabletted. Get pills with average weight of 1050 mg. The content of rifampicin in one tablet (HPLC) is 180 mg, isoniazid is 150 mg, pyrazinamide is 400 mg, zinc content (UV spectrometry) is 4.00 mg, or in terms of zinc sulfate - 9.9 mg, strength - NLT 6 kg .
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из «Opadry brown 04В56956», изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1071 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин. A film-forming composition is applied to the obtained tablets based on a pre-prepared composition consisting of "Opadry brown 04B56956", isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 1071 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
Пример 3. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка гептагидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере Юмин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 23,8 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 5 мг, изониазида - 5 мг, пиразинамида - 5 мг содержание цинка (УФ-спектрометрия)- 0,75 мг или в пересчете на безводный сульфат цинка - 1,8 мг, прочность - NLT 6 кг.  Example 3. Pre-sieved powders of pyrazinamide, isoniazid, corn starch, microcrystalline cellulose with colloidal anhydrous silica are mixed until homogeneous, granulated with pre-prepared corn starch paste and dried. The pre-sieved mixture of rifampicin, zinc heptahydrate, sodium starch glucolate, anhydrous colloidal silicon dioxide with sodium crosscarmellose is mixed with dry granules in a Yumin blender, pre-sieved magnesium stearate and talc are added to it, mixed in a blender for 5 minutes. The finished mass is tabletted. Get tablets with an average weight of 23.8 mg. The content of rifampicin in one tablet (HPLC) is 5 mg, isoniazid is 5 mg, pyrazinamide is 5 mg zinc content (UV spectrometry) is 0.75 mg or in terms of anhydrous zinc sulfate is 1.8 mg, strength is NLT 6 kg
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из «Opadry brown 04В56956», изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 24,5 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин. A film-forming composition is applied to the obtained tablets based on a pre-prepared composition consisting of "Opadry brown 04B56956", isopropyl alcohol, methylene chloride. Layering is carried out until a film of satisfactory thickness is obtained. The resulting tablets with an average weight of 24.5 mg satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Disintegration time - 30 minutes.
Промышленная применимость  Industrial applicability
Заявляемая фармацевтическая композиция может найти широкое применение в здравоохранении в качестве лекарственного средства для лечения туберкулеза.  The inventive pharmaceutical composition can be widely used in healthcare as a medicine for the treatment of tuberculosis.

Claims

Формула изобретения Claim
1. Противотуберкулезная композиция, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.  1. An anti-tuberculosis composition comprising a therapeutically effective amount of an active principle, which comprises a combination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and a zinc-containing compound and pharmaceutically acceptable excipients.
2. Противотуберкулезная композиция по п.1 , характеризующаяся тем, что содержит в качестве цинксодержащего соединения соль цинка.  2. The anti-tuberculosis composition according to claim 1, characterized in that it contains a zinc salt as a zinc-containing compound.
3. Противотуберкулезная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит в качестве соли цинка сульфат цинка.  3. The anti-tuberculosis composition according to claim 2, characterized in that it contains zinc sulfate as a zinc salt.
4. Противотуберкулезная композиция по п. 3, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:  4. The anti-tuberculosis composition according to claim 3, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in the following ratio, parts by weight:
Рифампицин - 5 - 180,  Rifampicin - 5 - 180,
Изониазид - 5 - 150  Isoniazid - 5 - 150
Пиразинамид - 5 - 400  Pyrazinamide - 5 - 400
Цинксодержащее соединение  Zinc-containing compound
(в пересчете на элементарный цинк) - 0,75 - 4,0.  (in terms of elemental zinc) - 0.75 - 4.0.
5. Противотуберкулезная композиция по п. 4, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы.  5. The anti-tuberculosis composition according to claim 4, characterized in that it is made in the form of a solid dosage form.
6. Противотуберкулезная композиция по п. 5, характеризующаяся тем, что выполнена в форме таблетки.  6. The anti-tuberculosis composition according to claim 5, characterized in that it is made in the form of a tablet.
7. Противотуберкулезная композиция по п. 6, характеризующаяся тем, что она имеет оболочку.  7. The anti-tuberculosis composition according to claim 6, characterized in that it has a membrane.
8. Противотуберкулезная композиция по любому из пп. 4-7, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:  8. The anti-tuberculosis composition according to any one of paragraphs. 4-7, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in a single dose in the following amount, mg:
Рифампицин - 5 - 180,  Rifampicin - 5 - 180,
Изониазид - 5 - 150 Пиразинамид - 5 - 400 Isoniazid - 5 - 150 Pyrazinamide - 5 - 400
Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) 0,75 - 4,0.  Zinc sulfate (in terms of elemental zinc) 0.75 - 4.0.
9. Противотуберкулезная композиция по любому из пп. 4-7, характеризующийся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг: 9. The anti-tuberculosis composition according to any one of paragraphs. 4-7, characterized in that it contains the ingredients of the active principle in a single dose in the following amount, mg:
Рифампицин - 150,  Rifampicin - 150,
Изониазид - 75  Isoniazid - 75
Пиразинамид - 400  Pyrazinamide - 400
Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк)- 4,0  Zinc sulfate (in terms of elemental zinc) - 4.0
PCT/RU2010/000111 2009-09-16 2010-03-15 Combined anti-tuberculosis preparation WO2011034462A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201200397A EA020961B1 (en) 2009-09-16 2010-03-15 Combined anti-tuberculosis preparation
UAA201204215A UA104337C2 (en) 2009-09-16 2010-03-15 Combined antituberculous preparation containing zinc sulphate

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009134473 2009-09-16
RU2009134473/15A RU2430724C2 (en) 2009-09-16 2009-09-16 Coformulated antituberculous drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011034462A1 true WO2011034462A1 (en) 2011-03-24

Family

ID=43758871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2010/000111 WO2011034462A1 (en) 2009-09-16 2010-03-15 Combined anti-tuberculosis preparation

Country Status (4)

Country Link
EA (1) EA020961B1 (en)
RU (1) RU2430724C2 (en)
UA (1) UA104337C2 (en)
WO (1) WO2011034462A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10335374B2 (en) 2014-12-04 2019-07-02 University System of Georgia, Valdosta State University Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001095887A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Laboratorios Alcala Farma, S.L. Solid, orally administered, water-dispersible pharmaceutical form for the treatment of tuberculosis, containing rifampicin, isoniazid, pirazinamide and pyridoxine hydrochloride, method for obtaining and presentation form of said pharmaceutical form
EP0650728B1 (en) * 1993-10-29 2002-02-27 Council of Scientific and Industrial Research Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug
RU2195937C1 (en) * 2002-02-06 2003-01-10 НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова Combined antituberculosis preparation (rizobutol)
RU2253460C1 (en) * 2004-08-02 2005-06-10 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова Method for treating pulmonary tuberculosis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650728B1 (en) * 1993-10-29 2002-02-27 Council of Scientific and Industrial Research Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug
WO2001095887A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Laboratorios Alcala Farma, S.L. Solid, orally administered, water-dispersible pharmaceutical form for the treatment of tuberculosis, containing rifampicin, isoniazid, pirazinamide and pyridoxine hydrochloride, method for obtaining and presentation form of said pharmaceutical form
RU2195937C1 (en) * 2002-02-06 2003-01-10 НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова Combined antituberculosis preparation (rizobutol)
RU2253460C1 (en) * 2004-08-02 2005-06-10 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова Method for treating pulmonary tuberculosis

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009134473A (en) 2011-03-27
EA201200397A1 (en) 2012-08-30
RU2430724C2 (en) 2011-10-10
UA104337C2 (en) 2014-01-27
EA020961B1 (en) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170922B1 (en) Cefaclor formulation with long lasting effect
Quinn The effectiveness, in vitro, of miconazole and keteconazole combined with tissue conditioners in inhibiting the growth of Candida albicans
EP1569692B1 (en) Betaine and salicylic acid compositions
JP2022543760A (en) Dosing Regimens for Oral Complement Factor D Inhibitors
KR100424503B1 (en) Metastasis suppressory agents
RU2663289C2 (en) Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis
TWI637743B (en) Use of compounds for the manufacture of preventive and / or therapeutic agents for radiation injury
EP2349280B1 (en) Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states
CN105520934B (en) Application of michelia lactone dimethylamine
JP6642892B2 (en) Drugs for pulmonary fibrosis including dimethylamino Micheliolide
JP2019504024A (en) Pharmaceutical preparation for the treatment of kidney stones and its production and use
CN107334767B (en) A kind of application of pyridazinone compound in oncotherapy
RU2430724C2 (en) Coformulated antituberculous drug
CN113329749A (en) Combination therapy for the treatment of uveal melanoma
RU2468802C2 (en) Combined antituberculous composition
RU2413517C1 (en) Combined antituberculous composition
CN101863876B (en) Fluoroquinolone comprising 7-(3-amino-4-oximido)-1-piperidyl substitutional group and application of composition thereof
RU2478389C2 (en) Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition
CN102614180A (en) Use of itraconazole in preparation of drug for treating multiple myeloma
RU2195937C1 (en) Combined antituberculosis preparation (rizobutol)
CN108392482B (en) β -methoxy acrylate compound and its application in preparing medicine for preventing and/or treating radiation injury
WO2024140295A1 (en) Pharmaceutical combination for treating tumors and use thereof
WO2022145443A1 (en) Pharmaceutical composition for treating chronic kidney disease
RU2283112C1 (en) Anti-inflammatory medicinal agent
CN102844024A (en) Tuberculosis drug based on 4-thioureido-iminomethylpyridinium perchlorate: method of preparation and treatment

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10817497

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201200397

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201204215

Country of ref document: UA

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10817497

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1