EA020961B1 - Комбинированный противотуберкулезный препарат - Google Patents
Комбинированный противотуберкулезный препарат Download PDFInfo
- Publication number
- EA020961B1 EA020961B1 EA201200397A EA201200397A EA020961B1 EA 020961 B1 EA020961 B1 EA 020961B1 EA 201200397 A EA201200397 A EA 201200397A EA 201200397 A EA201200397 A EA 201200397A EA 020961 B1 EA020961 B1 EA 020961B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tuberculosis
- isoniazid
- zinc
- rifampicin
- pyrazinamide
- Prior art date
Links
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims abstract description 24
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims abstract description 17
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 13
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 22
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 4
- 229940118149 zinc sulfate monohydrate Drugs 0.000 description 4
- RNZCSKGULNFAMC-UHFFFAOYSA-L zinc;hydrogen sulfate;hydroxide Chemical compound O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RNZCSKGULNFAMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000026610 Cynodon dactylon var. affinis Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000013539 mentalization-based treatment Methods 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 101150100676 Map2k1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000005089 vacuolized cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- PVCCISSCNBXSKD-UHFFFAOYSA-N zinc heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn] PVCCISSCNBXSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается комбинированного лекарственного средства, обладающего противотуберкулезным действием, выполненного в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и соли цинка и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Заявленная композиция характеризуется высокой эффективностью.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано в различных режимах химиотерапии туберкулеза.
Предшествующий уровень техники
Химиотерапия уже в течение более 60 лет, бесспорно, занимает ведущее место в лечении больных туберкулезом как этиотропный метод, сущность которого заключается в уничтожении или подавлении размножения микобактерий туберкулеза (МБТ) в организме больного [Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М. - 1980. - 279 с.]. Однако в настоящее время эффективность химиотерапии снижается, что объясняется длительным применением противотуберкулезных препаратов (ПТП) и ростом лекарственной устойчивости МБТ, в том числе не только к отдельным лекарствам, но и их сочетанию в режимах лечения больных туберкулезом легких. Немаловажным фактором при этом также является отсутствие новых классов ПТП.
С момента появления первых ПТП в 50-х годах XX столетия и по настоящее время ПТП делились на основные и резервные.
К основным ПТП относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, это наиболее эффективные и бактерицидно действующие на МБТ лекарства с наименьшей частотой нежелательных эффектов. Именно эти препараты используются для лечения впервые выявленных больных туберкулезом.
Группу резервных ПТП составляют канамицин (амикацин), капреомицин, протионамид, циклосерин, пара-аминасалициловая кислота (ПАСК). Это менее эффективные лекарства, обладающие бактериостатическим действием, которые являются заменой основных ПТП в случаях выявления лекарственной устойчивости МБТ или появления неустранимых побочных реакций основных ПТП [Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулезом легких.//Учебно-методическое пособие для врачей. - М.: МГМСУ. - 2006. 120 с.].
Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также длительности самого курса, осуществляют терапию либо нерегулярно, либо не доводят ее до конца. Это служит причиной возврата заболевания и появления вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в одной таблетке. Они обеспечивают оптимальный терапевтический эффект в результате предотвращения лекарственной резистентности, возникающей в случае монотерапии. Они снижают риск некорректного дозирования, упрощают практику лекарственного снабжения, оптимизируют прямое, строгого соблюдаемое лечение.
Химиотерапия больного туберкулезом обязательно должна быть комплексной и строго индивидуальной. Это и выбор комбинации противотуберкулезных препаратов, и определение режима лечения с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ, и выбор патогенетических методов, направленных на нормализацию нарушенных функций организма, уменьшение степени воспалительной реакции, устранение обменных и иммунных нарушений, а также средства стимулирующей терапии (Маничева О.А., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И., Вишневский Б.И. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом органов дыхания.//Мат. VIII Росс. Съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С. 124; Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины //СОНЫЬШМ шеФсиш - 2008 - № 3. - С. 20-25).
В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М.: Медицина. - 1980. - 279 с.). Изониазид имеет высокое бактериоцидное действие на микобактерию туберкулеза, но и обладает сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 22,2-37,1% больных и они переходят в разряд хронических больных [Филатова М.С. Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких: Автореф. дис. ... канд. мед наук. - М. - 2004. - 25 с.].
В связи с этим возникает необходимость в назначении четырех и более противотуберкулезных препаратов. Есть два пути предотвращения развития устойчивости МТБ к лекарственным средствам создание комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами препаратов, куда входят препараты различных групп;
больной получает одновременно комбинацию противотуберкулезных препаратов разных классов.
Исследователями был предложен ряд других подходов по повышению эффективности лечения, в том числе включая различные методы иммуномодуляции и иммунотерапии. В ходе ряда исследований было установлено, что назначение препаратов, содержащих цинк совместно с витамином А, больным туберкулезом легких приводит к ускоренной негативации мокроты и улучшает рентгенологические по- 1 020961 казатели (Кагуай Е., Мек1 С.Т., Зскикшск М., с1 а1. А боиЬ1е Ьйпб, р1асеЬо-сойго11еб кйбу оГ укатш А апб ζίικ кирр1етеп1айоп ίη регкопк Уй йЬегси1о818 ίη йбопейа: еГГеск оп сйтса1 гекропке апб пи1гйопа1 81ай8. Ат ί Сйп Ыий 2002; 75:720-727).
В патенте РФ № 2253460, 2005 г. заявлен способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию комбинациями противотуберкулезных препаратов на основе изониазида или изониазида и рифампицина, отличающийся тем, что дополнительно назначают сульфат цинка в суточной дозе 2,30-3,50 мг/кг двух-трехкратным приемом внутрь, курс 21-28 дней, что позволило сократить длительность химиотерапии за счет выраженного антиапоптотического действия на Т-лимфоциты.
В патенте РФ № 2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, в состав которого входят изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США № 5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.
Таким образом, известным препаратам-аналогам присущ ряд существенных недостатков. Так при курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную активность комбинации и служит причиной рецидива заболевания, а также развития вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.
Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и минимальным токсическим побочным действием.
Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида, соли цинка, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Предпочтительное соотношение ингредиентов действующего начала составляет, мас.ч.
Рифампицин - 5-180
Изониазид - 5-150
Пиразинамид - 5-400
Соль цинка (в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-4,0.
Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и подобрано опытным путем.
Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и соли цинка. В качестве соли цинка предпочтительно применяется сульфат цинка.
Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-чувствительным микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новое средство для терапии распространенных форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани.
Биологические исследования щ укго и ш νί\Ό показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность и обеспечивает наиболее полное восстановление структурнофункциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов.
Задачей исследования ш укго было изучение микробиологическими методами бактериостатической и бактерицидной активности нового состава и отдельных его составляющих в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) - лабораторного штамма Η37Κν и клинических штаммов, чувствительных к ПТП.
Определение антимикобактериального действия заявленной комбинации проводилось в соответствии с (Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ, с. 287-292, 2000 г.).
В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм МусоЬас1егшт йЬегси1о818 Η37Κν и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ГУ ЦНИИТ РАМН.
В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выра- 2 020961 щивали в течение 21 дня на плотной питательной среде Левинштейна-Йенсена (международный стандарт). Рост микобактерий на плотной среде учитывали и регистрировали через 21, 42 и 70 дней культивирования в термостате при 37°С. Контролем служили пробирки с посевами тест-штаммов, не подвергавшихся воздействию изучаемых препаратов и их смесей.
Минимальная ингибирующая концентрация отдельных веществ и смесей характеризовалась значительным уменьшением числа колоний на плотной питательной среде по сравнению с контролем. Минимальная бактерицидная концентрация определялась как концентрация, вызывающая полное подавление роста микобактерий на плотной питательной среде.
Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Изучение бактериостатической и бактерицидной активности нового заявленного состава в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Η37Κν и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов показало, что указанная композиция обладает высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации состава в питательной среде - 18,7 мкг/мл. В то же время изучение бактериостатической и бактерицидной концентрации механической смеси препаратов ФК, аналогичной по составу с новым составом, в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Η37Κν и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов также показало ее высокое ингибируюшее действие при низких концентрациях. Однако значение МИК и МБК в этом случае выше - 11,46 и 25,0 мкг/мл, соответственно. Таким образом, новый состав обладает в отношении микобактерий туберкулеза клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект, наиболее желательный при создании новых лекарственных средств, наблюдается при его концентрации в питательной среде в количестве 18,7 мкг/мл.
Экспериментальные исследования ίη νίνο проведены с целью изучения специфической активности в отношении М. 1иЬегси1о818 штамма Η37Κν (МБТ) заявленного нового состава на модели экссудативнонекротического туберкулеза мышей. Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи:
определить средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных;
изучить микробиологическим методом ίη νίνο бактерицидную и бактериостатическую активность исследуемого состава;
оценить морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.
Определение специфической противотуберкулезной активности в системе ίη νίνο проводили на самцах инбредных мышей линии АКК , полученных из вивария ГУ ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 г. Мышей заражали внутривенным введением М. 1иЬегси1о818 штамма Η37Κν из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5 х 106 КОЕ/мышь.
В препаративных количествах МБТ были получены в лаборатории иммуногенетики ГУ ЦНИИТ РАМН. Аликвоты (1 мл) хранили при - 700°С. Для заражения мышей аликвоту размораживали, переводили в фосфатно-буферный раствор, содержащий 0,025% Твина 80, и доводили до концентрации 5х106 КОЕ/0,5 мл. Для определения количества КОЕ микобактерий в полученной суспензии готовили серию последовательных разведений и 20 мкл каждого разведения помещали в капле на чашку Петри с агаром Дюбо. Чашки культивировали при 370°С в течение 14 суток для определения концентрации МБ в инфицирующем материале.
Все экспериментальные животные были разделены на следующие группы:
зараженные мыши без лечения (контроль), зараженные мыши, получающие внутрижелудочно состав, состоящий из препаратов изониазид+рифампицин+пиразинамид в дозе 38 мг/кг;
зараженные мыши, получающие внутрижелудочно заявленный состав: изониазид+рифампицин+пиразинамид+цинка сульфат в дозе 38 мг/кг;
зараженные мыши, получающие внутрижелудочно изониазид в дозе 38 мг/кг.
Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно (кроме выходных), в течение 2-х месяцев, через две недели после инфицирования, предварительно растворив в воде. Вводимый объем составлял 0,5 мл/мышь.
Согласно программе исследования через два месяца после начала лечения часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М. 1иЬегси1о818 (МЕТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.
Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведений исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня
- 3 020961 при 37°С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле
N лег=2Ы1хР/0,1, где N - количество колоний в легких.
Для гистологического изучения кусочки легкого, селезенки и печени фиксировали 10% забуференным формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.
Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.
У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, средний срок жизни после смертельной дозы заражения составил 28,2±0,44 дней. Мыши, получавшие заявленный состав изониазид +рифампицин+пиразинамид+цинка сульфат, а также комбинацию, состоящую из препаратов изониазид+рифампицин + пиразинамид, и только один изониазид, на момент забоя и всего эксперимента оставались живыми. Согласно полученным данным количество КОЕ МБТ, высеянных из легких мышей, получавших изониазид и комбинацию, состоящую из препаратов изониазид+рифампицин+пиразинамид, было примерно одинаковым. Однако у мышей, получавших заявленный состав, высевалось в 10 раз меньше МБТ, нежели у мышей вышеуказанных групп.
При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Нелеченные животные погибают от генерализованного туберкулеза через 1-2 месяца. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы ПЯЛ (полиморфноядерные лейкоциты). Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.
Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у нелеченых животных. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза.
Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов.
В участках паренхимы, сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети.
В печени нелеченых мышей, помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов, обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ.
Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.
Во всех группах опытных мышей получен хорошо выраженный терапевтический эффект. Практически у всех животных наблюдали почти полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Вместе с тем, во всех паренхиматозных органах сохранялось полнокровие, признаки повышенной проницаемости микроциркуляторного русла. Они максимально выражены в легких животных группы, получавшей 2 месяца комбинацию препаратов изониазид+рифампицин+пиразинамид, где в профилях кровеносных сосудов можно было видеть нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты. Периваскулярно располагались небольшие рыхлые скопления лимфоцитов. Субплеврально имело место утолщение межальвеолярных перегородок за счет отека и умеренной инфильтрации мононуклеарами.
Для животных, получавших изониазид, характерна более выраженная инфильтрация межальвеолярных перегородок моноцитами и лимфоцитами, которые могут также формировать небольшие периваскулярные инфильтраты. Вместе с тем в их составе, также как и в просветах кровеносных сосудов, ПЯЛ не находили.
Наиболее близкое к норме гистологическое строение легких и других паренхиматозных органов наблюдали у животных группы, получавших 2 месяца заявленный комбинированный состав. В этой группе
- 4 020961 опытных животных в легких сохранялись периваскулярные скопления лимфоцитов в небольшом количестве, главным образов в виде лимфонодулей. У отдельных животных отмечено повышение проницаемости микроциркуляторного русла с выходом отдельных эритроцитов во внутриальвеолярное пространство.
Таким образом, исходя из полученных данных, можно заключить, что заявленный комбинированный состав оказывает более выраженный терапевтический эффект, чем изониазид и комбинация изониазид+рифампицин+пиразинамид, и обеспечивает наиболее полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов.
Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового состава и возможности его применения как противотуберкулезного средства.
Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или её соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки.
Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает её от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе, например, готовой смеси марки Орабгу Ьго\уп.
Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет для рифампицина от 5 до 180 мг, более предпочтительно 150 мг, для изониазида от 5 до 150 мг, более предпочтительно 75 мг, для пиразинамида от 5 до 400 мг, более предпочтительно 400 мг, для соли цинка (в пересчете на элементарный цинк) от 0,75 до 4,0 мг, более предпочтительно 4,0 мг, что соответствует от 2,0 до 11,0 мг моногидрата сульфата цинка, более предпочтительно 11,0 мг моногидрата сульфата цинка или от 3,29 до 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка, более предпочтительно 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка.
Примерами солей цинка являются сульфат, аспартат, гиалуронат, глицерат, пиколинат, цитрат, ацетат, наиболее предпочтительно в заявляемой композиции использовать сульфат цинка. Согласно изобретению сульфат цинка можно вводить в композицию также в виде гидрата, например гептагидрата или моногидрата, предпочтительно в виде моногидрата.
Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Г отовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 950 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 150 мг, изониазида - 75 мг, пиразинамида - 400 мг, содержание цинка (УФспектрометрия) - 4,00 мг или в пересчете на безводный сульфат цинка - 9,9 мг, прочность - ΝΣΤ 6 кг.
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из Орабгу Ьго\уп 04В56956, изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 965 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин.
Пример 2. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат.
- 5 020961
Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1050 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 180 мг, изониазида - 150 мг, пиразинамида - 400 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 4,00 мг или в пересчете на сульфат цинка - 9,9 мг, прочность - ЫЬТ 6 кг.
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из Орайгу Ьго\уп 04В56956, изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1071 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин.
Пример 3. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка гептагидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 23,8 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина - 5 мг, изониазида - 5 мг, пиразинамида - 5 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 0,75 мг или в пересчете на безводный сульфат цинка - 1,8 мг, прочность - ΝΗΤ 6 кг.
На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из Орайгу Ьго\уп 04В56956, изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 24,5 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции - 30 мин.
Промышленная применимость
Заявляемая фармацевтическая композиция может найти широкое применение в здравоохранении в качестве лекарственного средства для лечения туберкулеза.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Противотуберкулезная композиция, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и соли цинка, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
- 2. Противотуберкулезная композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит в качестве соли цинка сульфат цинка.
- 3. Противотуберкулезная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:Рифампицин - 5-180 Изониазид - 5-150 Пиразинамид - 5-400Соль цинка (в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-4,0.
- 4. Противотуберкулезная композиция по п.3, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы.
- 5. Противотуберкулезная композиция по п.4, характеризующаяся тем, что выполнена в форме таблетки.
- 6. Противотуберкулезная композиция по п.5, характеризующаяся тем, что она имеет оболочку.
- 7. Противотуберкулезная композиция по любому из пп.3-6, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:Рифампицин - 5-180 Изониазид - 5-150 Пиразинамид - 5-400Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-4,0.
- 8. Противотуберкулезная композиция по любому из пп.3-6, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:Рифампицин - 150 Изониазид - 75 Пиразинамид - 400Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк) - 4,0.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009134473/15A RU2430724C2 (ru) | 2009-09-16 | 2009-09-16 | Комбинированный противотуберкулезный препарат |
| PCT/RU2010/000111 WO2011034462A1 (ru) | 2009-09-16 | 2010-03-15 | Комбинированный противотуберкулезный препарат |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200397A1 EA201200397A1 (ru) | 2012-08-30 |
| EA020961B1 true EA020961B1 (ru) | 2015-03-31 |
Family
ID=43758871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200397A EA020961B1 (ru) | 2009-09-16 | 2010-03-15 | Комбинированный противотуберкулезный препарат |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA020961B1 (ru) |
| RU (1) | RU2430724C2 (ru) |
| UA (1) | UA104337C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011034462A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10335374B2 (en) | 2014-12-04 | 2019-07-02 | University System of Georgia, Valdosta State University | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001095887A1 (es) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua para el tratamiento de la tuberculosis conteniendo rifampicina, isoniazida, pirazinamida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica |
| EP0650728B1 (en) * | 1993-10-29 | 2002-02-27 | Council of Scientific and Industrial Research | Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug |
| RU2195937C1 (ru) * | 2002-02-06 | 2003-01-10 | НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова | Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол) |
| RU2253460C1 (ru) * | 2004-08-02 | 2005-06-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова | Способ лечения туберкулеза легких |
-
2009
- 2009-09-16 RU RU2009134473/15A patent/RU2430724C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-15 EA EA201200397A patent/EA020961B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-15 WO PCT/RU2010/000111 patent/WO2011034462A1/ru active Application Filing
- 2010-03-15 UA UAA201204215A patent/UA104337C2/ru unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0650728B1 (en) * | 1993-10-29 | 2002-02-27 | Council of Scientific and Industrial Research | Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug |
| WO2001095887A1 (es) * | 2000-06-13 | 2001-12-20 | Laboratorios Alcala Farma, S.L. | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua para el tratamiento de la tuberculosis conteniendo rifampicina, isoniazida, pirazinamida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica |
| RU2195937C1 (ru) * | 2002-02-06 | 2003-01-10 | НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова | Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол) |
| RU2253460C1 (ru) * | 2004-08-02 | 2005-06-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова | Способ лечения туберкулеза легких |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011034462A1 (ru) | 2011-03-24 |
| RU2009134473A (ru) | 2011-03-27 |
| EA201200397A1 (ru) | 2012-08-30 |
| RU2430724C2 (ru) | 2011-10-10 |
| UA104337C2 (ru) | 2014-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017368901B2 (en) | Calcium lactate compositions and methods of use | |
| WO2004078175A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing thiazolidinediones for the treatment or prevention of ip-10 mediated diseases | |
| JP2019504024A (ja) | 腎結石を治療する医薬製剤ならびにその製造方法および用法 | |
| JP6642892B2 (ja) | ジメチルアミノミケリオリドを含む肺線維化の治療薬 | |
| CN105520934B (zh) | 含笑内酯二甲基胺的应用 | |
| CN107334767B (zh) | 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用 | |
| RU2430724C2 (ru) | Комбинированный противотуберкулезный препарат | |
| CN113329749A (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
| RU2468802C2 (ru) | Комбинированная противотуберкулезная композиция | |
| CN109806263A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EP0794786B1 (en) | The use of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments | |
| RU2413517C1 (ru) | Комбинированная противотуберкулезная композиция | |
| WO2021023291A1 (zh) | 原黄素在肺癌治疗中的应用 | |
| CN108392482B (zh) | β-甲氧基丙烯酸酯类化合物在制备用于预防和/或治疗辐射损伤的药物中的应用 | |
| KR101649675B1 (ko) | 황색포도상구균에 대한 항균 조성물 | |
| CN108420810A (zh) | 苯丙酮酸在制备缓解或改善焦虑和抑郁行为的产品中的应用 | |
| RU2195937C1 (ru) | Комбинированный противотуберкулезный препарат (ризобутол) | |
| CN102614180A (zh) | 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 | |
| Fadeev et al. | Study of antitumor activity of Sodium phenylbutyrate, histon deacetylase inhibitor, on ehrlich carcinoma model | |
| RU2478389C2 (ru) | Фармацевтическая противотуберкулезная комбинированная композиция | |
| RU2283112C1 (ru) | Противовоспалительное лекарственное средство | |
| WO2024140295A1 (zh) | 治疗肿瘤的药物组合及用途 | |
| RU2295330C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и дополнительной химиотерапии туберкулеза | |
| Samoilova et al. | Study of Wound Healing and Local Irritant Effects of Antioxidant Prophylactic Gel | |
| RU2211035C1 (ru) | Противотуберкулезный препарат |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |