EA018900B1 - Соединения, модулирующие активность каннабиноидного рецептора св1, композиции на их основе и их применение - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (I) являются модуляторами активности каннабиноидного рецептора СВ1. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения формулы (I) могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения болезней или состояний, которые опосредованы сигнализирующей активностью рецептора СВ1, которые прямо или косвенно могут быть связаны с ожирением и избыточным весом; или нарушением питания, аддиктивным расстройством, умственным расстройством, неврологическим расстройством, сексуальной дисфункцией, репродуктивной дисфункцией, болезнью печени или болезнью, связанной с фиброзом.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами каннабиноидного рецептора СВ1 и которые подавляют нормальную сигнализирующую активность таких рецепторов. Кроме того, настоящее изобретение относится также к композициям и способам с применением таких соединений для лечения болезней или состояний, которые опосредуются сигнализирующей активностью рецептора СВ1, например, для лечения ожирения и избыточного веса, предотвращения увеличения веса, лечения болезней и состояний, прямо или косвенно связанных с ожирением и избыточным весом, таких как метаболический синдром, диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические дисфункции у больных, страдающих от ожирения, избыточного веса и имеющих нормальный вес, метаболические болезни или нарушения, рак, болезни печени и другие вторичные заболевания, которые указаны ниже, а также для лечения некоторых расстройств, не связанных непосредственно с ожирением и избыточным весом, таких как нарушения питания, аддиктивные расстройства, умственные расстройства, неврологические расстройства, сексуальные дисфункции, репродуктивные дисфункции, заболевания печени, болезни, относящиеся к фиброзу и другие клинические показания, указанные ниже. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и к применению таких соединений в комбинации с другими видами лечения таких расстройств.

Область техники, к которой относится изобретение

Количество людей, страдающих от ожирения в Северной Америке и в большинстве европейских стран увеличилось в последние 20 лет более, чем вдвое и более половины взрослого населения теперь страдает или от избыточного веса, или от ожирения. В настоящее время ожирение считается хроническим заболеванием и критической проблемой, угрожающей здоровью людей во всём мире (Неда1 с! а1.,

1998, Ιη!. 1. ОЬевйу 22: 39-41, Мокйай е! а1., 1999, 1ЛМЛ 282: 1519-1522; На1Гогй, 2006, Аррей!е, 46, 6-10). Идентифицируемые признаки и симптомы ожирения включают избыточное накопление жира или адипозной ткани, увеличение размера или количества жировых клеток (дифференциация адипоцитов), стойкость к инсулину, повышенный уровень глюкозы (гипергликемия), повышенное кровяное давление, повышенное содержание холестерина и триглицеридов и пониженное содержание липопротеинов высокой плотности. Ожирение связано со значительным риском развития диабета типа 2, коронарного сердечного заболевания, инсульта, повышенного давления, различных типов рака и многочисленных других болезней и увеличением смертности от всех этих болезней (Мив! е! а1., 1999, 1АМА 282: 1523-1529, Са11е е! а1.,

1999, N. Епд1. 1. Мей. 341: 1097-1105). Накопление метаболических факторов риска сердечно-сосудистых болезней и диабета типа 2 часто называют метаболическим синдромом, синдромом X или синдромом стойкости к инсулину. Основные компоненты метаболического синдрома X включают избыток абдоминального жира (известного также как висцеральное ожирение, ожирение по мужскому типу и ожирение типа яблоко), атерогенную дислипидемию (пониженное содержание холестерина липопротеина высокой плотности (НЭЬ- С)), повышенное содержания триглицеридов), повышенное давление, гипергликемию (сахарный диабет типа 2 или ухудшенную переносимость глюкозы, ухудшенную усвояемость глюкозы или стойкость к инсулину), провоспалительное состояние и протромботическое состояние (ΑΗΑ/ΝΗΕΒΙ/ΑΌΑ СопГегепсе Ртосеейшдв, Сйси1айоп 2004; 109: 551-556). Другие аномалии, часто связанные с метаболическим синдромом, включают повышенные концентрации аполипопротеина В, низкие уровни адипонектина в плазме, низкое содержание частиц липопротеинов низкой плотности (ЬПЬ), гиперурикемию, неалкогольное жировое повреждение печени/стеноз печени, повышенное содержание трансаминаз, гамма-глутанил-трансферазы в печени и микроальбуминерию. Как и в случае ожирения, количество болезней, связанных с ожирением, также продолжает расти. Уменьшение веса является критическим для пациентов, страдающих ожирением, так как оно может улучшить сердечно-сосудистые и метаболические факторы с целью уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с ожирением (В1аск!игп, 1999, Ат. 1. Сйп. Νη)1τ. 69: 347-349, 6а1ивка е! а1., 1999, 1АМА 282: 1576). Было показано, что снижение веса на 5-10% может значительно улучшить метаболические параметры, такие как уровень глюкозы в крови, определённый натощак и после принятия пищи, НЬА1с (гликозилированного гемоглобина), инсулина, общего холестерина в плазме, липопротеинов низкой плотности (ЬПЬ), триглицеридов, мочевой кислоты и кровяное давление, и снизить риск развития диабета, рака и сердечно-сосудистых заболеваний (Со1Й51еш. 1992, 1. ОЬевйу, 6, 397-415). Таким образом, основной целью лечения ожирения и расстройств, связанных с ожирением, является снижение веса. Вначале способы лечения основывались на диете и изменении образа жизни с применением терапии фармакологическими агентами. Однако хотя физическая нагрузка и снижение количества потребляемых калорий могут уменьшить ожирение, такое лечение даёт небольшие результаты из-за сидячего образа жизни и избыточного потребления пищи, особенно пищи с высоким содержанием жира. Кроме того, лечение при помощи доступных фармакологических агентов с целью облегчения потери веса не обеспечивает нужного результата у многих пациентов, страдающих от ожирения вследствие появления побочных эффектов, наличия противопоказаний и отсутствия положительной реакции. Следовательно, имеется стимул к развитию новых и альтернативных способов лечения ожирения.

В настоящее время изучаются несколько потенциальных агентов от ожирения (см. обзор Ваув, 2004, ОЬевНу Вевеатсй, 12, 1197-1211), таких как:

ί) агенты, действующие на центральную нервную систему, которые воздействуют на нейротранс

- 1 018900 миттеры или нейронные ионные каналы (например, антидепрессанты (бупропион)), ингибиторы обратного захвата норадреналина (С\У 320659), селективные агонисты рецептора 5НТ 2с, противосудорожные средства (топирамат, зонисамид), некоторые антагонисты допамина, антагонисты каннабиноидного рецептора СВ1 (римонабант);

и) агенты путей метаболизма лептина/инсулина/центральной нервной системы (например, аналоги лептина, промоторы транспорта лептина и/или рецепторов лептина, ΟΝΤΕ (Ахокте), антагонисты ΝΡΥ, антагонисты АдЕР, промоторы РОМС, промоторы СЛЕТ, аналоги М8Н, агонисты рецептора МС4 агенты, которые влияют на метаболизм/активность инсулина [ингибиторы РТР-1В, антагонисты рецептора РРАЕ, агонист Ό2 короткого действия (эргосет), агонисты соматостатина (октреотид) и адипонектин (Асгр 30 (Еатохт или Еайу Ас1б Ме!аЬо1ю Ох1ба!юи Шбисег)];

ϊϊΐ) агенты путей метаболизма в желудочно-кишечном тракте/нейронов (например, агенты, которые повышают активность ССК и ΡΥΥ, агенты, которые повышают активность СЬР-1 (экстендин 4, мераглутид, ингибитор дипептидилпептидазы IV), агенты, которые снижают активность грелина, амилин (прамлинитид), агонисты нейропептида Υ);

ίν) агенты, которые могут повышать скорость метаболизма покоя (агонисты бета-3, гомологи ИСР, агонисты тироидного рецептора; и

ν) другие разнообразные агенты, такие как, например, антагонисты-гормоны концентрации меланина (МСН), аналоги фитостанола, функциональные масла, Р57, ингибиторы амилазы, фрагменты гормонов роста, синтетические аналоги ΌΗΕΑ8 (флуастерон), антагонисты активности адипоцитной 11-бетагидроксистероид-дегидрогеназы типа 1, агонисты СЕН, ингибиторы карбоксипептидазы, ингибиторы синтеза жирных кислот (церуленин и С75), инданоны/инданолы, аминостеролы (1гобикциет1ие) и другие ингибиторы липазы в желудочно-кишечном тракте (АТЬ 962).

Лекарства, которые являются эффективными для лечения ожирения, могут действовать по различным механизмам, таким как снижение потребления пищи (например, путём индуцирования сигналов насыщаемости), изменение метаболизма (например, путём модификации абсорбции питательных веществ, например, ингибирования поглощения жира), увеличение расхода энергии (например, увеличение термогенезиса), ингибирование липогенеза или стимулирование апоптоза адипоцитов. Однако для лечения ожирения доступны только немногие лекарства (см. обзор Саббе апб А111кои, С1гси1айои, 114, 974984; ^е1д1е, 2003, I. С11п. Еибоспио1 Ме1аЬ., 88, 2462-2469; 8сйю!й, 2008, ΟΝ8 №иго1. Э|когбегк Эгид ТагдеК 5, 241-249). Сибутрамин является смешанным ингибитором пресинаптического обратного захвата серотонина и норэпинефрина центрального действия. Ормистат представляет собой ингибитор липаз в желудочно-кишечном тракте, который снижает абсорбцию жира в кишечнике. Римонабант (8Е 141716, Асотрйа®) является модулятором каннабиноида СВ1 центрального и периферического действия (антагонистом и обратным агонистом), который недавно был одобрен для лечения ожирения (см. обзор Радойо е! а1., 2006, Еибоспие Еес1е\\ъ. 27, 73-100; £ог геройк ои рйаке III сйшса1 4па18 кее Эекргекк е! а1., 2005, Ν. Еид1. I. Меб. 353, 212; νπη Саа1 е! а1., 2005, Ьаисе!, 16, 1389; Р1-8ииуег е! а1., 2006, 1АМА, 295, 761).

В настоящее время охарактеризованными являются два каннабиноидных рецептора: СВ1, рецептор, обнаруженный в мозгу млекопитающих и в ряде других сайтов в периферических тканях; и СВ2, периферический рецептор, в основном, обнаруженный в клетках, связанных с иммунной системой. Обзор, относящийся к модуляторам каннабиноидных рецепторов СВ 1 и СВ2 см. в Рейсее, 2000, Ехр. Орш. Шνек!. Огидк, 9, 1553-1571 аиб Миссюй, 2005, Сиг. Меб. Сйет., 12, 1361-1394. Значительное количество данных свидетельствует о том, что антагонисты СВ1 (например, римонабант) способны модулировать гомеостаз энергии и что антагонисты СВ1 способны модулировать поглощение пищи, а также процессы периферического блокирования липогенеза (Радо!!о е! а1., Еибоспие РеИесск, 2006, 27, 73-100; Тиса е! а1., 2006, Сигг. Меб. Сйет., 13, 2669-2680; Ьаиде аиб Кгике, 2004, Сиггеи! Ор1шои ш Эгид Э|ксоуегу & Эем., 7, 498-506). Периферическое действие антагонистов СВ1 может быть опосредовано несколькими целевыми органами и механизмами, например, ί) печень: блокирование бе иоνо липогенеза, и) мышцы: увеличение поглощения глюкозы, ш) адипозная ткань: стимулирование экспрессии и/или сереции адипонектина, ингибирование липогенных ферментов, стимулирование СЬиТ4, генерирование футильных циклов, ίν) поджелудочная железа: регулирование инсулина и ν) желудочно-кишечный тракт: стимулирование сигналов насыщения.

Римонабант (Асотрйа ®) одобрен как дополнение к диете и физической нагрузке при лечении ожирения. В то время, как воздействие на вес и метаболические параметры (уровни триглицеридов в плазме, уровень холестерина ЛВП, уровень инсулина в плазме, уровень НЬА1с [гликозилированного гемоглобина], стойкость к инсулину и содержание адипонектина) даёт благоприятные результаты, имеются неблагоприятные побочные эффекты, возможно опосредованные центральной нервной системой (расстройства нервной системы и психиатрические расстройства), такие как беспокойство, депрессивные расстройства, нарушения сна, рвота и тошнота (см. Шр//етс.теб1стек.огд.ик; ййр//ссс.етеа.еигора.еи/йитаибоск/РПЕк/ЕРАК/асотр11а/Асотр11аЕра8с1еиййс-О-еи.рб£). Следовательно, всё ещё имеется необходимость в создании альтернативных антагонистов рецептора СВ1, ассоции

- 2 018900 руемых с различными фармакокинетическими, фармакологическими профилями и профилем побочных эффектов.

Рецептор СВ1 задействован во многих болезненных состояниях (см. Расйег с1 а1., 2006, Рйагтасо1. Рем. 58, 389-462). Модуляторы активности рецептора СВ1 могут быть полезными при лечении болезней и состояний, связанных с регулированием рецептора СВ1, таких как ожирение и наличие избыточного веса, предотвращение увеличения веса (например, вызванного приёмом лекарств или прекращением курения) и при лечении болезней и состояний, непосредственно или косвенно связанных с состоянием ожирения (см. Вгау, 2004, 1. Сйи. Епйосппо1. Ме!аЬ. 89, 2583-9; Майкоп е! а1., 1995, N. Епд1. 1. Мей. 333, 677-85; Сгипйу, 2004, 1. С11п. Епйосппо1. Ме!аЬ. 89, 2595-600; Екрокйо е! а1., 2004, 1ЛМЛ 291, 2978-84; Е_)егЬ1ай е! а1., 2006, 1. Ат. 8ос. NсрЬго1. 17, 695-702; \\'11П1ПеТ е! а1., 2005, ВМ1 330 (7504), 1360), таких как метаболический синдром, называемый также синдромом X или синдромом стойкости к инсулину, диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания (например, аневризмы, ангина, аритмия, атеросклероз, кардиомиопатия, церебрально-васкулярная патология (удар), церебро-васкулярные заболевания, врождённое заболевание сердца, острая сердечная недостаточность, миокардит, заболевание клапанов сердца, заболевание коронарных артерий, дилатационная кардиомиопатия, диастолическая дисфункция, эндокардит, высокое давление (гипертония), гипертрофическая кардиомиопатия и связанные с ней аритмия и головокружение, пролапс митрального клапана, инфаркт миокарда (сердечный приступ), венозная тромбоэмболия, варикоз вен и лёгочная энболия, провоспалительное состояние, повышенная склонность к тромбозу (протромботическое состояние) и интракраниальная гипертония; метаболические дисфункции у людей с ожирением, избыточным весом или нормальным весом (например, дислипидимия, гиперлипидемия, низкий уровень НОЬ и/или высокий уровень ЬПЬ холестерина, гипертриглицеридемия, низкое содержание адипонектина, ухудшенная переносимость глюкозы, стойкость к инсулину, повышение уровня НЬА1с (гликозилированного гемоглобина), сахарный диабет, диабет типа 2, сниженная метаболическая активность); метаболические заболевания или нарушения (состояния, при которых имеется отклонение от метаболического процесса или которые вызваны аномальным метаболическим процессом; или которые могут быть врождёнными из-за унаследованной аномалии ферментной системы или могут быть приобретены вследствие болезни эндокринного органа или недостаточности метаболически значимого органа, такого как печень); раковые заболевания (например, колоректальный рак, рак груди, рак матки, рак прямой кишки), заболевания печени (например, неалкогольное ожирение печени, стеатогепатит, стеатоз, фиброз печени, цирроз печени и другие вторичные заболевания, связанные с ожирением и избыточным весом, такие как менструальные расстройства, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желчнокаменная болезнь (камни в печени), грыжа, недержание мочи, хроническая почечная недостаточность, гипогонадизм (у мужчин), рождение мёртвого плода, растяжки, акантокератодермия, лимфедема, целлюлит, бородавки, интертриго, гиперурикемия, неподвижность, остеоартрит, боль в поясничнокрестцовой области, головная боль, синдром канала запястья, деменция, идиопатическая одышка, обструктивная остановка дыхания во время сна, синдром гиповентиляции, Пикквикский синдром, астма, депрессия, низкая самооценка, дисморфофобия, социальная стигматизация.

Рецептор СВ1 участвует во многих болезненных состояниях, которые необязательно связаны с ожирением и избыточным весом, такие как нарушения питания, аддиктивные расстройства (например, пристрастие к марихуане, психостимулянтам, никотину, алкоголю, кокаину и опиатам), ментальные расстройства (например, шизофрения, шизо-аффективное расстройство, биполярные расстройства, беспокойство, паническое расстройство), неврологические расстройства, сексуальные дисфункции (например, эректильная дисфункция), репродуктивные дисфункции (например, синдром поликистозных яичников, бесплодие), болезни печени (например, вирусный гепатит, дисфункция печени при других инфекционных заболеваниях, воспалительные заболевания печени (например, аутоиммунный гепатит), алкогольная болезнь печени, токсичная болезнь печени, опухоли печени (такие как карцинома печёночных клеток, гепатоцеллюлярная карцинома, гепатома, холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома печени, саркома клеток Купффера, другие саркомы печени), стеатогепатит, неалкогольное ожирение печени, фиброз печени, цирроз печени, цирротическая портальная гипертония, метаболические болезни печени (такие как гемохроматоз, болезнь Вильсона, синдром Гилберта, синдром Криглера-Наджара, синдром ДубинаДжонсона, синдром Ротора)), заболевания, связанные с фиброзом (такие как муковисцидоз поджелудочной железы и лёгких, эндомия, кардиальный фиброз, идиопатическая миокардиопатия, идиопатический фиброз лёгкого, диффузная паренхимальная болезнь лёгкого, медиастинальный фиброз, миелофиброз, синдром боли после вазэктомии, ретроперитонеальный фиброз, прогрессивный массивный фиброз, пролиферативный фиброз, неопластический фиброз, серповидноклеточная анемия может вызвать увеличение и, в конце концов, фиброз селезёнки), и другие клинические показания, такие как эпилепсия, остеопороз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит (ИС) и болезнь Крона (СО), застойное обструктивное заболевание лёгких (СОРЭ). воспаление, боль при воспалениях, атеросклероз, диарея, астма, застойные явления, кожные болезни, глаукома и выпадение волос.

- 3 018900

В связи с тем, что ожирение приводит к риску или значительно повышает риск возникновения заболеваний, вовлекающих различные системы в организме (см. Ваук, 2004, ОЬекйу Кекеагсй, 12, 11971211), включая:

ί) сердечно-сосудистую систему (гипертония, застойная кардиомиопатия, варикоз, лёгочная эмболия, коронарное заболевание сердца (СНЭ)). неврологическую (удар, идиопатическая интракраниальная гипертония, мералгия), ΐΐ) респираторную систему (одышка, обструктивная остановка дыхания во время сна, синдром гиповентиляции, пикквикский синдром, астма), ϊϊΐ) мышечно-скелетную (неподвижность, дегенеративный остеоартрит, боль в поясничнокрестцовой области), ίν) кожную (растяжки, венозный стаз (застой) нижних конечностей, лимфедема, целлюлит, интертриго, карбункулы, акантоз, мягкие бородавки),

ν) желудочно-кишечную (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неалкогольное ожирение печени, стеатогепатит, желчнокаменная болезнь, грыжа, рак прямой кишки), νί) мочеполовую (стрессовое недержание мочи, гломерулопатия, связанная с ожирением, рак груди и матки), νίί) психологическую (депрессия и низкая самооценка, ухудшенное качество жизни) и νίίί) эндокринную (метаболический синдром, диабет типа 2, дислипидемия, гиперандрогенемия у женщин, синдром поликистозных яичников, дисменорея, бесплодие, осложнения при беременности, гипогонадизм у мужчин), было бы также полезно соединить модулятор СВ1 с лекарствами, применяемыми для лечения болезней, которые могут быть не связаны с ожирением, таких как нарушение питания, аддиктивные расстройства, ментальные расстройства, неврологические расстройства, сексуальные дисфункции, репродуктивные дисфункции, заболевания печени, болезни, относящиеся к фиброзу, и другие клинические показания, которые могут не относиться к ожирению.

Предшествующий уровень техники

Данное изобретение делает доступным класс пиразольных соединений, которые модулируют активность каннабиноидного рецептора СВ1. Указанные ниже публикации относятся к другим пиразольным соединениям, обладающим модулирующей активностью по отношению к СВ 1:

У9О1997021682,1ЛГО1997019063, \М02000046209, 9902001058869, 990200129007, ~

9902003088968. 'ЛЮ2003020217, 9902004052864, , 9902005080343, 9902006067443, 9У02006087480, УУО 2006133926, ЕР00576357, ЕР00658546, 11320030199536,

0520040119972, 11520040192667. 0520050261281, 0520050624941,052006028084.

0520060509367. б. Меб. СЬет. 1999 42, 769-776, ΒΐοίΗβιη. РЬагтасо!, 2000, 60, 1315-1323, 3. Меб. СКет. 2003. 46, 642-645, Вюогд & Меб. СИет. Сей. 2004, 14, 23932395, СиггеШ Меб. Сйет. 2005, 12. 1361-1394.

Как описано в данной заявке, соединения по изобретению полезны при лечении ожирения и избыточного веса, для предотвращения увеличения веса и при лечении болезней и состояний, которые указаны выше и которые выигрывают при подавлении нормальной сигнализирующей активности рецепторов СВ1. Как указывалось, такие болезни и состояния включают ожирение и наличие избыточного веса и болезни, которые прямо или косвенно связаны с ожирением и избыточным весом (например, метаболический синдром, диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические нарушения, раковые болезни, болезни печени и другие вторичные заболевания), а также некоторые болезни, которые могут быть не связаны с ожирением (например, нарушение питания, аддуктивные расстройства, умственные расстройства, неврологические расстройства, сексуальные дисфункции, репродуктивные дисфункции, болезни печени, болезни, относящиеся к фиброзу и другие клинические показания). Они являются полезными для управления весом и потребления энергии у млекопитающих и для модулирования параметров плазмы, задействованных в метаболическом синдроме, таких как низкий уровень НЭЬ холестерина и/или высокий уровень ЬПЬ холестерина и/или частиц ЬПЬ с небольшой плотностью, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень адипонектина и высокий уровень НЬА1с (гликозилированного гемоглобина) и для модулирования других характеристик метаболического синдрома, таких как ухудшенная переносимость глюкозы, стойкость к инсулину, избыток жировой ткани в брюшной полости или вокруг неё, неалкогольное ожирение печени, стеатогепатит, стеатоз, фиброз печени, цирроз печени, опухоли в печени, метаболические заболевания печени и высокое кровяное давление.

Соединения по изобретению обладают отличающимися физико-химическими свойствами и полезны для модулирования периферических рецепторов СВ 1 и различных центральных рецепторов СВ 1. Эти соединения по изобретению связаны со сниженным центральным действием на рецепторы СВ1 и могут иметь уменьшенную склонность к индуцированию побочных эффектов в отношении психиатрии и нервной системы.

- 4 018900

Сущность изобретения

В соответствии с данным изобретением предложено соединение формулы (I) или его соль, гидрат, сольват или Ν-окись:

где

X означает связь или -СН₂-;

Ζ обозначает радикал, выбранный из группы, состоящей из следующих радикалов формул (1)-(26):

где В обозначает (С₁-С₆)алкил, фенил или бензил, возможно замещённый В₅ в кольце; или моноциклическое неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 3-6 атомов в кольце;

В₃ обозначает водород, (С₁-С₃)алкил;

В₄ обозначает радикал формулы -(Л1к₁)_р-(р₁)_г-(Ь)₈-р₂, где р, г равны 1 и равен 0 или 1;

А1к₁ обозначает двухвалентный (С₁-С₄)алкилен, который является замещённым В₁₀ и/или В₁₁ у одного атома углерода;

Ь обозначает двухвалентный радикал формулы -(А1к₂)_п-(^)_т- в любой ориентации, где п равен 0 и т равен 1; и обозначает-О-;

Οι обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С₁-С₃) фторалкилом, или -Р;

О₂ (а) в случае, когда 8 в -(Р/,-О₂ равен 1, обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С₁-С₃) фторалкилом или -Р; б) только в случае, когда 8 в -(Ь)₈-Р₂ равен 0, обозначает водород;

или В₃ и Вд, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое аминное кольцо, содержащее в кольце 6 атомов; которое может быть замещено радикалом формулы -(Ъ)₈-О₂. где 8 и Ь определены выше и О₂ обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С₁С3) фторалкилом или -Р;

В₅, В₆ В₇ и В₈ каждый независимо выбраны из водорода, -Р, -С1; и В₁₀ и Вп обозначают водород или (С₁-С₃) алкил при условии, что по меньшей мере один из В₁₀ и Вп обозначает (С₁-С₃) алкил; или В₁₀ и В₁₁, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₅) циклоалкильное кольцо.

- 5 018900

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль, гидрат, сольват или Ν-окись, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

Соединения, которых касается изобретение, подавляют обычную сигнализирующую активность каннабиноидного рецептора СВ1. Следовательно, дальнейшие аспекты настоящего изобретения включают:

ί) Применение соединения формулы (I) или его соли, гидрата, сольвата или Ν-окиси для приготовления композиции для лечения болезней или состояний, которые опосредованы сигнализирующей активностью рецептора СВ1 (примеры таких болезней перечислены выше); и

ц) Способ лечения болезней или состояний, которые опосредованы сигнализирующей активностью рецептора СВ1, который включает введение субъекту, страдающему от такой болезни или состояния, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, гидрата, сольвата или Ν-окиси. Опятьтаки примеры таких болезней указаны выше.

Терминология

Используемый в данной заявке термин алкил относится к линейному или разветвлённому алкильному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Таким образом, этот термин охватывает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, н-пентил и н-гексил.

Применяемый термин двухвалентный (С₁-С₄) алкиленовый радикал, относится к насыщенному линейному или разветвлённому углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода и две ненасыщенные валентности.

Используемый термин карбоциклический, если не указано иначе, относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, содержащему в кольце до 16 атомов, все из которых являются атомами углерода, и включает арил и циклоалкил.

Термин циклоалкил, если не указано иначе, относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Если иное не указано в контексте заявки, термин замещённый, применяемый в отношении любого фрагмента в данной заявке, означает радикал, замещённый совместимыми заместителями в количестве до четырёх, каждый из которых независимо может обозначать, например, (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкокси, гпдрокси, гидрокси (С1-С₆)алкил, меркапто, меркапто (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкилтио, галоид (включая фтор, бром и хлор), полностью или частично фторированный (С_£-С₃)алкил, (С_£-С₃)алкокси или (С_£С₃)алкилтио, такие как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрил (-СЫ), оксо, фенил, фенокси, моноциклический гетероарил или гетероарилокси, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, тетразолил, -СООН'. -СОН'. -ОСОН^А. -8О2Н^А. -СО\Н^АН. -8О2\Н^АН. -\Н^АН. -ОСОХН'Н. ХНСОН''. -ХН^вСООН^л. -ХН^в8О2СОН^л. или -УК^АСОЫК^АК^В, где Н^л и Н^В независимо обозначают водород или (С£С₆) алкил, или в случае, когда Н^л и Н^В связаны с одним и тем же атомом Ν, Н^л и Н^В вместе с этил атомом азота могут образовывать циклическое аминокольцо, такое как морфолин, пиперидинил или пиперазинил. Когда заместитель является фенилом, фенокси или моноциклическим гетероарилом или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, тогда фенил или гетероарильное кольцо сами могут быть замещены любым из указанных выше заместителей, кроме фенила, фенокси, гетероарила или гетероарилокси. Возможным заместителем может быть любой из указанных выше радикалов.

Применяемый в данной заявке термин соль включает моли присоединения к основанию, кислоте и четвертичные соли. Соединения по изобретению, которые являются кислыми, могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия и калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, такие как гидроокиси кальция, бария и магния, с органическими основаниями, например Ν-метил-Э-глюкамином, холином, трис(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ь-лизином, Ν-этилпиперидинои, дибензиламином и т.п. Те соединения формулы (I), которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например, с галоидводородными кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метан- сульфокислотой, птолуолсульфокислотой, с бензойной, с бензолсульфокислотой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Обзор подходящих солей можно найти в НапбЬоок οί Рйаттасеийса1 8а11я: Рторегйек, 8с1сс1юп. аиб Ике Ьу 81аЫ аиб ЭДеттиШ (ЭДйеу-УСН, ЭДе1пйе1т, Оеттаиу, 2002).

Используемый в данной заявке термин сольват описывает молекулярный комплекс, включающий соединение по изобретению и стехиометрическое количество одной или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат применяют, когда указанным растворителем является вода.

Соединения, которых касается данное изобретение, могут находиться в одной или нескольких стереоизомерных формах, так как в них содержатся асимметричные атомы или имеются ротационные ограничения, соединения эти могут существовать в виде ряда стереоизомеров с К- или 8-стереохимией у ка

- 6 018900 ждого хирального центра или в виде атропизомеров К- или 8-стереохимией у каждой хиральной оси. Данное изобретение включает все такие энантиомеры и диастереомеры и их смеси.

Соединения по изобретению включают соединения формулы (I), описанные выше, включая все полиморфы и их кристаллические аналоги, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), описанные в данной заявке, а также соединения формулы (I), меченые изотопами.

Некоторые производные соединений формулы (I), обладающие небольшой фармакологической активностью или не обладающие ею вовсе, могут при введении в организм или на поверхность тела превращаться в соединения формулы (I), обладающие желаемой активностью, например, при гидролитическом расщеплении. Такие производные называют пролекарствами. Дальнейшую информацию о применении пролекарств можно найти в публикациях Рго-бгидз аз Νονοί Эсйусгу 8уз!етз, Уо1. 14, АС8 8ушроз1иш зепез (Т. ШдисЫ аиб V. 1. 8!е11а) и Вюгеуегз1Ь1е Сатегз ίη Эгид Оез1дп, Регдатоп Ргезз, 1987 (еб. Е. В. Косйе, Атепсап Рйагтасеибса1 Аззошабоп; С. 8. Ьагзеп апб 1. 0з!егдаагб, Эезщп апб аррйсабоп о! ргобгидз, Ш Тех1Ьоок о! Эгид Эезщп апб О1зсоуегу, 3^гб Еббюп, 2002, Тау1ог апб Егапшз).

Пролекарства могут, например, быть получены путём замещения соответствующих функциональных групп, содержащихся в соединениях формулы (I), некоторыми фрагментами, известными специалистам в данной области как про-фрагменты, такие как описанные, например, в Оез1дп о! Ргобгидз Ьу Н. Випбдаагб (Е1зеу1ег, 1985). Примерами могут служить пролекарство карбоксильной группы (такое как -СООСН₂О-СО-1Ви, применяемое в пролекарстве ампициллина-пивампициллине), амид (-ί'.ΌΝΗί'.Ή₂ΝΑ1Κ₂) или амидин (-С(=№О-СН₃)-МН₂).

Метаболиты соединений формулы (I), то есть соединения, образовавшиеся ш у1уо при введении лекарства, например, включают случаи:

(ί) когда соединение формулы (I) содержит метильную группу, её гидроксипроизводное (-СН₃ -СН2ОН);

(ίί) когда соединение формулы (I) содержит алкоксильную группу, её гидроксипроизводное (-ОК -ОН);

(ίίί) когда соединение формулы (I) содержит третичную аминогруппу, её производное с вторичной аминогруппой (-ΝΚ/Ρ² -ΝΗΚ¹ или -ΝΗΚ²);

(ίν) когда соединение формулы (I) содержит вторичную аминогруппу, её производное с первичной группой (-ΝΗΚ¹ -ΝΗ₂);

(у) когда соединение формулы (I) содержит фенильную группу, фенольную группу (-Р11 -РйОН);

(νί) когда соединение формулы (I) содержит амидную группу, её производное с карбоксильной группой (-№ΝΠ₂ -СООН).

Согласно данному изобретению в соединениях формулы (I) содержатся следующие структурные параметры в любой совместимой комбинации.

Переменная Ζ

Ζ представляет собой радикал, выбранный из группы радикалов формул (1)-(26), описанных выше. К обозначает (С1-С₆)алкил, такой как метил или этил; фенил или бензил, возможно замещённый К₅ в кольце, где К₅ независимо выбран из водорода, -Е, -С1; или моноциклическое неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 3-6 атомов в кольце. Радикалы формул (1)-(26), образуют группу, в которой все они могут рассматриваться как биоизостеры карбоксильной группы или тетразолильной группы (которая сама рассматривается как биоизостер карбоксильной группы). Такие биоизостеры описаны в литературе, см., например, О1еззеп, Р.Н. Сиггеп! Ор1шоп ш Эгид Э|зсоуегу апб Эеуе1ортеп1 (2001), 4, 471; ХУегтШк С. 6. Мо1еси1аг Vаήабοη8 Вазеб оп !зоз1ег1с Кер1асетеп!з; Ргасбсе о! Мебюа1 Сбет1з1гу; \Уегтебб, С., Еб.; Асабетк Ргезз, (2003), рр. 189-214; КиЬ1е, 1. е! а1; 8!гис!иге-асбуйу гекШопз1прз о! Ью1зоз1егез о! а сагЬохубс ас1б ш а поуе1 с1азз о! Ьас!епа1 бапз1абоп шЫЬйогз. Вюогдашс & Мебюша1 Сбет1з1гу Ьебегз (2007), 17 4040-4043; Копп, К. е! а1.; Еуа1иабоп о! а б1уегзе зе! о! ро!епба1 Р1 сагЬохуйс ас1б Ью1зоз!егез ш йераббз С уииз Ν83 рго!еазе 1пй1Ьйогз. Вюогдашс & Мебюша1 СйенбзЦу (2007), 15, 4057-4068; МассЫаги1о, А.; Ре1бсс1ап, К. Ехр1оппд !йе о!йег з1бе о! Ью1одюа11у ге1еуап! сйет1са1 зрасе: !пз1дВ1з ш!о сагЬохубс, зи1!ошс апб рйозрйошс ас1б Ью1зоз!епс ге1абоп8Й1рз. 1оита1 о! Мо1еси1аг СгарЫсз & МобеШпд (2007), 26, 728-739; ЪоШ, М.Ь. е! а1. Нубгоху-1,2,5-охаб1а/о1у1 Мо1е!у аз Вю1зоз!еге о! !йе СагЬоху Еипсбоп. 8уп!йез1з, 1ош/абоп Сопз!ап!з, апб Рйагтасо1одюа1 Сйагас1еп/абоп о! у-АтшоЬи!упс Ас1б (6АВА) Ке1а!еб Сотроипбз. 1оита1 о! Мебк1па1 СйепбзЦу (2006), 49, 4442-4446; Vа1де^^ззοη, 1. е! а1. Вю1зоз!епс МобШсабопз о! 2-Агу1иге1боЬеп/о1с Ас1бз: 8е1есбуе №псотреббуе Ап!адошз!з !ог !йе Нототепс Ката!е Кесер!ог 8иЬ!уре 61иК5. 1оигпа1 о! Мебюша1 Сйет1збу (2004), 47, 6948-6957; №со1аои, I. е! а1. [1-(3,5Пб1иого-4-йубгохурйепу1)-1Н-ругго1-3-у1]рйепу1те!йапопе аз а Вю1зоз!еге о! а СагЬохубс Ас1б А1бозе Кебис!азе [пЫЬйог. 1оигпа1 о! Меб1апа1 СйепбзЦу (2004), 47, 2706-2709; ОгизЮбк Р. е! а1. 8!гис!иге-Асбубу 8!иб1ез о! 6-8иЬзб!и!еб Песайубго1зодшпо1ше-3-сагЬохубс Ас1б АМРА Кесер!ог Ап!адошз!з. 2. Е!!ес!з о! Э|з1а1 Ас1б Вю1зоз!епс 8иЬзб!ибоп, АЬзо1и!е 8!егеосйет1са1 Рге!егепсез, апб ш Щуо Асбубу. 1оигпа1 о! Мебк1па1 СйепбзЦу (1996), 39, 2232-44; Койага, Υ. Е! а1. А пе\\' с1азз о! апдю!епзш II гесер!ог ап!адошз!з \\йй а поуе1 ас1бю Ью1зоз!еге. Вюогдашс & Мебюша1 Сйет1збу Ьебегз (1995), 5, 1903-8.

- 7 018900

Очевидно, что некоторые из радикалов формул (1)-(26), указанных выше, могут существовать в таутомерном равновесии и что все такие таутомеры должны рассматриваться как включенные в состав этих радикалов формул (1)-(26). Например, радикалы (13) и (9) могут иметь следующие таутомерные формы:

(9)

Заместитель К₃

К₃ обозначает водород, (С₁-С₃)алкил, такой как метил или этил. является водородом.

Заместитель К4

К₄ имеет формулу -(А1к|)_р1-(0|)_|-(Б),-0₂. где р, г равны 1 и 8 равен 0 или 1 в любой совместимой комбинации.

В К₄ А Пу, если он имеется, представляет собой двухвалентный (С1-С₄)-алкиленовый радикал, который (а) может быть замещён К₁₀ и/или К_п у одного атома углерода. В этом контексте К₁₀ и К_п могут быть, например, метилом; или К₁₀ и Иц, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать, например, циклопропил или циклопентил.

В К₄ Ь, если он содержится, представляет собой двухвалентный радикал формулы -(А1к₂)_п-(^)_т- в любой ориентации, где п равен 0 и т равен 1; обозначает-О-.

В К₄ 0₁ обозначает моноциклический карбоциклическое кольцо, выбранное из фенила, и О₂ (а) в случае, когда 8 в -(Б)₈-О₂ равен 1, обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С₁С₃)фторалкилом или -Е; (б) только в случае, когда 8 в -(Б)₈-О₂ равен 0, обозначает водород.

Группы К₃ и К₄ вместе

В других типах соединений по изобретению К₃ и К₄, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое аминное кольцо, содержащее в кольце 6 атомов; которое может быть замещено радикалом формулы -(+),-0^ где 8 и Ь определены выше и О₂ обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С₁-С₃) фторалкилом или -Е.

Заместители К₅, К₆, К₇ и К₈

К₅, И₆, К₇ и К₈ каждый независимо выбран из водорода, -Е, и -С1.

Заместители К₁₀ и К₁₁

К₁₀ и Иц обозначают водород или (С₁-С₃) алкил при условии, что по меньшей мере один из К₁₀ и Иц обозначает (С1-С₃)алкил; или К₁₀ и Иц, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₅)циклоалкильное кольцо.

В одном из вариантов изобретения радикал -С(=О) ΝΚ₃Κ₄ в формуле (I) выбран из группы, состоящей из радикалов (С), (О) и (XI)

(Х1) при этом

К₁₀ и К_п имеют значения, указанные выше;

К₁₂ выбран из водорода;

К₁₃ выбран из водорода, -Е, -СЕ₃;

К₁₈ выбран из водорода, -Е;

К₁₉ выбран из водорода, -Е, -СЕ₃

Конкретные соединения по изобретению включают соединения, описанные в примерах, приведённых в данной заявке.

Очевидно, что некоторые из радикалов формул (1)-(26), указанных выше, могут существовать в таутомерном равновесии и что все такие таутомеры должны рассматриваться как включенные в состав этих радикалов формул (1)-(26). Например, радикалы (13) и (9) могут иметь следующие таутомерные формы:

- 8 018900

(9)

Заместитель КЗ

Р₃ обозначает водород, (С1-С₃)алкил, такой как метил или этил, или (С1-С3) фторалкил, такой как ди- или трифторметил. Р₃ часто является водородом.

Заместитель К4

Как это видно из определения этого радикала выше, в соединениях по изобретению может быть большое число заместителей.

К₄ имеет формулу -(А1к|)_р1-(О|)_|-(Е),-О₂. где р, г и 5 равны 0 или 1 в любой совместимой комбинации, при условии, что по меньшей мере один из р, г и 5 равен 1. В одном конкретном типе соединений по изобретению р и 5 равны 0 и г равен 1, а в другом - р и г равны 1 и 5 равен 0 или 1.

В В₄ А1к₁, если он имеется, представляет собой двухвалентный (С1-С₄)-алкиленовый радикал, который (а) может быть замещён К₁₀ и/или К._н у одного атома углерода или одним или двумя возможными заместителями и/или (б) возможно содержит -О-, -8-, -СО-, -80- или -ΝΚ₉-. В этом контексте К.₁₀ и могут быть, например, метилом; или К.₁₀ и В_п, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать, например, циклопропил или циклопентил. Возможные заместители в этом контексте включают фтор и гидроксил.

Примеры таких радикалов включают -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, - СН₂СН₂СН₂СН₂-, -СН₂Т-, -СН₂ТСН₂-, -СН2СН2ТСН2-, -СН2СН2ТСЩСН3)-, -СН2ТСН2СН2- и -С11₃ТС1ГС11А\'С1 Г-, где Т обозначает -О- -8-, -ΝΗ- или -Ν(ί.Ή₃)- и любой из указанных радикалов, в которых один или несколько атомов водорода заменены атомами фтора и/или в которых один или два атома углерода замещены метилом или трифторметилом, или в которых один атом углерода замещён спиро-связанным циклопропильным заместителем. В соединениях по изобретению А1к_ь если он содержится, часто обозначает просто -СН₂-.

В Р₄ Ь, если он содержится, представляет собой двухвалентный радикал формулы -(А1к₂)_п-(\)_т- в любой ориентации, где п и т независимо равны 0 или 1; А1к₂ обозначает -С(В₁₀)(В₁₁)- и \ обозначает -СО-, -8О₂-, -О-, -ΝΚ₉- или -80-, при условии, что когда \ и/или А1к₂ соединены с гетероатомом, \ не является -О-, -ΝΚ₉- или -8О-. Последнее ограничение служит для того, чтобы избежать получения нестабильных или нежелательных возможных структур. В этом контексте К.₉ может обозначать, например, водород или метил. Примеры А1к₂, если он содержится, включают -СН₂-, -СН(СН₃)-, циклопропильное кольцо, которое связано с каждым соседним атомом при помощи того же самого атома углерода в кольце, и в любой ориентации -СН₂О-, -ΟΗ₂ΝΗ-, -СН(СН₃)О- и -СН(СН₃)ХН-.

В Р₄ Οι, если он содержится, и 0₂, каждый независимо, обозначает моноциклический карбоциклический радикал с 3-7 атомами в кольце; бициклическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую 7-10 атомов в кольце, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 4-7 атомов в кольце, или бициклическую карбоциклическую кольцевую систему с 8 - 10 атомами в кольце, причём любое из колец или любая кольцевая система могут быть замещены; 0₂ может также обозначать водород, когда 5 в -(Ь)₅-0₂ равен 0. Примеры 0_ь когда он содержится, включают возможно замещённые двухвалентный фенил, пиридин, пиперидин, пиперазин или (С₃-С₇) циклоалкил, например циклогексил, циклопентил или циклопропил. Примеры 0₂ включают водород или возможно замещённый фенил или пиридил. Возможные заместители в кольцах Οι и 0₂ включают -Р, -С1, -Вг, -0Ν, -СР₃, -СН₃, циклопропил или -ОСН₃ и могут, например, содержаться у 1 или 2 атомов в кольце.

Группы К₃ и К₄ вместе

В других типах соединений по изобретению Р₃ и К₄, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое аминное кольцо, в котором содержатся 4-7 атомов. Примеры таких колец включают морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил и пиперазинил. Кольцо, образованное Р₃ и В₄, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, может быть замещено радикалом формулы -(Ь)₅-0₂, где 5, Ь и 0₂ определены выше, или возможным заместителем, выбранным из гидрокси, метокси, -№Н₂- или моно- или ди-(С1-С₃) алкиламино, таким как метиламино, этиламино, диметиламино и диэтиламино.

Конкретные примеры радикала -С(=О)Ж₃В₄ включают радикалы формул (А)-(К.) и (Х1)-(Х12):

- 9 018900

где

К₁₀ и К.ц имеют значения, указанные выше;

В₁₂ выбран из водорода, -СН₃, -ОН, -СЫ и -СООН;

В₁₃ выбран из водорода, -Е, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -Вг, -С1, -ОСН₃, -СН₃ и -СЫ;

К.₁₄ выбран из водорода, -Е, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -Вг, -С1, -ОСН₃, -СН₃, -СЫ и -ОН;

К45 и В₁₆ независимо выбраны из водорода и (С₁-С₆) алкила или В₁₅ и В₁₆, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое аминное кольцо с 4-7 атомами.

В₁₇ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкил-С(=О)-, (С₁-С₆)алкил-8О₂-, бензилоксикарбонила и -С(=О)ОСН₃;

В₁₈ выбран из водорода, -Е и -СЫ;

В₁₉ выбран из водорода, -Е, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -Вг, -С1, -ОСН₃, -СН₃ и -СЫ; и

В₂₀ выбран из водорода, -Е, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -Вг, -С1, -ОСН₃, -СН₃, -СЫ и -ОН;

Следует отметить, что в приведённых выше формулах (Л)-(В) и (Х1)-(Х12) любые заместители в гетероароматическом кольце должны, конечно, соответствовать известным принципам медицинской хи

- 10 018900 мии. Например, маловероятно, что любой замещающий галоид или ί.'Ν в азотсодержащем гетероароматическом кольце будет примыкать к атому азота, так как ожидается, что такой заместитель будет вести себя как вытесняемая группа, и ίη νίνο такие соединения будут стремиться к реакции с нуклеофильными соединениями, что приводит к образованию ковалентной связи, что является, в общем, не желательным по причине возможной токсичности. Также, например, вероятно, что любой заместитель ОН будет примыкать к атому азота, так как опять-таки такие соединения могут привести к потенциальной токсичности (примечание переводчика: должно быть невероятно).

Заместители К5, К₆, К₇ и К₈

К₅, К₆, К₇ и каждый независимо выбран из водорода, -Р, -Вг, -С1, -ΟΝ, (С1-С₃)алкила, такого как метил или этил, (С₁-С₃)фторалкила, такого как ди- или трифторметил, и ОВ₉. где В₉ обозначает водород, (С₁-С₃)алкил, такой как метил или этил, (С₁-С₃)фторалкил, такой как ди- или трифторметил и циклопропил. Во многих случаях В₅, К.₆, В₇ и К.₈ независимо выбраны из водорода и -С1.

Заместители К₁₀ И К₁₁

К1о обозначает водород, (С₁-С₃)алкил, гидроксил или -ΝΗ₂, и В₁₁ обозначает водород или (С₁С₃)алкил. Во многих случаях и К₁₀, и В₁₁ обозначают водород или один из К₁₀ и В₁₁ обозначает водород, а другой - метил.

Конкретные соединения по изобретению включают соединения, описанные в примерах, приведённых в данной заявке.

Соединения согласно настоящему изобретению действуют на центральный и периферический каннабиноидный рецептор СВ1. Некоторые соединения в меньшей степени распределяются в центральной нервной системе, то есть соединение не так легко пересекает гематоэнцефалический барьер и будет ассоциироваться с меньшими побочными эффектами, касающимися центральной нервной системы.

Соединения по изобретению модулируют каннабиноидный рецептор СВ1 путём подавления его природной сигнализирующей функции. Следовательно, эти соединения представляют собой антагонисты, обратные агонисты или частичные агонисты рецептора СВ1.

Термин антагонист СВ1 или антагонист каннабиноидного рецептора СВ1 относится к соединению, которое связывается с рецептором или с сайтом вблизи и у которого отсутствует выраженная способность к активации самого рецептора.

Антагонист СВ1 может поэтому предотвращать или уменьшать функциональную активацию или замещение рецептора агонистом СВ1, таким как, например, эндогенный агонист Νарахидонилэтаноламин (анандамид). Этот термин хорошо известен в уровне техники.

Термин обратный агонист СВ1 или обратный агонист каннабиноидного рецептора СВ1 относится к соединению, которое связывается с рецептором и проявляет противоположный фармакологический эффект как агонист рецептора СВ1. Обратные агонисты являются эффективными по отношению к некоторым типам рецепторов, которые имеют характеристическую активность без действия на них лиганда (называемую также конститутивной активностью). Этот термин хорошо известен специалистам в данной области. Из уровня техники также хорошо известно, что такой обратный агонист СВ1 можно также называть антагонистом СВ1, так как общие свойства обоих типов являются эквивалентными. Соответственно, в контексте данного изобретения термин антагонист СВ1 следует в общем понимать как термин, включающий как антагонист СВ1, определённый выше, так и обратный агонист СВ1.

Термин частичный агонист СВ1 или частичный агонист каннабиноидного рецептора СВ1 относится к соединению, которое действует на тот же рецептор, что и полный агонист, но которое приводит к слабому максимальному фармакологическому ответу и имеет низкий уровень характеристической активности. Этот термин хорошо известен из уровня техники.

Согласно предпочтительному варианту данного изобретения модулятор рецептора СВ1 или модулятор каннабиноидного рецептора СВ1 представляет собой антагонист СВ1 или обратный агонист СВ1.

Соединения согласно данному изобретению полезны при лечении болезней и состояний, которые опосредованы сигнализирующей активностью рецептора СВ1. Примеры таких болезней и состояний и методы их лечения были перечислены выше. Без ограничения они включают ожирение и избыточный вес, предотвращение увеличения веса, лечение болезней и состояний, прямо или косвенно связанных с ожирением (например, метаболического синдрома, диабета типа 2, сердечно-сосудистых болезней, метаболических дисфункций у людей с ожирением, избыточным весом или нормальным весом, метаболических болезней или нарушений, рака, болезней печени и других вторичных болезней, указанных выше) и лечение болезней и состояний, не обязательно связанных с ожирением (например, нарушение питания, аддиктивные расстройства, неврологические расстройства, сексуальные дисфункции, репродуктивные дисфункции, заболевания печени, болезни, относящиеся к фиброзу и другие клинические показания, указанные выше). Эти соединения пригодны для модулирования веса и потребления энергии у млекопитающих, например избытка жира в брюшной области, атерогенной дислипидемии (аномальных уровней НЭЬ-С, триглицеридов, ЬПЬ, аполипопротеина В, адипонектина), гипертонии, гипергликемии, гиперурикемии, неалкогольного ожирения печени/гепатостеатоза, повышенного уровня трансминаз, гаммаглутамилтрансферазы в печени и микроальбуминурии.

- 11 018900

Соединения по изобретению обладают различающимися физико-химическими свойствами и пригодны для модулирования периферических рецепторов СВ 1 и различных центральных рецепторов СВ 1. Соединения по изобретению, ассоциируемые со сниженным центральным действием на рецепторы СВ1, могут иметь уменьшенную склонность к индуцированию побочных эффектов в отношении психиатрической и нервной систем.

Соединения по изобретению могут быть соединены с другим терапевтическим агентом, применяемым для лечения ожирения и действующим по другому механизму, такому как центральное действие на сигналы насыщения или голода, механизмы сильного желания, регулирование аппетита, метаболические пути лептина/инсулина/центральной нервной системы, метаболические пути желудочно-кишечного тракта - нейронов, скорость метаболизма, расход энергии, усвоение пищи, хранение жира, экскрецию жира, подвижность желудочно-кишечного тракта, липогенез, транспорт глюкозы, глюкогенолиз, гликолиз, липолиз и т.д., включая модуляторы (ингибиторы, агонисты, антагонисты, аналоги) рецепторов или транспортёров моноаминергического вещества (ΝΑ (норадреналина), 5-НТ (серотонина), ΌΆ (допамина), нейронных ионных каналов, лептина или рецептора лептина, рецепторов нейропептида Υ, РР (полипептида поджелудочной железы), ΡΥΥ, протеина ΥΥ3-36, грелина или рецептора грелина, мотилина или рецептора мотилина, орексинов или рецепторов орексина, бомбесина или рецепторов бомбесинподобных пептидов, соматостатина или рецепторов соматостатина, МСНВ 1 (рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона), СХТЕ (цилиарного нейтрофического фактора), АдКР (агутисвязанный пептид), РОМС (пропиомеланокартин), САЙТ (коксин- и аморфетамин-регулируемый транскрипт), альфа-М8Н (альфа-меланоцит-стимулирующий гормон), рецептора МС 4 (меланокортин-4) или МС 3 (меланокортина-3), рецепторов галанина, рецептора релаксина-3, рецептора СРВ7, рецептора СРК.119, рецептора СРВ 10, рецепторов нейромедина и, рецепторов свободных жирных кислот, гормона роста, несфатина-1, опиоидных рецепторов, рецепторов нейропептида ЕЕ, РТР-1В (протеин-тирозин-фосфатаза), РРАВ (пероксисон-пролифератор-активируемые рецепторы), гетеродимеры рецептора ретиноида X, адипонектина, известного также как Асгр30 (адипоцит-комплемент-связанный белок 30 кЭа), метаболизма жирных кислот, рецепторов Н (гистамина), ССК-А (холецистокинин-А) или рецептора ССК-А, СЬР-1 (глюкогон-подобный пептид-1) или рецептора СЬР-1, оксинтомодулина, адреномедуллина, ΌΡΡ-ΐν (дипептидилпептидаза IV), амилина, рецептора бета-3-адренергического, ИСР (разъединяющего белка), тироидного рецептора, рецептора тироид-стимулирующего гормона, 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1, амилазы, ΌΗΕΑ8 (дегидроепиандростеронсульфата), СВН (кортикотропинвысвобождающий гормон) или рецепторов СВН, карбоксипептидазы, синтеза жирных кислот, НМССоА-редуктазы, транспорта желчных кислот, липазы в желудочно-кишечном тракте, Р57, АМРактивированной протеинкиназы (АМРК).

Соединения по изобретению можно соединять с другим терапевтическим агентом, применяемым для лечения метаболического синдрома или болезней, которые могут быть прямо или косвенно связаны с ожирением, таких как сердечно-сосудистые болезни (гипертония, кардиомиопатия, варикоз, лёгочная эмболия, венозная тромбоэмболия, коронарная болезнь сердца, ангина, аритмии, атеросклероз, сердечнососудистые заболевания, врождённый порок сердца, застойная сердечная недостаточность, миокардит, болезнь сердечных клапанов, болезнь коронарных артерий, диастолическая дисфункция, эндокардит, пролапс митрального клапана, инфаркт миокарда, тромбоз), болезни печени (неалкогольное ожирение печени, стеатогепатит, стеатоз, фиброз печени, цирроз печени), нейрологические болезни (удар, идиопатическая внутричерепная гипертония, боль в области бедра, головная боль, синдром канала запястья, деменция), респираторные заболевания (одышка, обструктивная остановка дыхания во время сна, синдром гиповентиляции, пикквикский синдром, астма), болезни скелетно-мышечной системы (неподвижность, дегенеративный остеоартрит, боль в пояснично-крестцовой области, остеопороз), кожные болезни (полосы растяжения кожи или растяжки, венозный стаз нижних конечностей, лимфедема, целлюлит, интертриго, карбункулы, акантокератодермия, мягкие бородавки), заболевания желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неалкогольное ожирение печени/стеатогепатит, желчнокаменная болезнь, грыжа, рак прямой кишки, колоректальный рак), болезни мочеполовой системы (стрессовое недержание мочи, гломерулопатия, связанная с ожирением, хроническая почечная недостаточность, рождение мёртвого плода, рак груди и рак матки), психологические болезни (депрессия и низкая самооценка, ухудшенное качество жизни, социальная стигматизация, телесное дисморфическое расстройство) и болезни эндокринной системы (метаболический синдром, диабет типа 2, сахарный диабет, дислипидемия, гиперлипидемия, низкий уровень холестерина НЬЬ и/или высокий уровень холестерина ЬОЬ, гиперглицеридемия, низкий уровень адипонектина, ухудшенная переносимость глюкозы, стойкость к инсулину, повышение уровня НЬА1с, пониженная метаболическая активность, гиперандрогенемия у женщин, синдром поликистозного яичника, дисменорея, бесплодие, осложнения во время беременности, гипогонадизм у мужчин, гиперурикемия, менструальные расстройства, камни в желчном пузыре, гипогонадизм, лимфедема).

Применение соединений по изобретению можно сочетать с соответствующим уменьшением количества потребляемых калорий и с физической нагрузкой.

Следует иметь в виду, что конкретная величина доз для конкретного пациента будет зависеть от це

- 12 018900 лого ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, метод введения, скорость экскрекции, комбинация лекарств и степень серьёзности конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Оптимальные величины доз и частота дозирования определяются при клиническом испытании, как это требуется в фармацевтической практике. Однако при введении людям общая дневная доза соединений по изобретению обычно находится в интервале от 1 до 1000 мг, конечно, в зависимости от метода введения. Например, в случае орального введения может потребоваться общая дневная доза от 10 до 1000 мг, а в случае внутривенного введения может потребоваться только от 1 до 500 мг. Дневная доза может вводиться в виде единичной дозы или нескольких доз или по предписанию врача может находиться вне указанных выше обычных пределов. Эти дозы рассчитаны для среднего пациента - человека с весом от примерно 60 до 100 кг. Врач легко может определить дозы для субъектов, вес которых находится вне указанных пределов, например, для детей и пожилых людей и, особенно, для пациентов, страдающих от ожирения.

Соединения, которых касается изобретение, могут быть приготовлены для введения любым путём, соответствующим их фармакокинетическим свойствам. Вводимые орально композиции могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, жидких или гелевых препаратов, таких как оральные, топические или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки или капсулы, предназначенные для орального введения, могут быть в виде стандартных унифицированных дозированных форм и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие, например сироп, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазочный агент, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или окись кремния; дезинтегранты, например, картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытие, полученные способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть, например, в виде водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухого продукта, который восстанавливают при помощи воды или других подходящих носителей перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп, сорбит, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана, смола акации; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры масел, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.

Активный агент может быть также введён парентерально в стерильной среде. В зависимости от используемых носителя и концентрации лекарство может быть или суспендированным, или растворённым в носителе. В носителе могут быть также растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферные агенты.

Синтез

Существует много подходов к синтезу соединений формулы (I), которых касается данное изобретение, но все они основываются на известных химических принципах, известных химику-органику. Так, соединения формулы (I) могут быть синтезированы в соответствии с методами, описанными в обычной литературе и известными специалисту в данной области. Типичными литературными источниками являются Абуапсеб огдашс сйетШгу, 4^1Ь Εάίΐίοπ (^11еу), 1. Магсй, Сотргейепз1уе Огдашс ТгапзГогшаΐίοπ, 2^пб Εάίΐίοπ (^11еу), К.. С. Ьагоск, НапбЬоок о£ Ие1егосусйс Сйет1з1гу, 2^пб Εάίΐίοπ (Регдатоп), А. К.. КаПИхку, Р. О. М. \¥и1з апб Т. Огеепе Огеепе'з Рго1есПуе Огоирз ίπ Огдашс СЬет1з1гу4^,ь Т.биюп (^11еу), статьи, например, в 8упШез1з , Асс. Сйет. Кез. , Сйеш. Кеу. или первичные литературные источники, выявляемые в процессе стандартных поисков опйпе или из вторичных источников, таких как Сйеш1са1 АЬз1гас1з илиВе11з1е1п.

Общие методы синтеза

Методы, описанные ниже, не являются исчерпывающими.

Условия эксперимента, описанные ниже, являются общими и могут быть найдены в обычной литературе, такой как источники, указанные выше. Конкретные ссылки указаны для информации, и описанные условия можно применять для данного субстрата без модификации/оптимизации или при наличии модификации/оптимизации.

Соединения формулы (I) могут быть получены путём введения группы -Ν(Κ₃)Κ₄ в соответствующую карбоновую кислоту или в защищенную форму карбоновой кислоты, как показано на следующей схеме.

Схема А

- 13 018900

Так, группа ΗΝ(Κ₃)Β4 содержит нуклеофильный азотсодержащий центр, а остальная часть может включать конечный заместитель, защищенную версию заместителя или группу, которая может быть превращена в конечный заместитель с применением стандартных методов, известных специалисту в данной области. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть получены или непосредственно по схеме А, или после стандартных превращений, таких как удаление защитных групп.

Карбоновые кислоты могут быть в активированных формах (например, хлорангидридов кислот или активных эфиров), или альтернативно конверсию можно осуществить прямо из кислоты с применением подходящих агентов сочетания, таких как дициклогексилкарбодиимид (ОСС), и промоторов, таких как 1гидроксибензотриазол (НОВТ).

Соединения формулы (I) могут быть также получены по следующему способу, родственному описанному выше, когда производные карбоновой кислоты (например, нитрил, сложный эфир или амид) или другой подходящий предшественник превращается в группу Ζ (по одностадийному или много- стадийному способу ) после образования амида. Например, такой способ показан на следующей схеме:

Схема В

М = СО^, Вг, СИ, где XV = например, Н. метил, этил, С1, ΝΗ₂, ΝΗΟΗ

Такой способ может включать, например, конверсию нитрильной группы в:

а) [1,2,4]триазол-3-ол (Υ = ΝΗ) или [1,2,4]оксадиазол-5-ол (Υ = О) с получением соединений общей формулы (1а):

Υ = О, ΝΗ

Так, нитрильная группа сначала может быть превращена в тиоамид путём обработки сероводородом и основанием, таким как триэтиламин, в пиридине. По реакции или с гидразином, или с гидроксиламином тиамид может быть превращён в соответствующие промежуточные амидразон или амидоксим. Циклизация амидразона или амидоксима с соответствующим образованием [1,2,4]триазол-3-олов или [1,2,4]оксадиазол-5-олов формулы (1а) может быть достигнута путём обработки соответствующим агентом (например, фосгеном, тиофосгеном, карбонилдиимидазолом, этилхлорформиатом, в среде апротонного полярного растворителя, такого как ТНЕ) в присутствии основания или без него при комнатной температуре или при нагревании. См. описание примеров и Вюотдашс & Мей1сша1 СНстЩгу. 14 (21), 7324-7332, 2006; Еигореап 1оита1 о£ Мей1С1па1 С11ет15(гу, 28 (6), 513-16,1993.

б) гидантоин с получением соединений общей формулы (1Ь):

Так, нитрильная группа может быть вначале восстановлена в альдегидную группу путём обработки сначала восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, и затем реагентами, образующими кольцо, такими как цианид калия и карбонат аммония (например, по реакции Бюхерера - Бергса), с получением гидантоинов общей формулы (1Ь).

Или же нитрильная группа может быть превращена в гидантоины общей формулы (1Ь) по одностадийному способу путём обработки металлорганическими реагентами (такими как ВЫ или ВМдХ) и затем цианидом калия и карбонатом аммония (см. Вюотдаше & Мей1ста1 СНетЫгу Ьейегв, (2005), 15 (22), 5039-5044; 8уп1ей, (14), 2203-2206, 2006).

с) тиазолидин-2,4-дион с образованием соединений общей формулы (1с):

- 14 018900

Нитрильная группа может быть вначале восстановлена до альдегидной группы путём обработки восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминий-гидрид. Затем альдегид превращают в метиловый эфир гидроксиуксусной кислоты с применением триметилсилилцианида и метанола в кислых условиях, например, в присутствии НС1. Этот α-гидроксильный эфир активируют путём обработки сульфинилхлоридом в присутствии пиридина и затем подвергают взаимодействию с тиомочевинной с образованием после гидролиза тиазолидин- 2,4-дионов общей формулы (1с). См. Вюогдашс & Мебюта1 Сйет181гу, (2005), 13 (11), 3627-3639.

Такой способ может также включать, например, конверсию производного формулы СОЛУ в

б) ацилсульфонамид (Ζ = В8О₂-ЫН-) или ацилцианамид (Ζ = СЫ-ΝΗ-) с получением соединений общей формулы (1б):

Карбоксильная группа может быть в активированной форме (например, в виде хлорангидридов кислот или активных эфиров, или же конверсию можно осуществить непосредственно из кислоты с применением подходящих реагентов сочетания, таких как дициклогексилкарбодиимид (ЭСС) и промоторов, таких как 1-гидроксибензотриазол (НОВТ). Реакция активированной карбоксильной группы с алкил/ арилсульфонамидом или цианамидом может быть проведена, например, в дихлорметане в присутствии основания, например диизопропилэтиламина, при комнатной температуре с получением ацилсульфонамидов и ацилцианамидов общей формулы (1б). См. раздел, описывающий примеры.

е) 3Н-[1,3,4] оксадиазол-2-он с образованием соединений общей формулы (1е):

- например, ОК, С1

Так, сложноэфирная группа может быть вначале превращена в гидразид кислоты путём обработки гидразином при нагревании. Циклизация промежуточного соединения с получением 3Н[1,3,4]оксадиазол-2-онов формулы (1е) может быть достигнута путём обработки соответствующим активирующим агентом, (например, фосгеном, хлорформиатами, карбонилдиимидазолом, диэтилкарбонатом в апротонном полярном растворителе, таком как ТНР) в присутствии основания или без него при комнатной температуре или при нагревании. См. описание примеров.

ί) изоксазол-3-ол с получением соединений общей формулы (Ιί):

\ν = например, ОН, С1

Карбоксильная группа может быть в активированной форме (например, в виде хлорангидридов кислот или активных эфиров, или же конверсию можно осуществить непосредственно из кислоты с применением подходящих реагентов сочетания, таких как дициклогексилкарбодиимид (ЭСС) и промоторов,

- 15 018900 таких как 1-гидроксибензотриазол (НОВТ).

Так, активированная карбоксильная группа вначале может быть превращена в ацильную группу кислоты Мелдрема, которая при аминолизе Ы,О-бис-(трет.бут-оксикарбонил)гидроксиламином позволяет получить промежуточное соединение, которое подвергается циклизации в присутствии соляной кислоты в среде, например, метанола с получением 3-изоксазола (В = Н) общей формулы (1е). Или же это промежуточное соединение может быть обработано сильным основанием, например ΤΌΆ, и алкилирующим агентом, например алкилгалоидным соединением, с целью получения различных химических производных в метиленовом положении. Циклизация алкилированного промежуточного соединения, проводимая как описано выше, приводит к получению 4-алкилизоксазол-3-олов (В = алкил) общей формулы (И). См. 1оигпа1 о£ Огдашс СНепиЧгу (2000), 65 (4), 1003-1007; Вюогдашс & Мей1ста1 СЬет181гу Ье!!ег8, 15 (18), 4053-4056; (2005).

д) [1,2,4]оксадиазол-3-ол с получением соединений общей формулы (1д):

= например, ΝΗ>, СЕ

Так, активированная группа карбоновой кислоты (например, хлорангидрид) может быть превращена в ацилизоцианат при обработке изоцианатом серебра в среде, например, диэтилового эфира. Или же ацилизоцианат может быть синтезирован из первичного амида по реакции с оксалилхлоридом в среде, например, дихлорметана или дихлорэтана.

Промежуточный ацилизоцианат затем может реагировать с гидрохлоридом гидроксиламина в среде пиридина с получением [1,2,4] оксадиазол-3-олов общей формулы (1д). См. Те!гаЬейгоп, 31 (17), 2007-14; 1975; Еиг. Ра!. Арр1., 585165, 02 Маг 1994; Огдашс ЬеВеге, 6 (15), 2571-2574, 2004.

11) трифторметилсульфонамид с получением соединений общей формулы (1Н):

например, ОН, С1, ΝΗ₂, ΝΗ₂ΟΗ.

Так, карбоксильная или амидная группа может быть превращена в промежуточный первичный амин (в соответствии с хорошо известными методами, например, при помощи перегруппировки Куртиуса, Лоссена или Хофмана), который затем может реагировать с трифторметансульфоновым ангидридом в среде, например, дихлорметана, в присутствии основания, например триэтиламина, при низкой температуре с получением трифторметансульфонамидов общей формулы (111). Аиде^аий!е СНепие. 1п!егиа!1оиа1 ЕйШоп (2007), 46 (11), 1852-1855.

ί) пирролидин-2,5-дион с получением соединений общей формулы (11):

V/ =С1

Так, активированная форма карбоновой кислоты (например, хлорангидрид кислоты) может быть вначале превращена в более высокий гомолог в соответствии с хорошо известными методиками (например, по реакции Арндта-Эйстерта). Гомологичное производное сложного эфира затем может быть обработано сильным основанием, например ΕΌΑ, в среде тетрагидрофурана при низкой температуре с последующей реакцией с алкилирующим агентом, например этилбромацетатом, с получением промежуточного диэфира, который при гидролизе в основных условиях может быть превращен в пирролидин-2,5дионы общей формулы (11) путём обработки мочевиной или аммиаком в воде. См. Не!егосус1е§ (1999), 50

- 16 018900 (2), 833-841; 1оигпа1 οί Шс С11С1шеа1 8ос1с1у, Регкш Тгащаейоп, 1: Ог§аше апб Вю-Ог§аше С11С1Ш81гу (1972-1999) (1987), (8), 1679-87.

_)) изотиазол-3-ол с получением соединений общей формулы (Ц):

Нитрильная группа вначале может быть восстановлена с получением альдегида путём обработки сначала восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, и затем получают олефиновое соединение при помощи фосфонатного эфира в присутствии основания (например, триэтилфосфонацетамида и гидрида натрия в среде 1,2-диметоксиэтана) с образованием промежуточного аллиламида. Затем проводят 1-4-присоединение по реакции Михаэля при помощи тиоуксусной кислоты и затем гидролиз с получением соответствующего тиола (с применением гидроокиси натрия) и последующее окисление до дисульфида (с применением таких окисляющих агентов, как перекись водорода). Затем осуществляют циклизацию при помощи сульфурилхлорида в среде дихлорэтана с получением изотиазол3-олов общей формулы (Ί]). См. 1оита1 οί Меб1ета1 Сйет181гу, 2006, 49 (4), 1389-1393.

к) фуразан-3-ол с получением соединений общей формулы (1к):

V/ = например, ОК» С1

Так, эфирная группа или активированная кислота могут быть вначале превращены в ацилгидразид путём обработки гидразином при нагревании. Промежуточное соединение затем реагирует с получением фуразан-3-олов общей формулы (1к) путём обработки соответствующим активирующим агентом, например, азотистой кислотой и уксусным ангидридом или диазометаном, в среде растворителей типа этанола и хлороформа. См. 1онгпа1 οί Не1егоеуеНе Сйет181гу, 16 (4), 684-689, 1979.

1) 3-гидроксипиррол-2,5-дион с получением соединений общей формулы (II):

\ν = С1

Так, активированная форма карбоновой кислоты (например, хлорангидрид кислоты) может быть вначале превращена в следующий гомологичный амид согласно хорошо известным методам (например, по реакции Арндта-Эйстерта). Гомологичный амид затем может быть обработан сильным основанием, например трет.бутоксидом калия, в среде тетрагидрофурана при низкой температуре и затем подвергнут взаимодействию с диметилоксалатом с получением 3-гидроксипиррол-2,5-дионов формулы (II) путём обработки мочевиной или аммиаком в воде. См. Вюог§аше апб Меб1еша1 СНет181гу (2006), 14 (17), 57815794.

т) Ν-ацилалкилсульфинамид с получением соединений общей формулы Пт):

^к>

5=0

№С1

Так, активированная форма карбоновой кислоты (например, хлорангидрид кислоты) может вначале реагировать с алкилсульфенамидом (Η-8-ΝΗ₂) в среде, например, дихлорметана, в присутствии основа

- 17 018900 ния, например триэтиламина, с получением промежуточного Ν-ацилалкилсульфенамида. Этот промежуточный продукт может быть затем превращен в Ν-ацилалкилсульфинамиды общей формулы (1т) при обработке окисляющим агентом, например МСРВА, в среде дихлорметана или ΝαΙΟ₄ в смеси вода/метанол или Н₂О₂ в смеси вода/уксусная кислота. См. 1оигпа1 οί Огдашс Сйетшйу, 71 (4), 1380-1389; 2006; Те!гайебгоп, 60 (52), 12147-12152; 2004; Вюогдатс апб Меб1С1па1 С11ет151гу, 14 (11), 3775-3784; (2006); Мопаййейе Гиег СИет1е, 121 (6-7), 539-47; 1990.

Такой метод может включать, например, конверсию брома в

п) изоксазол-3-ол с образованием соединений общей формулы (Ιη):

К = алкил

Бромсодержащее производное может быть получено путём обработки Ν-бромсукцинимидом и 1,1'азо-бис-(изобутиронитрилом) в четырёххлористом углероде как описано в ИЗ 2004/0192667. Так, атом брома может быть замещён кетоэфиром в присутствии основания, например этоксида натрия, например в этаноле, с получением промежуточного продукта, который может циклизоваться по реакции с гидрохлоридом гидроксиламина, например, в смеси вода/этанол в присутствии основания, например, гидроокиси натрия, с получением изоксазол-3-олов общей формулы (Ιη). См. 1оигпа1 оГ Меб1С1па1 Сйет151гу, 45 (12), 2454-2468, 2002.

о) Ν-алкилсульфонамид (К = алкил) или Ν-ацилсульфонамид (К = -С(=О)-алкил) с получением соединений общей формулы (1о):

К = алкил, -С(=О)-алкил

Бромпроизводное может быть получено путём обработки Ν-бромсукцинимидом и 1,1'-азо-бис(изобутиронитрилом) в четырёххлористом углероде как описано в ИЗ 2004/0192667. Так, атом брома может быть замещён тиоацетатом калия, например, в тетрагидрофуране и затем обработан хлором, например, в смеси этанол/дихлорметан с получением промежуточного сульфонилхлорида, который при реакции с алкиламином или алкиламидом образует Ν-алкилсульфонамиды или Ν-ацилсульфонамиды общей формулы (1о). См. Вюогдатс & Меб1сша1 Сйет151гу Ьейегк, 17 (1), 73-77; 2007; Вюогдатс & Меб1сша1 Сйетййу Ьейегу 17 (1), 1991-1995; 2007.

Следующие примеры соединений по изобретению, их получение и свойства проиллюстрированы ниже.

Общие положения

Реакции при действии микроволн осуществляют в Регкопа1 СйетМгу Етгук Ор11т1/ег, спектры ЯМР были получены на приборе Вгикег Амапсе АМХ 300 МГц. БС/МЗ снимали на приборе Адбей 1100. иРЬС/М8 проводили на приборе Уа1ег5 Асс.|ш1у. БС/МЗ (А - Е) и ИРЬС/МЗ (Е) проводили следующим образом:

(A) Га20р5: Колонка: Оет1ш С 18, 5 мкм, 2,0 х 50 мм. Поток: 1,2 мл/мин. Градиент: 0 - 3^1/2 мин: 10 95% ацетонитрила в воде, 3^1/2 - 4^1/2 мин: 95% ацетонитрила. Модификатор: 0,1% ТЕА. Метод МЗионизации: АР1 - ЕЗ (пол).

(B) Га20р5: Колонка: Оет1ш С 18, 5 мкм, 2,0 х 50 мм. Поток: 1,2 мл/мин. Градиент: 0 - 3^1/2 мин: 10 95% ацетонитрила в воде, 3^1/2-4^1/2 мин: 95% ацетонитрила. Модификатор: 0,1% ТЕА. Метод МЗионизации: АР1 - ЕЗ (отр).

(C) НСО₃ 20р5: Колонка: Оет1ш С 18, 5 мкм, 2,0 х 50 мм. Поток: 1,2 мл/мин. Градиент: 0-4 мин: 33

- 90% ацетонитрила в воде, 4-4^1/2 мин: 95% ацетонитрила. Модификатор: 5 мМ ХН₄НСО₃. Метод МЗионизации: АР1 - ЕЗ (пол).

(Ό) НСО₃ 20р5: Колонка: Сетил С 18, 5 мкм, 2,0 х 50 мм. Поток: 1,2 мл/мин. Градиент: 0-4 мин: 33

- 90% ацетонитрила в воде, 4-4^1/2 мин: 95% ацетонитрила. Модификатор: 5 мМ ХН₄НСО₃. Метод МЗионизации: АР1 - ЕЗ (отр.).

(Е) Препаративный метод: Колонка: УМС 19 х 100 мм; Поток: 20 мл/мин. Градиент: 0-8 мин: 10

- 18 018900

70% МеСЫ в воде, 8-9 мин: 70-95% МеСЫ в воде, 9-12 мин: 95% МеСЫ. Модификатор: 0,1% ТРА. Метод М8-ионизации: АР1 - Е8 (пол).

(Р) НСО₂ Н2019850У: Колонка: АСОЫТУ ИРЬС ВЕН С 18, 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Поток: 0,5 мл/мин. Градиент: 0,1-1,0 мин: 24-94% ацетонитрила в воде, 1-1,8 мин: 94% ацетонитрила. Модификатор: 0,1% НСООН. Метод М8-ионизации: АР1-Е8 (пол. и отр. ионизация).

Для всех соединений указаны молекулярные ионы и время удерживания (ВТ) с применением метода (А), если не указано иное.

Соединения основной формулы [I].

К8 где В₇ и В₈ обозначают водород.

Соед. №	Название соединения	к,-х-к,		К7	Анализ НРЬС КТ М8 (АР1-Е5Й)
1.01	5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)—4—(5-оксо-4,5-ди- гидро11,2,4] оксадиазол-3-илметил)- 1 Н-пиразол-З-карбоновой кислоты [<К)~1—(4— трифторметилфенил)- этил] амид	9 СГ>	Пара С1	ОртоС!	3,34 мин 602,0 (М + Н)+

Синтез

Схема 1

ίη

Соединения формулы [Р] были получены так, как было описано выше на схеме 1. Сложные эфиры формулы [А] были получены путём применения хорошо известных методов (Κίοχί е! а1., 1. Меб. Сйет., 1999, 42, 769-776). Сложные эфиры формулы [А] были бромированы путём обработки Νбромсукцинимидом (1,1 экв.) и 1,1'-азобис (изобутиронитрилом) (0,01 экв.) в тетрахлориде углерода, как описано в И8 2004/0192667. Получающиеся соединения брома не подвергались очистке, однако обрабатывались цианидом калия (2 экв.) и 18-краун-6-эфиром (0,4 экв.) в ацетонитриле при нагревании в течение 15 ч в сосуде с обратным холодильником. Реакционную смесь распределяли между 1М раствором

- 19 018900 гидроксида натрия и этилацетатом. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остатки очищали путём применения хроматографии на двуокиси кремния, элюировали смесями этилацетат/циклогексан с целью получения производных этилового эфира соединений с формулой [В]. Эфиры были конвертированы в их соответствующие кислоты с формулой [В] путём обработки гидроксидом натрия в условиях, подобных тем, которые приняты в практике в данной области.

Альтернативно, соединения брома могли быть обработаны цианидом натрия в смеси этанол/вода при нагревании в сосуде с обратным холодильником, что напрямую привело бы к получению кислот с формулой [В].

Соединения с формулой [В] были конвертированы в соединения с формулой [С] путём применения хорошо известных методов с использованием подходящего амина Κ3ΝΗΚ4 и реагентов сочетания. Нитрилы формулы [С] были обработаны насыщенным раствором сероводорода в триэтаноламине (2 экв.) и пиридине (растворитель), что после перемешивания при комнатной температуре приводит к получению тиоамидов с формулой [Ώ]. Соединения с формулой [Ώ] были конвертированы в амидоксимы формулы [Е] путём взаимодействия с гидроксиламином (50 вес.% в воде; 2 экв.) в метаноле.

Соединения формулы [Е] были получены путём взаимодействия соединений с формулой [Е] со смесью 20% фосгена/толуол (1 экв.) в тетрагидрофуране в течение 5 мин при температуре 0°С, затем при комнатной температуре до образования белого осадка (приблизительно 15 мин), что указывает на образование нециклического промежуточного продукта. Гетерогенная смесь затем была нагрета до температуры 100°С в течение 5 мин в микроволновой печи, что приводило к получению соединений формулы [Е] после очистки путём применения препаративной ЕСМ8 или хроматографии на двуокиси кремния.

Соединение 1.01.

Получали по методике, указанной на схеме 2.

2,2'-азобисизобутиронитрил (0,35 г, 2,13 ммоль) добавляли к перемешанному раствору [А1] (16 г, 42,6 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (8,35 г, 46,9 ммоль) в тетрахлорметане (160 мл) и смесь в течение 2 ч нагревали в сосуде с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор метабиссульфита натрия (30 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч, затем разбавляли водой (160 мл) с рассолом (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (240 мл). Органические экстракты экстрагировали с 1М раствором гидроксида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли раствор цианида калия в воде (8,33 г, 127,8 ммоль). Смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляли 2М раствор гидроксида натрия (20 мл) и продолжали нагревать в сосуде с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (300 мл), подкисляли 2М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2 х 300 мл). Объединённые органические экстракты высушивали над сульфатом магния и фильтровали через слой двуокиси кремния, сначала промывали этилацетатом, затем 1% уксусной кислотой в этилацетате. Фильтрат выпаривали под вакуумом, затем остаток повторно выпаривали с толуолом для того, чтобы удалить уксусную кислоту и получить 5-(4-хлорфенил)-1-(2хлорфенил)-4-цианометил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту [В1] (14,7 г, 93%) в виде пены.

^!Н ЯМР (ВМ8О-Э₆): δ 3,91 (2Н, к), 7,10 (2Н, й), 7,23-7,37 (6Н, т). ЕСМ8 (метод А): ЕТ = 2,476 мин, (М + Н)⁺ = 372.

Добавляли изобутилхлорформиат (1,15 мл, 8,87 ммоль) к перемешиваемому раствору с формулой [В1] (3 г, 8,06 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,97 мл, 8,87 ммоль) в безводном ТНЕ (30 мл) при темпера

- 20 018900 туре 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 18 ч, после чего по каплям добавляли (К)-1-[4(трифторметил)фенил]этиламин (1,52 г, 8,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения газа (приблизительно 5 мин). ЬСМ8 показала полную конверсию кислоты в форму ожидаемого продукта. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали 1Ν водным раствором соляной кислоты, затем водой, затем 1Ν водным раствором №ОН, затем рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с целью получения пены светло-жёлтого цвета (4,5 г), которую затем очищали путём применения комбинированной флэш-хроматографии (двуокись кремния: 40 г; загрузка: раствор СН₂С1₂ (20 мл); элюирование: гептан/ЕЮАс градиент: 1/9 к 1/1 в течение 30 мин; поток: 38 мл); размер фракции 100 мл) с целью получения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-цианометил-1Н-пиразол3-карбоновой кислоты [(К)-1-(4-трифторметилфенил)этил]амид [С1] в виде пены белого цвета (1,6 г, 2,95 ммоль, 37%). ЬСМ8 (метод А): КТ = 3,42 мин, АР1-Е8, положит., 543,0 (М + Н)⁺.

К раствору [С1] (0,93 г, 1,71 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли триэтиламин (0,48 мл, 3,42 ммоль). Через реакционную смесь барботировали сероводород в течение приблизительно 5 мин. Закрытый микроволновый сосуд (20 мл) помещали под давление сероводорода (шприц объёмом в 20 мл 3 раза наполняли сероводородом, затем сероводород впрыскивали (3х) в сосуд через перегородку) и перемешивали в течение 1 суток, после чего ЬСМ8 показала отсутствие 8М [С1] и образование желаемого продукта. Реакционную смесь резко охлаждали 1Ν водным раствором НС1 и экстрагировали СН₂С1₂. Органическую фазу промывали 1Ν водным раствором соляной кислоты, рассолом и высушивали при помощи фазово-разделительной колонки (Вю1аде). Аргон барботировали через органический раствор с целью удаления остаточного сероводорода. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с целью получения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-тиокарбамоилметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(4-трифторметилфенил)этил]амида [Ό1] в виде пены белого цвета (0,84 г, 1,46 ммоль, 85,4%). ЬСМ8 показала чистое желаемое соединение. Использовалось без дальнейшей очистки. ЬСМ8 (метод А): КТ = 3,365 мин, АР1-Е8, положит., 577,0 (М + Н)⁺.

К раствору [Ό1] (60 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли гидроксиламин 50 вес. % в среде воды (7,42 мкл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего ЬСМ8 показала наличие, в основном, желаемого продукта и небольшого количества 8М [Ό1]. Затем добавляли эквивалентное количество гидроксиламина 50 вес.% в среде воды (7,42 мкл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь в течение 10 мин нагревали при температуре 40°С. ЬСМ8 показала завершение реакции. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу высушивали путём применения колонки с разделением фаз (Вю1аде) и концентрировали под вакуумом с целью получения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-(№ гидроксикарбамимидоилметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(4-трифторметилфенил)этил]амида [Е1] в виде пены белого цвета (53 мг, 0,088 ммоль, 88,5%), которая использовалась без дальнейшей очистки. ИРЬС/МБ (метод Р): КТ = 1,10 мин, Е8+ = 576,4 (М + Н)⁺.

К охлаждённому (0°С) раствору [Е1] (53 мг, 0,088 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 20 вес.% фосгена в среде толуола (45,97 мкл, 0,088 ммоль). Реакционную смесь в течение 5 мин перемешивали при температуре 0°С и 15 мин при комнатной температуре, после чего выпадал осадок белого цвета. ЬСМ8 показала конверсию около 50% 8М [Е1] в активированный промежуточный продукт. Затем реакционную смесь в течение 5 мин нагревали в микроволновой печи при температуре 100°С, после чего БСМ8 показала полную конверсию промежуточного продукта в желаемый продукт. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли на двое суток до образования осадка белого цвета. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. ЬСМ8 осадка показала, в основном, 8М [Е1], фильтрат очищали путём применения препаративной БСМ8 (метод Е) с целью получения основного соединения [1.01] в виде твёрдого вещества белого цвета (6 мг, 0,0095 ммоль, 10,8%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О): δ 1,49 (й,3Н), 3,94 (ц, 2Н), 5,22 (квант, 1Н), 7,25 (й, 2Н), 7,42 (й, 2Н), 7,48-7,72 (т, 8Н), 8,95 (й, 1Н), 12,12 (8, 1Н). 1.СМ8 (метод А): КТ = 3,34 мин, АР1-Е8, положит., 602,0 (М + Н)⁺

Соединения с общей формулой [2].

К8 где К₅ и К₈ являются водородом.

- 21 018900

Соед. №	Название соединения	Β3-Ν-Κ4	Кб	к7	Анализ НРЬС кт М8 (ΑΡΙ-Ε8*)
2.01	5-{5-(4-хлорфенил)-1(2-хлорфенил)-3-[4-(2фторфенил)пиперидин1 -карбонил]-1 Н— пиразол-4-илметил}ЗН-[ 1,3,4]-оксадиазол2-оне	Т* %	Пара С1	Орто С1	3,1 мин 592,0 (Μ + Н)+
2.02	1 -(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-4-(5-оксо дигидро-[1,3,4]-оксадиаз 2-илметил)-1 Н-пиразол карбо- новой кислоты [(Е 1-п-толилэтил] амид	-г* Ηΐγ ύ θΡ3	Пара С1	Орто С1	1,36 мин метод Р 602,0(М + Н)+

Синтез.

«7

Схема 3

Соединения формулы [К] были получены так, как было описано на схеме 3 выше.

К нитрилу в этаноле добавляли гидроксид натрия (6 экв.) и смесь в течение ночи нагревали в сосуде с обратным холодильником. После охлаждения образовывался осадок динатриевой соли белого цвета, который отфильтровывали, дважды промывали этанолом и высушивали в течение ночи в вакуумном осушителе. Твёрдое вещество затем добавляли к воде и подкисляли 4Ν НС1, твёрдый продукт отфильтровывали и высушивали в течение 72 ч в вакуумном осушителе с целью получения дикислоты [О]. К этому соединению в среде толуола добавляли пиридин (0,05 экв.) и уксусный ангидрид (1,1 экв), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество пиридина (0,025 экв) и уксусного ангидрида (0,5 экв) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем в течение 45 мин при температуре 50°С. Затем добавляли этанол и реакционную смесь в течение 48 ч перемешивали при комнатной температуре, концентрировали под вакуумом и остаток очищали от этанола путём перекристаллизации с целью получения моноэфира [Н]. Соединения с формулой [Н] конвертировали в соединения с формулой [I] путём применения хорошо известных методов с использованием приемлемого амина Κ3ΝΗΚ4 и реагентов сочетания.

Соединения с формулой [I] обрабатывали моногидратом гидразина (2 экв) при нагревании с этанолом в сосуде с обратным холодильником. Смесь экстрагировали (3х) дихлорметаном. Органические фазы объединяли, высушивали и концентрировали под вакуумом с целью получения соединений с формулой [I].

Соединения формулы [К] синтезировали путём взаимодействия соединений с формулой [I] с 20% фосгена/толуол (1 экв) в среде тетрагидрофурана при температуре 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток экстрагировали дихлорметаном (2х ). Органические фазы объединяли, высушивали и концентрировали под вакуумом с целью получения соединений с формулой [К], после очистки путём применения препаративной ЬСМ8 или силикагелевой хроматографии.

Соединение 2.01.

Получали в соответствии с методиками, указанными на схеме 4.

- 22 018900

Схема 4.

Соединения с формулой [В1] получали так, как это описано выше на схеме 2. К 1-(2-хлорфенил)-5(4-хлорфенил)-4-цианометил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоте [В1] (30 г, 0,8 ммол) добавляли гидроксид натрия (19 г, 4,8 ммоль), этанол (250 мл) и воду (150 мл). Реакционную смесь в течение ночи нагревали в сосуде с обратным холодильником. Прекращали нагревание и реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирали, промывали этанолом и в течение ночи высушивали в эксикаторе. Соль натрия растворяли в воде (400 мл) и во время интенсивного перемешивания добавляли соляную кислоту (4Ν) для того, чтобы предотвратить образование смолы, а осадок собирали и высушивали в вакуумной печи с выходом 27 г (0,7 моль, 86%) 4-карбоксиметил-1-(2хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [С1]. ЬСМ8 (метод А): ВТ = 2,1 мин, ЕЗ+ = 390,9 (М + Н)⁺.

[01] (19 г, 49 ммол) растворяли в толуоле (80 мл) в атмосфере Ν₂ и во время перемешивания добавляли пиридин (0,39 мл, 4,9 ммоль) и затем по каплям уксусный ангидрид (5,05 мл, 53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Так как согласно анализу ЬСМ8 реакция не была завершена, реакционную смесь в течение 3 ч нагревали при температуре 35°С. Так как реакция всё ещё не была завершена, нагревание прекращали и вводили дополнительные порции уксусного ангидрида (0,5 экв) и пиридина (0,05 экв). Реакционную смесь в течение ночи продолжали перемешивать. Добавляли этанол (100 мл) и в течение трёх дней перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток перекристаллизовывали из этанола (75 мл) и горячей воды (35 мл) с получением приблизительно 20 г. Так как эти кристаллы не являлись чистыми, соединение дважды перекристаллизовывали с получением дополнительно 11,37 г (56%) 1-(2-хлорфенил)5-(4-хлорфенил)-4-этоксикарбо-нилметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [Н1]. ИРЬС/МЗ (метод Е): ВТ = 1,10 мин, ЕЗ⁺ = 576,4 (М + Н)⁺.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 1,27 (1, 3Н), 3,80 (5, 2Н), 4,19 (д, 2Н), 7,16 (б, 2Н), 7,27-7,47 (т, 8Н).

Эфир [Н1] (12 г, 29 ммол) растворяли в дихлорметане (120 мл) и охлаждали до температуры 0°С. К этой суспензии добавляли оксалилхлорид (5 мл, 57 ммоль) и диметилформамид (0,05 мл) и убирали охлаждающую баню. Суспензия становилась более и более растворимой, и через 3 ч твёрдое вещество снова становилось видимым. Так как какая-то часть исходного материала была видима, по результатам анализа ЬСМ8 добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (0,5 мл, 0,2 экв). Это дополнительное количество позволило завершить реакцию и под вакуумом удаляли растворитель. В сосуд, содержащий несколько молекулярных сит, добавляли гидрохлорид 4-(2-фторфенил)пиперидина (7,4 г, 34 ммоль), ΌΙΡΕΑ (6 мл) и дихлорметан (60 мл). Эту смесь охлаждали до температуры 0°С и затем по каплям через воронку добавляли хлорангидрид кислоты, растворённый в дихлорметане (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Молекулярные сита были отфильтрованы и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединённые органические фазы экстрагировали NаНСΟ₃ (насыщенный), промывали рассолом, высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали, что приводило к получению 15 г сырого эфира. Сырой продукт очищали на короткой силикагелевой колонке (Е1ОАс/гептан, 1:4 с последующим 1:1), фракции, содержащие продукт, объединяли и перекристаллизовывали из Е1ОАс (45 мл) и гептана (80 мл), что позволяло получить 9,1 г этиловый эфир {1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3[4-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-пиразол-4-ил}уксусной кислоты [11]. Маточный раствор концентрировали под вакуумом и очищали методом перекристаллизации ЕЮАс и гептана, что позволяло получить дополнительно 1,7 г [11]. ЬСМ8 (метод А): ВТ = 3,6 мин, ЕЗ⁺ = 580,1 (М +1)⁺.

'|| ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 1,28 (1, 3Н), 1,71-2,04 (т, 4Н), 2,91 (1, 1Н), 3,21 (11, 1Н), 3,31 (1, 1Н), 3,72 (АБ-я, 2Н), 4,18 (д, 2Н), 4,78 (б, 1Н), 4,91 (б, 1Н), 7,00-7,44 (т, 8Н).

Соединение [Ι1] (105 мг, 0,18 ммол) растворяли в метаноле (1,2 мл) и добавляли гидразин (10 мкл,

- 23 018900

0,18 ммоль). Сосуд закрывали и нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Так как ЬСМ8 показала только исходный материал, то добавили второе эквивалентное количество гидразина (10 мкл, 0,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение недели. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном (2х). Объединённые органические фазы высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением 108 мг сырого продукта [Л], который использовали без дальнейшей очистки. ЛРЬС/М8 (метод Р): КТ = 1,27 мин, Е8⁺ = 566,4 (М + Н)⁺.

Сырой продукт [Л] растворяли в ТНР (1 мл) и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли фосген (20% в среде толуола, 20 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0°С и затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Сырой продукт экстрагировали смесью СН₂С1₂/ вода, объединённые органические фазы высушивали над №1₂8О₄, фильтровали и выпаривали с целью получения сырого продукта. Некоторое количество сырого продукта ( 25 мг ) очищали путём применения препаративной ЬСМ8 (метод Е) с целью получения основного соединения [2.01] в виде твёрдого вещества белого цвета (5,88 мг, 0,0099 ммоль, 5,5%). ЛРЬС/М8 (метод Р): КТ = 1,34 мин, Е8⁺ = 592,4 (М + Н)⁺. ₁

Ή ЯМР (300 МГц, ЛМ8О-6₆): 1,52-1,92 (т, 4Н), 2,88 (ΐ, 1Н), 3,08-3,34 (т, 2Н) (оЬ8сиге6 Ьу ма!ег ₈ΐ§па1), 3,89 (АВ-ф 2Н), 4,46 (6, 1Н), 4,67 (6, 1Н), 7,10-7,15 (т, 1Н), 7,16 (6, 1Н), 7,21-7,31 (т, 3Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 7,40-7,53 (т, 4Н), 7,58 (66, 1Н), 7,66 (66, 1Н), 12,07 (Ьг 8, 1Н).

Соединение 2.02.

Получали в соответствии с методом, указанным на схеме 4, которая идентична схеме, описанной для получения соединения 2.01.

Соединение формулы [12] получали по методу, описанному на схеме 4 с использованием [Н1] и (К)1-(4-трифторметилфенил)этиламина.

где К₅ и К₈ являются водородом.

Соед. №	Название соединения	Κ,-Ν-Κ,	К	Кб	К,	Анализ НРЬС КТ М8 (ΑΡΙЕ8+)
3.01	Ν-(2-{1-(2-χπορ- фенил)5-(4-х л орфе н и л)—3—[ 4—(2— фторфенил)пиперидин-1карбонил]-1 Н-пиразол-^1ил} ацетил )метансульфонамид	-г-	СНз	Пара С1	Орто С1	3,39 мин 629 (М + Н)+
3.02	1 -(2-х лорфени л)-5-(4хлорфенил )-4-(2метансульфониламино—2оксоэтил-1 Н-пиразол-3карбоновой кислоты метил-[(К)-1-(4трифторметилфенил) этил] амид	СР,	СН3	Пара С1	Орто С1	3,54 мин 653(М + Н)+

- 24 018900

Синтез.

Схема 5

Соединения формулы [М] были получены так, как описано выше на схеме 5.

Соединения формулы [Ь] были выделены путём гидролиза соединений формулы [I] в щелочной среде путём применения хорошо известных методов. Кислоты с формулой [Ь] были конвертированы в реактивные промежуточные продукты путём обработки, например, 4-(диметиламино)пиридином (1,7 экв), гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2 экв) и диизопропилэтиламином (3 экв), а также взаимодействия с приемлемым алкилсульфонамидом (2 экв) в дихлорметане с целью получения соединений формулы [М] после очистки на колонке 8АХ (В1о!аде).

Соединение 3.01.

Получали в соответствии с методом, указанным на схеме 6. Схема 6

Соединение формулы [11] получали так, как это было выше описано на схеме 4.

К этиловому эфиру {1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-[4-(2-фторфенил)-пиперидин-1-карбонил]1Н-пиразол-4-ил}уксусной кислоты [11] (12,3 г, 21,2 ммоль), который был описан в примере 2.01, добавляли ТНЕ (100 мл), воду (100 мл) и гидроксид лития (9 г, 214 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Органический растворитель удаляли под вакуумом и оставшуюся водную фазу подкисляли 2М НС1, после чего экстрагировали Е!ОАс (2х). Объединённые органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением 11,5 г сырого продукта. Повторно перекристаллизовывали из Е!ОАс и гептана с получением 7,8 г чистой {1-(2хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-[4-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-пиразол-4-ил}уксусной кислоты [Ь1]. ЬСМ8 (метод А): ВТ = 3,5 мин, Е8⁺ = 552,1 (М +1)⁺. 300 МГц, (СПС1₃): 1,80-2,12 (4Н, т), 3,02 (1Н, й!), 3,20-3,43 (2Н, т), 3,60 (2Н, ф, 5,01 (1Н, й), 5,20 (1Н, й), 7,01-7, 54 (12Н, т) 14,48 (1Н, Ьг 8).

К смеси [Ь1] (100 мг, 0,18 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (37,6 мг, 0,31 ммол), 1-этил-3-(3диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорида (69,4 мг, 0,36 ммоль) и метансульфонамида (34,44 мг, 0,36 ммоль) в среде дихлорметана (0,5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (90 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего ЬСМ8 показала полную конверсию соединения [Ь1] в требуемый продукт. Смесь промывали 1Ы водной соляной кислотой, органическую фазу высушивали и выпаривали под вакуумом с целью получения 110 г сырого продукта, который очищали на колонке 8АХ, используя дихлорметан в качестве элюента с целью получения основного соединения [3.01] (54 мг, 0,085 ммоль, 47,4%).]. ЬСМ8 (метод А): ВТ = 3,39 мин, АР1Е8 (положит.), 629,0 (М + Н)⁺.

Соединение 3.02.

Получали в соответствии с методом, указанным на схеме 6а, который идентичен методу, который описан для получения соединения [3.01].

Схема 6а

Соединение формулы [12] получали так, как это было описано выше на схеме 4, используя соединение [Н1] и метил-[(В)-1-(4-трифторметилфенил)этил]амин.

Соединения с общей формулой [4].

- 25 018900

не где К₅ и К₈ являются водородом.

Соед..	Название соединения	Нз-Ν-Κ,		Й7	Анализ НРЬС КТ М8 (ΑΡΙ-Ε8’)
4.01	2-{ 1—(2-хлорфенил}-5(4—хлорфенил)-3-[4-(2фторфенил) пиперидин1“карбонил]-1Нпи раз о л-4-и л} -Νцианацетамид -	“Г*	Пара С1	Орто С1	3,4 мин 576,0 (М -и Н)+
4.02	1 -(2-хлорфенил )-5-(4хлорфенил-3-{метил-[(К (4-трифтор- метилфенил) этил] карбамоил)-1Нп иразол-4-и л )-Νцианацетамид	-Г- СР,	Пара С1	Орто С1	3,42 мин (М + Н)+ 600(М + Н)+
4.03	{1-(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-3-[4-(3,5дифторфенокси)- пиперид 1-карбонил]-1 Н-пиразолил}-Т<-цианацетамид	т*· ί V Р	Пара С1	Орто С1	3,49 мин 610 (М + 111'

Синтез.

Схема 7

Соединения формулы [Ν] были получены так, как указано выше на схеме 7 в соответствии с методом, который идентичен методу, описанному для синтеза соединений с формулой [М] с использованием цианамида (С№ЯН₂) вместо алкилсульфонамида.

Соединение 4.01.

Получали в соответствии с методом, указанным на схеме 8.

Схема 8

Соединения формулы [Ь1] получали так, как описано выше на схеме 6.

К смеси соединения формулы [Ь1] (100 мг, 018 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (26,54 мг, 0,22 ммол), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (48,58 мг, 0,25 ммоль) и цианамида (15,22 мг, 0,36 ммол) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (60 мкл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре, после чего ЬСМ8 показала полную конверсию соединения [Ь1] в желаемый продукт. Смесь промывали 1Ν водной соляной кислотой, органическую фазу высушивали и выпаривали под вакуумом с целью получения 110 г сырого продукта, который очищали на колонке 8АХ с использованием дихлорметан в качестве элюента, что приводило к получению основного соединения [4.01] (43 мг, 0,114 ммоль, 63,2%).]. ЬСМ8 (метод А): КТ = 3,3 мин, АР1-Е8 (положит.), 576,0 (М + Н)⁺.

Соединение 4.02.

Получали в соответствии с методом, указанным на схеме 8а, который идентичен методу, описанному для получения соединения [4.01].

- 26 018900

Соединение формулы [Ь2] получали так, как это было описано выше на схеме 6а.

Соединение 4.03.

Получали в соответствии с методом, указанным на схеме 8Ь, который идентичен методу, описанному для получения соединения [4.01].

Схема 8Ь

Соединение формулы [Ь3] получали из соединения с формулой [Ю] так, как это описано на схеме 7.

Соединение с формулой [Ю] получали так, как это описано на схеме 4, используя соединение [Н1] и 4-(3,5-дифторфенокси)пиридин.

Соединения с общей формулой [5].

где К₅ и К₈ являются водородом.

Соед. №	Название соединения	Κ3-Ν-Κ4	К<,	К,	Анализ НРЬС ВТ М8 (ΑΡΙ- Е8+)
5.01	1 -(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил )-4-(2,5диоксопирролидин-3ил)-1 Н-пиразол-3карбоновая кислота метил-[(К)-1-(4трифторметилфенил)этил] амид	ί СР,	Пара С1	Орто С1	1,38 мин 615,0 (М + Н)’

Синтез

Схема 9

Соединения формулы Ю| получали так, как это указано выше на схеме 9.

Соединения формулы [С] получали так, как это указано выше на схеме 1. Соединения формулы [О]

- 27 018900 синтезировали путём обработки соединения [С] одним экв ЬЭА с последующим алкилированием 1,5 экв этилбромацетата в среде безводного ТНЕ при температуре -78°С. Алкилированные соединения с формулой [О] конвертировали в амиды с формулой [Р] путём быстрой реакции (10 мин) с горячей (80°С) смесью концентрированной Н₂8О₄/уксусная кислота.

Реакция амидов с формулой [Р] с ЫОН в смеси ТНЕ /вода при комнатной температуре приводила к полной конверсии в циклические соединения формулы Ю|.

Соединение 5.01.

Получали в соответствии с методом, указанным на схеме 10.

Соединение формулы [С2] получали так, как это было описано на схеме 1 с использованием соединения [В1] и метил-[(К)-1-(4-трифторметилфенил)этил]амина. ЬЭА получали при добавлении 2,5М бутиллития в среде гексана (230 мкл, 0,57 ммоль) к охлаждённому раствору (-20°С) диизопропиламина (97 мкл, 0,69 ммол) в сухом ТНЕ (3 мл) в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 20 мин эту смесь добавляли к охлаждённому раствору (-78°С) соединения [С2] (320 мг, 0,57 ммоль) в сухом ТНЕ (2 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при температуре -78°С. Добавляли этилбромацетат (95,5 мкл, 0,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь медленно доводили до температуры 5°С в течение 14 ч и перерабатывали. Добавляли насыщенный водный раствор Ν^Ο и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушивали над Мд§О₄ и концентрировали под вакуумом с целью получения масла коричневого цвета (350 мг). Сырое соединение с формулой [О1] очищали путём применения силикагелевой хроматографии (двуокись кремния: 12 г; загрузка: раствор СН₂С1₂ (5 мл); элюирование: гептан/ ЕЮАс (изократич.): 1/1; размер фракции: 10 мл) с целью получения масла светложёлтого цвета (239 мг). ТЬС показал только одно ультрафиолетовое пятно, но ИРЬС/М8 (метод Е) показал два пика при К! = 1,47 мин и К1 = 1,51 мин (приблизительно 40/60) соответственно, что свидетельствует о неустановленной примеси и соединении [01]. Загрязнённое соединение с формулой [О1] использовали без дальнейшей очистки.

Раствор соединения с формулой [01] (239 мг, 0,37 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) нагревали до температуры 60°С. Добавляли концентрированную серную кислоту (0,3 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры 80°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали. Реакционную смесь выливали на лёд и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с целью получения масла светло-жёлтого цвета (100 мг). Сырое соединение с формулой [Р1] очищали с помощью силикагелевой хроматографии (двуокись кремния: 4 г; загрузка: раствор СН₂С1₂ (2 мл); элюирование: гептан/ЕЮАс (изократич.): 1/1, затем 4/1; размер фракции: 3 мл) с целю получения соединения с формулой [Р1] (37 мг, 15%). Соединение с формулой [Р1] было загрязнено неустановленной примесью и использовалось без дальнейшей очистки.

К суспензии соединения с формулой [Р1] (37 мг, 0,06 ммоль) в среде смеси ТНЕ/вода (1 мл, 1/1) добавляли моногидрат гидроокиси лития (9,39 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего ЬСМ8 показала полную конверсию в сукцинимид [5.01]. С целью удаления ТНЕ реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Водную фазу подкисляли ΙΝ водной соляной кислотой до рН 1-2 и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали в фазово-разделяющей колонке (ВЮадс) и концентрировали под вакуумом с целью получения сырого соединения [5.01], которое очищали путём применения препаративной ЬСМ8 (метод Е) для получения соединения [5.01] в виде твёрдого вещества белого цвета (23 мг, 67%).

Соединения с общей формулой [6].

- 28 018900 где К₅ и К₈ являются водородом.

Соед..	Название соединения	Κ,-Ν-Κ,		К,	Анализ НРЬС КТ М8 (ΑΡΙ-Ε8*)
6.01	5-{ 1-(2-хлорфенил)-5- (4-хлорфенил)-3-[4-(2фторфенил) пиперидин- 1-карбонил ]-1 Н— пиразол-4-илметил} имидазолидин-2,4-дион	т*	Пара С1	Орто С1	1,2 мин 606,0 (М + Н)+
6.02	1 -(2-хлорфенил )-5-(4хлорфенил )-4-(2,5диоксоимидазолидин-4и л мети л )—п иразо л-3 карбоновой кислоты ((К)-1 -п-толил эти л)амид	^ΝΗ ф	Пара С1	Орто С1	1,29 мин 616,0 (М + Н)*

Синтез.

Схема 11

Соединения формулы [I] получали, как описано на схеме 3 выше. Сложный эфир восстанавливали при помощи боргидрида натрия (16 экв.) в этаноле с получением первичного спирта формулы (К), затем спирт окисляли реагентом Десса-Мартина (2 экв.) с получением альдегида формулы [8]. Затем альдегид превращали в гидантоин при помощи карбоната аммония (9 экв.) и цианида калия (5 экв.) в этаноле и воде, получая конечный продукт [Т].

Соединение 6.01.

Это соединение получали по методу, показанному на схеме 12.

Соединения формулы [П] получали, как указано на схеме 4 выше.

К раствору [П] (307 мг, 0,53 ммоль) в этаноле (12 мл) добавляли боргидрид натрия (320 мг, 8,5 ммоль) и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре. Затем проводили ИРЬС, но через 2 дня ещё определялось некоторое количество исходного соединения, поэтому добавляли снова некоторое количество этанола и боргидрида натрия два раза при продолжении перемешивания. Реакция

- 29 018900 так и не была закончена и после перемешивания в течение недели реакционную смесь обрабатывали водой и затем ИН₄С1 (водн.). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2 х 30 мл) и промывали рассолом (20 мл). Объединённые органические фазы высушивали над Мд8О₄, отфильтровывали и выпаривали, получая 310 мг сырого продукта [К.1]. Сырой продукт очищали методом хроматографии (окись кремния, Е!ОАс : гептан, 1:1), получая 50 мг [1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-(2-гидроксиэтил)-1Нпиразол-3-ил]-[4-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]метанол [К1] и 180 мг продукта [К1] и исходного соединения [Ь1] 180 мг. ИРЬС/М8 (метод Е): К_!= 1,35 мин, (М+ 1)⁺ = 538,1.

[К1] (50 мг, 0,09 ммол) помещали в сухую колбу в атмосфере азота и растворяли в сухом дихлорметане (1 мл), куда добавляли периодинан Десса-Мартина (79 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре на ИРЬС М8 был виден пик, но реакция не была завершена, хотя было добавлено ещё некоторое количество реагентов Десса-Мартина. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл) и промывали смесью 1:1 10% №₂8₂О₃: насыщ. NаΗСОз (10 мл), затем водой и рассолом. Органическую фазу высушивали в колонке для разделения фаз (Вю1аде) и концентрировали под вакуумом с получением сырого {1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-[4-(2фторфенил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-пиразол-4-ил}ацетальдегида [81]. ИРЬС/М8 (метод Е): К_! = 1,44 мин, (М + 1)⁺ = 536,0. Сырой продукт сразу же использовали на следующей стадии.

Образовавшийся промежуточный продукт [81], карбонат аммония (80 мг, 0,84 ммоль) и цианид калия (30 мг, 0,46 ммоль) смешивали в этаноле (1 мл) и воде (1 мл). Колбу герметизировали и нагревали при температуре 75°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс (2 х 10 мл), после доведения рН до 5 при помощи 1М НС1. Объединённые органические фазы высушивали над Мд8О₄, отфильтровывали и выпаривали с получением 169 мг сырого гидантоина. 30 мг сырого продукта очищали методом препаративной ЬСМ8 (метод Е) с получением очищенного 5-{1-(2-хлорфенил)5-(4-хлорфенил)-3-[4-(2-фторфенил)пиперидин-1 -карбонил] -1Н-пиразол-4-илметил}имидазолидин-2,4диона [6.01]. ИРЬС/М8 (метод Е): К_!= 1,26 мин (М + 1)⁺ = 606,0.

Соединение 6.02.

Это соединение получали по методу, показанному на схеме 12, аналогичному методу получения соединения 6.01.

Схема 12а.

Соединения формулы |Ί2] получали, как показано на схеме 4а.

Соединения общей формулы [7]

где К₅ и К₈ обозначают водород.

Соед. №	Название соединения	Κ3-Ν-Κ4		к7	Анализ НРЬС ВТ М8 (АР1-Е8+) метод Г
6.01	5-(4-хлорфенил)-4“ (2ъ5-диоксоимидазолин- 4-ил )-1-(2фторфенил)-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(4трифторметилфенил)этил] амид	&	Пара С1	Орто С1	1,21 мин 586,0 (М + Н)+

Синтез.

- 30 018900

Схема 13

ле

Соединения формулы [Ζ] получали по способу, показанному на схеме 13. Замещённый фенилгидразин реагировал с диэтилацетилендикарбоксилатом в присутствии основания, например карбоната калия (2 экв.) в этаноле, и нагревали с обратным холодильником с получением пиразола [И]. Пиразол [И] реагировал с Ν,Ν-диметилформамидом (1,2 экв.) и оксихлоридом фосфора (12 экв.) при нагревании с обратным холодильником с получением соединения формулы [V]. Эфир подвергали гидролизу при помощи гидроокиси натрия и полученную карбоновую кислоту |\У| подвергали сочетанию путём получения хлорангидрида кислоты с оксалилхлоридом перед добавлением амина и ненуклеофильного основания с получением [X]. Затем проводили реакцию Сузуки с применением каталитического количества тетракиспалладия и замещённой бороновой кислоты с получением промежуточного продукта [Υ]. Конечные продукты [Ζ] синтезировали путём превращения альдегида в гидантоин при нагревании с обратным холодильником при помощи карбоната аммония (6 экв.) и карбоната калия (3 экв.) в среде этанол/вода.

Соединение 7.01.

Это соединение получали по методу, показанному на схеме 14.

Колбу помещали в 2-фторфенилгидразина гидрохлорид (12,2 г, 75 ммоль), диэтилацетилена гидкарбоксилат (12,8 г, 75 ммоль), карбонат калия (20,7 г, 150 ммоль) и этанол (200 мл) и полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (400 мл) и осторожно подкисляли 2М соляной кислотой. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем полученное суспендированное твёрдое вещество выделяли путём фильтрования, про мывали водой (3 х 50 мл) и сушили под вакуумом с получением 11,4 г 5-хлор-1-(2-фторфенил)-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира [И1].

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 1,29 (3Н, ΐ), 4,25 (2Н, ф, 5,92 (1Н, 8), 7,34-7,60 (4Н, 4т), 11,90 (1Н, 8 Ьг). ЬСМ8 (метод А): КТ = 1,75 мин, (М + Н)⁺ = 251.

К перемешиваемому раствору [И1] (12,4 г, 50 ммоль) в РОС1₃ (55 мл) при комнатной температуре

- 31 018900 добавляли по каплям Ν,Ν-диметилформамид (4,6 мл, 59 ммоль). Смесь нагревали в течение 4 ч с обратным холодильником, после чего ЬСМ8 показала наличие полной конверсии. Смесь охлаждали до комнатой температуры и полученный сироп по каплям добавляли к смеси лёд/вода (II). Смесь перемешивали в течение 2 ч с получением текущей свободно суспензии. Полученный твёрдый продукт собирали путём фильтрации, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 5-хлор-1-(2-фторфенил)-4-формил1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира [VI] (15,01 г, 102%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,44 (3Н, !), 4,50 (2Н, ф, 7,28-7,38 (2Н, т,), 7,50 (1Н, !), 7,55-7,63 (1Н, т,), 10,55 (1Н, к). ЬСМ8 (метод А): КТ = 2,43 мин, (М + Н)⁺ = 297.

К перемешиваемому раствору [ν1] в ТНЕ (250 мл) добавляли 2М раствор гидроокиси натрия. Добавляли метанол (30 мл) и получали гомогенный раствор. Через 2 ч по данным ЬСМ8 реакция было завершена. Смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органическую фазу экстрагировали 1М раствором гидроокиси натрия (100 мл). Объединённые водные экстракты подкисляли 4М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2 х 250 мл). Органические экстракты сушили над Мд8О₄ и под вакуумом удаляли растворитель с получением 10,15 г 5-хлор-1-(2-фторфенил)-4-формил1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [\1].

'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О): δ 7,49 (1Н, !), 7,61 (1Н, !), 7,71-7,79 (2Н, т,), 10,36 (1Н, к). ЬСМ8 (метод А): КТ = 1,73 мин, (М + Н)⁺ 269 / 271

Добавляли оксалилхлорид (0,19 мл, 2,2 ммоль) к перемешиваемому раствору [\1] (300 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл), содержащему несколько капель ДМФ и через 2 ч под вакуумом удаляли растворитель. Остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и по каплям добавляли к перемешиваемому раствору [(К)-1-(4-трифторметилфенил)этиламина (250 мг, 1,3 ммоль) и триэтиламина (0,5 мл) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем добавляли ΝΉ₄Ο (водн.) (10 мл) и дихлорметан (10 мл). Разделяли слои и после выпаривания органического слоя получали 540 мг сырого продукта. Этот продукт очищали методом хроматографии (колонка, набитая окисью кремния, 10 г, ЕЮАс: гептан, 1:3) и получали 250 мг 5-хлор-1-(2-фторфенил)-4-формил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(4-трифторметилфенил)этил]амида [Υ1].

'|| ЯМР (300 МГц, ОМ8О): δ 1,51 (3Н, й), 5,25 (1Н, ф, 7,45-7,84 (8Н, т), 9,35 (1Н, й), 10,35 (1Н, к) ч/млн. ИРЬС/М8 (метод Е): КТ = 1,32, (М + 1)⁺ = 440,0.

[Υ1] (50 мг, 0,11 ммол), 4-хлорфенилбороновая кислота (23 мг, 0,15 ммоль), Рй(РРй₃)₄ (10 мг), 2М раствор карбоната натрия (0,1 мл), этанол (0,23 мл) и ОМЕ (0,6 мл) перемешивали в колбе и промывали аргоном. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 1 М №1ОН (10 мл) с последующей экстракцией дихлорметаном (2 х 10 мл). Объединённые органические фазы сушили над Мд8О₄, фильтровали и удаляли под вакуумом растворитель, получая сырой [Υ1]. Полученный продукт очищали методом хроматографии (двуокисью кремния, ЕЮАс: гептан, 4:1-1:1), получая 34 мг не совсем чистого продукта, который затем применяли без дальнейшей очистки. ИРЬС/М8 (метод Е): К_! = 1,42 мин, (М + Н)⁺ = 516,0.

[Υ1] (34 мг, 0,07 ммоль), карбонат аммония (57 мг, 0,6 ммоль) и цианид калия (21 мг, 0,33 ммоль) смешивали в среде этанола (1 мл) и воды (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2 х 10 мл) после доведения величины рН до 5,0 1М НС1. Органические фазы соединяли и сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали с получением 34,6 мг сырого продукта. Сырой продукт очищали методом препаративной ЬСМ8 (метод Е) с получением 2,79 мг чистого [7.01].

'|| ЯМР (300 МГц, ОМ8О): δ 1,50 (3Н, й), 5,23 (1Н, ф, 5,29 (1Н, й), 7,20-7,39 (4Н, т), 7,43-7,58 (3Н, т). 7,60-7,74 (5Н, т), 8,03 (1Н, й), 8,95 (1Н, й), 10,49 (1Н, к). ИРЬС/М8 (метод Е): КТ = 1,21, (М + 1)⁺ = 586.

Биологические данные

Соединения испытывали методом анализа функционального каннабиоидного рецептора-1, описанным ниже, и определяли их величины 1С₅₀-ангагонизацией агониста рецептора СВ1. Соединения группировали по трём классам:

А: величина 1С₅₀ меньше 0,5 мкМ

В: величина 1С₅₀ в пределах от 0,5 и 5 мкМ

С: величина 1С₅₀ больше 5 мкМ

Табл. 1-4 содержат результаты испытаний соединений по изобретению, полученных как описано выше.

- 32 018900

Таблица 1. Соединения общей формулы [1]

где В₅ и В₈ обозначают водород.

Соед. №	Κ3-Ν-Κ4	Кб	к,	Антагонизм 1С50
1.01	*^Л» ΚχΝΗ П	Пара С1	Орто С1	А
	<^э

Таблица 2. Соединения общей формулы [2]

где В₅ и В₈ обозначают водород.

Соед. №	Κ,-Ν-Κ,		ю	Антагонизм 1С50
2.01		Пара С1	Орто С1	А
2.02	НЫу' о	Пара С1	Орто С1	А
	ср.

Таблица 3. Соединения общей формулы [3]

где В₅ и В₈ обозначают водород.

Соед. №	Κ3-Ν-Κ4	К	Ко	К,	Антагон] 1С50
3.01	&	Метил	Пара С!	ОртоС!	А
3.02	-γΛ, СР,	Метил	Пара С1	Орто С1	А

Таблица 4. Соединения общей формулы [4]

где В5 и В8 обозначают водород.

- 33 018900

Соед.	Κί-Ν-η.	к		К,	Антагонизм 1С50
4.01		Метил	Пара С1	Орто С1	А
4.02	СР3	Метил	Пара С1	Орто С1	А
4.03	— ί V р·	Метил	Пара С1	Орто С1	А

Таблица 5. Соединения общей формулы [5]

где В₅ и В₈ обозначают водород.

где В₅ и В₈ обозначают водород.

Трансфекция и клеточная культура. кДНК, кодирующую человеческий рецептор СВ 1 (каннабиноидный рецептор-1) (СепВапк номер ЫМ_016083), клонировали из человеческой адипозной ткани из библиотеки кДНК и клонировали в вектор рс ОЫА 3.1 (1пу1!годеп) для экспрессии в эукариотические клетки.

Клетки яичника китайского хомячка (СНО-К1), стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие рецепторы СВ1, получали путём транскрипции плазмы, содержащей кодирующую последовательность человеческого рецептора СВ1 в клетках СНО-К1, с применением липофектамина в соответствии с инструкциями производителя.

- 34 018900

Отбирали резистентные клоны в присутствии 600 мкг/мл С 418 (ЫГе 1ес1то1оду). Стабильно трансфецированные клетки СНО-К1 хранили в культурной среде Нат'к Е-12 (ЧпуНгодеп), дополненной 10 % фетальной телячьей сыворотки (Чпуйгодеп), 100 межд. ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (ЫГе Тесйпо1оду) и 600 мкг/мл С 418.

Функциональный анализ каннабиноидного рецептора СВ1

Функциональную активность соединений по изобретению, описанных в примерах, оценивали ш νί1го путём измерения их способности ингибировать СР55940-индуцированные [³⁵З] СТРуЗ связывания с мембранами, приготовленными из клеток СНО-К1, экспрессирующих человеческий рецептор СВ1 (описанных в разделе Трансфекция и клеточная культура выше). СР55940 представляет собой известный неселективный агонист рецептора СВ1 и СВ2 (см., например, Ее1бег е1 а1, 1995, Мо1еси1аг Рйагтасо1оду (48), 443-50). Мембраны были приготовлены обычным способом. Вкратце, собирали клетки с применением 10 мМ ЕЭТА и центрифугировали. Гранулированные клетки гомогенизировали в ледяной среде из 20 мМ Нерек, 10 мМ ЕЭТА и ингибиторов протеазы (Сотр1е1е рго!еаке 1ий1Ьйог соскйП 1аЬ1е1, КосИе) с использованием гомогенизатора И11га Тиггах.

Гомогенизат центрифугировали со скоростью вращения 14000 об./мин при температуре 4°С в течение 45 мин. Полученные гранулы снова суспендировали в том же буфере, но только с 0,1 мМ ЕЭТА и снова подвергали центрифугированию со скоростью вращения 14000 об./мин в течение 45 мин при температуре 4°С. Полученный гранулят (мембраны) вновь суспендировали в среде из 20 мМ Нерек (рН 7,4), 0,1 мМ ЕЭТА, 2 мМ МдС1₂ и ингибиторов протеазы и определяли концентрацию белка при помощи набора М1сго ВСА Рго1ет Аккау Кеадей (Р1егсе Вю1ес11по1оду) в соответствии с инструкциями производителя. Анализ связывания [³⁵З] СТРуЗ ЗРА (сцинтилляционный анализ аппроксимации) проводили при инкубации 5 мкг/лунку мембран, полученных из клеток СНО-К1, экспрессирующих человеческий рецептор СВ1 с 1 нМ [³⁵З] СТРуЗ (Регкш Е1тег-ИЕС 030Н) в присутствии 3 нМ СР55940 и испытуемых соединений в различных концентрациях при комнатной температуре в течение 1 ч в микротитрационных планшетах с 96 лунками. Затем добавляли 0,4 мг/лунку гранул ЗРА (РУТ-УСА; КРНО0001 Атегкйат Рйагтааа ВЮесй) и продолжали инкубацию ещё 30 мин в орбитальном встряхивателе. Буфер для анализа содержал 50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 50 мМ №С1, 2,5 мМ МдС1₂, 0,1% ВЗА, 1 мкМ СОР и 100 мкг/мл сапонина. Микротитрационные планшеты центрифугировали со скоростью вращения 1500 об./мин в течение 5 мин и сразу же считывали показатели радиоактивности с применением счётчика Торсоийег (Регкш Е1тег ЫГе Заепсек). Анализировали полученные данные и определяли величины 1С₅₀ методом нелинейного регрессионного анализа с применением программы Рпкт (Сгарй-Раб ЗоГЫаге, Зап Э|едо).

Claims (8)

1. Соединение формулы (I) или его соль, гидрат, сольват или Ν-окись где Х означает связь или -СН₂-;

Ζ обозначает радикал, выбранный из группы, состоящей из следующих радикалов формул (1)-(26): Н-°^{н с}НпНОН о (4) (5>

о (2)

Д? -£-Р—ОН

ΝΗ,

О)

НА о ^в (1)

- 35 018900 где К обозначает (С1-С₆)алкил, фенил или бензил, возможно замещённый К₅ в кольце; или моноциклическое неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 3-6 атомов в кольце; К₃ обозначает водород, (С1-С₃)алкил;

Кд обозначает радикал формулы -(А1к₁)_р-(Р₁)_Г-(Ь)₈-Р₂, где р, г равны 1 и 8 равен 0 или 1;

А1к₁ обозначает двухвалентный (С1-Сд)алкилен, который является замещённым К₁₀ и/или К_п у од ного атома углерода;

Ь обозначает двухвалентный радикал формулы -(А1к₂)_п-(^)_т- в любой ориентации, где п равен 0 и т равен 1; и обозначает -О-;

0₁ обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С1-С₃)фторалкилом или -Е;

0₂ (а) в случае, когда 8 в -(Ь)_8-Р₂ равен 1, обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С1-С₃)фторалкилом или -Г, б) только в случае, когда 8 в -(Ь)₈-Р₂ равен 0, обозначает водород;

или К₃ и Кд, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое аминное кольцо, содержащее в кольце 6 атомов; которое может быть замещено радикалом формулы -(Ь)₈-Р₂, где 8 и Ь определены выше и 0₂ обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное (С₁С3)фторалкилом или -Е;

К₅, Кб, К₇ и К₈, каждый независимо, выбраны из водорода, -Е, -С1 и

К₁₀ и Кц обозначают водород или (С1-С₃)алкил при условии, что по меньшей мере один из К₁₀ и Кц обозначает (С1-С₃)алкил; или К₁₀ и К_п, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₅)циклоалкильное кольцо.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К₃ обозначает водород.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что одно или оба из колец 0₁ и 0₂ яв ляются незамещёнными.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что радикал -С(=О)МК₃Кд в формуле (I) выбран из группы, состоящей из радикалов (С), (О) и (Х1) где К₁₀ и К₁₁ имеют значения, указанные в п.1;

К12 выбран из водорода;

К13 выбран из водорода, -Е, -СЕ3;

К₁₈ выбран из водорода, -Е;

К₁₉ выбран из водорода, -Е, -СЕ₃.

5. Фармацевтическая композиция, модулирующая активность каннабиноидного рецептора СВ1, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов, вместе с одним или несколькими фармацев тически приемлемыми носителями или эксципиентами.

6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в изготовлении лекарственного средства для лечения болезней или состояний, которые опосредованы сигнализирующей активностью рецептора СВ1.

7. Применение по п.6 для лечения ожирения, избыточного веса; лечения болезней и состояний, прямо или косвенно связанных с ожирением и избыточным весом; или нарушения питания, аддиктивного расстройства, умственного расстройства, неврологических расстройств, сексуальной дисфункции, репродуктивной дисфункции, болезни печени или болезни, связанной с фиброзом.

8. Применение по п.7, отличающееся тем, что болезнью, прямо или косвенно связанной с ожирением и избыточным весом, является метаболический синдром, диабет типа 2, сердечно-сосудистая болезнь, метаболическая дисфункция, метаболическое заболевание или расстройство или заболевание печени.