EA015907B1 - Рекомбинантный флавивирус и его применение - Google Patents

Abstract

Изобретение предоставляет аттенуированные флавивирусные вакцины, такие как вакцина против вируса японского энцефалита и вируса Западного Нила, а также способы изготовления и применения этих вакцин.

Description

Это изобретение относится к вакцинам против вируса японского энцефалита и вируса Западного Нила.

Предпосылки изобретения

Род Р1ауМги8 семейства Е1аугушйае включает приблизительно 70 вирусов, преимущественно арбовирусы, многие из которых, такие как вирусы желтой лихорадки (ΥΕ), лихорадки денге (ΌΕΝ), японского энцефалита (1Ε) и клещевого энцефалита (ТВЕ), являются основными патогенами человека (Вигке апй Μοπαΐΐι. Пе1Й5 У1го1оду, 4'¹' Ей.: 1043-1126, 2001). Например, японский энцефалит занимает первое место среди вирусных энцефалитов в Азии, где каждый год регистрируется от 30 до 50 тысяч случаев заболевания. В качестве еще одного примера, с того времени, как первые случаи были выявлены в районе НьюЙорка в 1999 году, вирус Западного Нила продолжает быстро распространяться по территории Северной Америки. Высоким является риск миграции вируса в Южную Америку, а также эпидемии в неразвитых странах. Необходимы эффективные способы предотвращения инфекций, вызываемых этими вирусами, причем вакцинация является наиболее экономически целесообразной мерой.

Флавивирусная частица содержит нуклеокапсид, состоящий из вирусной РНК и капсидного белка С. Нуклеокапсид окружен оболочкой, содержащей гликопротеин Е оболочки (50-60 кД) и малый мембранный белок М (7-8 кД). Трансляция геномной РНК приводит к белковому предшественнику, который расщепляется клеточными и вирусными протеазами до вирусных белков в следующем порядке: С, ргМ/М, Е, N81, Ν82Α, Ν82Β, N83, Ν84Α, 2К, Ν84Β и N85, где белки от С до Е являются структурными составляющими вириона, а от Ν81 до Ν85 являются неструктурными белками и необходимы для репликации (ЫпйепЬаей апй Я1се, Пе1Й5 У1го1оду, 4'¹' Ей.: 991-1041, 2001). Белок ргМ (~25 кД) является внутриклеточным предшественником для М. Незрелые вирионы, содержащие ргМ, продуцируются посредством отпочкования в просвет эндоплазматического ретикулума (ЕЯ) и переносятся на клеточную поверхность с помощью экзоцитоза. Расщепление ргМ происходит сразу после отщепления везикул от аппарата Гольджи. Зрелый вирус вне клетки содержит в основном белок М, хотя небольшая фракция нерасщепленного белка ргМ также может присутствовать.

Белок Е является главным функциональным и антигенным составляющим поверхности вириона. Молекулярная структура эктодомена белка Е, который образует гомодимеры на поверхности зрелых вирусных частиц при нейтральном рН, была определена посредством криоэлектронной микроскопии (Яеу е( а1., №11иге. 375:291-298, 1995) и совпала с картой электронной плотности вируса (Кийп е( а1., Се11 108:717-725, 2002). В ходе инфекции белок Е действует как белок слияния класса II (Мойщ е! а1., №(иге. 427:313-319, 2004). После связывания вируса с клеточным рецептором и интернализации кислый рН в получающихся эндосомах вызывает диссоциацию димеров таким образом, что ранее скрытая гидрофобная петля слияния каждого мономера экспонируется наружу. Одновременно, петли встраиваются в клеточную (эндосомальную) мембрану, и мономеры перегруппировываются в удлиненные тримеры. Дальнейший рефолдинг тримеров приводит мембраны клетки и вируса к сближению и форсирует их слияние, высвобождая содержание вирусной частицы в цитоплазму. Предыдущие исследования показали, что некоторые замены в белке Е вирусов ΌΕΝ и ΙΕ, отобранные в результате нескольких пассажей в мозге мышей, культивированных клетках мартышки и клетках москитов, были найдены в определенных регионах трехмерной структуры белка и, как сообщалось, являются ассоциированными с изменениями в функции слияния вирусов. Исследования показали, что порог рН при слиянии для некоторых аттенуированных (ослабленных) вакцин уменьшен на 0,6-1 единицы рН по сравнению с соответствующим родительским вирусным изолятом. Некоторые замены в шести остатках белка Е вируса ΌΕΝ (остатки 54, 191, 202, 266, 268 и 277) картированы в регионе домена II. Этот регион, как предполагают, является центром для опосредованного низким значением рН изменения конформации, требующегося для экспозиции на поверхности консервативной гидрофобной ей петли слияния (Бее е! а1., У1го1оду. 232:281-290, 1997).

Нет доказательств, что малый (зрелый) белок М играет роль в событиях, приводящих к интернализации вируса из эндосом или имеет какую-либо существенную функцию, в то время как известно, что его внутриклеточный предшественник ргМ важен для морфогенеза и транспортировки размножившихся вирусных частиц. Белок ргМ также способствует правильному сворачиванию (фолдингу) белка Е (Богем/ е! а1., I. У1го1. 76:5480-5491, 2002) и защищает димеры белка Е от несвоевременных конформационных перестановок при прохождении новых частиц через кислые секреторные компартменты по направлению к клеточной мембране (Ошгакйоо е! а1., I. Оеп. У1го1. 72:1323-1329, 1991; Сшгаккоо е! а1., У1го1оду. 191:921-931, 1992).

Для создания живых аттенуированных вакцинных кандидатов против важных с медицинской точки зрения флавивирусов использовалась технология СЫтепУах™. В ней использовался вакцинный вирус ΥΕ 17Ό в качестве вектора, в котором гены ргМ-Ε заменены на ргМ-Е гены из гетерологичного флавивируса, такого как вирусы ΙΕ, денге, Западного Нила или энцефалита Сент-Луиса (МопаШ е! а1., Уаееше. 17:1869-1882, 1999; МопаШ е! а1., Сигг. Эгид Тагде!§ - М. Эщогйега 1:37-50, 2001; МопаШ е! а1., Уаеете. 20:1004-1018, 2002; Ошгакйоо е! а1., УпЫоду. 257:363-372, 1999; Ошгаккоо е! а1., I. Уйо1. 75:7290-7304, 2001; Ошгаккоо е! а1., У1го1оду. 298:146-159, 2002; Ридаекеу е! а1., !п(. I. Рагазйок 33:567-582, 2003;

- 1 015907

СшгакПоо с( а1., 1. У1го1. 78:4761-4775, 2004). Ранее вакцинный вирус СЫтепУах™-ГЕ, содержащий гены ргМ-Е из вируса 8Л-14-14-2 (живой аттенуированной вакцины, применяемой в Китае), был размножен до высоких титров в клетках Уего, культивируемых на среде с добавленной бычьей эмбриональной сывороткой (ЕВ8) (МопаШ е( а1., Вю1ощеак. 33:131-144, 2005). Вакцина была успешно протестирована в доклинических и в фазах I и II клинических испытаний (МопаШ е( а1., Уаееше. 20:1004-1018, 2002; МопаШ е( а1., I. 1п!ее1. Эк. 188:1213-1230, 2003). Аналогичным образом была успешно проведена фаза I клинических испытаний для вакцины-кандидата С1нтепУах™-\У№ которая содержит последовательность ргМ-Е из вируса Западного Нила (штамм ΝΥ99) с тремя специфическими аминокислотными заменами, включенными в белок Е для увеличения аттенуирования (ослабления) (Аггоуо е( а1., I. У1го1. 78:12497-12507, 2004).

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение предоставляет рекомбинантные флавивирусы, включающие одну или несколько мутаций мембранного (М) белка (например, замены, делеции или вставки), такие как мутации, которые аттенуируют (ослабляют) флавивирус (например, мутации, которые уменьшают висцеротропизм/виремию флавивируса), увеличивают генетическую стабильность флавивируса при размножении вируса в культуре клеток (например, производство в бессывороточных культурах) и/или увеличивают выходы вакцинного вируса. Флавивирусы изобретения могут быть химерными флавивирусами, такими как флавивирусы, включающие капсидные и неструктурные белки первого флавивируса (например, вируса желтой лихорадки, такого как ΥΡ 17Ό) и белки мембраны и/или оболочки второго флавивируса (например, вируса японского энцефалита, вируса Западного Нила, вируса лихорадки денге (денге-1, денге-2, денге-3 или денге-4 вируса), вируса энцефалита Сент-Луиса, вируса энцефалита долины Мюррей, вируса клещевого энцефалита, а также любого другого флавивируса, являющегося патогеном для человека или животных из ΥΡ, ΙΕ, ΌΕΝ и ТВЕ серокомплексов).

В флавивирусах согласно изобретению мутация (например, замена) может быть в трансмембранном домене или эктодомене белка М. Например, мутация может быть в области аминокислот 40-75 предсказанной мембранной спирали мембранного белка М флавивируса. В качестве примера мутацией может быть замена аминокислоты 60 мембранного белка флавивируса, такого как вирус японского энцефалита (например, аргинина на цистеин в белке М вируса японского энцефалита) или в соответствующей аминокислоте другого флавивируса. Определить, какая аминокислота в данном флавивирусе соответствует какой в другом флавивирусе можно, проведя стандартное выравнивание аминокислотных последовательностей, что хорошо известно специалистам в данной области. В качестве другого примера мутацией может быть замена аминокислоты 66 в мембранном белка флавивируса, такого как вирус Западного Нила (например, замена лейцина пролином в белке М вируса Западного Нила) или в соответствующей аминокислоте другого флавивируса. В других примерах мутированной является другая мембранная якорная аминокислота, например одна или несколько аминокислот, выбранных из группы, фланкирующей остаток М66, включая положения 60, 61, 62, 63, 64, 65 и 66 вируса японского энцефалита или вируса Западного Нила (или соответствующие аминокислоты в других флавивирусах) или другие аминокислотные остатки трансмембранного домена.

Также авторы изобретения впервые предоставляют данные, что эктодомен белка М имеет важное функциональное значение, так как замена глутамина на пролин в остатке М5 увеличивала пороговое значение рН инфекции. Следовательно, можно ожидать, что аттенуирование флавивируса может быть достигнуто посредством аминокислотных замен или включением различных делеций или вставок в Ν-концевой эктодомен или поверхностную часть белка М, а не только в его С-концевой гидрофобный якорь. Таким образом, в других примерах вирусы согласно изобретению включают одну или несколько мутаций в эктодомене белка М (остатки 1-40), как описано здесь. Этот результат является достаточно неожиданным, принимая во внимание отсутствие какой-либо известной функции зрелого белка М флавивирусов.

В дополнение к упомянутым выше мутациям мембранного белка в случае химерных флавивирусов, которые включают белки мембраны и оболочки вируса Западного Нила, вирусы согласно изобретению могут включать одну или несколько мутаций белка оболочки в аминокислотах, выбранных из группы, состоящей из аминокислот 107, 138, 176, 177, 224, 264, 280, 316 и 440. В других флавивирусах мутации могут присутствовать в аминокислотах, соответствующих этим аминокислотам. В качестве конкретного примера флавивирус может включать мутацию, соответствующую мутации(ям) в аминокислоте 66 белка М вируса Западного Нила и мутациям белка Е в аминокислотах, соответствующим аминокислотам 107, 316 и 440 вируса Западного Нила. В дополнение к описанным выше мутациям флавивирусы согласно изобретению могут также включать одну или несколько мутаций в гидрофобном кармане шарнирной области белка оболочки, как описано где-либо еще здесь. Дополнительными мутациями, что могут быть включены в вирусы согласно изобретению, являются мутации в 3'-нетранслируемой области, капсидном белке или других областях белка оболочки, как описано далее ниже.

- 2 015907

Изобретение также предоставляет вакцинные композиции, которые включают флавивирусы, описанные выше или где-либо еще здесь, и фармацевтически приемлемые носители или разбавители, а также способы стимулирования иммунного ответа на флавивирусы у пациентов с помощью введения таких вакцинных композиций. Пациенты, подвергнутые лечению согласно этим способам, включают тех, кто не имеет, но подвержен риску развития флавивирусной инфекции, а также пациентов, которые инфицированы флавивирусом. Более того, изобретение включает применение флавивирусов, описанных здесь, в профилактических и терапевтических методах, описанных здесь, а также в производстве лекарственных средств для этих целей.

Изобретение дополнительно предоставляет способы получения вакцин, включающих описанные здесь флавивирусы, которые предусматривают введение мутации в мембранный белок флавивируса, что приводит к уменьшенному висцеротропизму/виремии и/или увеличенной генетической стабильности/выходам. Более того, изобретение предоставляет молекулы нуклеиновой кислоты (РНК или ДНК), соответствующие геномам флавивирусов, описанных здесь (или комплементарные им последовательности), и способы применения таких молекул нуклеиновых кислот для изготовления вирусов согласно изобретению.

Флавивирусы согласно изобретению являются предпочтительными, потому что, обладая уменьшенной вирулентностью (показанной, например, посредством уменьшенного висцеротропизма/виремии), они обеспечивают дополнительный уровень безопасности, по сравнению с их немутированными аналогами, при введении пациенту. Дополнительным преимуществом является то, что некоторые мутации, такие как мутация М-60 в СЫшепУах™-1Е, предотвращают накопление нежелательных мутаций при производстве вакцины, что в противном случае могло бы поставить под угрозу безопасность, и увеличивают промышленные выходы. Дополнительные преимущества этих вирусов обусловлены тем фактом, что они могут включать последовательности штамма УБ 17Ό вируса желтой лихорадки (например, последовательности, кодирующие капсидные и неструктурные белки), который (1) безопасно использовался более 60 лет, в течение которых более 350 миллионов доз были введены людям, (н) вызывает длительный иммунитет после одной дозы и (ш) вызывает быстрый иммунный ответ в течение нескольких дней после введения. В дополнение, вакцинные вирусы согласно изобретению вызывают действующую инфекцию у вакцинированных пациентов. Так как цитокинная среда и врожденный иммунный ответ иммунизированных индивидуумов являются похожими на те, что возникают при естественной инфекции, антигенная масса увеличивается в хозяине, правильно свернутые конформационные эпитопы эффективно процессируются, приобретенный иммунный ответ становится сильным и устанавливается иммунная память.

Выгодные аспекты мутаций в белке М в отношении безопасности вакцины и производства в клеточной культуре являются новыми и неожиданными ввиду отсутствия какой-либо известной функции зрелого белка М флавивирусов.

Другие свойства и преимущества изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания, чертежей и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1А является схематическим изображением 3'-нетранслируемой области вируса желтой лихорадки, которое показывает домены внутри области (повторяющиеся последовательности (КБ), консервативные последовательности С82, С81 и структуру типа шпилька-петля на З'-конце), а также примеры мутаций, которые могут быть включены в вирусы изобретения (например, делеции 6А, 6В, 6С, 60, 67, 614, С82 65, и С82 616).

Фиг. 1В является схематическим изображением последовательности и опубликованной предсказанной вторичной структуры З'-нетранслируемой области вируса желтой лихорадки 17Ό от середины 3-го К8 элемента до конца иТК (нетранслируемой области) (Ргои18к1 е1 а1., 1. Сеп. νίτοί. 78:1543-1549, 1999).

Фиг. 1С является иллюстрацией к предсказанной оптимальной вторичной структуре

3'-нетранслируемой области (3'-ИТК) вируса УБ 17Ό, полученной с использованием Зукер (Уикег) алгоритма фолдинга (сворачивания) РНК.

Фиг. 1Ό является иллюстрацией эффектов делеции 3'-иТК (показано для 6С делеции с помощью метода Зукера) на оптимальной структуре вируса УБ 17Ό (ср. с фиг. 1С).

Фиг. 2А является схематическим изображением последовательности. капсидного белка вируса клещевого энцефалита, а также делеции в этом белке, опубликованные Койег е1 а1., 1. νίτοί. 76:3534-3543, 2002.

Фиг. 2В является схематическим изображением последовательности капсидного белка вируса УБ 17Ό. Указаны предсказанные с помощью компьютерного анализа области, имеющие α-спиральную структуру (α-спирали Ι-ΐν), а также гидрофобные области (сплошные линии) и делеции, встроенные в этот белок в определенных СЫшегЩах™-^Ы вирусах (например, делеции С1 и С2; в рамке).

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий рост указанных вирусов (ΨΝ01, \νΝ02 Р5, большие бляшки, маленькие бляшки и ΥΕ/17Ό) в клетках НерС2.

- 3 015907

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий рост указанных вирусов (\νΝ()1. \νΝ02 Р5, большие бляшки, маленькие бляшки и ΎΡ/17Ό) в клетках ТНЕЕ-3.

Фиг. 5 представляет собой график, показывающий виремию у хомяков, индуцированную указанными вирусами (\νΝ02 Р5; смешанные бляшки), маленькие бляшки (РМ8, Р10) и большие бляшки (РМ8, Р10).

Фиг. 6 является схематическим изображением пассажей образцов вируса 8Е СЫтепУах™-.ТЕ (например, экспериментальных пассажей для изучения генетической стабильности).

Фиг. 7 представляет собой график, показывающий кривые роста вирусов изобретения 8Е СЫтепУах™-1Е (неклонированные Р2, Р3 М8 (Е-107), Р4 Р8 (Е-107), Р5 _ё.₈. (М-60) и Р5 УБ (Е-107)) в указанных временных точках после инфекции, который показывает более высокие темпы роста в 8Е культуре образцов вирусов, содержащих М-60 [аргинин (К) цистеин (С)] и Е-107 [фенилаланин (Е) лейцин (Ь)] мутанты по сравнению с немутированным вирусом (Р2).

Фиг. 8А представляет собой график, показывающий инфекционности М-5 СЫшет1Уах™-1Е мутанта (клона Е) в сравнении с основной массой неклонированной вакцины Р5 и клоном I (мутантом Е-107), немутантом (клоном А) и мутантом М-60 (клоном С) после обработки серией кислых значений рН. Важными являются появление подъема кривой и при каких рН вирусы теряют инфекционность, а не начальные титры в разведенных образцах (например, при рН 6,8).

Фиг. 8В является диаграммой выживания для вакцины СЫшег1Уах™-1Е (1,9 1од₁₀ БОЕ/на дозу, которая определена посредством обратного титрования прививочного материала) в сравнении с мутантом М5 СЫшег1Уах™-1Е (1,4 1од₁₀ БОЕ/на дозу, которая определена посредством обратного титрования прививочного материала) для 3-4-дневных мышей-сосунков, при интрацеребральном введении прививки.

Фиг. 8С является диаграммой выживания для М-5 мутанта СЫшег1Уах™-1Е вируса (1,4 1од₁₀ БОЕ/на дозу, которая определена посредством обратного титрования прививочного материала) в сравнении ΥΕ-УАХ® (0,9 1од₁₀ БОЕ/на дозу, которая определена посредством обратного титрования прививочного материала) для 3-4-дневных мышей-сосунков, при интрацеребральном введении прививки.

Фиг. 8Ό показывает результаты непрямого метода измерения слияния, который позволяет сравнить Р7 и Р10 С1шпепУах™-ЭЕЮ-4 вирусы. Выход вируса для каждого эксперимента определяли посредством стандартного метода бляшек. А, СЫтепУах™-ОЕМ РМ8 Р7 (треугольники) и Р10 (ромбы); В, С1шпепУах™-ЭЕ№ РМ8 Р7 (треугольники) и Р10 (ромбы); С, С1итепУах™-ЭЕШ РМ8 Р7 (треугольники) и Р10 (ромбы); Ό, С1итепУах™-ЭЕШ РМ8 Р7 (треугольники) и Р10 (ромбы).

Фиг. 8Е показывает результаты непрямого метода измерения слияния с СЫтепУах™-ОЕМ3, по сравнению с вакциной РМ8 (Р7) с партией вакцины (Р10) и вирусом Р15. Выход вируса для каждого эксперимента определяли посредством стандартного метода бляшек. С1итепУах™-ЭЕШ РМ8 Р7 (треугольники), Р10 (ромбы) и Р15 (квадраты).

Фиг. 8Е показывает структуру димера Е-белка из вируса денге-1 (аминокислоты с 1 по 394) вируса СЫтег1Уах™-ОЕМ1 (Сшгакйоо е! а1., 1. Уио1. 78:9998-10008, 2004).

(A) Положение положительно заряженного остатка лизина (К) в положении 207 вируса Р7 (РМ8, 204К) показано посредством объемных пустотелых молекулярных моделей (моделей Кори-ПаулингаКолтуна) (СРК) (представляет атомы в виде сфер с радиусом, равным ван-дер-ваальсовскому радиусу). Три структурных домена показаны черным (домен I), светло-серым (домен II) и темно-серым (домен III).

(B) Увеличенное изображение отмеченного участка на вставке А.

(C) Такой же участок, как на вставке В из модели Е-белка мутантного вируса ΌΒΝ1 (Р10, остаток аргинина в положении 204 (204К) показан черным). Выделенные аминокислоты во вставках В и С показаны в виде каркасной модели. Серым обозначен углерод; темно-серым - азот; черным - кислород; светло-серым - сера.

Фиг. 9А представляет собой график, показывающий эффективность проникновения мутантных М-60 (клон С), Е107 (клон I) и немутантных (клон А) вирусов СЫтепУах™-1Е в указанное время. Эти результаты указывают, что мутация М-60 облегчает проникновение в клетки 8Е Уего, видимое во временных точках 5 и 10 мин. Клетки 8Е Уего инфицировали соответствующими разведенными вирусами (клоны А, С и I в бессывороточной среде) в течение 5, 10, 20 и 60 мин и затем обрабатывали в течение 3 мин раствором 0,1 М глицина, 0,1 М №С1, рН 3,0, чтобы инактивировать свободный (внеклеточный) вирус. Лунки промывали дважды раствором РВ8 и затем на монослой наслаивали метилцеллюлозу с последующим окрашиванием бляшек на 5-й день кристаллическим фиолетовым. Эффективность проникновения показана как процент наблюдаемого числа бляшек после обработки глицином, по сравнению с контрольными инфицированными лунками, которые обрабатывали РВ8 вместо глицина.

Фиг. 9В является схематическим изображением положения аминокислотных остатков Е-107, М-5 и М-60 в белках М и Е оболочки, иллюстрирующим гипотетический эффект остатка М-5 на слияние. Пунктирный участок на острие домена II Е белка, содержащий остаток Е-107, представляет пептид слияния (с-б петлю), который встраивается в клеточную мембрану (Кеу е! а1., №11иге. 375:291-298, 1995). Остаток М-5 находится на Ν-концевой части эктодомена белка М. Мономеры белка Е перестраиваются в тримерные комплексы, которые, складываясь, заставляют сливаться клеточные и вирусные мембраны

- 4 015907 (Μοάίδ е! а1., Иа!иге. 427 (6972):313-319, 2004). Белок М может являться функциональным составляющим этих комплексов, например, облегчающим слияние вирусной мембраны с клеточной мембраной через взаимодействие с Е белком. Остаток М-60 находится между двумя С-концевыми трансмембранными участками белка М и может участвовать во взаимодействии клеточной и вирусной мембран во время слияния.

Подробное описание изобретения

Изобретение предоставляет вакцины и способы применения для профилактики и лечения флавивирусной инфекции (например, вирусов японского энцефалита (1Е) или Западного Нила (^Ν)). Способы согласно изобретению в общем включают вакцинирование субъектов живым аттенуированным химерным флавивирусом, состоящим из первого флавивируса (например, вируса желтой лихорадки), в котором один или несколько структурных белков (например, белки мембраны и/или оболочки) заменены ими же из второго флавивируса (например, вируса японского энцефалита (1Е) и/или Западного Нила (^Ν); также см. ниже). Мембранные белки химер согласно изобретению включают одну или несколько мутаций, как описано более подробно ниже. Также, как описано ниже, структурные белки, такие как белки мембраны и/или оболочки других флавивирусов, могут быть использованы вместо них из вируса японского энцефалита или вируса Западного Нила в химерных вирусах согласно настоящему изобретению. Далее, мутации мембранных белков согласно изобретению могут также использоваться в интактных нехимерных флавивирусах (например, в любом из тех, что здесь перечислены), не включающих никакие замены структурных белков и, необязательно, с одной или несколькими дополнительными мутациями, такими как те, что описаны здесь.

Конкретным примером химерного вируса, который может быть включен в вакцины согласно изобретению, является вакцинный штамм желтой лихорадки человека УЕ 17Ό (например, УЕ17И-204 (УЕ-УАХ®, компании 8апоД-Рак!еиг, 8юЕЩа!ег, РА, И8А; 81ашагй®, компании 8апоП-Ра51еиг. Магсу-Б'ЕюПе. Егапсе; АВ1ЕУАХ™, компании СЫгоп, 8реке, Ыуегроо1, ИК; ЕЬАУШиИ®, компании Вета Вю!есй, Вет, 8\\'Цхег1апб); УЕ17И-204 Егапсе (Х15067, Х15062); УЕ17И-204, 234 И8 (К1се е! а1., 8с1епсе. 229:726-733, 1985)), в котором белки мембраны и оболочки заменены белками мембраны и оболочки (включая мутацию белка М, такую как замена в положении Μ-60, как описано здесь) вируса японского энцефалита. В другом примере белки мембраны и оболочки УЕ 17Ό заменены на те же из вируса Западного Нила (включая мутацию белка М, такую как замена в положении М66, как описано здесь).

В других примерах другие флавивирусы, такие как вирус денге (серотипы 1, 2, 3 или 4), вирус энцефалита Сент-Луиса, вирус энцефалита долины Мюррей, вирус желтой лихорадки, включая штаммы УЕ 17Ό, или любые другие флавивирусы могут представлять белки мембраны и/или оболочки в таком химерном вирусе.

Дополнительные флавивирусы, которые можно аттенуировать по изобретению, либо как интактные нехимерные вирусы, либо как источник белков мембраны и/или оболочки в химерах, включают другие передаваемые комарами флавивирусы, такие как вирусы Кунджин, энцефалита Росио и Ильеус; передаваемые клещами флавивирусы, такие как вирусы центрально-европейского энцефалита, сибирского энцефалита, российского весенне-летнего энцефалита, кьясанурской лесной болезни, омской геморрагической лихорадки, болезни Лупинга, Повассан, Негиши, Абсеттаров, Ханзалова, Апеу и Хипр; а также вирусы из рода НерасМгик (например, вирус гепатита С). Другие штаммы вируса желтой лихорадки, например УЕ17ИИ (номер доступа в базе данных ОепВапк И17066), УЕ17И-213 (номер доступа в базе данных ОепВапк И17067; бок 8ап!ок е! а1., У1гик Век. 35:35-41, 1995), и штаммы 17ΌΌ вируса желтой лихорадки, описанные Оа11ег е! а1., Уассшек. 16(9/10): 1024-1028, 1998, также могут быть использованы в качестве каркасных вирусов, в которые по изобретению могут быть встроены гетерологичные структурные белки.

Из перечисленных выше вирусов каждый обладает некоторой предрасположенностью инфицировать внутренние органы. Висцеротропизм этих вирусов может вызвать дисфункции жизненно важных внутренних органов, такие как наблюдаемые, хотя и довольно нечасто, в побочных случаях болезни, ассоциированных с УЕ вакциной. Репликация вируса в этих органах может также вызвать виремию и, следовательно, способствовать проникновению в центральную нервную систему. Уменьшение висцеротропизма этих вирусов с помощью мутагенеза по настоящему изобретению может, таким образом, уменьшить способность этих вирусов вызывать неблагоприятное висцеротропное заболевание и/или проникать в мозг и вызывать энцефалит.

Мутации по изобретению приводят к положительным эффектам на вирусах, которые могут включать, например, увеличенные аттенуирование, стабильность и/или репликацию. Мутации находятся в мембранном белке, например в трансмембранном участке или в эктодомене мембранного белка. Например, мутации могут быть в аминокислотах 60 или 66 мембранного белка и/или других аминокислотах внутри предсказанного трансмембранного домена (например, одной или нескольких из аминокислот 4075) или в Ν-концевом эктодомене белка М (например, мутации в М-5). В качестве конкретного примера аминокислота 60 мембранного белка (аргинин в вирусе японского энцефалита дикого типа) может быть заменена другой аминокислотой, такой как цистеин. Замена аргинина на цистеин в положении М-60 в

- 5 015907 вирусе СЫтепУах™-1Е существенно уменьшает виремию (висцеротропизм) вируса у человека в клинических испытаниях, в которых тестировали варианты вакцины с и без мутации М-60 (табл. 11А и 11В). В дополнение к цистеину, другие аминокислоты, такие как серин, треонин, глицин, метионин и т.п., могут замещать аминокислоту дикого типа в положении 60 мембранного белка. В еще одном примере аминокислота 66 мембранного белка (лейцин в вирусе Западного Нила дикого типа) может быть заменена другой аминокислотой, такой как пролин. В дополнение к пролину, другие гидрофобные аминокислоты, такие как изолейцин, метионин, или валин или низкомолекулярные аминокислоты, такие как аланин или глицин, могут замещать аминокислоту дикого типа в положении 66 мембранного белка. Эти мутации могут также присутствовать в соответствующих аминокислотах других флавивирусов, как описано здесь.

В качестве других примеров замен, которые могут быть сделаны в последовательностях мембранного белка, могут быть замещены аминокислоты в положениях 61, 62, 63 и/или 64, по отдельности или в сочетании друг с другом, мутацией в положении 60, мутацией в положении 66 и/или другой(ими) мутацией(ями). Примеры замен в этих положениях в последовательности мембранного белка вируса Западного Нила включают: валин на аланин в положении 61, валин на глутаминовую кислоту или метионин в положении 62, фенилаланин на серин в положении 63 и валин на изолейцин в положении 64. Эти мутации могут также присутствовать в соответствующих аминокислотах других флавивирусов, как описано здесь.

Примеры замен в этих или окружающих положениях в последовательности мембранного белка вируса 1Е включают любую из оставшихся 20 аминокислот с расчетом, что будет достигнут желаемый эффект на висцеротропизм и/или репликацию/стабильность в клеточной культуре при изготовлении. Другие примеры химерных и нехимерных флавивирусов включают любые аминокислотные замены, по отдельности или в сочетаниях, в Ν-концевом эктодомене М-белка, состоящего из остатков 1—40 белка, а также делеции(й) различных размеров (например, длиной 1, 2, 3, 4, 5 и т.д. аминокислот), введенных в эктодомен и/или трансмембранный домен М-белка.

В дополнение к одной или нескольким мутациям мембранного белка, упомянутым выше, вирусы согласно изобретению также могут включать одну или несколько дополнительных мутаций. Например, в случае вируса Западного Нила такая дополнительная(ые) мутация(и) может находиться в районе положения 107 (например, Ь на Г), 316 (например, А на V) или 440 (например, К на К.) (или их комбинаций) белка оболочки вируса Западного Нила. Мутации могут, поэтому быть в одной или нескольких аминокислотах 102-112, 138 (например, Е на К), 176 (например, Υ на V), 177 (например, Т на А), 244 (например, Е на 6), 264 (например, О на Н), 280 (например, К на М), 311-321 и/или 435-445 белка оболочки вируса Западного Нила. В качестве конкретного примера, используя последовательность штамма ΝΥ99Патшдо 382-99 (номер доступа базы данных ОепВапк АГ 19683 5) вируса Западного Нила как основу, лизин в положении 107 может быть заменен фенилаланином, аланин в положении 316 может быть заменен валином и/или лизин в положении 440 может быть заменен аргинином. Примеры дополнительных комбинаций аминокислот, которые могут быть мутированы, включают нижеследующие: 176, 177, и 280; 176, 177, 244, 264, 280 и 138, 176, 177, и 280. Далее, эти мутации могут также присутствовать в соответствующих аминокислотах других флавивирусов, как описано здесь.

Вакцина СЫтетАах™-1Е уже включает все вышеупомянутые мутации, специфичные для 8А-14-14-2, так как она содержит §А-14-14-2-специфичную оболочку вируса ДЕ. Дополнительные аминокислотные замены в белке Е могут также быть выбраны и введены, основываясь на знании структуры/функции белка Е для дополнительного аттенуирования (например, как описано ниже). Эти мутации могут также присутствовать в соответствующих аминокислотах других флавивирусов, как описано здесь.

В дополнение к вышеупомянутым аминокислотам замены могут быть произведены другими аминокислотами, такими как аминокислоты, которые дадут в результате консервативные замены аминокислот, упомянутых выше. Консервативные замены обычно включают замены внутри следующих групп: глицин, аланин, валин, изолейцин и лейцин; аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагин и глутамин; серин и треонин; лизин и аргинин; фенилаланин и тирозин.

Вирусы согласно изобретению (например, вирус японского энцефалита и вирус Западного Нила, химерные флавивирусы, включающие белки мембраны и оболочки из этих или других флавивирусов) могут также включать в дополнение к выше обсужденной(ым) мутации(ям) (например, мутациям мембранного белка) одну или несколько мутаций в шарнирном участке или гидрофобном кармане белка оболочки, поскольку показано, что подобные мутации приводят к уменьшенному висцеротропизму (МопаШ е! а1., 1. νίτοί. 76:1932-1943, 2002; \\'О 03/103571 А2; \\'О 05/082020; Сшгакйоо е! а1., 1. νίτοί. 78(18):9998-10008, 2004). Полипептидная цепь белка оболочки укладывается в три отдельных домена: центральный домен (домен I), димеризующийся домен (домен II) и иммуноглобулин-подобный модульный домен (домен III). Шарнирный участок находится между доменами I и II и при воздействии кислого рН претерпевает конформационное изменение (отсюда название шарнирный), что приводит к образованию тримеров белка оболочки, вовлеченных в слияние вирусной и эндосомальной мембран после захвата вируса клеткой посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза. До изменения конформации белки присутствуют в виде димеров.

- 6 015907

Многие аминокислоты оболочки находятся в шарнирном участке, включая, например, аминокислоты 48-61, 127-131 и 196-283 вируса желтой лихорадки (Яеу е! а1., №Ц.1ге. 375:291-298, 1995). Любая из этих аминокислот или аминокислот из близкого окружения (и соответствующие аминокислоты в других белках оболочки флавивирусов) по изобретению могут быть мутированы и протестированы на аттенуирование. Особый интерес представляют аминокислоты внутри гидрофобного кармана шарнирного участка. В качестве конкретного примера было показано, что замещающая аминокислота 204 белка оболочки (К на Я), которая находится в гидрофобном кармане шарнирного участка, в химерном флавивирусе, включающем последовательности белка оболочки денге-1, встроенные в векторный вирус желтой лихорадки, приводит к аттенуированию (Ошгакйоо е! а1., 1. Упо1. 78:9998-10008, 2004). Эта замена приводит к изменению в структуре белка оболочки, такому, что межмолекулярные водородные связи между одним мономером оболочки и другим в белке дикого типа разрушаются и заменяются новыми внутримолекулярными взаимодействиями в мономерах. Это наблюдение привело к предположению, что являющееся результатом этой замены аттенуирование обусловлено этими новыми взаимодействиями с изменением структуры белка в предшествующую слиянию конформацию, по всей вероятности, посредством изменения порогового рН, который необходим для слияния вирусной мембраны с клеткой-хозяином, и предоставляет основу для конструирования дальнейших аттенуированных мутантов, в которых дополнительные замены используются для увеличения внутримолекулярных взаимодействий в гидрофобном кармане, приводящих к аттенуированию. Примеры таких мутаций/замен, которые могут быть сделаны в гидрофобном кармане и включены в вирусы согласно изобретению, включают замены в Е202К, Е204К, Е252У, Е253Б, Е257Е, Е258О и Е261Н (и соответствующие замены в других флавивирусах). Любые аминокислотные замены в соответствующем участке Е-белка ДЕ и \¥Ν вирусов могут быть сконструированы и встроены, основываясь на знании структуры гомологичного белка.

Ген Е содержит функциональные домены, внутри которых аминокислотные замены могут влиять на функции и, таким образом, уменьшать вирулентность, как описано авторами Нигге1Ьгшк ал' ΜοΜίππ (Α'ν. Уник Όίδ. 60:1-42, 2003). Функциональные участки белка Е, в которые можно встроить мутации, которые вместе с мембранными делециями/мутациями описаны в настоящем изобретении, могут давать в результате соответствующим образом аттенуированную вакцину, включают: а) предполагаемый участок связывания рецептора на внешней поверхности домена III; Ь) молекулярный шарнирный участок между доменами I и II, который определяет кислотно-зависимые конформационные изменения белка Е в эндосоме и уменьшает эффективность интернализации вируса; с) интерфейс белков ргМ и Е, участок Ебелка, который стыкуется с ргМ, с последующей перегруппировкой из димера в тример при воздействии кислого рН в эндосоме; ') окончание домена слияния домена II, которое вовлечено в слияние с эндосомальной мембраной при интернализации; и е) участок стебель-якорь, который функционально вовлечен в конформационные изменения белка Е при слиянии, индуцированном кислотностью.

Дополнительные аттенуирующие мутации, которые могут быть включены с одной или несколькими мутациями мембранного белка в вирусы согласно изобретению изобретения, включают мутации в 3'-нетранслируемой области каркаса вируса желтой лихорадки. Организация 3'-ϋΤΚ. штамма вакцины вируса желтой лихорадки ΥΕ 17Ό, который является общим для всех вирусов СЫшепУах™ показана на фиг. 1А. Она включает, начиная с 3'-конца, (ί) 3'-концевую структуру шпилька-петля, которая согласно гипотезе действует как промотор для синтеза минус-цепи РНК и является консервативной для всех флавивирусов; (ίί) два консервативных элемента последовательности, С81 и С82, которые обладают высокой степенью гомологии со всеми передаваемыми комарами флавивирусами; и (ίίί) уникальные для штаммов западно-африканской желтой лихорадки, включающих вакцинный вирус ΥΕ 17Ό, три копии повторяющегося элемента последовательности (Κ8), находящихся в 5'-части 3'-ϋΤΚ. (СйашЬегк е! а1., Аппи. Рет. МюгоЬю1. 44:649-688, 1990). 3'-ИТК также включает многочисленные структуры шпилька-петля, такие как в неконсервативном участке, расположенном в 3'-области от Κ8 элементов, как указано на фиг. 1В.

Мутации в 3'-υΤΚ, которые могут быть включены в вирусы согласно изобретению, обычно являются короткими, аттенуирующими делециями, например меньше 30 нуклеотидов (например, 1, 2, 3 и т.д. и до 29, например, 2-25, 3-20, 4-15, 5-10 или 6-8 нуклеотидов длиной); патентные заявки США № 60/674546 и 60/674415). В некоторых примерах сконструированы короткие делеции 3'-υΤΚ для дестабилизации вторичной структуры одной или нескольких шпилек в 3'-υΤΚ. В дополнение к делециям мутации в таких структурах могут также включать замены, которые сходным образом приводят к дестабилизации структуры шпилек. В определенных примерах структуры шпилька-петля, являющиеся объектом мутаций, находятся в неконсервативных областях 3'-υΤΚ или в консервативных областях, которые допускают такие мутации (например, в С82). Например, мутации, дестабилизирующие шпильки, могут присутствовать в любой одной или нескольких предсказанных шпилечных структурах, показанных на фиг. 1В, которая показывает четыре примера таких делеций ('Α, άΒ, 'С и άΌ). Поэтому в дополнение к этим конкретным примерам другие примеры мутаций 3'-υΤΚ в вирусе желтой лихорадки включают мутации, содержащие, например, 1-2, 3-8, 4-7 или 5-6 нуклеотидов следующих последовательностей шпилек, которые показаны на фиг. 1В, читаемых в направлении от 5' к 3': Τ60Α0, СТССА, ОАСАО, ΤΤΟΤί’. ΑΟΤΤΤ, СОСТО, САССС, ААССТОО, ΤΤΟΤΟΟΟ, СТАССАСС, ΟΟΤΟΟΤΑΟ, ΟΟΟΟΤΟΤ, АОАСССТ, ΑΟΤΟΟ и ΤΤΟΑί,Ό. Эти мутации могут также присутствовать в соответствующих аминокислотах дру

- 7 015907 гих флавивирусов, как описано здесь.

В дополнение к мутациям, дестабилизирующим шпильки, другие короткие делеции в 3'-иТК могут также быть включены с одной или несколькими мембранными (и, возможно, другими) мутациями в вирусы согласно изобретению. Например, ранее описанная мутация Δ30 (Меп с1 а1., 1. νίτοί. 70:3930-3937, 1996; патент США № 6184024 В1) или мутации, попадающие в эту последовательность, могут быть использованы. Таким образом, например, изобретение включает любые жизненно важные делеции длиной в 1, 2, 3 и т.д. и до 29 (например, 1-25, 2-20, 3-15, 4-14, 5-13, 6-12, 7-11, 8-10 или 9) нуклеотидов внутри этой области. В качестве конкретного примера вирусы изобретения могут включать делецию 67, в которой следующие нуклеотиды из этой области в УТ 17Ό удалены: нуклеотиды 345-351 (ААСАССС; нумерация с 1-го нуклеотида 3'-ИТК, после терминирующего кодона ИСА вирусной ОКТ (открытой рамки считывания; фиг. 1А). Мутации, включающие делецию, например 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительных нуклеотидов с 3'- или 5'-конца этой последовательности, также включены в изобретение. В других примерах короткие делеции в консервативных последовательностях С81 и С82 включены в изобретение. Эти мутации могут включать делеции, например, 1-29, 2-25, 3-20, 4-15, 5-10 или 6-8 нуклеотидов этих последовательностей. В качестве двух конкретных примеров нуклеотиды 360-364 (ССТТА; С8265; фиг. 1А) и/или нуклеотиды 360-375 (ССТТАСАССАСАСССТ; С82616; фиг. 1А) удалены из С82 3'-ИТК., специфичной для УТ 17Ό. Мутации, включающие делецию, например, 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительных нуклеотидов с 3'- или 5'-конца этой последовательности, также могут быть использованы. Для 3'-иТК других флавивирусов могут быть осуществлены похожие мутации, основанные на вторичной структуре 3'-иТК. Предсказания вторичной структуры 3'-ИТК других флавивирусов опубликованы, например, для денге, Кунджин и клещевого энцефалита (см., например, Ртои18к1 е1 а1., νίπ.18 Кек. 64:107-123, 1999) и ΗΟν (вирус гепатита С) (см., например, Ко1укйа1оу е1 а1., 1. νίτοί. 70:3363-3371, 1996). Кроме того, многочисленные нуклеотидные последовательности 3'-иТК для многих штаммов флавивирусов, представляющих все четыре главных серокомплекса (ΥΤ, ΙΕ, денге и ТВЕ), доступны в базе данных СепВапк. Последовательности дополнительных штаммов могут быть определены секвенированием вирусов. Вторичные структуры этих последовательностей могут быть легко предсказаны с использованием стандартного программного обеспечения (например, программ тГо16 и КИАГо16), чтобы обнаружить потенциальные структуры шпилька-петля, которые могут служить объектами для мутагенеза.

Следует отметить, что реальные вторичные структуры 3'-ИТК флавивирусов, включая вирус ΥΤ 17Ό, неизвестны, поскольку не существует доступных методов экспериментально доказать их существование в составе целых вирусов, и, следовательно, опубликованные предсказания, например предсказание для ΥΤ 17Ό, сделанное автором Ртои18к1 и соавторами (фиг. 1В), могут быть неправильными. Может быть предсказано образование множества альтернативных структур в относительно длинной молекуле РНК (2икет е1 а1., И.А.К. 19:2707-2714, 2001), и возможно, что различные структуры (в плюс и минус цепях) образуются и действуют на различных стадиях жизненного цикла вируса. На истинные структуры может влиять образование различных псевдоузлов (ОКПюогп е1 а1., КИА 7:1370-1377, 2001) и дальних взаимодействий РНК, например циклизация РНК и другие взаимодействия (Акаю/ е1 а1., 1. νίΐΌ1. 79:6631-6643, 2005), а также возможные взаимодействия РНК с белками вируса и клетки-хозяина. Еще сильнее осложняя интерпретацию опубликованных результатов теоретических компьютерных предсказаний, часто используются ручные операции, такие как начальный фолдинг частичных последовательностей с последующим укладыванием первоначально предсказанных последовательностей в структуры более длинных РНК последовательностей, искусственное использование Ν во время этапов фолдинга и субъективный выбор предпочтительных структурных элементов (например, Ми1еЫ е1 а1., 1. νίΐΌ1. 78:9652-9665, 2004). С этой целью авторы провели фолдинг РНК последовательности

3'-нетранслируемой области ΥΤ 17Ό, используя широко применимый алгоритм Зукера (2икет) для предсказаний. Предсказанная оптимальная структура показана на фиг. 1С, которая отличается от структуры, предсказанной группой Ртои18ку, показанной на фиг. 1В. Важно, что небольшие делеции 6А, 6В, 6С, 60, 67 и 614 обычно дестабилизируют предсказанные оптимальные (фиг. 1С) и субоптимальные структуры нативного ΥΤ 17Ό. Пример одной такой измененной оптимальной структуры (для мутанта 6С) показан на фиг. 1Ό. В отличие от этого, делеции С8265 и С82616 (фиг. 1А и 1В) заметно не меняют оптимальную нативную структуру, указывая на то, что эти делеции могут аттенуировать вирус (аттенуирование было показано на модели хомяков для С1итегАах™-\УИ) посредством преимущественного изменения последовательности С82 рег ке, чем структуры 3'-ИТК, или в качестве альтернативы, посредством изменения некоторых субоптимальных структур. Поэтому, даже хотя некоторые делеции были разработаны, основываясь на предсказании структуры, сделанном Ртои18к1 (фиг. 1В), их реальный эффект может происходить в результате дестабилизации структурных элементов, отличных от предсказанных шпилек-петель на фиг. 1В.

Дополнительные мутации, которые можно включить с мутациями мембранного белка (и возможно другими) в вирусы согласно изобретению, являются короткими делеционными (например, делециями 1, 2, 3 или 4 аминокислот) мутациями в капсидном белке. Примеры таких мутаций, предоставленные в ссылке на капсидный белок ΥΤ 17Ό, включают жизненно важные делеции, влияющие на спираль I белка

- 8 015907 (см. фиг. 2А). Конкретным примером такой мутации является мутация С2, которая включает делецию аминокислот РЗК из спирали I (фиг. 2А). Другие короткие мутации в этой области (а также соответствующие мутации в последовательностях других флавивирусов) могут быть протестированы на жизнеспособность и аттенуирование и могут также быть использованы в изобретении. Последовательности капсидных белков других флавивирусов опубликованы, например, для вирусов ТВЕ, νΝ, Кунджин, 1Е и денге (например, Р1е1пеу е! а1., У1то1о§у. 174:250-263, 1990).

Ниже следуют конкретные примеры химерных флавивирусов, которые помещены в Американскую коллекцию культур (Ашепсап Туре СтШиге Со11еейоп (АТСС)) в городе Манасас, штат Вирджиния, США по условиям Будапештского соглашения с официальной датой депонирования 6 января 1998 года, которые могут быть использованы для производства вирусов изобретения: химерный вирус желтой лихорадки 170/денге типа 2 (ΥΡ/ΌΕΝ-2; номер доступа в АТСС - АТСС УК-2593) и химерный вирус желтой лихорадки 170/японского энцефалита ЗА-14-14-2 (ΥΡ/1Ε А1.3; номер доступа в АТСС - АТСС УК-2594). Детали получения химерных вирусов, которые могут быть использованы в изобретении, предоставлены, например, в патенте США № 6696281 В1; международных патентных заявках РСТ/иЗ98/03894 (νθ 98/37911) и РСТ/И800/32821 (νθ 01/39802) и СйатЬетк е! а1., 1. У1го1. 73:3095-3101, 1999, а также предоставлены ниже. Эти методы могут быть модифицированы для применения в настоящем изобретении посредством включения этапа введения одной или нескольких мутаций, как описано здесь, во встроенные последовательности (например, в мембранные белки или другие последовательности вируса японского энцефалита или вируса Западного Нила). Методы, которые могут быть использованы для получения вирусов в изобретении, также описаны в патентной заявке РСТ/И803/01319 (νθ 03/060088 А2; также см. ниже).

Мутации могут быть получены в вирусах согласно изобретению с использованием стандартных методов, таких как сайт-направленный мутагенез. Одним примером типа мутаций, присутствующих в изобретении, являются замены, но другие типы мутаций, такие как делеции и вставки, также могут быть использованы. В дополнение, как было упомянуто выше, мутации могут присутствовать по отдельности или в контексте одной или нескольких дополнительных мутаций, либо внутри самого мембранного белка, либо в любой комбинации последовательностей, например 3'-ИТК, капсида или оболочки.

Вирусы (включая химеры) согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием стандартных методов в данной области. Например, молекула РНК, соответствующая геному вируса, может быть введена в первичные клетки, куриные эмбрионы или диплоидные клеточные линии, из которых (или супернатантов которых) можно выделить размноженный вирус. Другие методы, которые могут быть использованы для получения вирусов, используют гетероплоидные клетки, такие как клетки Уего ^акитита е! а1., М1юп Кшкйо. 21:1201-1215, 1963). В этом методе молекулу нуклеиновой кислоты (например, молекулу РНК), соответствующую геному вируса, вводят в гетероплоидные клетки, вирус собирают из среды, в которой культивируют клетки, и собранный вирус обрабатывают нуклеазой (например, эндонуклеазой, которая разрушает и ДНК, и РНК, такой как Вепхопаке™; патент США № 5173418). В случае Вепхопаке™ можно использовать 15 единиц/мл и охлаждать кондиционированную среду при 2-8°С в течение 16 ч или более, чтобы расщепить нуклеиновые кислоты. Обработанный нуклеазой вирус затем концентрируют (например, посредством ультрафильтрации, используя фильтр, имеющий предел разделения 500 кД (например, РеШеоп-2 МшшпИгаГ Шег саккейе)), диафильтруют против среды МЕМЕ без фенола красного или ΡΒ8, добавляют лактозу по рецептуре и фильтруют в стерильный контейнер. Детали этого метода предоставлены в патенте νθ 03/060088 А2. Более того, клетки, используемые для выращивания вирусов изобретения, можно растить на бессывороточной среде, как описано ниже.

Вирусы согласно изобретению можно вводить в качестве первичных профилактических агентов лицам, подверженным риску инфекции, или можно использовать как вторичные агенты для лечения инфицированных пациентов. Поскольку вирусы являются аттенуированными, то они особенно хорошо подходят для назначения лицам в группе риска, таким как пожилые люди, дети или ВИЧинфицированные. Вакцины могут использоваться в ветеринарии, например при вакцинации лошадей против инфекции, вызываемой вирусом Западного Нила, или при вакцинации домашних животных (например, кошек, собак и птиц), домашнего скота (например, овец, крупного рогатого скота, свиней, птиц и коз) и ценных животных, таких как редкие птицы. Более того, вакцины по изобретению могут включать вирус, такой как химерный вирус, включающий определенную мутацию (например, мутацию М5, М-60 и/или М66) в смеси с вирусами без таких мутаций.

Разработка рецептурных форм для вирусов по изобретению может быть осуществлена с использованием стандартных методов в данной области. Многочисленные фармацевтически приемлемые растворы для использования в препаратах вакцин являются хорошо известными и легко могут быть адаптированы для применения в настоящем изобретении специалистом в этой области (см., например, Кетшдбоп'к Р11агтасеибса1 Заепсек (18¹¹ ебйюп), еб. А. Оеппато, 1990, Маск РиЫЫнпд Со., ЕаЧоп. РА). В двух конкретных примерах вирусы введены в рецептуру в минимальной среде Игла с солями Эрла (МЕМЕ), содержащей 7,5% лактозы и 2,5% человеческого сывороточного альбумина, или в МЕМЕ, содержащей 10%

- 9 015907 сорбита. Однако вирусы можно просто растворить в физиологически приемлемом растворе, таком как стерильный физраствор или стерильный забуференный физраствор. В другом примере вирусы могут быть применены и введены в рецептуру, например, таким же образом, как и вакцина против вируса желтой лихорадки 17Ό, например как очищенная суспензия тканей инфицированных куриных эмбрионов или жидкость, собранная из клеточных культур, инфицированных химерным вирусом желтой лихорадки.

Вакцины по изобретению могут быть введены с использованием способов, известных в медицине, и соответствующие количества вакцин для введения могут быть легко определены специалистами в данной области. Определить, что является соответствующим количеством вируса для введения, можно посредством учета факторов, таких как размеры и общее состояние здоровья субъекта, которому вводят вирус. Например, вирусы по изобретению могут быть в составе лекарственных форм в виде стерильных водных растворов, содержащих между 10 и 10 , например от 10 до 10 или 10 до 10 инфекционных единиц (например, бляшкообразующих единиц или доз инфекции клеточной культуры) в объеме дозы от 0,1 до 1 мл, для введения, например, внутримышечно, подкожно или внутрикожно. В дополнение, поскольку флавивирусы способны инфицировать человека через ткани слизистых, таких как ткани полости рта (Тюк-Ьогие ЕисерйайНз, Сгез1коуа е! а1., Ιη Тке АгЬоуиизез, Есо1оду аиб Ер1бетю1оду, Моиа1й (еб.), СКС Ргезз, Воса Ка1ои, Е1опба, 1988, Уо1ите IV, 177-203), также можно вводить вирусы через слизистые (например, оральным путем). Более того, вакцины по изобретению могут быть введены в единичной дозе или, необязательно, введение может включать введение первичной дозы, с одной или несколькими повторными дозами, которые вводятся, например, 2-6 месяцев спустя, как определено специалистами в данной области.

Необязательно, адъюванты, известные специалистам в этой области, могут быть применены для введения вирусов изобретения.

Адъюванты, которые могут быть использованы для увеличения иммуногенности вирусов изобретения, включают, например, липосомные составы, синтетические адъюванты, такие как (например, 0821) дипептид мурамила, монофосфорил-липид А или полифосфазин. Хотя обычно эти адъюванты используют для усиления иммунных ответов на инактивированные вакцины, они также могут быть использованы с живыми вакцинами. В случае вируса, вводимого в организм через слизистую, например, оральным путем, слизистые адъюванты, такие как термолабильный токсин из Е.соИ (ЬТ) или мутантные производные ЬТ, могут быть использованы как адъюванты. В дополнение, гены, кодирующие цитокины, которые имеют адъювантное действие, могут быть встроены в вирусы. Поэтому гены, кодирующие цитокины, такие как СМ-С8Е, 1Ь-2, 1Б-12, 1Ь-13 или 1Ь-5, могут быть встроены вместе с чужеродными антигенными генами для получения вакцины, которая приводит к усиленным иммунным ответам, или для модулирования иммунитета, направленного более определенно на клеточный, гуморальный или барьерный (на слизистых) ответ. Дополнительные адъюванты, которые могут, необязательно, быть использованы в изобретении, включают модуляторы толл-подобных рецепторов (ТЕК).

В случае вирусов денге и/или химерных флавивирусов, включающих белки мембраны и оболочки вируса денге, оптимальная вакцинация против которых может включать выработку иммунитета против всех четырех серотипов денге, вирусы по изобретению могут быть использованы в составе тетравалентных вакцин. Один или все вирусы, использованные в таких тетравалентных составах, могут включать одну или несколько мутаций, которые уменьшают висцеротропизм, как описано здесь. Вирусы можно смешивать для образования тетравалентных препаратов на любом этапе приготовления или можно вводить последовательно. В случае тетравалентной вакцины можно использовать эквивалентные количества каждого вируса. В качестве альтернативы, количества каждого из различных вирусов, присутствующих в вводимых вакцинах, могут варьировать (\УО 03/101397 А2).

Изобретение также включает молекулы нуклеиновых кислот (например, РНК или ДНК (например, кДНК)), которые соответствуют геномам вирусов по изобретению, как описано здесь, или их комплементарные последовательности. Эти молекулы нуклеиновых кислот могут быть использованы, например, в способах производства вирусов по изобретению. В таких способах молекула нуклеиновой кислоты, соответствующая геному вируса, вводится в клетки, в которых вирус может быть получен и реплицирован (например, первичные клетки, куриные эмбрионы, диплоидные клеточные линии или гетероплоидные клеточные линии (например, клетки Vе^о)), и из которых (или супернатантов которых) размножившийся вирус может быть очищен. Эти способы могут в дальнейшем включать этапы очистки вируса, известные в этой области.

Как упомянуто выше, детали получения химерных вирусов, которые могут быть использованы в изобретении, предоставлены в патенте США 6696281 В1; международных заявках РСТ/И898/03894 (№О 98/37911) и РСТ/И800/32821 (№О 01/39802) и СйатЬегз е! а1., I. νΐΐΌ1. 73:3095-3101, 1999. Подробности создания химерных флавивирусов, включающих белки оболочки и предшественника мембранного вируса японского энцефалита (или вируса Западного Нила) и капсидные и неструктурные белки вируса желтой лихорадки, предоставлены ниже. Специалист в данной области может легко адаптировать эти способы для применения в создании химер, включающих мутации, описанные здесь, а также химер, включающих другие последовательности оболочки и предшественника мембранного белка.

- 10 015907

Коротко, получение химеры ΥΕ/ΙΕ может включать следующее. Геномные последовательности ΥΡ размножают в двух плазмидах (ΥΡ5'3Ίν и ΥΕМ5.2), которые кодируют последовательности ΥΡ от нуклеотидов 1-2276 и 8279-10861 (УР5'3ТУ) и от 1373-8704 (ТЕМ5.2) (Шее е! а1., Т1е №те Вю1о§М 1:285296, 1989). Полноразмерные кДНК матрицы генерируют с помощью лигирования соответствующих рестрикционных фрагментов, полученных из этих плазмид. Последовательности ΥΡ внутри плазмид ΥΓ5'3Ίν и УРМ5.2 затем замещаются соответствующими последовательностями 1Ε от начала белка ргМ (нуклеотид 478, аминокислота 128) через сайт рестрикции Ε/Ν81 (нуклеотид 2452, аминокислота 817).

Клоны аутентичных генов структурных белков ΙΕ были генерированы из 8А-14-14-2 штамма ΙΕ (живой, аттенуированный вакцинный штамм ΙΕ; ΙΕ вирус 8А-14-14-2 доступен из Центров по контролю заболеваний в Форте Коллинз, штат Колорадо и Йельского Отдела Исследований Арбовирусов, в Йельском Университете, Нью-Хэвен, штат Коннектикут, которые являются центрами хранения для арбовирусов, определенными ВОЗ для Соединенных Штатов). Вирус ΙΕ 8А-14-14-2 был получен на уровне пассирования ΡΌΚ-5 (пять пассажей в клетках ΡΌΚ (первичные клетки почки собаки)) и пассированы в клетках ЬЬС-МК₂ для получения достаточных количеств вируса для клонирования кДНК. Используемая стратегия включает клонированные структурные области в двух отрезках, которые перекрываются в сайте ΝΗο! (нуклеотид 1125 в вирусе ΙΕ), которые затем могут быть использованы для лигирования ίη νί\Ό.

РНК экстрагировали из монослоев инфицированных клеток ЬЬС-МК₂ и проводили синтез первой цепи отрицательной смысловой кДНК с использованием обратной транскриптазы и отрицательным смысловым праймером (нуклеотидная последовательность 2456-71 вируса японского энцефалита), содержащим внутренние рестрикционные сайты XЬаI и Ν;·ιιΊ для клонирования сначала в плазмиду рВ1ие5Спр1 II К8 (+) и далее в УРМ5.2 (Ν;·ιιΊ) соответственно. После синтеза первой цепи кДНК следовала амплификация с помощью ПЦР последовательности вируса японского энцефалита от нуклеотидов 1108-2471, с использованием того же отрицательного смыслового праймера и положительного смыслового праймера (нуклеотидная последовательность 1108-1130 вируса ΙΕ), содержащего внутренние XЬаI и ΝκΠ сайты рестрикции для клонирования в рВ1ие8Спр1 и УРМ5.2 (Ν;·ιιΊ) соответственно. Последовательности ΙΕ были подтверждены расщеплением ферментами рестрикции и определением нуклеотидной последовательности. Нуклеотидная последовательность от 1 до 1130 нуклеотида вируса японского энцефалита была получена ПЦР-амплификацией отрицательной цепи кДНК вируса японского энцефалита с использованием отрицательного смыслового праймера, соответствующего 1116-1130 нуклеотидам вируса японскогоэнцефалита, и положительного смыслового праймера, соответствующего 1-18 нуклеотидам вируса японского энцефалита, содержащих сайт рестрикции БсоШ. Фрагменты ПЦР клонировали в рВ1иексг1р1 и нуклеотидные последовательности вируса японского энцефалита подтверждали секвенированием. Вместе это представляет клонирование последовательности вируса японского энцефалита от нуклеотидов 1-2471 (аминокислоты 1-792).

Чтобы встроить С-конец белка оболочки вируса ΙΕ в сайт расщепления Ε/Ν81 вируса ΥΡ, в плазмиду УРМ5.2 был встроен уникальный сайт рестрикции Ν;·ιιΊ с помощью олигонуклеотид-направленного мутагенеза последовательности сигналазы в сайте расщепления Ε/Ν81 (нуклеотиды 2447-2452, аминокислоты 816-817 в вирусе ΥΡ) для создания УЕМ5.2 (Ν;·ιιΊ). Транскрипты, полученные с матриц, включающих эти изменения, были проверены на инфекционность и в результате показали специфическую инфекционность, сходную с родительскими матрицами (приблизительно 100 бляшкообразующих единиц/на 250 нг транскрипта). Последовательность нуклеотидов с 1108 по 2471 вируса японского энцефалита была субклонирована из нескольких независимых клонов рВШекспрЕГБ, полученных с помощью ПЦР, в УЕМ5.2 (Ν;·ιιΊ). используя уникальные сайты рестрикции №ί! и Ν;·ιιΊ. Клоны ΥΕ5'3Ίν/ΓΕ, содержащие 5'-нетранслируемую область вируса желтой лихорадки (нуклеотиды 1-118), примыкающую к области ргМ-Е вируса японского энцефалита, были получены с помощью ПЦР-амплификации.

Для получения последовательностей, содержащих соединение капсидного белка вируса желтой лихорадки и белка ргМ вируса японского энцефалита, использовали отрицательный смысловой химерный праймер, перекрывающий эту область, с положительным смысловым праймером, соответствующим 6625-6639 нуклеотидам плазмиды УР5'3'1У, для генерации фрагментов ПЦР, которые затем использовали как отрицательные смысловые ПЦР праймеры вместе с положительным смысловым праймером, комплементарным последовательности вектора рВ1ие5Спр1 находящимся в 5'-области от сайта рестрикции Ε^ΚΙ, для амплификации последовательности вируса японского энцефалита (кодированной в обратной ориентации в векторе рВ1ие5Спр1) от нуклеотида 477 (Ν-конец белка ргМ) через сайт рестрикции ΝΗο! у 1125 нуклеотида. Получившиеся фрагменты ПЦР были встроены в плазмиду УЕ5'3'1У с использованием сайтов рестрикции ЫоЧ и Ε^ΚΙ. Эта конструкция содержит промотор 8Ρ6, предваряющий 5'-нетранслируемую область вируса желтой лихорадки, с последовательностью за ней: ΥΡ (С) ΙΕ (ргМ-Е), и содержит сайт рестрикции Мк! (нуклеотид 1125 вируса 1Ε), требующийся для лигирования ίη νίΙΐΌ.

Чтобы использовать сайт ΝΗο! внутри последовательности белка оболочки вируса ΙΕ в качестве 5'-сайта лигирования ίη У11го, лишний сайт ΝΗο! (нуклеотид 5459) в плазмиде УЕМ5.2 был удален. Это было выполнено посредством молчащей мутации в нуклеотиде 5461 последовательности вируса ΥΡ (Т на С; аланин, аминокислота 1820). Этот сайт был включен в плазмиду УЕМ5.2 с помощью лигирования подходящих рестрикционных фрагментов и введен в УЕМ5.2 (Ν;·ιγ!)/.1Ε путем обмена фрагмента

- 11 015907 №11/№г1, кодирующего химерную последовательность ΥΡ/ΤΕ.

Для создания уникального 3'-рестрикционного сайта для лигирования ίη νίΐτο, был искусственно создан сайт ΒκρΕΙ в 3'-направлении от сайта Аа111, в норме используемого для получения полноразмерных матриц ΥΡ5'3'ΐν и ΥΡΜ5.2 (множественные сайты АаШ присутствуют в структурной последовательности вируса ΙΕ, препятствуя использованию этого сайта для лигирования ίη νίΐτο.) Сайт ΒκρΕΙ был создан посредством молчащей мутации нуклеотида 8581 вируса ΥΡ (А на С; серин, аминокислота 2860) и был введен в вектор ΥΡΜ5.2 посредством обмена подходящих рестрикционных фрагментов. Уникальный сайт был встроен в ΥΡΜ5.2/ΙΕ с помощью обмена фрагмента ХЬа1/8рЫ и в плазмиды ΥΕ5'3'Ιν/ίΕ (ргМ-Е) с помощью трехфрагментного лигирования подходящих рестрикционных фрагментов из этих родительских плазмид и из производного ΥΡΜ5.2 (ΒκρΕΙ), убирающего последовательность вируса ΥΡ между сайтами ΕοοΡΙ у нуклеотидов 1 и 6912.

кДНК из клона штамма Накаяма (Хака_)ата), который был подробно охарактеризован в экспрессионных экспериментах и также использован в конструировании химерных флавивирусов, благодаря своей способности вызывать защитный иммунитет (см., например, ΜοΙ6η е1 а1., νίΐΌίοβν. 158:348-360, 1987; штамм Накаяма вируса ΙΕ доступен из Центров по контролю заболеваний в Форте Коллинз, штат Колорадо и Йельского Отдела Исследований Арбовирусов, в Йельском Университете, Нью-Хэвен, штат Коннектикут). кДНК вируса Накаяма была встроена в химерные плазмиды вирусов ΥΡ/ΙΕ с использованием доступных сайтов рестрикции (Ηίη6ΙΙΙ в ΡνυΙΙ и Втр1 в ΜυηΙ) для замены всего участка ρτΜ-Е в двухплазмидной системе, за исключением единственной аминокислоты, серина, в положении 49, которая была оставлена неизменной для того, чтобы использовать сайт ΝΙκΙ для лигирования ίη νίΐτο.

Методы для получения полноразмерных матриц кДНК представляют собой в основном такие, как описаны К1се е1 а1. (ТНе Νο\ν Βίοίοβίδΐ. 1:285-96, 1989). В случае химерных матриц плазмиды ΥΡ5'3Ίν/ΙΕ (ρτΜ-Е) и ΥΡΜ5.2/ΙΕ расщепляли по сайтам ΝΙκΙ/ΒφΕΙ и проводили лигирования ίη νίΐτο, используя 300 нг очищенных фрагментов в присутствии ДНК лигазы фага Т4. Продукты лигирования линеаризовали с помощью ΧΗοΙ для снятия РНК-полимеразы с матрицы. Транскрипты с промотора 8Р6 синтезировали, используя 50 мг очищенной матрицы, их количество определяли по включению ³Н-ИТР и целостность РНК подтверждали электрофорезом в неденатурирующем агарозном геле. При использовании этого метода выход продукта варьировал от 5 до 10 нг РНК на реакцию, основная масса которой представляла собой полноразмерный транскрипт. Трансфекцию РНК-транскриптов в присутствии катионных липосом проводили, как описано К1се е1 а1. (см. выше) для вируса ΥΡ 17Ό, чтобы получить химерные вирусы.

В случае химерных флавивирусов, включающих последовательности вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки, также может быть использована двухплазмидная система, описанная здесь. В одном примере гены белков ρτΜ и Е вируса Западного Нила (νΝ) были клонированы из изолята 383-99 вируса Западного Нила из фламинго, номер доступа 7АБ196835 в базе данных 6еηΒаηк. кДНК вирусного белка ρτΜ была получена с помощью метода КТ-РСК (ОТ-ПЦР) (с использованием набора ХЬ-РСК, от компании Реткш Б1тег). 5'-конец гена белка ρτΜ вируса νΝ был клонирован точно в 3'-конец гена белка капсида вируса ΥΡ 17Ό с помощью перекрывающей-удлиняющей ПЦР с использованием полимеразы Р\\ю (компании ΚοΟ^); 3'-конец гена белка Е был также клонирован точно в 5'-конец кодирующей последовательности ΥΡ Ν-81 с помощью перекрывающей-удлиняющей ПЦР. Для создания уникальных сайтов рестрикции Βκρ ΕΙ и Ι в последовательность ρτΜ и Е были введены молчащие мутации. Расщепление двух плазмид этими ферментами давало фрагменты ДНК, которые очищали через гель и лигировали ίη νίΐτο для получения полноразмерной химерной кДНК. кДНК линеаризовали эндонуклеазой рестрикции ΧΗοΙ, чтобы облегчить транскрипцию ίη νίΐτο с помощью полимеразы 8Р6 (компании Ερ^ηΐκ). РНК продукт вводили в эукариотические клеточные линии, пермиссивные для трансляции вирусной РНК и репликации вируса. Как и с химерой вирусов ΥΡ/ΙΕ, описанной выше, мутации изобретения могут быть введены в химеры вирусов ΥΡ/νΝ, как описано здесь, с использованием стандартных методов.

Другие химеры флавивирусов могут быть сконструированы с помощью похожей стратегии, используя естественные или введенные сайты рестрикции и, например, олигонуклеотидные праймеры, как показано в табл. 14.

Изобретение основано частично на экспериментальных данных, описанных в следующих примерах.

- 12 015907

Примеры

Пример 1. ί.Ίιίιικπν;·ιχ™-\νΝ.

Экспериментальные результаты.

Предпосылки и краткое изложение.

Химерный вирус желтой лихорадки-Западного Нила (ΥΕ-νΝ) С1итегПах™-АХ был получен посредством встраивания генов предшественника мембранного белка (ргМ) и белка оболочки (Е) вируса νΝ (штамм ΝΥ99) в каркас вируса ΥΕ 17Ό. Вирус был получен в клетках Vе^ο в бессывороточной среде (на 5 пассаже, Р5), установлена его безопасность, иммуногенность и эффективность в доклинических моделях и вирус был испытан в фазе I клинических испытаний на людях. Дополнительное аттенуирование вакцинного вируса (Р5) обусловлено тремя мутациями, специфичными для 8А-14-14-2 в белке Е (остатки 107, 316 и 440). Вакцинный вирус был менее нейровирулентным, чем ΥΕ-νΑΧ®, при тестировании на мышах и мартышках, привитых интрацеребрально, и защищенных мышах, хомяках и мартышках после однократной прививки (Аггоуо е! а1., I. νίτοί. 78:12497-12507, 2004; Текй е! а1., Етег. Шёс!. Όίδ. 8:1392-1397, 2002). Вакцинный вирус содержал смешанную популяцию вирусов (проявляющих фенотипы маленьких (8) и больших (Ь) бляшек), которые различались единственным аминокислотным остатком в М-белке в положении 66 (М66). Эта мутация не влияла на нейровирулентность вируса у 8-дневных мышей-сосунков (Аггоуо е! а1., ί. νίιυ1. 78:12497-12507, 2004). В настоящем изобретении авторы описывают открытие того, что мутация М66 уменьшает виремию в хозяине и поэтому может быть использована для улучшения безопасности существующей вакцины (СЫтетАах™^^2, Р5, смешанная популяция родительских и мутантных вирусов) или варианта вируса с фенотипом больших бляшек (немутантного).

Нуклеотидная гетерогенность (~50%) Т и С (СТА/ССА) наблюдалась в консенсусной последовательности вакцинного вируса СЫтетАах™-Западного Нила на Р5, полученного из клеток Vе^ο на бессывороточной среде. Эта мутация привела бы к присутствию вирусов, содержащих или аминокислоту пролин (мутантные), или лейцин (родительские дикого типа) в мембранном (М) белке в положении 66 (здесь обозначено как мутация М66). Последовательности СЫтетАах™-№^2 и варианта СЫтетАах™^^2 М66 предоставлены в прилагаемых последовательностях в приложении, которое также включает выравнивание аминокислотных последовательностей этих белков.

Белок М вируса Западного Нила содержит 75 аминокислот. Была предсказана его структура и проведено ее сравнение со структурами белков М вирусов японского энцефалита штамм 8А14 (ААА67174), Кунджин (ААР78942), энцефалита долины Мюррей (САА27184), энцефалита Сент-Луиса штамм ММ (ААР44973), и штамм №ΚΑΝ (ААР44972) посредством подачи последовательности на веб-сайт 1Шр://\\л\лу.ргеб1с1рго1ет.огд. Во всех предсказанных структурах первые 40 аминокислот белка М (8ЕТНЛПС1Е8ТЕАХ1ихС1А^\Ю8ТКАТК¥Е\Х'Т^'П.КХ) по предсказанию не являются мембранным участком, а оставшиеся 35 аминокислот (40-75) (Р6ΥΑ^VΑΑVЮVМ^68NТМ^КVVΈVV^^^^VΑРΑΥ8) по предсказанию находятся внутри вирусного мембранного участка. В дополнение, белок содержит 9-10 заряженных аминокислот (3-4 кислых, Е или Ό) и 6 основных (К или К) в составе первых 40 аминокислотных остатков, в то время как в положении 60 присутствует только одна заряженная аминокислота (основная) во всех 5 флавивирусах (вирусе Западного Нила, энцефалита Сент-Луиса, энцефалита долины Мюррей, японского энцефалита и Кунджин), описанных здесь. Поэтому, может быть, остаток М-60 играет жизненно важную роль в биологии вируса через взаимодействие с окружающими его аминокислотами.

Морфология бляшек вакцинного вируса на пятом пассаже (Р5) выявила смешанную популяцию двух фенотипов - с маленькими и большими бляшками. Секвенирование вирусов на стадиях перепассирования Р2, Р3, Р4 и Р5 выявило, что мутант впервые появляется на стадии Р4 (10% от всей популяции) и достигает 50% на пятом пассаже. Секвенирование изолятов из маленьких и больших бляшек показало, что мутация ответственна за смену размеров бляшек с большого на маленький. Оба варианта (с маленькими и большими бляшками) существенно не отличались по своей нейровирулентности у 8-дневных мышей-сосунков (р=<0,0001).

Предэталонные посевные (РМ8, Р10) стоки вирусов Ь и 8 были получены в клетках Vе^ο из вирусов С.’1итегПах™-АМ)2 (Р5) в чистых лабораторных условиях посредством 3-кратной очистки из бляшки в бляшку и 2-кратной амплификации вируса. Секвенирование вирусов Р10 8 и Ь выявило единичную аминокислотную разницу в положении М66 (8 вирус содержал пролин в положении М66, а Ь вирус содержал лейцин в этом положении). Мутация М66, похоже, была стабильной в условиях крупномасштабного производства вируса. Когда вирус с маленькими бляшками (Р10, РМ8) вводили подкожно хомячкам, он вызывал очень низкий уровень виремии по сравнению с вакцинным вирусом (Р5) или вариантом вируса с крупными бляшками (Р10, РМ8). В сыворотке мартышек и людей, привитых вирусом С1итегПах™-АХ Р5 (содержащим ~50:50 8 и Ь варианты бляшек), большинство вирусов обладало Ь фенотипом бляшек. В дополнение, было показано, что маленькие бляшки дают меньший титр, чем большие бляшки при выращивании в клеточных линиях гепатомы человека. Эти данные указывают на то, что вирус с маленькими бляшками (Сй^те^^Vаx™-VN02 с мутацией М66) может вызывать более низкий уровень виремии у человека, чем СЫтетАах™^^2 (без мутации М66), и поэтому мог бы представлять

- 13 015907 собой подходящую (безопасную) вакцину-кандидат против νΝ для лиц в группе риска, таких как пожилые люди, дети или ВИЧ-инфицированные. Дополнительные мутации в М области были найдены с помощью секвенирования изолятов из индивидуальных бляшек после крупномасштабных производственных пассажей РМ8 с маленькими бляшками из пассажей Р10 до Р12 (например, М62, М63 и М64) или мартышек, привитых вакциной СЫтепУах™-’№И02 (например, М-60, М61 и М63). Эти мутации также могут быть использованы при конструировании вирусов изобретения.

Получение РМ8 вирусов с 8 и Ь бляшками в клетках Уего.

Материал вакцины С’1итепУах™^М)2 (Р5) выращивали в клетках Уего, адаптированных к бессывороточной среде; были выбраны 10 бляшек, идентифицированных как маленькие (8), и 10 бляшек, идентифицированных как большие (Ь). Затем каждый изолят пассировали в клетках Уего, адаптированных к бессывороточной среде, и одна бляшка была выбрана из каждого изолята. Процедура была проведена еще один раз, в сумме дав 3 повтора очистки бляшек. Очищенные изоляты бляшек (Р8) амплифицировали в колбах Т25 см², содержащих клетки Уего, адаптированные к бессывороточной среде (и выращенных на бессывороточной среде (8Е)), и затем собирали и хранили при -80°С. Изоляты затем секвенировали, чтобы найти кандидата для РМ8, свободного от побочных мутаций. Были найдены два изолята, свободные от проявляющихся (не молчащих) мутаций: один изолят был подтвержден как имеющий маленькие бляшки (М66 пролин) (табл. 1), и другой содержал последовательность дикого типа (М66 лейцин) (табл. 2). Эти два изолята затем выращивали в больших колбах, брали аликвоты и отдавали на проверку качества как РМ8 (Р10) вирусы с фенотипами больших (ЬР) и маленьких (8Р) бляшек.

Генетическая стабильность 8Р вирусов, полученных в больших масштабах.

С целью определить, является ли фенотип маленьких бляшек стабильным при процессе крупномасштабного производства, РМ8 вирус с маленькими бляшками пассировали дважды в биореакторе посредством инфицирования клеток Уего и выращивания в условиях бессывороточной среды для получения вируса Р12. Вирус Р12 собирали и заражали клетки в 6-луночных плашках. Большинство бляшек были маленького размера. 20 наибольших доступных бляшек были выбраны, амплифицированы на клетках О-Уего (один пассаж) и участок ргМЕ транскрибировали/амплифицировали с помощью набора Тйап Опе-ТиЬе ВТ-РСВ (компании РосНе). кДНК фрагменты, содержащие М участок, секвенировали и подтверждали морфологию изолятов посредством иммуно-окрашивания с использованием моноклональных антител, специфичных к вирусу Западного Нила. 13 из 20 бляшек содержали только М66 (генетический маркер, ответственный за 8Р морфологию), и 5 изолятов содержали другие мутации в дополнение к М66. Изолят № 4 содержал М63 (фенотип ЬР), и изолят № 16 содержал смешанную популяцию дикого типа и М66. Эти данные показали, что, несмотря на то, что некоторые бляшки казались большого размера, они содержали М66 мутацию и после амплификации оказались маленького размера. Только одна бляшка (№ 4) из 20 оказалась большого размера, по-видимому из-за мутации в положении М63 из Ь в Р. Бляшка № 16, по-видимому, продуцирует смешанную популяцию вирусов с большими и маленькими размерами бляшек, содержащих аминокислоты в положении М66 как дикого типа (Ь), так и мутантную (Р) (табл. 3).

Рост вариантов вирусов СЫтег1Уах™-’№И в клетках печени.

Клеточные линии гепатомы человека Нер62 и ТНЬЕ-3 инфицировали вирусами СЫтепУах™νΝ01 (белок ргМЕ дикого типа), С’1итепУах™^М)2 Р5 (содержит мутации Е107, Е313, Е316, Е440, М66 смешанные аминокислоты Ь/Р, смешанные 8 и Ь бляшки), С’1итепУах™^И ЬР (Е107, Е313, Е316 и Е440, νΝΣ (вирус Западного Нила, большие бляшки)) и С’1итепУах™^И 8Р (фенотип маленьких бляшек) (Е107, Е313, Е316, Е440 и М66Р, νΝ8 (вирус Западного Нила, маленькие бляшки)) при множественности инфицирования 0,005. Супернатанты собирали ежедневно и титровали с использованием стандартного метода двойной заливки агарозы с нейтральным красным.

В клетках Нер62 (фиг. 3) наиболее быстрый рост (7х10⁶ БОЕ/мл) наблюдался на 5-й день у вируса νΝ01 (белок ргМЕ дикого типа), за ним следовал он же с фенотипом больших бляшек ЬР (2,7х10⁶ БОЕ/мл) на 5-й день. Рост вируса вакцины УЕ-УАХ® достигал пика на 3-й день (1,17х10⁶ БОЕ/мл), за ним следовал смешанный вакцинный вирус νΝ02 (6,4х10⁵ БОЕ/мл) на 4-й день. Самый низкий рост был у вируса с фенотипом маленьких бляшек 8Р (пик титра на 4-й день был 6,1 х 10⁵ БОЕ/мл), который содержал единственную аминокислотную замену (Ь на Р) в положении М66. В клетках ТНЬЕ-3 (фиг. 4) наблюдалась такая же картина, как и в клетках НерС2, за исключением того, что титр УЕ-УАХ® был слегка выше, чем у вируса ЬР. Наиболее высокий титр снова наблюдался у вируса νΝ01 (1,3х10⁵ БОЕ/мл, день 4), за ним следовали он же с фенотипом больших бляшек ЬР (5,7х10⁴ БОЕ/мл, день 7), УЕ-УАХ® (8,8х10⁴ БОЕ/мл, день 4) и смешанный Р5 вирус (1,8х10⁴ БОЕ/мл, день 4). Самый низкий титр опять наблюдался у 8Р вируса (9,2х 10³ БОЕ/мл, день 4).

Индукцию цитопатических эффектов (СРЕ) отмечали ежедневно для каждого вируса (табл. 4). СРЕ для вирусов νΝ01 и ЬР впервые был замечен на 5-й день и завершился (100%) 2 дня спустя, в то время как вирусы 8Р или со смешанной популяцией бляшек индуцировали СРЕ в более ранней временной точке (день 3) и полностью разрушили клеточный монослой на один день раньше (день 6), чем νΝ01 или ЬР. Индукция СРЕ для УЕ-УАХ® впервые наблюдалась на 3-й день и монослой был полностью разрушен на 6-й день после инокуляции вируса. Индукция СРЕ в клетках НерС2 может быть обусловлена

- 14 015907 апоптотической активностью белка М, что было показано для вирусов денге дикого типа (Са!!еаи е! а1., I. Оеп. У1го1. 84:2781-2793, 2003). Эти данные показали, что вариант вируса с маленькими бляшками растет с более низким титром, чем варианты смешанного типа или с большими бляшками, указывая на то, что мутация М66 может делать вирус менее гепатотропным для человека.

Отсутствие детекции вирусов СЫтепУах™-^Н, 8Р после прививки мартышек смешанным (8Р и ЬР вирусы) Р5 вакцинным вирусом.

Всего 8 интактных яванских макаков, у которых отсутствовали антитела на флавивирусы, такие как вирусы νΝ, ΙΕ и ΥΕ (как было определено посредством теста уменьшения бляшек нейтрализующим антителом (РЯЫТ)), были привиты подкожно или С.’1шпепУах™-\УМ)2 (Р5) (п=4) или ΥΕ-УАХ® (п=4). Целью этого исследования была оценка виремии, биораспространения и возможной токсичности вакцины ΟΊιίтепУах'™-\УМ)2 в течение 3-дневного периода наблюдений. Доза прививки была ~1,25х10⁵ БОЕ/0,5 мл и 5,5х10⁴ БОЕ/мл для С.’1итепУах™-\УМ)2 и ΥΕ-УАХ® соответственно. Забор крови у животных осуществлялся ежедневно, умерщвляли животных на 4-й день. Кровь использовали для определения уровня виремии с использованием стандартного метода бляшек на клетках Уего, в то время как собранные ткани были или мгновенно заморожены для анализа вирусов, или сохранены для гистопатологической оценки.

Виремию оценивали на сыворотке мартышек, собранной начиная с 1-го дня (перед прививкой) до 4-го дня (перед умерщвлением). Метод проводили или с использованием двойного наслоения агарозы и окраски нейтральным красным (для выделения и секвенирования индивидуальных бляшек), или наслоением метилцеллюлозы и окраской кристаллическим фиолетовым (для измерения уровня виремии), как описано (Мопа!1 е! а1., I. У1го1. 74(4): 1742-1751, 2000). Интенсивность и длительность виремии у мартышек, привитых СЫтепУах™-^Н02, была выше, чем у тех, что были привиты ΥΕ-УАХ® (табл. 5). Наиболее высокий титр виремии для ΥΕ-УАХ® был 200 БОЕ/мл (животное МЕ21157, 4-й день). Наиболее высокий титр виремии для вируса С1итепУах™-\УХ Р5 был 1000 БОЕ/мл (животное МЕ21191Е, 4-й день). У всех животных (4/4), привитых СЫтепУах™-^Н02, наблюдалась виремия в течение 3 дней после прививки, тогда как виремия наблюдалась только у 2/4 животных, привитых ΥΕ-УАХ® (в течение только 2 дней) (табл. 5).

Поскольку животные, привитые вирусом СЫтепУах™^^2, получали смесь 8Р и ЬР вирусов, было необходимо выделить различные 8Р и ЬР вирусы из сыворотки, чтобы определить вирусный вариант (маленьких бляшек или больших), ответственный за высокий уровень виремии. Сыворотку всех четырех мартышек, полученную со 2- до 4-го дня после прививки, разбавили 1:2 и 1:10 и использовали для инокуляции в дупликатах лунок 6-луночных плашек с посеянными клетками Уего. После наслоения второго слоя агарозы с нейтральным красным выбрали отдельные бляшки (4 маленьких и 3 больших) и непосредственно секвенировали, чтобы идентифицировать присутствие М66 мутантного вируса (табл. 6). Ни одна из выделенных бляшек не содержала мутацию М66 (замену лейцина на пролин), указывая на то, что М66 мутантный вирус не ответственен за высокий уровень виремии, который был обнаружен в этих животных. Интересно, 3 другие мутации были обнаружены в М области (М-60, М61 и М63). Возможно, что или эти вирусные варианты существовали в низких количествах в вакцинном вирусе СЫтепУах™\νΝ02 (которые не могли быть обнаружены консенсусным секвенированием) или они были генерированы 1п у1уо (в мартышках) посредством мутаций в геноме вирусного варианта ЬР.

Виремия и ответы на нейтрализующие антитела в хомячках, привитых вирусами С1итепУах™^Х 8Р (РМ8, Р10), ЬР (РМ8, Р10) или смешанными (Р5, 8Р и ЬР).

В ходе исследований животные, использованные в этом исследовании, содержались в микросепараторах с соблюдением норм второго уровня биобезопасности, и обращение с животными проводилось по правилам обращения с лабораторными животными, одобренными комитетом по использованию и уходу за лабораторными животными ДАСИС). Три вируса С1итепУах™^М)2 (8Р, РМ8, Р10; ЬР, РМ8, Р10 и смесь 8Р и ЬР вакцинных вирусов, Р5) использовали для инфицирования 7-недельных самок золотистого сирийского хомячка (Ме§оспсе!и8 аига!и8) из Наг1ап 8ргадие-ЭаМеу. Каждый вирус вводили инъекцией группе из 15 хомячков подкожно в паховую область. Инфекционная доза была 10⁵ БОЕ, и объем инокулята составлял 100 мкл. В качестве инъекционного контроля дополнительной группе из 5 животных аналогичным образом была сделана инъекция 100 мкл раствора для вируса. У всех животных, за исключением контрольной группы, забирали образцы крови из ретроорбитального синуса, начиная с дня инфекции вирусом (день 0) и каждый следующий день до 5-го дня после инфекции. Животных анестезировали парами изофлуорана перед забором крови и прививкой. Вирусные концентрации в тестируемых образцах определяли посредством прямой инфекции в лунках 0,1 мл разведенной 1:10 образца сыворотки в дупликатах культуры клеток Уего, выращенных в 12-луночных плашках (фиг. 5).

Как показано на фиг. 5, более высокий титр (3-значные значения БОЕ в среднем) пиковой виремии наблюдался в образцах сыворотки, собранных от хомячков, инфицированных ЬР вирусом, в то время как очень низкий уровень (БОЕ <10) виремии наблюдался в образцах крови хомячков, привитых 8Р вирусом. Когда пропорция 8Р вируса была увеличена (до 50%, как для вируса со смешанным фенотипом бляшек) в прививочном материале, титр пиковой виремии понизился до приблизительно половины от уровня,

- 15 015907 индуцируемого ЬР вирусом. Дополнительно, время пика виремии было отложено по крайней мере от 1 до 4 дней после инфекции.

Эти данные продемонстрировали, что варианты с большими и маленькими бляшками, выделенные из одного и того же родительского вируса СЫтепУах™-^^2, имеют различные биологические свойства. ЬР вирус реплицируется до более высокого уровня титра с большей скоростью по сравнению с 8Р вирусом в хомячках. В дополнение, смешивание вируса 8Р с ЬР (вирус Р5), по-видимому, препятствует некоторым свойствам вируса ЬР. Это было показано в экспериментах по инфицированию хомячков, в которых присутствие вируса в крови было снижено до более низкого уровня и кинетика репликации вируса была замедлена у хомячков, инфицированных смешанным вирусом. В сумме, мутация в положении М66 (Ь на Р), присутствующая в 8Р варианте вируса, существенно уменьшает его виремию у хомячков.

Пример 2. СЫтепУах™-1Е и СЫтепУах™-ЭЕШ-4 вирусы.

Предпосылки и краткое изложение.

В исследовании, описанном ниже, авторы получили и охарактеризовали новый СЫтепУах™-1Е вирусный посевной материал, используя клетки Уего, выращенные на бессывороточной (8Е) среде, с целью устранить любые сомнения по поводу возможного загрязнения вакцины прионными агентами передающейся бычьей энцефалопатии. В ходе размножения в бессывороточной среде неклонированный вирус накапливает мутации, не наблюдаемые прежде в культуре, содержащей сыворотку, которые, повидимому, являются адаптацией к росту в бессывороточных условиях, повышающей скорость репликации вируса. Эти мутации случаются в Е или М белках (мутации Е-107 с заменой Е на Ь или М-60 с К на С) и предполагают функциональную важность М белка в процессе вирусной репликации, которая становится заметной при росте вируса в бессывороточных условиях (см. аминокислоту К в положении 60 белка М, показанную в примере 1 (СЫтепУах™-^К). Были определены эффекты мутаций в М (М-60, М5 в СЫтег1Уах™-1Е) или Е белках (Е-107 в СЫтепУах™-1Е, Е202/204 в СЫтепУах™-ЭЕМ и -ΩΗΝ3 и Е251 в СЫтепУах™-ЭЕ№) на биологические свойства вакцины. Все эти химерные вирусы уже протестированы в клинических испытаниях.

Материалы и методы.

Клетки и среды.

Клетки Уего исходно получены из Американской Коллекции Культур (АТСС; Мапаккак, УА; ССЬ 81; клетки почки африканской зеленой мартышки). Эти клетки были адаптированы к росту на бессывороточной среде и получены от компании ВахХег в городе Орт в Австрии (Ог1к АикХпа) на 133 пассаже и затем были использованы непосредственно для посева в матрасы или посеяны, начиная из культуры банка клеток на пассаже 136. Во всех экспериментах уровень пассажей клеток Уего не превышал пассаж 149. Клетки и вирусы растили при 36°С в 7,5% СО₂. Клетки размножали в бессывороточных условиях.

Варианты СЫтепУах™-1Е.

Вирус инициировали (пассаж Р1) посредством электропорации клеток Уего, адаптированных к бессывороточной среде, с теми же ίη νίΙΐΌ РНК-транскриптами (хранящимися при -80°С), что использовались ранее для получения на небессывороточной среде вакцины-кандидата СЫтепУах™-ЗЕ, прошедшей доклинические и клинические испытания (МопаЛ е! а1., Уассте. 20:1004-1018, 2002), и получали, как описано ранее (СЬатЬегк е! а1., ί. У1го1. 73:3095-3101, 1999). Амплификационные пассажи обычно проводили при множественности инфекции 0,001 БОЕ/клетку и размноженные вирусы собирали на 3-4 день после инфицирования (когда СРЕ был ~10%), осветляли низкоскоростным центрифугированием, добавляли сорбит до 10% и хранили при -80°С. Клонированные варианты получали в клетках Уего компании ВахХег посредством трех последовательных очисток вируса из бляшек, используя стандартный метод наслоения агара с нейтральным красным в присутствии гамма-облученной ЕВ8 (компании НуС1опе; ЕВ8 использовали, поскольку клетки не образовывали бляшки под агаром, приготовленным на бессывороточной среде) с последующей амплификацией в бессывороточных условиях. Метод бляшек для определения вирусных титров в указанных образцах проводили, используя однократное наслоение метилцеллюлозы с визуализацией бляшек с помощью кристаллического фиолетового на 5 день после инфекции.

Вирусы СЫтепУах™-ЭЕК

Вакцинные вирусы С1тпепУах^т™-ОЕЮ-4 получали посредством электропорации клеток Уего РНКтранскриптами, полученными из вирусной кДНК. Размноженный вирус подвергали трем раундам очистки бляшек для получения предэталонных посевных вирусов (РМ8) на пассаже 7 (Р7). Три дальнейших пассажа проводили, используя текущие Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств США (сСМР) для получения партии вакцины (вирусы Р10). Некоторые мутации появились в Е генах химер после множественных пассажей в клетках Уего (Сшгаккоо е! а1., ί. Упо1. 78:47614775, 2004). Одна из этих мутаций (Е204 в СЫтепУах™-ЭЕ№) существенно уменьшала висцеротропизм вируса в приматах, не являющихся человеком (Сшгаккоо е! а1., I. У1го1. 78:9998-10008, 2004).

Консенсусное секвенирование.

Консенсусное секвенирование проводили, как было описано ранее (Ридаскет е! а1., Уассте. 20:996999, 2003). Кратко, РНК вирионов, экстрагированную реагентом ТКЕОЬ Ь8 (компании Ы£е Тес11по1о§1ек-С|Ьсо ВКЬ), амплифицировали в пяти перекрывающихся ДНК ампликонах длиной

- 16 015907 ~2-3 т.п.о. с использованием набора ТДап Опе-ТиЬе КТ-РСК (компании КосДе). Ампликоны секвенировали, используя набор олигонуклеотидных праймеров, специфичных к вирусам 6Е и ΥΡ, как в положительной, так и в отрицательной ориентациях и набор для секвенирования СЕР Эуе ТегштаЮг Сус1е Зедиепстд (компании Весктап). Продукты реакции секвенирования разделяли на автоматическом секвенаторе СЕР2000ХЬ (компании Весктап СоиДег). Данные выравнивались и анализировались с помощью программного обеспечения 5>ес.|иепс11ег 4.1.4 (компании СепеСобек). Гетерогенность нуклеотидов регистрировалась, когда наблюдался гетерогенный сигнал в хроматограммах, представляющих реакции секвенирования обеих плюс- и минус-цепей. Для некоторых вирусов секвенировали только первый из пяти кДНК ампликонов (фрагмент I), который включал структурные гены.

Нейровирулентность в мышах-сосунках.

Уход и содержание мышей проводились в соответствии с руководством Национального Института Здоровья по гуманному обращению с лабораторными животными. Беременных аутбредных самок мышей 1КС покупали у компании Тасошс Рагтк (СегтаШо^п, ΝΥ). Новорожденные мыши были отобраны и смешаны в новые группы за 6 дней до прививки. Группы 8-дневных мышей-сосунков прививали образцами по 0,02 мл указанного вируса интрацеребрально (1С). Последовательные разведения 1:10 вирусов, используемые для прививки, были сделаны в минимальной среде Игла, содержащей 10% бычью эмбриональную сыворотку (МЕМ-10% РВЗ). Неразведенный прививочный материал был обратно титрован и были посчитаны точные дозы каждого разведения. Смертность регистрировали на протяжении 21 дня. Контрольным вирусом ΥΡ 17Ό являлся ΥΡ-УАХ® (компании АуепДк Райеит, З^1йта1ет, РА), восстановленный из продажного флакона вакцины.

Испытания на безопасность и эффективность на обезьянах.

Эксперимент 1.

Профиль нейровирулентности/токсичности стоков эталонного вирусного банка (МУВ; Р11) и производственного вирусного банка нового клона С (М-60) вакцины СД1тепУах™-1Е по сравнению с контролем ΥΡ-УАХ® (вакцинный вирус ΥΡ 17Ό) был исследован согласно стандарту СЬР (Правила организации лаборатории) на яванских макаках. 33 экспериментально-интактных, флавивируссероотрицательных яванских макаков (как определено тестом НА1) были включены в группы воздействия, как показано в табл. 9. Все мартышки получили дозу вируса посредством интрацеребральной инъекции в 1 день, наблюдались 30 дней и затем были умерщвлены и проведено вскрытие. Обезьян оценивали по клиническим признакам (дважды в день) и изменениям в потреблении пищи (ежедневно), весу тела (еженедельно) и клиническим патологическим показателям. Клинические баллы выставлялись в соответствии с клинической оценкой баллов, основанной на требованиях Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ (νΗΟ)) для вакцины против желтой лихорадки (νΗΟ, ТесДтса1 Керой Зепек, №. 872, 1998). Образцы крови забирали перед прививкой в 1-й день и затем на 3, 5, 7, 15 и 31 день для клинического патологического анализа (биохимия крови и гематологические параметры). Дополнительные образцы крови были забраны в 1 день (до дозы) и на 2-11 дни для количественного определения виремии и на 1 день (до дозы) и 31 день для анализа титра нейтрализующих антител. Полное вскрытие проводили на. 31 день и ткани собирали для хранения. Ткани подготавливали для гистопатологического анализа печени, селезенки, сердца, почек и надпочечников. Гистопатология мозга и спинного мозга проводилась в соответствии с методикой, описанной ЬеуепЬоок е! а1. (б. Вю1. З!апб. 15:305, 1987) и включенной в требования ВОЗ для вакцины против желтой лихорадки (ВОЗ, 1998).

Эксперимент 2.

Этот эксперимент был проведен для сравнения виремии, иммунного ответа и безопасности вакцины СД1тет1Уах™-бЕ [оригинальной неклонированной вакцины Р5, полученной ранее в клетках ЬЗ5 Уего в присутствии ΡΒЗ (ВВ-ΙΝϋ #9167, Зепа1 #000), не содержащей мутаций, за исключением замены Ь на Ρ в положении Е491 в гидрофобном хвосте белка Е] и очищенного основного препарата (Р13) нового клона С (мутанта М-60) вакцины СД1тет1Уах™-1Е в течение 30-дневного периода после однократного подкожного введения яванским макакам по стандартам СЬР. 18 экспериментально-интактных, флавивируссероотрицательных (по тесту НА1) яванских макаков были включены в группы воздействия, как показано в табл. 10. Все мартышки получили однократную дозу вакцины в день 1 подкожно в одно место на передней конечности. Обезьян оценивали по клиническим признакам токсичности (дважды в день), изменению веса тела (еженедельно) и биохимии крови, гематологическим и коагуляционным параметрам. Образцы крови собирали в 1-й день (до прививки) и на 4, 7, 15 и 31 день для анализа биохимических, гематологических и коагуляционных параметров крови. Дополнительные образцы крови забирали на 1 день (до прививки) и 2-11 дни для количественного анализа виремии и в 1 день (до прививки) и 31 день для анализа титра антител против вируса японского энцефалита.

- 17 015907

Пороговое значение рН инактивации вируса (непрямой метод измерения слияния).

Одним из последствий воздействия кислых значений рН на флавивирусы (в отсутствие клеточных мембран) является индукция необратимых конформационных изменений в белке Е и инактивация вируса (потеря активности). В присутствии клеточных мембран эти конформационные изменения необходимы для слияния вирусной мембраны с клеточными мембранами, приводящего к выходу вирусного генома в клетку-хозяина. Пороговое значение рН для слияния вирусов, передаваемых комарами, таких как вирусы Западного Нила, денге, желтой лихорадки и японского энцефалита, может быть измерено с помощью метода слияния изнутри с использованием комариной клеточной линии С6/36 (Сшгакйоо е! а1.,

У1го1оду. 169(1):90-99, 1989). Однако авторы были не в состоянии продемонстрировать какой-либо эффект ЕЕ^У[ для всех вирусов СЫтепУах™, возможно, из-за отсутствия достаточного роста этих вирусов в комарах и комариных клеточных линиях (ЗоНпкоп е! а1., Ат. I. ΤΐΌρ. Ме'. Нуд. 70(1):89-97, 2004). Поэтому авторы попытались измерить потерю вирусной активности после воздействия различных значений рН методом, обозначенным здесь как непрямой метод измерения слияния. Этот метод определяет непрямым образом пороговое значение рН, при котором происходит слияние вирусных мембран с клеточными мембранами.

Слияние проводили при значениях рН, равных 7,0, 6,8, 6,6, 6,4, 6,2, 6,0, 5,8, 5,6, 5,4 и 5,0, используя 1Х среду МЕМ с добавленными 2 мМ Ь-глутамином, 2,7% бикарбонатом натрия, 10% Ш (инактивированной) ЕВ8 и 1% раствором антибиотика/фунгицида [(100 МЕ/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина (компании 81дта)], доведенную до нужного значения рН с помощью МЕ8 (компании 81дта). Разводили аликвоту каждого вируса в концентрации 1 χ 10⁴ БОЕ/мл (10^-1 разведение) в среде с каждым значением рН. После 10 мин воздействия при каждом значении рН в каждую пробирку добавляли 50% Ш (инактивированной нагревом) ЕВ8 и рН каждого раствора нейтрализовали бикарбонатом натрия. Объем 100 мкл каждого вируса при каждом значении рН использовали для инфицирования монослоев клеток Уего (посеянных с плотностью 9χ10⁵ клеток/на лунку в 6-луночные плашки) для определения титра. Инфекцию проводили в дупликатах, чтобы получить 50 БОЕ/мл; в каждой плашке оставляли две неинфицированные лунки клеток, которые служили как отрицательный контроль. Образцы при значениях рН 7,0 и 6,8 были взяты в качестве референсных значений. Титры анализировали с помощью стандартного метода бляшек. В этом методе клетки Уего инфицировали последовательными разведениями вирусов (от 10^-1 до 10^-6) в параллельных лунках. После инфекции на монослои клеток Уего наслаивали 1Х среду МЕМ (компании 81дта) с добавленными 2 мМ Ь-глутамином, 2,7% бикарбонатом натрия, 5% Ш ЕВ8 и 1% раствором антибиотика/фунгицида [(100 МЕ/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина (компании 81дта)] и 44% 0,6% агарозы (компании 81дта). Клетки инкубировали 4 дня при 37°С, 5% СО₂ и затем наслаивали второй слой, содержащий 1Х среду МЕМ с добавленными 2 мМ Ь-глутамином, 2,6% бикарбонатом натрия, 2% Ш ЕВ8 и 1% раствором антибиотика/фунгицида и 44% 0,6% агарозы и 3% раствора нейтрального красного (компании 81дта). Бляшки подсчитывали через 24 ч после добавления второго слоя для определения титра вируса, определяемого как бляшкообразующие единицы (БОЕ) на 1 мл.

Метод измерения проникновения вируса по У1ауе11ета е! а1. (I. У1го1. 76:6172-6184, 2002).

Для демонстрации, что мутация М-60 (и мутация Е-107) способствует проникновению в клетки 8Е Уего, клетки 8Е Уего были инфицированы клонами А, С и I вирусов, соответствующим образом разведенными в бессывороточной среде, в течение 5, 10, 20 и 60 мин и затем обработаны в течение 3 мин раствором 0,1 М глицина, 0,1 М №С1, рН 3,0, для инактивации внеклеточного вируса. Клетки промывали дважды РВ8 и затем на монослои наслаивали метилцеллюлозу с последующим окрашиванием бляшек на 5-й день кристаллическим фиолетовым. Эффективность проникновения подсчитывали как процент наблюдаемого количества бляшек после обработки глицином по сравнению с контрольными инфицированными лунками, которые обрабатывались РВ8 вместо глицина.

Клинические испытания вакцины СЫтег1Уах™-1Е.

Было проведено клиническое исследование (протокол Н-040-003). Вакцина, вводимая здоровым взрослым мужчинам и женщинам, имела нативную последовательность в положении М-60 (аргинин). Здоровые взрослые субъекты/группа получили подкожно дозу калиброванных доз вакцины СЫтег1Уах™-1Е и были включены различные контрольные группы. Из группы, приходящейся на одну дозу, тестировали 11 из 33 субъектов. Виремию измеряли ежедневно с помощью метода бляшек на монослоях клеток Уего. Той же лабораторией и таким же методом определяли уровень виремии в обоих испытаниях.

Оценка безопасности включала регистрирование негативных событий, температуры тела, врачебный осмотр и лабораторные тесты (включающие измерение уровня виремии). Виремия наблюдалась у большинства субъектов, получающих СЫтег1Уах™-1Е.

Второе исследование (протокол Н-040-007) проводили на здоровых мужчинах и женщинах, в группах которых 31 или 32 субъектов получали ступенчатую дозу подкожно (3, 4 или 5 1од₁₀ БОЕ) вакцины СЫтег1Уах™-1Е, содержащей цистеиновую мутацию в положении М-60. Ряд доз был похожим на тот, что использовался в предыдущем исследовании на субъектах, которые получили 2,8, 3,8 и 4,8 1од₁₀ БОЕ.

- 18 015907

Результаты.

Адаптивные мутации в неклонированном вирусе 8Τ СЫтегЩах™-1Е и получение клонированных вариантов.

Диаграмма образцов вирусов, полученных в этом исследовании, показана на фиг. 6. Начальный неклонированный образец второго пассажа (Р2) (кандидат в предэталонный посевной материал; РМ8) был получен в 8Τ культуре путем трансфекции клеток ίη νίΙΐΌ транскриптами РНК, которые использовались для получения вакцины в среде, содержащей ЕВ8, для предыдущих исследований (МопаЛ е1 а1., νηοοίικ. 20:1004-1018, 2002) с последующим дополнительным пассажем для амплификации. Был секвенирован полный геном этого вируса и показано, что он не содержит никаких обнаруживаемых мутаций (табл. 7) (необходимо заметить, что подход консенсусного секвенирования не обнаруживает минорные субпопуляции; лимит обнаружения мутаций равен ~10%). Маломасштабные пассажи, начиная с этого вируса Р2 до уровня Р10, проводили в матрасиках Т25 для анализа их генетической стабильности (д.к.) в течение длительного размножения в культуре 8Б (фиг. 6; пассажи д.к.). Полные геномные последовательности пассажей д.к. Р5 и д.к. Р10 имели одну нуклеотидную замену с С на Т в нуклеотиде 935, приводящую к замене аминокислоты К на С в остатке М-60 (табл. 7). Впервые эту мутацию детектировали как гетерогенность на пассаже д.к. Р4, но не на д.к. Р3.

Несмотря на результаты маломасштабного генетического анализа, при проведении трех крупномасштабных производственных 8Б пассажей из неклонированного Р2 РМ8 в роллерных колбах для получения возможного неклонированного эталонного посевного материала (Р3) и производственного посевного материала (Р4) и затем в биореакторах емкостью 100 л, для получения основного объема вакцины (Р5) накапливалась другая мутация, замена аминокислоты Б на Ь в остатке Е-107 из-за замены Т на С в нуклеотиде 1301, наблюдаемая как 50% гетерогенность (табл. 7). Это была неприемлемая мутация, потому что она являлась реверсией последовательности 8А-14-14-2 к дикому типу последовательности ΙΕ в критическом аттенуирующем основании (Аггоуо е1 а1., ί. νίΐΌ1. 75:934-942, 2001) и, следовательно, могла потенциально поставить под угрозу безопасность вакцины.

Исходя из соображений, упомянутых ниже, клонированных кандидатов в РМ8 затем генерировали путем очистки через бляшки, чтобы стабилизировать 8Τ вакцину и предотвратить накопление нежелательных мутаций, таких как Е-107. Очистка через бляшки удаляет случайные мутации в неклонированном вирусе, введенные путем транскрипции ίη νίΐΐΌ, характеризующейся низкой точностью синтеза РНК, по сравнению с вирусным синтезом РНК ΥΤ 17И-специфичной РНК-полимеразой (Ридасйеν е1 а1., ί. Жго1. 78:1032-1038, 2004). Начинающийся с неклонированного Р2 РМ8 вируса, биологический клон на пассаже 7, клон А вируса, который не имел никаких аминокислотных замен, был получен посредством трех последовательных очисток через бляшку с последующими двумя амплификационными пассажами в бессывороточной среде и был назван немутантный Р7 клон А РМ8. Его геном содержал две молчащие нуклеотидные замены в нуклеотидах 6952 и 7147 (табл. 7). Эти замены являлись приемлемыми, потому что они не меняли аминокислотную последовательность вирусных белков и были расположены вне С1кдействующих элементов РНК, необходимых для вирусной репликации. Клон С Р10 вируса, содержащий мутацию М-60 (названный вариант М-60 Р10 клон С РМ8), был получен аналогичным образом, начиная с вируса Р5 д.к. (фиг. 6). В дополнение к желаемой мутации М-60 он только содержал молчащую нуклеотидную замену в нуклеотиде 3616 (табл. 7). Дополнительно, со степенью чистоты для лабораторных исследований клон I и клон Е вирусов были позднее также выделены из неклонированного Р5 вакцинного основного вируса путем однократной очистки через бляшку (выбирая большую бляшку) и одного амплификационного пассажа в клетках Vе^ο. Клон I содержал единственную аминокислотную замену в остатке Е-107, которая являлась реверсией к дикому типу из аминокислоты Τ в аминокислоту Ь. Таким образом, клон I представляет чистую популяцию Е-107 ревертанта. Клон Е содержал единственную аминокислотную мутацию в Ν-конце белка М, замену аминокислот О на Р в остатке М-5.

Чтобы убедиться в генетической стабильности клонированных вариантов РМ8, в бессывороточной культуре провели относительно крупномасштабные д.к. пассажи, имитирующие производственные этапы (фиг. 6) (были сделаны в матрасах Т-225 последовательные пассажи, названные 8, и пассажи, названные Τ, были проведены в биореакторе объемом 5 или 15 л, в котором выращивали клетки Vе^ο на микроносителях шариках Су1о6ех I). Секвенировали только область ргМ-Е (фрагмент I кДНК) для 888 и 88Τ образцов (полученных путем трех стационарных пассажей или двух стационарных плюс один ферментерный пассажей соответственно) для обоих кандидатов и ΤΤΤ образца варианта М-60. Ни один из этих д.к. образцов не имел обнаруживаемых мутаций в белках ргМ и Е вирусов, кроме мутации М-60 в клоне С. Не было следов мутации Е-107 (табл. 7). Это указывало на то, что приемлемый уровень генетической стабильности был достигнут благодаря очистке бляшек. Высокая генетическая стабильность варианта М-60 была впоследствии подтверждена в течение изготовления новых эталонного (Р11) и производственного (Р12) вирусных посевных материалов, полученных в клеточных фабриках, и конечной основной массой вакцины (Р13), полученной в 50-литровом биореакторе, которые все сохраняли мутацию М-60, но не имели никаких других обнаруживаемых изменений в их полных геномах с помощью консенсусного секвенирования.

- 19 015907

Влияние мутаций М-60 и Е-107 на рост вирусов в клетках 8Т Vе^о.

Для сравнения кинетики роста немутантного, мутантного М-60 и мутантного Е-107 вирусов в культуре 8Т клетки инфицировали при множественности инфекции 0,001 БОЕ/мл (подтвержденной обратным титрованием) неклонированным Р2 РМ8, образцом неклонированного Р5 д.з. (М-60 мутант) или неклонированным Р5 вакцинным вариантом основного стока (содержащим мутацию Е-107), а также вирусами неклонированного Р3 эталонного посевного материала и Р4 производственного посевного материала, также содержащими пропорцию мутации Е-107. Ежедневно собирали и титровали методом бляшек аликвоту среды, содержащей вирусы. Как показано на фиг. 7, вирус М-60 рос быстрее, чем немутантный Р2 вирус, и давал существенно (более чем в 10 раз) более высокие титры на 3- и 4-й дни после инфекции. Мутация Е-107 также увеличивала репликацию вируса, аналогично мутации М-60. Таким образом, как М-60, так и Е-107 мутации ясно давали преимущество в росте в 8Т культуре. В поддержку этого заключения ежедневные образцы из 8, 888 и 88Т д.з. пассажей как немутантного клона А, так и мутантного клона С вирусов (см. фиг. 6) собирали и титровали для анализа кинетики роста с результатом, что мутант М-60 всегда продуцировал до 10 раз более высокие пиковые титры (близко к 8 1од₁₀ БОЕ/мл) в сравнении с немутантом. Дополнительно, это заключение было подтверждено сравнением кривых роста клонов А, С и I вирусов в маломасштабной 8Т культуре, так как клоны С (М-60) и I (Е-107) неизменно росли с более высокими титрами, чем клон А (не мутант).

Влияние мутаций М-60 и Е-107 на нейровирулентность вакцины СЫтег^ах™-1Е у мышейсосунков.

Тесты на нейровирулентность на мышах применялись, чтобы убедиться, что нейровирулентность вакцинных кандидатов СЫтег^ах™ не превышает нейровирулентность вектора УТ 17Ό. Вакцина УТ 17Ό является летальной для мышей всех возрастов при интрацеребральном введении. В отличие от этой вакцины, вакцины СЫтег^ах™ являются гораздо более ослабленными. Так, взрослые мыши обычно не являются столь чувствительными для детекции незначительной разницы в нейровирулентности, например, из-за единственной аминокислотной замены, для этой цели можно использовать более чувствительную модель на мышах-сосунках, используя метод анализа времени жизни (Сшгакйоо е! а1., V^^о1оду. 257:363-372, 1999; Сшгакйоо е! а1., ^го1оду. 298:146-159, 2002; МопаШ е! а1., I. νΐΐΌ1. 76:1932-1943, 2002).

Восьмидневных мышей-сосунков прививали интрацеребрально последовательными разведениями клоном А Р7 вируса, клоном С Р10 вируса (мутация М-60), неклонированной Р5 основной вакциной (мутация Е-107), а также ранее полученным содержащим ТВ8 контрольным вирусом СЫтег^ах™-1Е (Р5 референсный стандартный вирус для контроля качества; без мутаций), положительным контролем ΥΤ 17Ό (ΥΕ-νΆΧ®) или разбавителем вакцины как отрицательным контролем. Смертность на протяжении 21 дня, медианные значения 50% смертельной дозы при интрацеребральном введении (ЬО₅₀) и среднее время жизни (А8Т) мышей, которые умерли, показаны в табл. 8. Как ожидалось, ΥΤ-νΑΧ® была сильно нейровирулентной. Введение 2,4 1од₁₀ БОЕ вызывало 100% смертность с коротким временем А8Т, равным 8,8 дням. Оба клона, Р7 немутантный и Р10 М-60 мутантный, были также сильно ослаблены как и ТВ8-содержащая версия химеры, со значениями ЬП₅₀ >5 1од₁₀ БОЕ и более длинным А8Т. Следовательно, мутация М-60 не изменяла сильно аттенуированный фенотип вакцины в этой животной модели. Неклонированный Р5 основной вакцинный вирус был существенно более вирулентным, по сравнению с клонами, с интрацеребральной ΤΌ₅₀, равной 3,1 1од₁₀ БОЕ, но менее вирулентной в сравнении с ΥΤνΑΧ®. Впоследствии производственные пассажи (эталонный посевной материал, производственный посевной материал и основная масса вакцины) клонированной вакцины М-60 были проверены в этом тесте при СЬР условиях с похожими результатами. Это подтверждало высокую генетическую/фенотипическую стабильность, которая достигалась очисткой через бляшки и использованием мутации М-60.

Анализ безопасности и эффективности на приматах, не являющихся человеком.

Эксперимент 1.

В этом эксперименте нейровирулентность эталонного вирусного банка ^νΒ) и производственного вирусного банка (ΓνΒ) клона С (мутант М-60) вакцины СЫтег^ах™-1Е сравнивали после интрацеребрального введения яванским макакам, используя вирус ΥΤ-νΑΧ® в качестве контрольного (табл. 9).

Не наблюдалось никаких связанных с вакциной клинических признаков или изменений. в потреблении пищи, весе тела или биохимии крови и гематологических параметрах., Лимфоидная гиперплазия, состоящая из увеличенного размера и числа лимфоидных узлов в селезенке, была замечена для 9 из 11, 4 из 11 и 8 из 11 мартышек из групп 1-3 соответственно. Хотя обнаруженная гиперплазия является обычным фоновым явлением у яванских макаков, частота случаев в группе была выше, чем норма для этих мартышек и рассматривалась как вторичное явление в ожидаемом иммунном ответе, индуцированном вакцинами. Стоит отметить, что похожие изменения происходили как в группах с введенными вакцинами СЫтег^ах™-1Е, так и в референсной контрольной группе ΥΤ-νΑΧ®. [У некоторых мартышек из этих трех групп развивалась непродолжительная постпрививочная виремия, которая находилась в приемлемых границах, и все животные сероконвертировались к вирусам, используемым для прививки. На

- 20 015907

31-й день титры вирус-специфичных нейтрализующих антител против желтой лихорадки для мартышек, привитых ΥΡ-VАX®, варьировали от 2,07 до >6,13 по методу ΕΝΙ и ни одна из мартышек, привитых ΥΡ-νΛΧ®, не имела антител, кросс-реактивных к вирусу ΙΕ по методу анализа РКЫТ₅₀. Все мартышки, привитые вакциной СЫтегЩах™-1Е ΜνΒ, имели титры нейтрализующих антител >320 (от 320 до >20480) и не имели антител, кросс-реактивных к вирусу ΥΡ по методу ΕΝΙ. Все мартышки, привитые вакциной СЫтепУах™-.® ΡVΒ, имели титры нейтрализующих антител >160 (от 160 до >20480) и не имели антител, кросс-реактивных к вирусу ΥΡ. Не было никаких видимых соотношений между величиной или длительностью обнаруживаемой виремии и величиной индуцированного титра ΙΕ-нейтрализующих антител].

Препараты СЫтегЩах™-.® ΜνΒ и РУБ показали минимальную нейровирулентность в этом тесте. Наиболее полным измерением нейровирулентности в тесте нейровирулентности на обезьянах для флавивирусных вакцин является объединенная групповая средняя оценка патологических изменений, представляющая среднюю величину от оценок средней наблюдаемой зоны и средней дискриминаторной зоны. Наблюдаемой зоной у яванских макаков являются черное вещество и увеличение спинного мозга в шейном и люмбальном отделах и представляют участки центральной нервной системы (ЦНС), которые поражаются всеми флавивирусами. Дискриминаторными зонами являются бледный шар, скорлупа, переднее и среднее таламические ядра и латеральное таламическое ядро и представляют участки ЦНС, которые поражаются исключительно штаммами ΥΡ 17Ό (и, предположительно, другими флавивирусами), имеющими различные вирулентные свойства и которые отличают референсный штамм и штамм, имеющий увеличенную нейровирулентность. Объединенные средние оценки патологических изменений для мартышек, привитых препаратами СЫтегЩахТМ-Ш ΜνΒ и РУБ, были существенно ниже, чем для ΥΡ-УАХ® референсной контрольной группы (р<0,05). Средние дискриминаторные центральные оценки для двух групп мартышек, привитых препаратами СЫтегЩах™-.® ΜΥΒ и ΡVΒ, также были существенно ниже, чем для ΥΡ-УАХ® референсной контрольной группы (р<0,05) (табл. 9). Не было статистически достоверной разницы между средними значениями для 2 групп мартышек, которые получали вакцинные препараты СΗ^те^^Vаx™-^Ε, и оба препарата показывали сходную низкую нейровирулентность в тесте на нейровирулентность на обезьянах.

Таким образом, результаты теста на нейровирулентность на обезьянах показывают, что новые (М-60, клон С) очищенные через бляшки ΜΥΒ и РУБ обладают удовлетворительными показателями безопасности. Испытуемые образцы показали отсутствие клинической токсичности и обладали существенно более низкими дискриминаторными и комбинированными оценками патологических характеристик при нейропатологическом освидетельствовании, чем референсный контроль (ΥΡ-УАХ®). Испытуемые образцы не отличались от референсного контроля (ΥΡ-УАХ®) в висцеротропизме, который измерялся количественным определением виремии.

Эксперимент 2.

Этот эксперимент проводили, чтобы сравнить виремию, иммунный ответ и безопасность исходной неклонированной Р5 СΗ^те^^Vаx™-^Ε вакцины [полученной ранее в клетках Хею в присутствии ΕΒ8 и не имеющей мутаций, кроме Е491 замены Ь на Ρ, находящейся в гидрофобном хвосте Е белка, которая, по-видимому, является благоприятной мутацией в плане биологического фенотипа, и она уже протестирована в клинических испытаниях (ΜοηηΐΗ е1 а1., I. Шёс1. ΌΟ 188:1213-1230, 2003; Μοηη11ι е1 а1., Унссню. 20:1004-1018, 2002)] и очищенного основного запаса вакцины (Р13) нового клона С (мутант М-60) СΗ^те^^Vаx™-^Ε, следующих за однократным подкожным введением яванским макакам. СЫтегЩах™ΙΕ детектировали в сыворотке 5 (100%) из 5 сероотрицательных мартышек, привитых исходной неклонированной Р5 вакциной. Продолжительность виремии была 2-5 дней с титрами, варьирующими от 20 до 790 БОЕ/мл. Средний пик виремии (±8Б) был 244 (±310) БОЕ/мл и среднее число дней виремии было 3,4 (±1,34) (табл. 10).

Вирус СЫтегЩах™-.® детектировали в сыворотке 4 (100%) из 4 сероотрицательных мартышек, привитых новым основным запасом Р13 вакцины ΙΕ. Продолжительность виремии была 2-5 дней с титрами, варьирующими от 50 до 290 БОЕ/мл. Средний пик виремии (±8Б) был 160 (±123) БОЕ/мл и среднее число дней виремии было 3,75 (±1,26) (табл. 10). Ни средняя пиковая виремия, ни число дней виремии не отличались существенно между двумя привитыми группами (р-значения 0,6290 и 0,7016 соответственно; ΛΝϋνΛ).

Все сероотрицательные мартышки сероконвертировались после прививки исходной Р5 неклонированной 01111^^-0^-^ вакциной или основным запасом Р13 вакцины ΙΕ (табл. 10). На 31 день сыворотка 5 (100%) из 5 мартышек, привитых неклонированной Р5 вакциной, имела титр антител, нейтрализующих ΙΕ, варьирующий с 640 до 5120 (геометрический средний титр = 1689). Сыворотка 4 (100%) из 4 мартышек, привитых основным запасом Р13 вакцины 01111^1^0^-^, имела титр антител, нейтрализующих ΙΕ, варьирующий с 320 до 2560 (геометрический средний титр = 761). Титры антител не отличались существенно между привитыми группами (р=0,2986; АЫОУА).

- 21 015907

Таким образом, новую вакцину М-60 сравнили с исходной неклонированной СЫтепУах™-1Е вакциной (нет мутаций, кроме Е491) в отношении безопасности (виремия) и иммуногенности. Новая вакцина была немного менее висцеротропной (желательное свойство), но все еще высокоиммуногенной. Различия в величине виремии и иммуногенности не были статистически существенными.

Влияние мутаций М-5, М-60 и Е-107 на пороговое значение рН вирусной инфективности.

Вакцина СЫтепУах™-1Е была получена встраиванием генов белков ргМ и Е из штамма 8А-14-14-2 вируса 1Е в каркас вируса УЕ 17Ό. Оболочка вируса 8А-14-14-2 (присутствующая в СЫтепУах™-1Е) отличалась от его родительского вируса 8А14 10 аминокислотами: Е107 замена Ь на Е, Е138 Е на К, Е176 I на У, Е177 Т на А, Е227 Р на 8, Е244 Е на 6, Е264 О на Н, Е279 К на М, Е315 А на У и Е439 К на В (Сшгакйоо е! а1., У1го1оду. 257:363-372, 1999). С помощью сайт-направленного мутагенеза было показано, что некоторые из этих остатков были вовлечены в аттенуирование вируса СЫтег1Уах™-!Е. Мутанты или ревертанты СЫтег1Уах™-!Е были выбраны, чтобы определить, меняют ли мутации пороговое значение рН для этих вирусов. Чтобы определить, является ли влияние мутаций М-60, Е-107 или М-5 на вирусную инфекционность рН-зависимым, был проведен стандартный метод анализа для определения порогового значения рН, как описано в Материалах и Методах. Были протестированы следующие вирусы:

(1) СЫтепУах™-1Е немутант (клон А, Р7, содержащий все 10 мутаций штамма 8А-14-14-2 в Е-белке);

(2) СЫтепУах™-1Е ревертант Е-107 Е на Ь (клон I, Р6, содержащий 9 мутаций Е-белка);

(3) СЫтепУах™-1Е мутант М-60 В на С (клон С, Р10, содержащий все 10 мутаций Е-белка);

(4) М-5 мутант О на Р (клон Е, Р6, содержащий все 10 мутаций Е-белка) (табл. 12).

Немутантный клон А Р7 вируса, М-60 мутантный клон С Р10 вируса, М-5 мутантный клон Е и неклонированный Р5 вирус, содержащие мутацию Е-107, обрабатывали рядом уменьшающихся рН с последующим титрованием остаточной вирусной инфективности. Инфекционность трех вирусов (клон А контрольный вирус, клон С - мутант М-60, и клон I - мутант Е-107) начинала падать одинаково после рН 6,0 и пропадала при рН 5,8 (пороговое значение рН 5,9), за исключением М-5 мутантного клона Е вируса. Мутант М-5 имел существенно более высокое пороговое значение рН (рН 6,3) по сравнению с другими вирусами (рН 5,9) (фиг. 8А). Это впервые прямо свидетельствует, что эктодомен белка М является необходимым для процесса инфицирования клеток флавивирусом. Следовательно, Ν-конец М-белка может функционировать в процессе слияния, запускаемым низким значением рН в эндосомах, с последующей вирусной адсорбцией и интернализацией, который является функцией, прежде предписываемой только белку Е оболочки.

Пороговое значение рН 5,9 для слияния СЫтепУах™-1Е вирусов ниже, чем значения рН, описанные для других флавивирусов дикого типа (те!) (Сшгакйоо е! а1., 1. 6еп. У1го1. 72:1323-1329, 1991) и может быть вовлечено в аттенуирование вируса.

Эти данные показали, что мутация Е-107 в Е области СЫтег1Уах™-!Е не изменяла пороговое значение рН для слияния. В общем, низкое пороговое значение рН означает, что требуется, чтобы произошло более сильное протонирование особых аминокислот для конформационных изменений в Е-белке, которые необходимы для перехода из димера в тример. Похоже, что одна или несколько мутаций, свойственных штамму 8А-14-14-2 (кроме мутации Е-107, которая находится внутри консервативного пептида слияния), являются ответственными за сохранение низкого порогового значения рН (рН 5,9) для слияния и, следовательно, аттенуированного фенотипа вируса для хозяина. По-видимому, мутация М-5 способна увеличивать этот порог с 5,9 до 6,3, который близок к таковому у флавивирусов дикого типа (Сшгакйоо е! а1., У1го1оду. 169(1):90-99, 1989; Сшгакйоо е! а1., 1. 6еп. У1го1. 72:1323-1329, 1991). Увеличение порогового значения рН для слияния теоретически уменьшает аттенуированный фенотип вируса, потому что вирусы могут сливаться с клеткой при более высоких значениях рН с меньшей протонированием, требующимся для перехода в активную фазу слияния. Это, по-видимому, является правдой, так как вирус М-5, введенный интрацеребрально 3-4-дневным мышам-сосункам в количестве 1,4 1од₁₀ БОЕ, был существенно более вирулентным, чем контрольный вирус (вакцинный вирус СЫтепУах™-1Е без мутации М5), введенный в количестве 1,7 1од₁₀ БОЕ (р=0,0056) (фиг. 8В). Несмотря на это, М5 мутантный вирус (в дозировке 1,4 1од₁₀ БОЕ) оставался существенно менее нейровирулентным, УЕ-УАХ® (в дозировке 0,9 1о§1₀ БОЕ) для 3-4-дневных мышей-сосунков (фиг. 8С), указывая на то, что мутации 8А-14-14-2 в белке оболочки вакцинного вируса все еще обеспечивают достаточный уровень аттенуирования для этого вируса.

Мутации в других химерах, которые влияют на пороговое значение рН для слияния.

Непрямой метод измерения слияния проводили, используя две группы вакцинных вирусов С1итепУах™-ЭЕУ: С1итепУах™-ЭЕУ1-4 Р7, не содержащие мутации в Е-белке, и С1итепУах™-ЭЕУ14 Р10, которые содержали единичные мутации в Е-белке, за исключением С1итепУах™-ЭЕШ Р10. Вирусы инкубировали со средой с различными значениями рН в течение 10 мин при комнатной температуре. Определяли титры после возврата значения рН к нейтральному, используя стандартный метод бляшек. Как показано в табл. 13, порог для инактивации вируса (слияния) был похожим для Р7 и Р10

- 22 015907

СЫтеπУаx™-^ΕN2 и СЫтеπУаx™-^ΕN4 вирусов (рН 6,4). В отличие от этого, пороговый рН для СЫтеπУаx™-^ΕN1 Р10 был на 0,4 единицы ниже, чем для СЫтеπУаx™-^ΕN1 Р7 (рН 6,0 против рН 6,4). Разница в пороговых значениях рН была менее резкая для СЫтеπУаx™-^ΕN3 Р10 вируса (рН 6,4 против рН 6,2).

Максимальная инактивация вируса происходила при рН 6,2 для всех Р7 СЫтеπУаx™-^ΕN вирусов, за исключением СЫтеπУаx™-^ΕN4, который был немного ниже (6,0). Судя по всему, СЫтеπУаx™-^ΕN1 Р10 требует существенно более низкого рН для полной инактивации (рН 5,6). Оба СЫтеπУаx™-^ΕN1 и -ΌΕΝ3 вирусы содержат аминокислотную замену в положении Е-204 из К в Я (Е-белок ΌΕΝ3 на 2 аминокислоты короче, чем в 3 других серотипах, поэтому остаток Е-202 в этом вирусе является гомологичным Е-204 в ΌΕΝ1). Менее резкое различие в пороговых значениях слияния для химеры ΌΕΝ3 может являться следствием наличия аминокислот дикого типа (К) и мутантной (Я) (Ε204Κ/Κ.) в Р10 вирусном стоке, что было показано с помощью консенсусного секвенирования (К:Я=50:50) (Ридаскеу е! а1., I. У1го1. 78:1032-1038, 2004). Так как для химеры ΌΕΝ2 Р10 не было обнаружено изменений в пороговом значение рН, несмотря на мутацию Е251, можно заключить, что мутация в этом остатке не вовлечена в процесс вирусного слияния (фиг. 8Ό).

С целью определить, является ли наличие К/Я гетерогенности в Р10 СЫтеπУаx™-^ΕN3 ответственным за несильное изменение порогового значения рН для слияния в нем, провели непрямой метод измерения слияния, используя Р7 (нет мутации, Е202К), Р10 (50% мутации, Е202 К/Я) и Р15 (полная мутация, Ε202Я) вирусы.

Как показано на фиг. 8Е, пороговое значение рН для инактивации (слияния)

Р10 было равным 6,2, находящимся между значениями рН для СЫтеπУаx™-^ΕN3 Р7 (рН 6,4) и СЫтеπУаx™-^ΕN3 Р15 (рН 6,0) вирусов. Так как мутация К на Я в положении Е202 была единственной обнаруженной аминокислотной заменой в Е-белке для этих химер, наиболее вероятно, что эта мутация ответственна за сдвиг порогового значения рН на 0,4 единицы для слияния Р15 вируса.

Как упоминалось выше, мутация Е204 К на Я, которая произошла при культивировании клеток при производстве вакцины, понижала пороговое значение рН для слияния на 0,4 единицы рН. Мутация Е204 К на Я, по-видимому, формирует новые внутримолекулярные водородные связи и новый соляной мостик, которые могут иметь существенное влияние на диссоциацию Е-димеров. Структура СЫтепУах™ΌΕΝ1 (РМ8, Р7) Е-белка была смоделирована на основе атомных координат 394 остатков эктодомена Е-белка ΌΕΝ2 (штамм 81), определенных в присутствии детергента н-октил-З-Э-глюкозида (Мой18 е! а1., Ргос. Асай. 8с1. И.8.А. 100:6986-6991, 2003). К остаток в положении 204 был изменен на Я, чтобы воспроизвести мутантный вирус, и моделирование было повторено, чтобы представить структуру Е-белка вируса СЫтеπУаx™-^ΕN1 (УЪ, Р10) (Сшгаккоо е! а1., I. У1го1. 78:9998-10008, 2004). Остаток К в положении 204 (204К) находится внутри короткой петли в гидрофобном кармане, составленном из остатков, которые, как было показано, влияют на нейровирулентность или пороговое значение рН для слияния (Ьее е! а1., У1го1оду. 232:281-290, 1997; ЬтйепЬаск е! а1., 2001. Е1ау1ушйае: !1е уиикек апй (Ней герНсаЕоп. Е1е1й§ У1го1оду, ей§. Кшре Э.М., апй Но\\'1еу Р.М. [Ырршсой \νί11ίηιιΐ8 апй РЫ1айе1рЫа], 1, 991-1004; Мопа!1 е! а1., I. У1го1. 76:1932-1943, 2002). На фиг. 8Е модель гомологии структуры Е-гомодимера вакцинного вируса (204Я) сравнивалась с моделью РМ8 (204К) вируса. Боковые цепочки 204К и 261Н одного из Е-мономеров, по-видимому, образовывали водородные связи с каркасными атомами остатков 252У и 253Ь соответственно на противоположном мономере. Предсказано, что в положении 204, Я в Е-белке вакцинного вируса (УЪ, Р10) переориентирует самого себя таким образом, что эти водородные связи теряются. Вместо этого, боковая цепь мутантного аргинина находится вблизи от 261Н и 257Е, приводя к образованию новых внутримолекулярных водородных связей между 204Я и 261Н и, возможно, новому солевому мостику между 204Я и 257Е. Так как рК гистидина приблизительно равен 6,0, что немного ниже порогового значения рН для слияния (рН~6,4), начальная гипотеза авторов Сшгаккоо е! а1., (I. У1го1. 78:9998-10008, 2004) была, что предсказанные новые водородные связи между 204Я и 261Н и солевой мостик между 204Я и 257Е могут влиять на пороговое значение рН слияния. Эта теория, как выясняется, является верной, так как эксперименты, описанные здесь, показали, что порог для слияния СЫтеπУаx™-^ΕN1 находится около 6,0, что на 0,4 единицы рН ниже, чем он у Р7 вируса (рН 6,4). По-видимому, новые внутримолекулярные связи, введенные остатком Я в положении 204, усиливают связывание Е-димера таким образом, что переход к низкому рН требует большего протонирования соответствующих остатков (например, Н 261). Более низкий порог слияния влияет на висцеротропизм вируса у обезьян и уменьшает нейровирулентность для мышей-сосунков, привитых интрацеребрально (Сшгаккоо е! а1., I. У1го1. 78:9998-10008, 2004).

Замена К на Я в положении Е202 в Е-белке вакцины СЫтеπУаx™-^ΕN3 Р10 гомологична мутации Е204 в вакцине СЫтеπУаx™-^ΕN1 Р10. Как и в случае СЫтеπУаx™-^ΕN1 Р10, вакцина СЫтепУах™ΌΕΝ3 Р10 (гетерогенная по остатку 202, содержащему как К, так и Я остаток) показывала более низкое пороговое значение рН (~0,2 единицы рН) для слияния по сравнению с Р7. Пороговое значение рН для слияния было далее понижено (0,4 единицы, похоже на СЫтеπУаx™-^ΕN1 Р10), когда мутация была

- 23 015907 закреплена на пассаже 15 вируса ОитепУах™-ОЕН3. Эти данные показали, что остаток 202/204 может являться универсальной детерминантой аттенуирования во всех вирусах денге. На данный момент СЫтег|Уах™-ОЕН3 и ΌΕΝ4 Р10 вакцинные вирусы не содержат эту мутацию, и оба вируса вызывают более высокие уровни виремии в мартышках (СшгакДоо е! а1., б. Убго1. 78:4761-4775, 2004), привитых составом тетравалентной вакцины. Остается выяснить, понижает ли мутация К на К в СД1тепУах™-ПЕ№ или СЫтег1Уах™-ОЕН4 их висцеротропизм в их хозяевах.

Ранее сообщалось, что вирус японского энцефалита дикого типа имеет пороговое значение рН для слияния, равное 6,4 (СшгакДоо еб а1., б. Сеп. Убго1. 72:1323-1329, 1991). В этом исследовании все варианты СДбтегбУах™-бЕ имели пороговое значение рН, равное 5,9. Низкое пороговое значение рН, наблюдаемое в этих экспериментах, похоже, обусловлено наличием одной или нескольких из 10 аттенуирующих мутаций в белке оболочки СД1тегбУах™-бЕ. Эта мутация могла бы усилить связывание димера Е-белка таким образом, что более низкий рН требуется для диссоциации и перехода в тримерную структуру и последующего слияния. Данные, представленные здесь, показали, что ни мутация Е107 Ρ на Ь (находящаяся в сб-петле домена II Е-белка), ни мутация Е279 М на К (находящаяся внутри гидрофобного кармана домена II) не ответственны за понижение порога рН. Возможно, что другие мутации в Е-белке вируса японского энцефалита могут влиять на порог рН слияния. Анализ кристаллической структуры Е-белка вируса клещевого энцефалита, который близко похож на Е-белок вируса японского энцефалита, может помочь предсказать остатки, которые, если их изменить, могут поменять порог рН слияния. Основываясь на этой модели, вероятно, что мутации в остатках Е244 С и/или Е264 Н ответственны за более низкое пороговое значение рН слияния вируса СД1тегбУах™-бЕ, чем у вируса японского энцефалита дикого типа.

Влияние мутаций М-60 и Е-107 на эффектность проникновения вируса.

Эффекты мутаций М-60 (клон С вируса) и Е-107 (клон I вируса) на проникновение вируса в 3Ρ Уего клетки были исследованы с использованием метода камер (УбаусДеуа еб а1., б. Убго1. 76:6172-6184, 2002). В этом эксперименте инфицировали клетки 3Ρ Уего соответствующим образом разбавленными вирусами (до выхода ~50 бляшек/лунка в каждой временной точке) в течение 5, 10, 20 или 60 мин. Неинтернализированный вирус инактивировали добавлением кислого раствора глицина, в то время как параллельные лунки обрабатывали РВЗ (с нейтральным рН). Клетки промывали РВЗ и наслаивали слой метилцеллюлозы с последующей визуализацией и подсчетом бляшек на 5-й день. Эффективность проникновения представляли как процент среднего количества бляшек в лунках, обработанных глицином, относительно числа бляшек в контрольных лунках, обработанных РВЗ. Предварительные результаты теста на проникновение показаны на фиг. 9А. Важно, что процент проникнувших вирусов клона С и клона I был выше, чем для немутантного клона А вируса во временных точках 5 и 10 мин, при которых наиболее вероятно обнаружить эффекты мутаций на проникновение. Результат не является статистически достоверным, как очевидно из значений среднеквадратичных отклонений, и нуждается в подтверждении дополнительными повторными тестами. Тем не менее, эксперимент означает, что мутации как М-60, так и Е-107 могли улучшать эффективность слияния мембран вируса СДбтегбУах™-бЕ и клеток, выращенных в бессывороточной среде. Возможный механизм эффекта остатков М-60 и Е-107 на процесс слияния мембран проиллюстрирован на фиг. 9В. Остаток М-60 расположен в вирусной мембране, в то время как остаток Е-107 встраивается в клеточную мембрану, и две мембраны вынуждены сливаться, следуя за зависящей от низкого рН перестройкой Е-белка (которой, по данным авторов, может способствовать эктодомен М-белка). Более соответствующая аминокислота в любом из этих двух остатков может способствовать слиянию мембран.

Поскольку данные авторов впервые показали, что и эктодомен М-белка, и его трасмембранный домен имеют функциональное значение, весь М-белок может теперь считаться привлекательной мишенью мутагенеза для ослабления флавивирусов с целью разработки новых живых аттенуированных вакцин. Например, случайные или определенные (следующие за дальнейшим анализом белковой структуры) аминокислотные замены или делеции увеличивающейся протяженности, например 1, 2, 3, 4, 5 и т.д. аминокислот, могут быть включены на всем протяжении белка с ожиданием, что биологический фенотип вируса будет изменен, приводя к существенному ослаблению.

Результаты клинических испытаний.

Профили виремии СДбтегбУах™-бЕ с остатками М-60 аргинина и цистеина, полученные из клинических испытаний, приведенных выше, сравнены в табл. 11А и В. У 67-100% субъектов, получающих СДбшегбУах™-бЕ М-60 аргинин, обнаруживали виремию, длящуюся один или несколько дней, по сравнению с 29-50% субъектов, получающих СДбтепУахТМ-бЕ М-60 цистеин. Средние максимальные уровни виремии у субъектов, получающих М-60 аргинин, варьировали с 13 до 40 БОЕ/мл по сравнению со средними максимальными уровнями виремии в 3,5-6,3 БОЕ/мл в случае СД^ше^^Уаx™-бΕ М-60 цистеин. Длительность виремии была также заметно длиннее в случае СД^ше^^Уаx™-^Ε М-60 аргинин.

- 24 015907

Эти данные демонстрируют, что уровень виремии заметно ниже в случае вакцины, содержащей мутацию МбО. Виремия является критерием висцеротропизма (вирулентности) вакцинного вируса. Вакцина с уменьшенной виремией считается безопаснее, так как уменьшаются повреждение клеток и дисфункция органов, поддерживающих вирусную репликацию и вносящих вклад в виремию, а также вероятность того, что вирус пересечет гематоэнцефалический барьер и проникнет в центральную нервную систему. В других экспериментах показано, что мутант М-60 был высокоиммуногенным в людях, как и немутант.

Таблица 1

Консенсусная последовательность вируса с фенотипом маленьких бляшек (Р10 РМ8) (Ρ/Ν 1Т-0116; Ь/Ν 1020504А) (бляшка, очищенная из лота вакцины 5-го пассажа 1 выделение)

Позиция	Аминокислотная замена	Позиция нуклеотида	Нуклеотидная замена
М(66)	Лейцин—»Пролин	954	СТА -» ССА
Е(313)	Глицин-»Аргинин	1919	ОСО -» АСС
	Аспарагин (молчащая)	2926	ААС -> ААТ
	Глицин (молчащая)	7126	ССА -» ССС

Таблица 2

Консенсусная последовательность вируса с фенотипом больших бляшек ΙΛ18 (Ρ10, ΡМ8) (Ρ/Ν 1Т-0117; Ь/Ν 1030804А) (полученная из лота вакцины 5-го пассажа 1 выделение)

Позиция	Аминокислотная замена
Е(313)	Глицин—»Аргинин
	Глицин (молчащая)

Позиция нуклеотида	Нуклеотидная замена
1919	оса -» аоо
7126	оса оса

Таблица 3 Последовательность вирусов из больших бляшек, выделенных после 2 дополнительных пассажей маленькой (8) бляшки Ρ148 (р10) в клетках Уего в бессывороточных условиях

Изолят ЬР	Позиция	Аминокислотная Замена	Нуклеотид №	Нуклеотидная Замена	Иммуноокрашивание
№3, №7, №8, №9, №10, №11,	Мб 6	Лейцин—»Пролин	954	СТА -» ССА	ЗР
№12, №13,
№14, №18, №19, №20
№1	М62	Валин-»Метионин	941	ТОТ -» ТАТ	ЗР
Мб 6	Лейцин—>Пролин	954	СТА -» ССА

№2	М62	Валин-»Глицин	942	ОТО -» ООО	ЗР
Валин-» Глутаминовая кислота	942	ОТО -Э ОАО
Мб б	Лейцин-»Пролин	954	СТА -» ССА
№4	МбЗ	Фенилаланин—» Серин	945	ТТТ —» ТСТ	ЬР
№5	М62 Мб 6	Валин-»Аланин Лейцин—»Пролин	942	ОТО -А ОСО	ЗР
№6	Мб 6	Лейцин—»Пролин	954	СТА —» ССА	ЗР
Мб 4	Валин (молчащая)	949	СТС -» ОТТ
№15	М62	Валин—»Аланин	942	СТО -» ОСО	ЗР
Мб 6	Лейцин-»Пролин	954	СТА -А· ССА
№16	νϋ	Лейцин	Нет данных	СТА	ЬР/ЗР
Мб 6	Лейцин-»Пролин	954	СТА -» ССА
№17	М64	Валин-эИзолейцин	947	СТС -» АТС	ЗР
Мб б	Лейцин—»Пролин	954	СТА -Э ССА

- 25 015907

Таблица 4

Наблюдаемые цитопатические эффекты у клеток

Нер62

Дни после инфекции	0	1	2	3	4	5	6	7	8
NN01	0%	0%	0%	0%	0%	30%	90%	-100%	100%
NN02 Р5	0%	0%	0%	5%	30%	50%	-100%	100%
ΝΝΕ	0%	0%	0%	0%	0%	30%	90%	-100%	100%
ΝΝ3	0%	0%	0%	5%	30%	50%	-100%	100%
ΥΡ/17Ώ	0%	0%	0%	20%	50%	70%	-100%	100%

Таблица 5

Виремия в обезьянах, привитых вакцинами ССитепУ'ах'^Χ1-\ν\02 или ΥΕ-νΑΧ®

Вакцинированные группы	Номер обезьяны	День 1**	День 2	День 3	День 4
ΪΤ-νΑΧ®	МР21157М	0	0	20	200
ΥΡ-УАХ®	МР21214Р	0	0	0	0
ΥΡ-νΆΧ®	МР21151М	0	0	10	60
ΥΡ-νΑΧ®	МР21252Р	0	0	0	0
Вакцина СЫтег1¥ах™-ЦЦ (Р5)	МР2808М	0	30	790	820
Вакцина СЫтег1Уах™-ЦЦ (Р5)	МР21205Р	0	50	160	100
Вакцина СЫтег1Уах™-ЦЦ (Р5)	МР21139М	0	10	180	70
Вакцина СЫтег1Уах™-ИЦ (Р5)	МР21191Р	0	80	970	1000

* Виремия выражена в БОЕ/мл.

**День 1: День 1 исследования, обезьян прививали в день 1.

Нулевое значение БОЕ/мл означает - ниже границ обнаружения, теоретический порог обнаружения равен 10 БОЕ/мл.

Таблица 6

Последовательность М-области химеры ΥΕ-νΝ, полученная прямо из изолята бляшки от обезьян с виремией, привитых вакцинным , вирусом νΝ02

Номер обезьяны	Количество дней виремии	Номер изолята бляшки	Видимая морфология бляшки (во время отбора)	Присутствует ли Мб 6 мутация?	Дополнительные М-мутации
21205	4	№4	ЗР	нет	нет
2808	3	№8	ЗР	нет	нет
2808	3	№9	ЬР	нет	М60 (В. на С)
21191	2	№10	ЬР	нет	нет
21191	1	№14	ЗР	нет	М61 (V на А)
21191	1	№15	ЗР	нет	нет
21191	1	№16	ЬР	нет	МбЗ (Е на 3)

- 26 015907

Таблица 7

Нуклеотидные и аминокислотные последовательности неклонированных и клонированных образцов 8Е СЬ1тег1Уах™-1Е (см. фиг. 6)

Кандидат	Пассаж	Секвенированная часть генома	Белок № а . к.ь	№ нуклеотида3	Нуклеот идная замена/ Гетерогенность	Аминокислотная замена/Г етерогенность	Комментарии
Неклонированный	Р2 (РМЗ)	Полный геном			-	-	Нет мутаций
РЗ д.з. из РМЗ	Только а.к. МбО	-	-	-	-	Нет мутации М-60
Р4 д.з. из РМЗ	Только а.к. МбО	М-60	935	с/Т	н/с	Мутация М-60 впервые детектируется и доминирует
Р5 д.з. из РМЗ	Полный геном	М-60	935	С на Т	К на С	Мутация М-60 находится в цитоплазматической гидрофильной части М-белка
Р10 д.з. из РМЗ	95% полного генома	М-60	935	С на Т	К на С	М-60 является единственной детектируемой мутацией
сСМР РЗ (М3) ВахЬег	ргМ-Е	Е-107	1301	Т/с	Р/Ь	Впервые обнаружен возврат к дикому типу
сСМР Р4 (РЗ) ВахЬег	ргМ-Е	Е-107	1301	Т/с	Р/Ъ	Возврат к дикому типу
сСМР Р5 (νΒ) ВахЬег	Полный геном	Е-107	1301	Т/С	Р/Ь	Возврат к дикому типу (-50%)
М-бО мутантный клон С	РЮ (РМЗ)	Полный геном	М-60 Ν32Α-26	935 3616	С на Т А на С	К на С	Желаемая/ожидаемая Молчащая
333 Р13 д.з.	ргМ-Е	М-60	935	С на Т	К на С	Не обнаружено субпопуляций
ЗЗР Р13 д.8.	ргМ-Е	М-60	935	С на Т	й на С	Не обнаружено субпопуляций
РРР Р13 д.8.	ргМ-Е	М-60	935	С на Т	й на С	Не обнаружено субпопуляций
Немутантны й клон А	Р7 (РМЗ)	Полный геном	Ν34Β-12 Ν34Β-77	6952 7147	С на Т Т на С		Молчащая Молчащая
333 РЮ д.8.	ргМ-Е				-	Не обнаружено субпопуляций
ЗЗР РЮ д.8.	ргМ-Е			-	-	Не обнаружено субпопуляций

^а: от начала генома;

^Ь: от Ν-конца указанного белка.

- 27 015907

Таблица 8 Нейровирулентность клона А Р7, клона С Р10, неклонированного Р5, стандарта, содержащего ЕВ8, и ΥΕ-ΥΑΧ® вирусов у 8-дневных мышей-сосунков

Вирус	а. к. замена	Разведе- ние	Прививочная доза Ьод10 ВОЕ	Смертность № умерших/№ привитых (% смертности)	ΙΛ350 Ьодю БОЕ	АЗТ ДНИ
Клон А Р7 РМЗ	Нет	Чистая 10'1 10'2 10‘3 10’4	5.1 4.1 3.1 2.1 1,1	1/11 (9%) 3/11 (27%) 1/10 (10%) 1/12 (8,3%) 0/12 (0%)	>5,1	11 14 14 11 Нет данных
Клон С РЮ РМЗ	М-60	Чистая 10’1 10'2 10‘3 10'4	5.5 4.5 3.5 2.5 1.5	2/11 (18%) 0/10 (0%) 1/12 (8,3%) 0/12 (0%) 0/12 (0%)	>5,5	11 Нет данных 13 Нет данных Нет данных
Неклониро- ванный Р5 ТВ	Е-107	Чистая 101 10“2 10'3 10'4	5.3 4.3 3.3 2.3 1.3	9/10 (90%) 10/11 (91%) 9/11 (82%) 1/11 (9%) 1/10 (10%)	3,1	9,4 10.7 11.8 14 9
Стандартный вирус, содержащий гвз	Нет	Чистая 10'1 10~2 10‘3	5.3 4.3 3.3 2.3	0/10 (0%) 0/10 (0%) 2/9 (22%) 0/11 (0%)	>5,3	Нет данных Нет данных 16,5 Нет данных
ΥΡ-νΆΧ®	Нет данных	10'1	2,4	10/10 (100%)	<2,4	8,8
Инъекционный контроль (МЕМ-10% РВЗ)	Нет данных	Нет данных	Нет данных	0/10 (0%)	Нет данных	Нет данных

Таблица 9

Нейровирулентность у яванских макаков эталонного и производственного посевных материалов М-60 (клона С) в сравнении с контролем ΥΕ-ΥΑΧ®

№ группы	Количество самцов/самок	Прививка	Дозировка (БОЕ1/0,25 мл объема прививки)	Оценка патологических изменений (среднегрупповая; ББ)
Наблюдаемых зон	Дискриминаторных зон	Совмещен нал
1	6/5	ΥΡ-УАХ® (Продажная вакцина против желтой лихорадки)	5,5х104	0,436 3ϋ 0,190 (0,25-0,81)	0,610 ΞΌ 0,417 (0,25-1,38)	0,526 30 0,194 (0,29- 0,87)
2	5/6	Эталонный вирусный банк Р11 (М-60) вакцины СЫтеггУах™ИЕ	1,0х105	0,196 3ϋ 0,210 (0-0,56)	0,183 Ξϋ 0,177 (0-0,44)	0,191 зо 0,163 (0-0,47)
3	6/5	Производствен ный вирусный банк Р12 (М60) вакцины СЪмеыУах™ЛЕ	1, ОхЮ5	0,223 3ϋ 0,349 (0-0,56)	0,106 3ϋ 0,138 (0-0,31)	0,167 3ϋ 0,231 (0-0,63)

¹ БОЕ = бляшкообразующие единицы.

² 4 из 11, 2 из 11 и 1 из 11 животных в группах 1, 2 и 3 соответственно были исключены из подсчета оценок, потому что они были найдены являющимися сероположительными на вирус японского энцефалита (ΙΕ) в 1-й день (до прививки) в более позднем тесте ΡΚΝΤ50, который является более чувствительным, чем тест ИА!, использованный в предварительном скрининге.

- 28 015907

Таблица 10 Сравнение величин виремии и иммуногенности в яванских макаках, привитых подкожно начальной Р5 СЫтегАах™-1Е вакциной, полученной на среде, содержащей БВ8 (не содержащей мутаций, кроме Е491), и очищенной основной массой клона С Р13 вакцины (мутанта М-60)

№ группы	Количество самцов/ самок	Образец	Дозировка (ВОЕ)	Виремия1	Титр нейтрализующего антитела на 31 день (геометрическое среднее значение титра по методу ΡΚΝΤ50 (мин, макс.))1
Средний пиковый титр +ΞΏ (БОЕ/мл)	Средняя продолжительность +ЗЦ (дни)
1	3/3	Разбавитель	0	0	0	. Не определяется
2	3/3	Начальная неклонированная Р5 . СЫтег тУах™ ЦЕ	1, ОхЮ4	244+310	3,4+1,34	1689 (640, 512 0)
3	3/3	Клон С (М-60) вакцины СЫтегтУах™ЦЕ, очищенная масса, Р13	1, ОхЮ4	160±123	3,75+1,26	761 (320, 2560)

ζ из 6, 1 из 6 и 2 из 6 животных в группах 1, 2 и 3 соответственно были исключены из подсчета значений, потому что они были найдены являющимися сероположительными на вирус японского энцефалита (ΙΕ) в 1-й день (до прививки) в более позднем тесте РК1ИТ50, который является более чувствительным, чем тест НА!, использованный в предварительном скрининге.

Таблица 11А Профили виремии в субъектах, участвующих в исследовании Н-040-003, в котором вводилась вакцина СЫтегАах™-1Е с аргинином в положении М-60. Ряд дозировок, выделенный жирным шрифтом, является аналогичным тому, что применялся в другом исследовании (Н-040-007), в котором вводилась вакцина с мутантным цистеином в положении М-60

Виремия	Доза Ьод10 БОЕ вакцины СЫтегтУах™-ЦЕ, МбО-аргинин
5, 8	4,8	3,8	2,8	1,8
(п=10)	(п=33)	(п=11)	(П=11)	(П=11)
Виремия в течение 1 или более дней [число субъектов с виремией/общее число (%)]	5/10 (50%)	22/33 (67%)	9/11 (82%)	11/11 (100%)	9/11 (82%)
Средняя пиковая виремия (БОЕ/мл)	7, 0	13,0	16,4	40,9	18,2
Границы пиковой виремии (БОЕ/мл)	0-20	0-40	0-50	0-220	0-50
Средняя продолжительность (дни)	0,9	1,6	1,4	2,7	2,2
Границы продолжительности (дни)	0-4	0-5	0-3	1-6	0-5

- 29 015907

Таблица 11В

Профили виремии у субъектов, участвовавших в исследовании Н-040-007, в котором им вводили вакцину СЫтепУах™-1Е с аминокислотой цистеином в положении М-60

Виремия	Доза Ьодю БОЕ вакцины СМтегаУах™-ДЕ, МбО-цистеин
5,0	4,0	з,о
(N=31)	(N=32)	(N=32)
Виремия в течение 1 или более дней [число субъектов с виремией/общее число (¾)]	9/31 (29%)	16/32 (50%)	13/32 (41%)
Средняя пиковая виремия (БОЕ/мл)	3,5	6,3	4,4
Границы пиковой виремии (БОЕ/мл)	0-20	0-30	0-10
Средняя продолжительность (дни)	0,3	0,8	0,6
Границы продолжительности (дни)	0-2	0-4	0-3

Таблица 12 Значения порогового рН для слияния, найденные методом измерения слияния для каждой вакцины СЫтепУах™-1Е

Вирус	Пороговое значение рН для слияния
Родительская вакцина СЫтеггУах™-ДЕ, клон А Р7 (содержит все 10 Е-мутаций)	5,9
ΏτΛ,ττζττ-> пи ή νΐ ν-,τ,ΤΜ ГТ71 Г* ΤΊΊ А ЪЛ£Г\ ТЭ ι_>ο.ίχυ,ι/ιηα. С/11±шс1.± удл хлоп Χζ Цудуталт пиυ ι\ на С, содержит все 10 Е-мутаций)	ц а / -*
Вакцина СЫтеггУах™-ДЕ, клон I Р6 (ревертант Е107 Е на 1, содержит 9 Е-мутаций)	5,9
Вакцина СЫтегьУах™-ДЕ, клон Е Р6 (мутант М5 0 на Р, содержит все 10 Е-мутаций)	6,3

Таблица 13 Значения порогового рН для слияния, найденные с помощью непрямого метода измерения слияния для каждой пары вакцин Р7 и Р10 серии

С1итеп\ 'ах¹ ™-Ι )ΓΝ

Вирус	Пороговое значение рН для слияния
СЫтег1Уах™-РЕЫ1 РМЗ Р7	6,4
СЫтег1Уах™-РЕЫ1 УЪ РЮ	6,0
СЫтеггУах™-ΌΕΝ2 РМЗ Р7	6,4
СЫтеггУах™-ΏΕΝ2 УЬ РЮ	6,4
СЫтеггУах™-ΌΕΝ3 РМЗ Р7	6,4
СЫтеггУах™-ΌΕΝ3 УЬ РЮ	6,2
СЫтеггУах™-ϋΕΝ4 РМЗ Р7	6,4
СЫтеггУах™-ОЕИ4 УЬ РЮ	6,4

- 30 015907

Таблица 14

Конструирование химер вирусов желтой лихорадки и флавивирусов

Вирус	Химерное соединение С/ргМ1	Химерное соединение Ε/Ν312	сайт 5'- лигирования3	сайт 3'лигирования4	Сайты5 элиминированные или (созданные)
ΥΕ/ΝΝ	X-сасЪдддададсЬБдааддРс (3ΕΩ Ю N0: 1)	ааадссадббдсадссдсддЬЬЬаа (ЗЕО ΙΌ N0: 2)	АаШ	ΝδίΙ
ΥΓ/ΟΕΝ-1	X-ааддБадасБддЪдддсЪссс (ЗЕО ΙΌΝΟ 3)	даЪссбсадЪассаассдсддЬЪБаа (ЗЕО ΙΌ N0 4)	АаШ	ЗрЫ	ЗрЫ в ΟΕΝ
ΥΕ/ϋΕΝ-2	Х-ааддЪадаббддЪдБдсаБЬд (ЗЕО Ιϋ N0 5)	аасссЕсадбассасссдсддЬЪЬаа (ЗЕО Ю N0 6)	АаЫ1	ЗрЫ
ΥΓ/ϋΕΝ-3	Х-ааддЪдааБРдаадЬдсЪсЬа (3ΕΩ ΙΌ N0 7)	асссссадсассасссясддребаа (ЗЕ«Э Ю N0 8)	АаЫ1	ЗрЫ	ХЬо1 в ϋΕΝ (ЗрЫ в ΌΕΝ)
ΥΕ/ϋΕΝ-4	Х-ааааддаасадЪЬдЬЬсЪсба (ЗЕО Ιϋ N0 9)	асссдаадбдбсаассдсддБББаа (ЗЕО ΙΌ N0 10)	АаЫ1	Ν3ίΙ
ΥΓ/ЗЬЕ	Х-аасдЬдааРадБЪддаБадЪс (ЗЕО Ιϋ N0 11)	ассдПддБсдсасссдсддЬЬБаа (ВЕС Ю N0 12	АаЪИ	ЗрЫ	АабИ в ЗЬЕ
ΥΕ/ΜνΕ	X-ааб Сбсдаааддрддааддрс (ЗЕО Ιϋ N0 13)	дассддРдЬЪбасадссдсддбббаа (ЗЕО ΙΌ N0 14)	АаЫ1	Аде1	(Аде1 в ΥΕ)
ΥΕ/ΤΒΕ	Х-басРдсдаасдасдЪЪдссас (ЗЕО Ιϋ N0 15)	асбдддаассРсасссдсддбЪЬаа (ЗЕО Ιϋ N0 16)	АаШ	Аде!	(Аде! в ΥΕ)
1, 2:	Колонка показывает	олигонуклеотиды, использованные	для создания химерных

ΥΡ/флавивирус праймеров, соответствующих соединениям С/ргМ или Е/Ы81. (См. текст). X = последовательность, кодирующая карбоксиконец капсидного белка вируса желтой лихорадки. Подчеркнутый участок соответствует гетерологичной последовательности-мишени, находящейся непосредственно с 5'стороны сайта №г1 (антисмысловая последовательность ссдсдд). Этот сайт позволяет встраивать продукты ПЦР в плазмиду Υ1ϊη5.2 (№г1), требующуюся для генерирования полноразмерных кДНК матриц. Другие нуклеотиды являются специфичными гетерологичному вирусу. Олигонуклеотидные праймеры приведены в направлении от 5' к 3'.

3, 4: Приведены уникальные сайты рестрикции, использованные для создания рестрикционных фрагментов, которые могут быть выделены и лигированы ΐη νΐΐΐΌ, чтобы получить полноразмерные кДНК матрицы. Поскольку некоторые последовательности не содержат удобных сайтов, в некоторых случаях требуется создание соответствующих сайтов (сноска 5).

5: В круглых скобках находятся сайты рестрикции, которые должны быть созданы или в каркасном вирусе желтой лихорадки, или в гетерологичном вирусе, чтобы позволить эффективное лигирование ΐη νΐΐΐΌ. Сайты, не заключенные в скобки, должны быть убраны. Все такие модификации делаются с помощью введения молчащих мутаций в кДНК соответствующего клона. Пробелы означают, что не требуется модификация клонов кДНК.

- 31 015907

Вакцина С11ппсп\'ах-\¥\()2. конечный продукт, расфасованный (1 выделение) ΙΝ# 02Н01; Ρ/Ν# ГР-0008 [Цепь]

ЦОТАААТССТ 0Т0ТОСТААТ ТОАСОТ0САТ ТООТСТОСАА

АТСОА0ТТ0С ТАО0СААТАА АСАСАТТТО0 АТТААТТТТА

АТССТТСОТТ ОАССОАТТАО СА0А0ААСТ0 АССАОААСАТ

М

121 СТСТОСТССТ АААССТСАО0 (ЗАААААСССТ 000С0ТСААТ ' <3 К К А ' 0 0 К Т Ь О V N

161 АТСЕТАССАС САСОАСТТСС СТССТТ0ТСА ААСААААТАА

МУКЕ С V К 8 Ь 8 N К I

201	.ААСААААААС ААААСАААТТ СОАААСАСАС СТООАССТТС
	тг гл ТГ ГП	* ν η τ	0 КГ ТО р 0 р о
	л V *^ ·*·	Λν Д
241	ААОАОстетт	СААЗОАТТТА	ТСТТТТТСТТ ТТТОТТСААС
	καν	-0* 0 Р I	' РРЕ Ь Ρ N

281 АТТТТОАСТС 0ΆΑΑΑΆΑ0ΑΤ САСА0СССАС СТААА0А00Т

I Ь Τ О К К · I. ТАН Ь КК

321 ΤΘΤΟΘΆΑΆΑΤ ОСТ00АСССА А0АСАА00СТ ТСОСТОТТСТ

Ь И К М Ь Ц Р К О О Ь А V Ь

361 АА00ААА8ТС ΑΆΟΑ0ΑΟΤΟ0 ТС0ССА0ТТТ ΘΑΤ0ΑΟΑ00Α

К К V К К V V А 8 Ь МКС

401 · ТТОТССТСАА ООАААСОССС ТТСССАТОАТ ОТТСТ0АСТО

Ь 6 8 В К К В 8 Н Ц V Ь Т

441 ТОСААТТССТ ААТТТТОСОА АТОСТОТТОА ТОАСС&ЗТС0

V О Г 1> I Ь 0 М Ь Ь М Т -.0 Θ

81 · АСТТАСССТС ТСТААСТТСС ААОССААОСТ' САТОАТОАСО'

УТЬ 8 N Е 0 ОКУ ММТ

521 СТАААТОСТА СТСАС0ТСАС А0АТОТСАТС АСОАТТССАА

V N А Т ЦУТ-ЦУ !· ΤΙΡ

561. СА8СТ0СТ0С АААОААССТА ТОСАТТОТСА ОА0СААТО0А

Т А А С К N Ь С I V В. А М Ц

601 ТОТСОСАТАС АТ0ТСС0АТО АТАСТАТСАС ТТАТОААТСС

V О Υ М С ϋ ·Γ> ΤΙΤ Υ Е С

641' ССАОТ0СТСТ ССССТООТАА ТСАТССАСАА ОАСАТСОАСТ

РУЬЗ ΑΘΝ ϋΡΞ ϋΙΏ.

- 32 015907

6В1

721 вттввтссас ааавтсавса втстасотса ввтатсваас С И С Т К 8 А V У V В У В К АТВСАССААВ’ АСАС6ССАСТ СААВАСВСАВ ТССЗОАСЗТСА

761 ' С Т К Т В Н 3 В. К 8 СТВАСАВТ6С АВАСАСАССВ АВАААОСАСТ

В К 8 СТАВСЗААСА

801

Ь Т V 0. Т Η В Ξ 8 Т А0АА5СС0СС ТТССАТССАС АССАССААВО

О А N

ССАСААВВТА

841

К К ВА И Μ ϋ 8 Т К А Т К У’ ΤΤΤΒΒΤΑΆΑΆ АСАВААТСАТ ВВАТСТТВАВ ВААСССТВВА

Ь V К Т Е 3 И I 1> В ΝΡΒ тАтесествв тсвсазссвт саттвсттов атвсттввва

881

	У А О '	7 А А V	I 0 И	М Ь С
921	ВСААСАССАТ ВСАВАВАВТТ	втвтттвтсв	ТВСТАТТВСТ
	8 N Т М	О К V	V Р У V .0 о ь
961	ТТТВВТВВСС	ССАВСТТАСА	ВСТТСААСТВ	ССТТ6ВААТ6
	Ъ V А	Р А У £	Г Р N С	1> в м
1001	АВСААСАВАВ	АСТТСТТВВА А0ВАВТВТСТ	ВВА6СААСАТ
	3 Ν В ϋ ЕЪЕ	ВУ8	ВАТ
1041	соетввАТтт	ВВТТСТСЗАА	ВВСВАСАВСТ	ОСВТВАСТАТ
	И V О 1>	V Ь Е	6 0 8 С V Т I
1081	САТСТСТААВ	ВАСААВССТА	ССАТСВАСВТ	СААВАТВАТВ
	М ' 3 к	ϋ К Ρ Ί	Г I. Э V	К .М М
1121 .	ААТАТВСАВВ	СССССААССТ	ВВСАВАВВТС	СССАСТТАТТ
	КГ Μ Е А А N Ь	А Е V	В 8 У
1161	6СТАТТТВ6С	ТАССВТСАОС	ВАТСТСТССА	ССАААВСТВС
	С У Ь А	ТУБ	ϋ Ъ 8 Т К' А А
1201	АТССССВАСС ΑΤ6ΘΒΑ0ΑΑΒ	СТСАСААТВА	САААСЗТВСТ
	С Р т	М В Е А	, Η N 0	К К А
1241	0АСССА6СТТ	ТТВТВТВСАВ АСААВВАВТВ	ВТВВАСАВВС
	υ р а ρ ν с в	0 В V	ν υ к
12Β1	ССТОСВВСАА	СВВСТВСВЗА ТТТТТТВВСА ААВЗАТССАТ
	0 И В N	6 С В	Ρ Р 0 К В 3 I
1321	ТВАСАСАТ6С	ВССАААТТТВ	ССТОСТСТАС	СААОВСААТА
	υ т с	А ' К РА	. С 8 Т	К А I

- 33 015907

1361 бСААСААССА ТСТТ6ААА6А 6ААТАТСААЗ ТАСВААЗТбб В К Т I В К’ Е ΪΓ I К Υ Е V .

01 ССАТТТТТСТ ССАТббАССА АСТАСТ6ТСЗ АОТСЗСАССЗ а ι р ν н б р т т ν е з н б 1-441 АААТТАСТСС АСАСАССТТб ОАЗССАСТСА ОбССббССОА • Ν Υ 8 Т О V б ΑΤΟ А <3 К 1481 ТТСАЗСАТСА- СТССТВСТСС ЗССТТСАТАС АСАСТАААЗС

Р 3· ϊ Т Р А А Р 3 Υ Т Ь К

1521 ТТСОАСААТА ТЗЗАЗАЗЗТЗ АСАЗТббАСТ СТСААССАСЗ

В С Е Υ Θ Е V Г V В С ' Е Р К 1561 бТСАббЗАТТ ЗАСАССААТЗ САТАСТАСОТ 6АТЗАСТ6ТТ . б I р Т Ν Α γγν МТУ 1601 63ААСААА6А СЗТТСТТЗОТ ССАТС8Т0АЗ Т6ВТТСАТСЗ е т к т- р ь ν н к в и р м .

1641 АССТСААССТ СССТТЗСАСС АбТЗСТЗЗАА бТАСТВТОТб

Е ъ N В РИЗ 3 А 8 3 Т V И

1681 'ВАбЗААСАбА САЗАС6ТТАА ТббАЗТТТСА ЗОААССАСАС ' . К N Е Е Т В М ЕРЕ Е Р Н '

1721. 6ССАС6ААСС АСТСТ6ТВАТ АССАТТ63СС ТСАСААВАСС

АТ КО 8 V I А В б 3 О Е.

1761 6А6СТСТ6СА ТСААбСТТТС ЗСТббАОССА ТТССТ6Т66А б А· В Н . О А В А О А I Р V Е 1801 АТТТТСААОС ААСАСТСТСА А8ТТ6АСЗТС бббТСАТТТО . Р 5 3. Ν Т V К В. Т 8 б Н Ъ .

1841 ААбТСТАОАб ТОААбАТббА ААААТТбСАб ТТЗААЗСЗАА

К С К V КИЕ КВО В К- 6

1881 СААССТАТбб СбТСТбТТСА ААббСТТТСА АОТТТСТТАЗ

Т Т Υ б У С 3 К А· Р К РЬЕ 1Э21 ОАСТСССЗТб ВАСАССЗЗТС АСббСАСТЗТ СЗТбТТббАА

Т Р V Е-тен 6 Т V V Ь Е

1Э61 ТТЗСАбТАСА СТббСАСвСА ТббАССТТОС АААбТТССТА

ВО. Υ Т б Т Е 6РС Κνρ' 2001. ТСТСЗТСАОТ СбСТТСАТТб ААСОАССТАА СбССАСТбЗС

I 8 8· V А 3 Ъ N Е В Т РУС

- 34 015907

2041 САОАТГССТС АСТОТСААСС СТТТГСТТТС АОТООССАСО

К Ь V Т V Ν Ρ Ρ V 8 V А Т

2081 ОССААСОСТА А00ТССТЗАТ ТОААТТООАА ССАСССТТТС ' А N А К V Ь I Е Ь Ξ Ρ Ρ Р

2121 ОАОАСТСАТА САТАОТООТО СОСАОАООАО ААСААСАЗАТ

С ϋ 8 У 1' V V . О Е С Е 0 0 1

2161' СААТСАССАТТСОСАСААОТ СТООААССАС САТТСОСААА Ν Η Η И Н. К Б 08 8 Ϊ С К

2201 СССТТТАСАА ССАСССТСАА АОСАЗСССАС АОАСТАОССС

А Ρ Т Т ТБ К (ЗАО К I» А

2241 СТСТАООАОА САСАОСТТОО ОАСТТТОСАТ САСТТООАСС АЬС.Д ТАИ ВРО'З УСС

2281 ООТОТТСАСТ АСТСТТСОЗС ООЗСТСТССА ТСААСТОТТС νρτ з ν о е аун оур

2321 ЗОАСОАОСАТ ТСС0СТСАСТ ОТТСООАООС АТОТССТООА <3 О А Р Е 3 Б Р О О М 3 И

61 ТААСОСААОО АТТОСТСООС ОСТСТССТЗТ ТОТООАТООО ' 1Т0С ББ О АБББ ИМО

01 . САТСААТОСТ СОТОАТАСОТ ССАТАССТСТ САССТТТСТС

I N А КРЕЗ I А Б- . Т Р Б

2441 ССАОТТООАО ОАОТТСТССТ СТТССТСТСС ОТОААСОТСЗО

А V О <3. V Б Б Р Б 5 V Ν V

24В1 ССОССОАТСА АООАТОСОСС АТСААСТТТО ССААОАОАОА

О Α ϋ О ОСА I N Р О К -ЕЕ

2521 ОСТСААОТОС ООАОАТССТА ТСТТСАТАТТ ТАСАОАСТСТ

Б К С О ϋ О I ΡΙΡ ХОЗ

2561 ОАТОАСТОСС ТОААСААОТА СТСАТАСТАТ ССАОААСАТС ϋ ϋ И Б N К Υ 3 Υ Υ Ρ Е Г) 2601 СТСТСААОСТ ТОСАТСААТА СТСАААСССТ СТТТТОААОА

Ρ V К Б А 8 I УКАЗ РЕЕ

2541 АОСОААОТОТ ССССТАААТТ САОТТОАСТС ССТТОАОСАТ ОКС О Б N · 3 ' V ϋ 8 НЕН

2681 (ЗАОАТОТООА (ЗААОСАОООС АОАТСАОАТС ААТОССАТТТ

ЕМИК 3 К Α ϋ Е I N А I

- 35 015907

2721	ТТЗАЗвАААА 'СОАССТСОАС АТТТСТСТТС ТСвТВСАВОА
	р Е Е N	Ξ V В	I 8 V V V <2 В
2761	ТССАААОААТ	ВТТТАССАОА	ВАСОААСТСА	ТССАТТТТСС
	Р К N	ν γ о ι	Λ β Т Н	Р Р 8
2801	АЗААТТСССВ	АТОСТСтеСА ЗТАТВЗТТЗВ	ААВАСТТОЗЗ
	К. I К ]	Э β Ь Ω	Ύ β И	К Т И
2841	ОТААВААССТ	тзтеттстсс	ССАВВЗАВВА ΑβΑΑΤΒΒΑΑβ
	С К N Ь	• V Р 3	Р β Н К N В 8
2881	СТТСАТСАТА	ОАТВОАААВТ	ССАВВАААЗА АТвСССВТТТ
	Р I I	υ β к !	3 · К К Е	С Р Р
2921	ТСАААССЗОВ	ТСТОЗААТТС	ТТГССАОАТА	САСОАСТТте
	Б N К V И N . 3	Р 0 I	Е Ξ Р
2961	ССЗАСЗЕСАЗТ	СТТСАССАСА	СОССТСТАСА	ТОЗАСВСАВТ
	σ т е ν	• Р т т	В V Υ Μ β А V
3001	СТТТЗААТАС АССАТАЗАСТ	ССОАТСЙАТС	ТАТСТТЗВЗТ
	Р Е Υ	Τ I β С Ό β· 3	I Ъ в
3041	ССАСССБТОА АСОЗАААААА ЗАЗТЗСССАТ	ЗЗСТСТССАА
	А А V Ν В К К	ЗАН	<3 3 Р
3081	САТТТТВЗАТ	ВЗСААВТСАТ	3ΆΑ3ΤΑΑΑΤΒ	ВЗАСАТВВАТ
	ТРИМ	В Б Н	Ξ V Ν’ β . Т И Μ
3121	ОАТССАСАСС	ТТООАВЗСАТ	ТАОАТТАСАА	ВВАВТВТСАВ
	I н т	Ъ В Α Ιί Ό Υ К	ЕСЕ
3161	ТОЗССАСТОА	САСАТАСОАТ	ТОЗААСАТСА	ЗТТЗААЗАЗА
	И Р Ь 1	’ Н Т I	3 Τ 8	V Е Ξ .
3201	• ВТЗАААТВТТ	сатоссоаоа	ТСААТСЗЗАВ	ВСССАвТТАЗ
	8 Е М Г	М Р к	5 I В β Р · V 3
3241	СТСТСАСААТ	САТАТСССТС	ЗАТАСААЗЗТ	ТСАЗАСЗААС
	Б . Η N	Н I Р С	5 Υ К V	0 Τ · N
32В1	СЗАССТТЭЗА	ТЗСАВВТАСС	АСТАОААВТВ ААЗАЗАВААВ
	С Р Н М	0 V Р	Ι> Е V	К В Е
3321	сттессслос	ЗАСТАВСЗТВ	АТСАТТЗАТЗ	ЗСААСТВТЗА
	А С Р Θ	Т 8 V	I I β С	! N С 'β
3361	ТОЗАСВЗВЗА АААТСААССА	ЗАТССАССАС	ВЗАТАвССОЗ
	О К В	К 8 Т К	Б Τ Т	β· 3 С

- 36 015907

3401 АААЗТТАТТС СТЗААТЗВТО ТТВССССТСС ТОСАСААТОС

К V I Р Ε Ν-. С С К 8' С Τ М 34'41 СЗССТСТСАС СТТССАТВ6Т АВТОАТЗСЗТ ВТТВВТАТСС р Р V 8 Р Н (3 8 Е С С ΗΎ.Ρ

3481 САТ6ВАААТТ АЗЗССААВВА. АААС6САТВА· ААВССАТСТВ

Μ В I Ε Р Я К ТНЕ З.НЬ

3521 СТОСССТССТ еЗСТТАСАСС ТОВАСАААТА САТВСТВТСС

V К 8 И νΤΑ ΘΕΙ-Η Αν

3561 СТТТТССТТТ ООТОАССАТЗ АТЗАТАЗСАА ТВЗААСТЗЗТ

Р Р В Б V 5 Μ ΜΙΑΜ' Βνν

3601 ССТААВВААА АВАСАВВВАС САААЗСАААТ ЗТТЗЗТТСЗА

Б Е К К· ОВР. ком Б V 6

364Г ВЗАВТАСТОС ТСТТВ6ВАСС ААТВСТ68ТС 6В6СААВТАА

V V Ь ЕВА Μ Ь V 6 О V

3681 СТСТССТТВА ТТТВСТВААА СТСАСАЗТЗЗ СТВТВСВАТТ

Т Б Ь Ε Б Б К Б Τ V А V В Б

3721 ОСАТТТССАТ ВАВАТВААСА АТВСАВВАСА СВССАТСТАТ

НЕН Ε ΜΝΝ Β6Ε.ΑΜΥ

3761 АТВВСВТТВА ТТ6СТ6ССТТ ТТСААТСАВА ССАВВВСТВС

М А Ъ I А А Р 8 I Е РВЕ

3801 ТСАТСВВСТТ теСБСТСАВВ АСССТАТ6СА ОСССТСВВСА

Б I С Р ВЬЕ Τ Ь Н 3 Р ЕЕ

3841 АСВССТТСТВ СТВАСССТАВ САВСАВССАТ СВТОВАВАТТ

К Ε ' V. 1> Τ Ι> В А А Μ V Ε I

3881 вссттеввтв СССТВАТВВО СВВССТВТВВ АА6ТАТСТАА

А Е С 6 V М 6 ВЕИ КУБ

3321 АТВСАВТТТС ТСТСТВСАТС СТВАСААТАА АТ6СТ6ТТВС

N А V 3 Б С I Б Τ I N А V А

3961 ТТСТАВВААА ВСАТСАААТА ССАТСТТВСС ССТСАТ66СТ

ЗЕК А 3 N Т I Б Р Ε М А

4001 СТВТТ6АСАС СТСТСАСТАТ ВВСТВАВВТВ АВАСТТВССВ

Б Ь Τ Р V Τ 'М А Ε V КЕА

4041 СААТВТТСТТ ТТВТВССАТВ ВТТАТСАТАВ ВВВТССТТСА

АМР.Р САМ VI I В V Ь .Н

- 37 015907

4081	ССАОААТТТС ААООАСАССТ ССАТССАОАА ОАСТАТАССТ
0 N Р	К О т 3 мок	Т I Р.
4121	стоотооссс	ТСАСАСТСАС	АТСТТАССТО	ООСТТОАСАС
	В V А 3	Ь Т В' Т	5 У В	0 В т
4161	аасстттттт соссстотет	ОСАТТТСТОО	СААСССОСАТ
	о Р У ъ	О в с	А Р В А Τ К I
.4201	АТТГОООСОА АСОАСТАТСС	САОТОААТОА	ООСАСТСОСА
	РОК	К 8 I Р . V N Е	АВА
4241	(зоАсстеотс	ТАСтеСОАСТ ССТООСАООА	СТОЗСТТТТС
	А А О ]	0 V. О V	В А О'	В АР
4281	АССАСАТООА ОААСТТССТГ	ООТССОАТТО	САОТТООАОО
	о Ε Μ Е	N ' Р В	ΟΡΙΑ V О О
4321	АСТССТОАТО	АТОСТССТТА	ссотоостоо	ОАООСТООАТ
	в в м	Μ В V 3 V А О	Η V ϋ
4361	СОССТАОАОС	ТСААСААОСТ	ΤΘ3ΤΘΑΑΟΤΤ	ТСАТОООААО
	СЪЕВ К К В	С Ξ V	3 Η Ξ
4401	АСОАОСССОА	ОАТСАОСОСО.	АОТТСССССС	ОСТАТОАТОТ
	Ε Е А Е	13С	5 3 А Η Υ ϋ V
4441	ООСАСТСАСТ	ОААСААОССС	АОТТСААОСТ	ОСТТТСТОАА .
	А в ε	' Ξ 0 Ο Ε Р К 'В	В 8 Е
4481	ОАОАААОТОС	САТСООАССА	соттетоАто	АССТСОСТОО .
	Ε К V Р И ϋ 0	V V м	Т 8. Ь
4521	V-»_»* л «*-> ·*·	состсссстс	САТССАТТТО	стсттстсст
	А- В V С	А А В	Η Р Р А · В В. В
4561	сотссттост	осотсостот	ТТСАТОТСАО	ОООАОСТАОО
	V Ь А	О И В Р Н V к	О ' А К
4601	АСААОТОСОО	АТОТСТТСТО	СОАТАТТССС	АСТСС1ААОА
	К 3 О ϋ . V Ь И	ϋ г р	Т Р К
4641	ТСАТССАООА	АТОТСААСАТ	СТООАООАТО	СОАТТТАТОО
	I I Ε Е	СЕН	В Ε ϋ . О I Υ О
4681	САТАТТССАО	ТСААССТТСТ	ТОООСОССТС	ССАОСОАООА
	I Р 0	3 Т Р I	, САЗ	ОНО
4721	ОТОСОАОТОО	САСАССОАСО	ООТОТТССАС	АСААТОТСОС
	V О V А	. ООО	УРН	ТМИ

- 38 015907

4761 АТСТСАСААС АСОАеСТТТС СТТСТСАССА АТСЗЗСААОАА

Ηντκ о а р буем е к к

4801 ОТТСАТТССА ТСТТСбОСТТ САСТАААСОА АОАССТТОТС ь I Р 3 И А 8 V К Ε Б Б V

484-1 СССТАТООТе ОСТСАТеОАА СТТССААСЕС АОАТОССАТС

А .У С б 8 ' « К · Б Е С КИ-Ц

4881. САСАССААОА- 65ТССА0ТТС АТС6С60СТС ТТССАЗЗААА

СЕ’ Е Е V Ω Б ί А А V Р О К

4921 СААССЗТСЗСТС'ААССТССАОА ' СААААССОАСЗ СТТСТТСААА

Ν’ V V Ν V О Т К Р 8 Б Р К

4961 СТОАССААТС СОССАСАААТ СЗСОбСТеТС ЗСТСТТСАСТ V К N О . С Ε I .О А V А Б Б

5001 АТССОАбТБС САСТТСАЗСА ТСТССТАТТС ТТААСАСОАА

У р 8 ©· Т 8 е В Р I V N К N

5041 СССАОАСете Аттссостет АССССААТСЭ САТССТТСЗТС α ε ν хсьу ок. <э ι б ν

5081 СОТСАСААСТ ССТТСЗТЕТС СОССАТАТСС САОАСТОАОС .0 Б ' N 3 Р . V 3 А I 8 ОТЕ

5121 ТОААС0ААСА АССАААЗОАС ОАССТССААС АОАТСССОАС

V К Е . Ё <3 К В В Б о Е I Р т

5161 ΑΑΤΘΟΤΑΑΑΘ ΑΑΑΘΘΑΑΤΟΑ СААСТСТССТ ТОАТТТТОАТ мък.кемт туб пен

5201 ССТСОАССТЕ ООААОАСААС АССТТТССТС ССАСАОАТСТ

Р С А С К Т К К Р Б Р Ώ I

5241 тсоссоазтс сесАсгазАОА састтосссА стсттетстт б а е с АКК к б к т ь ν б

5281 СССССССАСС АСОСТТСТТС ТТТСТОАААТ (ЗААбВАОССТ

А Р Т К V V Б 8.ЕМ КЕА

5321 ТТТСАССЗСС ТССАСбТОАА АТТССАСАСА САС5СТТТТТ

Р Н <3 - Б БУ. К Р Η Т ' О А Р

5361 ССвСТСАСва САОСОООАОА ОААОТСАТте АТСССАТСТС 8 А Н С 8 О' К Ε V I Б АМС 5401 ССАТСССАСС СТААСТТАСА СОАТСТТООА АССААСТАСО НАТ Ь Т У К МЕЕ РТК

- 39 015907

5441

5481

5521

5561

5601

5641

5681

5721

5761

5801

5841

5321

5961

6001

6041

6081

ОТТбТТААСТ ·666ΆΑ6ΤΟΑΤ САТТАТОСАТ СААССССАТТ

V V N и В V I I Μ υ _Е А Н . ТТТТООАТСС АОССАбСАТА СССОСТАбАб 6ТТ666САСС Р Е ϋ Р А 8 ' I А А К С И А А 6САСАСАССТ АССССАААТС АААбТССААС ААТСТТ0АТ6

Н К Α ΚΑΝΕ ΒΑΤ I ,Е М· АСАСССАСАС СбССТбббАС ΤΑΘΤΒΑΤΘΑΑ ТТТССАСАТТ.

ТАТР РОТ ВО. Е Р Р Н САААТОСТбА· ААТАОААОАТ бТТСАААСбб АСАТАСССАб Б N б В I Е ϋ V 0 Т ϋ I. Р В . ТОАОСССТбб ААСАСАбббС АТОАСТООАТ ССТСССТСАС

ΕΡ Ν Ν ΤΟΗ О V? I Е Ά ϋ ААААбССССА СббСАТбСТТ ССТТССАТСС АТСАОАбСТб

ККРТ А N Р Е Р Б I К А САААТСТСАТ бССТСССТСТ ТТ6ССТАА00 СТСбАААОАС А Ν V ,М АА5 Ъ К К А О 'К В ТбТббТСОТС СТОААСАСОА АААССТТТбА САбАСААТАС

V V V Е N . К К ТР.Е К Е У · СССАСбАТАА АбСАВААОАА АССТбАСТТТ АТАТТООССА

Р Т I К 0 К К ΡϋΡ I Е А. СТбАСАТАОС ТОАААТбббА ОССААССТТТ бСбТССАбСб . т ϋ I А ЕМО А N Ъ С V . Е К АЗТ0СТ5САТ ТССАООАСбб.СТТТТААОСС ТСТССТТбТб . V Е ϋ С К ТА Р К Р V Е V . САТСААбОЗА ССААббТСбС ΑΑΤΑΑΆΆ6ΟΟ ССАСТТССТА ϋ В О’ К. К V А 1Кб Р Ь· К тстссбСАТс стстсстест СААА®зА®зс.аасосАТтса

I 8 А 8	.8 А А	ОНКО К I б
6А6АААТССС	ААСАбАОАТб	ОАбАСТСАТА	СТАСТАТТСТ
К N Р	N К ϋ О О 8 У	У У 8
6А6ССТАСАА	СТОААААТАА	ТССССАССАС	бТСТбСТООТ
Е Р Т 8	1 Е N N	АНН	V С Ч

ТССАСОССТС ААТбСТСТТО САСААСАТбб АОбТбАбббб

Ц Е А 8 МЕЕ ΏΝΜΕ V -К 0

- 40 015907

6121 Т50ААТССТС СССССАСТСТ АТСССВТТСА АООААСТААА и ν арьу буе втк.

6161 АСАССАаТТТ ССССТ6ВТ6А ААТВАВАСТВ АВВВАТ6АСС

Т. Р У В · Р (3 ’ В М К Б Κ ϋ Ό

6201 АВАВВАААВТ СТТСАВАВАА СТАВТВАВВА АТТВТВАССТ β К · К V ’ Р К Е · Б V К N С ϋ В 6241 всссвтттвв’ стттсетеес аавтввссаа ввстввтттв

Р V И . Е 8 И β V А К А В Б

6281 ААВАСВААТВ АТСВТААСТВ ВТВТТТТВАА 6ВСССТ0АВВ

К Т N Д’ К К И СРЕ 6РЕ

6321 ААСАТСАВАТ СТТСААТВАС АВСВВТВААА САВТВААВТВ

В . Η' В I Ιι 'Β ϋ ВОЕТ V К С

6361 САВВВСТССТ ВВАВВАВСАА АВААВССТСТ 6С6СССААВВ

К АР В О А К К Р Б К Р К

6401 ΤΘ0ΤΒΤ6ΑΤ6 АААВВВТВТС АТСТВАССАВ АВТВСВСТОТ И С ϋ Ε К -V 8 8 ϋ β 8 А ' Б

6441 СТВААТТТАТ ТААВТТТВСТ ΒΆΑΘΒΤΑΒΒΑ 6ВВВАВСТ6С

Ε Р I К- РА Е В К . К . В А А

6481 ТВААВТБСТА ВТТВТССТСА СТВААСТССС ТВАТТТССТС

Ε V Ь V V Ь В Ε Ь Р ϋ Р Ь

6521 6СТААААААБ ВТВВА6АВ6С ААТВВАТАСС АТСАВТВТВТ

АКК6 6 Ε А Μ Ώ Т I 3 V

6561	ТССТССАСТС ТВАВВААВВС ТСТАВВВСТТ АСС6СААТ6С·
РЕН 8	Ε Έ В	8 К А У К N А
6601	АСТАТСААТВ	АТ6ССТВА6В	СААТОАСААТ А6ТСАТБСТВ
	Ь 8 М	МРЕА М Г I V Μ Е
6641	ТТТАТАСТЗВ	СТОЗАСТАСТ	ВАСАТСОВВА АТВВТСАТСТ
	Р I Е А В Ь Ъ	Т 8 В · Μ V I ·
6681	ТТТТСАТВТС	ТСССАААВВС	АТСАВТАВАА ТВТСТАТВВС
	Р Р М 8	Р К В	, I 8 К М 8· М А
6721	ВАТВВВСАСА АТСВССВВСТ	ВТВВАТАТСТ САТВТТССТТ
	МВТ	М А О С	: Б У Е М· Р Е
6761	БВАВ6С6ТСА ААСССАСТСА	САТСТССТАТ СТСАТВСТСА

В В. У К РТН I 8 У УМЕ

- 41 015907

6801 ТАТТСТТТСТ сстоатсото ВТТСТСАТСС ССОАСССАСО

I р Р V ЕМУ V V. I Р ЕРО 6841 ССААСАААСО ТССАТССААО АСААССААОТ ООСАТАССТС

О О К 8 I О ϋ Ν О V Α Υ 1>

6881 АТТАТТ0ССА ТССТОАСССТ ООТТТСАОСО ОТСОСАОССА

II©! Ь Т Ъ V 5 А V А А

6921 АССАССТАОО САТССТСОАО ААААССАААО АОСАССТСТТ·

N . В Ь б Μ Ιι Е К Т К Е Ώ Ь Р 6961 ΤΟΟΟΑΑΟΑΑΟ ААСТТААТТС САТСТАСТСС ТТСАСССТСО

К К Ν 1> I Р 8 8 А 8 Р И

7001 АОТТООССОО АТСТТСАССТОААОССАОСА ОСТОССТОСА

И Р В Ь ϋ ,Ь КРС А А N

704! САОТОТАСОТ теЗСАТТСТТ АСААТОСТСТ СТССААТОТТ Т V Υ V С I V ТМЪ '8 РМЬ

7081 ОСАССАСТОО АТСАААОТСО ААТАТОССАА ССТОТСТСТО

Η Η N I К V Е Υ О N Ъ 8 I» 7121 ТСТОСААТАО СССАСТСАСС СТСАСТССТТ ТСТТТСАТСО

С I А 0 3 А 3 V Ь ЭРМ

7161 АСААСОССАТ АССАТТСАТО ΑΆΟΑΤΟΆΑΤΑ ТСТСССТСАТ ϋ К О I РЕМ К Μ Ν I ЗУ1

7201 ААТОСТОСТО ОТСАСТОССТ ОСААТТСААТ ААСАСТОАТО

Μ -Ь Ь V 8 О N N51 Т У М

7241 ССТСТССТСТ ОТООСАТАОО СТОСОССАТО СТССАСТООТ

РЬЬС 010 САМ Ъ Η N

7281 СТСТСАТТТТ АССТООААТС АААОСССАОС АСТСАААОСТ 8 В I Ь Ρ0Ι К А О О 3 К Ь

7321 ТОСАСАОАОА АСООТОТТСС АТСОСОТТОС СААОААСССТ А а К К V Р Н О · V Α ΚΝ.Ρ.

7361 СТСОТТСАТО СОААТССААС АСТТОАСАТТ САСОААССТС V V ϋ С ΝΡΤ V ϋ I ξ'ξα

7401 СТСАААТОССТССССТТТАТ САОААСАААС ТООСТСТАТА РЕМР А В Ϋ Е К К В А В Υ

7441 ТСТССТТСТТ ОСТСТСАССС ТАССТТСТОТ ТОССАТОТОС ’ В В Ь А Ь. 5 В АЗУ А. МС

- 42 015907

7481 АОААСССССТ ТТТСАТТО0С ТОААСССАТТ 6ТССТА0САТ

Η Т Ρ Р з Ь А Е О I V Ь А

7521 СА6СТСССТТ А000СС0СТС АТАОА0О0АА АСАССАОССТ

БААС <ЗР Е I Е О N Т 3 С

7561 ТСТТТ0ОААТ СОАСССАТОС СТОТСТССАТ (ЗАСАССАСТС

Е ·» Я О Ρ Μ А V Б М ТЗУ

7601 АТСАССС6СА АТСАСТАТОС ТТТТОТ00ОА ОТСАТ0ТАСА

М . К О Ν. Η Υ А Ρ V 0 V Μ Υ

7641 АТСТАТООАА ОАТСААААСТ СОАСОССбОб·ООАОСОСОАА

N 1/ И К МКТ ОКНО Б А N

7681 ТО0АААААСТ ΤΤΘΟ0ΤΟΆΑ0 ТСТ00ААОАО бСААСТОААТ

К Т Ь 0 Ξ V N К К Е Ι> N

7721 СТ0ГТ0САСА АСССАСАСТТ ТОАОТТОТАТ ААААООАССЗ

Ъ Л ϋ К КОР Е С Υ К К Т

7761 АСАТТ0Т0ОА ОЗТ00АТС0Т 0АТАС00САС ОСА0ОСАТТТ ϋ I V Е УОН СТАК К Н Ь

7801 0ОСС0АА0ОО ААССТОСАСА ССОСббТССС 00ТСТССАС0 Α Ξ о к ν ст О V А УЗК

7841 С00АССОСАА.А0ТТААОСТ0 ОТТССАТ0А0 С0ТО0СТАТС 0 Т. А- К Ь К И РНЕ К 0 Υ

7881 ТСАА0СТО0А. ΑΟ0ΤΑΘ0ΟΤΘ· АТТОАССТ0О ОСТ0Т0ССС0 ν к ι> е о к ν ι υ с е сек

7921 С00А00СТ0С Т0ТГАСТАС0 СТ0СТ0СООА ААА00ААОТЗ

О 0 И . С Υ Υ А А А О К В V.

7961 АОТО000ТСА АА0ОАТТТАС ТСТТООААСА 0АС00ССАТС в σ ν к орт ь о к · υ с н

8001 АСАААСССАТ 0ААТ0Т0САА А0ТСТ00САТ ОСААСАТСАТ

ЕКРМ Ν V О 8 Ь О · И Ν I ' I

8041 САССТТСАА0 ОАСААААСТО АТАТССАССО .ССТАОААССА

ТРК υ к τ ρ I Н К Ь В· Р

8081 0ТСАААТОТО АСАСССТТТТ СТОТОАСАТТ О0АОА0ТСАТ ν к с о . т ь ь с о ι о е з

8121 САТСОТСАТС ООТСАСАСАС 0ΟΟ0ΑΑΆ0ΟΑ СССТ0А0А0Т

ББББ V Т Е 0ЕКТ УНУ

- 43 015907

В161 ГСТТОАТАСТ СТАСАААААТ ОЗСТООСТТО ТСООЕТТОАС

1/ϋΤ V Е К’ И 1> А С О V Б

8201 Алсттстете тоаасотогт аостссатас атсссасатс N Г С V К V Ь АРУ .Μ'Ρϋ

8241 ТТСТТОАСАА АСТ60ААТТ0 СТССАААООА СОТТЛООСОС'

V Ъ В К ЬЕЬ Ь 2' К Н Р О О

8281 ААСАОТСАТС АССААСССТС ТСТССАООАА ТТССАСТСАТ Т V -I. К N Р Ь 3 К N Б Т Н

8321 САААТСТАСТ АСОТОТСТСС А0СССССАСС ААТОТСАСАТ емуу узо акб ν· ν т

8361 ТТАСТОТОАА ССАААСАТСС ССССТССТОА ТОАООАСААТ

Р Т V N · о Т 8 КЬЬМ КЕМ

8401 ОАСОСВТССА АСТООААААО ТОАСССТООА СССТОАССТС КНР ТСКУ ТЬ.Е Α ϋ V

8441 АТССТСССАА ТТООСАСАСО САОТОТТОАС АСАОАСААОО

I Ь Р I О ТЕ БУ Е Т ϋ К

8481 ОАССССТСВА САААОАСОСС АТАОААОААА СВВТТСЗАВАО

О Р Ь ϋ КЕ А I Е Е Е УЕК

8521 (ЗАТААААТСТ ОАОТАСАТСА ССТСТТСОТТ ТТАТОАСААТ

1КБ ΕΥΜΤ БИР Υ О N

8561 ОАСААССССТ АСАООАССТО 0САСТАСТВТ О0СТССТАТО

О N Р У Е Т И ΗΥ-С ОЗ У

8601 ТСАСАААААС СТССО0АА0Т ССССССАЕСА ΤΘ0ΤΑΑΑΤΟΘ

V Т К Т БОЗ А А 3 М У, N О

8641 ТСТТАТТААА АТТСТОАСАТ АТССАТОСОА'САООАТАОАО

V I К I Ъ Т Υ РИО К I Е

86В1 САООТСАСАА ОААТСОСААТ ОАСТОАСАСА АССССТТТТО

Е V Т К Μ А Μ Т ϋ Т ТРР

8721 0АСА0СААА0 АВТ0ТТТААА 0ΆΑΑΑΑ0ΤΤΟ АСАССАОАСС

С О 2 Е V Р К В К V ·ϋ Т К А

8761 ААА00АТССА ССАССЭЗОАА СТАОСААОАТ САТОААА0ТТ ΚϋΡ РАО'Т К К I МКУ

8801 ОТСААСАООТ ООСТОТТССО ССАССТСОСС- АОАОААААСА

V N К И Ь Р К Н Ъ А К Ξ -К

- 44 015907

8841 АССССАСАСТ СТССАСАААС СААСААТТТА ТТЗСААААСТ

N Р К Ь СТК Ξ В Ρ I А К V 8881 СССААСТСАТ ССАЗССАТТЗ ЗАССТТАССТ СОААСААСАА

Е 3 Н А А I б А. У Ιι Е ЕО

8921 СААСАСТЗЗА АЗАСТЗССАА ТЗАЗЗСТЗТС СААЗАСССАА

В β « К· Т А N. Е А -V <2 Е Р 8961 АСТТСТЗСЗА АСТОСТОСАТ СААОАААША АССТССАССА

КР ИВ Ъ V ϋ ЕЕ. В К Ь Η о

9001 АСААОССАСЗ ТСТСССАСТТ' 0ТСТ0ТАСАА САТЗАТ0330

О С К СКТС V Υ N ммо 9041 ААААСАСАЗА АОААССТСТС АСЗА0ТТТО0О .АААССАААСС

К К Е К К Ь 8 ЕРО КАК 9081 СААЗСССТЗС САТАТСЗТАТ АТСТЗЗСТЗЗ ЗАЗСССЗСТА <3 8 КА I И Υ М И Ъ 0 А К Υ

9121 ТСТТСАСТТТ САЗЗСССТСЗ ЗАТТССТЗАА ТЗАЗСАССАТ

ЬЕР Е А Ъ С Ρ 1> Ν Е В Н

9161 ТССЗСТТССА СОЗААААСТС АбОАОСАООА ОТЗСААСЗСА

КАЗН· ΕΝ8 ООО V Е С

9201 ТТЗЗСТТАСА АТАССТАЗЗА ТАТЗТЗАТСА ЗАСАССТССС 101:0 Υ Е 3 Υ V I В· Е Е А

9241 тзсаатззат озтсзтсзат тстасзссза тсасасссст

Α Μ В О О С Ρ Υ А О ЮТА 9281 ССАТЗСЗАСА СЗСОСАТСАС АЗАЗОСАСАС СТТСАТСАТ0

СМЕТ К I Т Е А И Е В В 9321 ААСАЗСАОАТ СТТОААСТАС АТЗАССССАС АТСАСААААА

Е 0 Е I Ь МГ Υ М8РН Н К К 9361 АСТСОСАСАА ССА0Т0АТ00 АААТЗАСАТА СААЗААСААА

А 0 А V Μ Е ΜΤΥ К N К

9401 ОТССТСАААЗ ТСТТЗАСАСС АОССССА00А ЗССАААОССТ

V V К V Е Е Р А Р 0 СКА 9441 АСАТЗЗАТЗТ САТААЗТССА ССАЗАСОАЗА ЗАССАТСССЗ

Υ Μ Е V I 5 К К Е О В 3 8 8

81 ССАССТАСТС АСТТАТССТС ТЗААСАССАТ САССААСТТЗ

V V Τ ΥΑΕ Ν Т I Т Ν Ιί

- 45 015907

9521 АААВТССААТ ТВАТСАбААТ 06СА6АА0СА ВАбАТббТбА . К V О В I К ’ Μ А Ξ А ЕМУ. >561 ТАСАТСАССА АСАТбТТСАА 6АТТ6Т6АТВ ААТСАбТТСТ ΙΗΗΩ Η V О о с о е 'з ν ь 9601 ВАССАббСТб 6А66САТ6СС ТСАСТОАЗСА СОСАТЗТСАС

ТКЪ. ЕАНЪ Т ЕН б С Ό

9641 АбАСТбААбА’ 66АТ60С66Т ВАбТВбАОАС ОАСТОТ6Тбб_;

К. В К К МА ν.8 б.С ОСУ 9681 ТССбВСССАТ СВАТСАСАЕС ТТСОВССТбб СССТВТСССА

V К Р I ООН Р б Ь А '· Ь 8 ,Н 9721 ТСТСААСВСС АТбТССААОб· ΤΤΑΒΑΆΑ6ΒΑ ’САТАТСТбАА

В N А М 8 К V К К О I 8 Е

9761 Т6ВСАВССАТ СААААбббТб 6ΆΑΊΉΑΤΤ66 6А6ААТ6Т6С

И0Р8- К б И. N О И . Е Ν V 9801· ССТТСТВТТС ССАССАСТТС САТбААСТАС А6СТВААВ6А . РРС8 НИР НЕЬО Ь К Ώ 9841 ТббСАббАВВ АТТ6Т6ВТВС СТТОССбАВА АСАббАСбАб б К К I V V Р СНЕ 0 О Е

9881 СТСАТТВВОА 6А6САА666Т 6ТСТССА66А ААСббСТббА

Ь I б К 6НУ 5 Р б N б И 9921 ТбАТСААббА ААСА6СТТ6С СТСАВСАААб ССТАТВССАА

ΜΙ ΚΕ ТАС В 8 · К Α Υ А N

9961 САТСТббТСА СТВАТбТАТТ ТТСАСААААО ВбАСАТбАбС

М И 8 В Μ Υ Р · Н К К ϋ М К . 10001 СТАСТбТСАТ ТббСТбТТТС СТСА6СТ6ТТ СССАССТСАТ

В В 8 Ъ А V 8 8 А V Р Т 8

10041 бВВТТССАСА АббАСВСАСА АСАТбВТСбА ТТСАТВббАА

КУРС б К. Т Т И· 8 I Н б’ К

10081 АббббАбТбб АТбАССАСбб ААбАСАТбСТ ТбАббТВТбб

ВЕИ М Т Т Е Ώ Μ В Е V И

10121 ААСАОАВТАТ 6САТААССАА СААСССАСАС АТбСАббАСА

N К V И I Т Ν ΝΡΗ МОй

10161 АбАСААТббТ ВААААААТВб АбАОАТбТСС' СТТАТСТААС

К Т Μ V К К И К □ V Р ΥΒ Τ

- 46 015907

10201 СААЗАЗАСАА ЗАСАА0СТЗТ СССЗАТСАСТ ЗАТТОСААТЗ

КЕО В К Ь С 3 8 Б I 3 М

10241 АССААТАЗЗС ССАССТСОСС СТСССАСАТС САТТТАЗТСА

I N К А ТИА 5 Η I Н Б V

10281 ТССАТССТАТ.ССЗААСЗСТЗ АТТВЗАСАЗС АСАААТАСАС

I Н К ' I . К Т I» . I 6 О Е. К У ,Т

10321 ТЗАСТАССТА АСАЗТСАТОЗ АСАЗЗТАТТС ТЗТСОАТЗСТ ϋ У Б Т V Μ Б КУЗ -V ϋ А

10361 САССТЗСААС ТЗЗЗТЗАЗСТ ТАТСТЗАААС АССАТСТААС 0БСБЗЕ.Б1 ' ' .10401 .АЗЗААТААСС СКЭСАТАСААА ССАСЗЗЗТЗЗ АЗААССЗЗАС 10441· ТССССАСААС СТЗАААССЗЗ ЗАТАТАААСС АСЗЗСТЗОАЗ 10481 ААССЗЗАСТС СЗСАСТТААА АТ0АААСА5А ААССЗОЗАТА 10521 ААААСТАСЗС АТВЗАЗААСС БЗАСТССАСА САТТСАСАСА 10561 ЗААЗААЗТТС ТСАЗСССАСА АССССАСАСЗ АОТГТТЗССА 10601 СТЗСТААЗСТ 0ТОАСССАСТ ЗСАЗЗСТЗЗЗ АСАЗССЗАСС 10641 · ТССАЗЗТтес ЗАААДАССТЗ ЗТТТСТЗЗЗА ССТСССАССС 10681 САЗАЗТАААА АЗААСВЗАСС СТССЗСТАСС АСССТСССАС 10721 ЗТЗЭТСОТАЗ АААСАСЗС-ЗЗ ТСТАСАОЗТТ АСАОЗАЗАСС 10761 СТССАСООАА САААТАЗТЗЗ ЗАССАТАТТС АСЗССАЗЗЗА 10801 ААСАССЗЗАЗ ТЗОТТСТСТЗ СТТТТССТСС АЗАСОТСТОТ 10841 САЗСАСАЗТТ ТЗСТСААЗАА ТААЗСАЗАСС ТТТЗЗАТОАС 10881 АААСАСАААА ССАСАА

- 47 015907

Вакцина Сй1шег1уах-^Ы02, вариант с мутацией в положении М66 [Цепь]

ЖЗТАААТССТ ОТОТОСТААТ ТОАСОТССАТ ТООТСТОСАА

АТССАОТТОС ТАСОСААТАА' АСАСАТТТСО ΑΤΤΑΑΤΤΤΤΑ

В1 АТСОТТСОТТ САОСОАТТАО САОАОААСТС АССАОААСАТ м

121 СТСТСОТССТ АААОСТСАСО САААААСССТ ОООССТСААТ

Ό К К А О С ’ К Т Ь О V N

161 АТСОТАСОАС ОАСОАОТТСС СТССТТСТСА ААСААААТАА

МУКЕ О V Е 3 Ь Б N К .1

201 ААСААААААС'ААААСАААТТ ССАААСАОАС СТООАССТТС

К о - К Т К· о I С N Е Р С Р 3

241 ААОАСОТОТТ СААООАТТТА ТСТТТТТСТТ ТТТОТТСААС

К. Θ V О 6 Р I Р.РР Ь Ρ N

2В1 АТТТТОАСТО СААААААСАТ САСАССССАС СТАААОАОСТ ·

I Ь Τ О К К I ТА Н Ь К Е

321’ Τ0ΤΘΟΑΑΑΑΤ СЗСТСОАСССА АСАСААЗОСТ ТООСТОТТСТ •Ь И К М Ь ,ϋ Р К 0 О Ь А V Ь

361 ААООАААОТС ААОАОАОТОС ТЗБССАЗТТТ ОАТОАОАООА

Е К V К Е V V А Б Ь МКВ

401 ТТСТССТСАА СЗАААСЗССЗ ТТСССАТОАТ СТТСТСАСТО

Ь Б Б Е КЕЕ 3 Η ϋ V Ь Т

441 ТОСААТТССТ ААТТТТОООА АТОСТОТТОА ТОАСОООТОО

V О Р Ь I Ь С М Ь Ь М Т О ’О

401 АОТТАСССТС ТСТААСТТСС ΑΑΟΟΟΑΑΟΟΤ' ОАТОАТОАСО

УТЬ Б N Р О ОКУ ММТ

321 ОТАААТОСТА СТОАСОТСАС АСАТЗТСАТС АСОАТТССАА

V N А Τ ϋ V Τ ϋ V I ΤΙΡ

561 САОСТОСТОО АААОААССТА ТОСАТТОТСА ОАЗСААТООА

Т А А О К N Ь С I V К А Μ Ώ

601 ТОТСООАТАС АТОТОСОАТО АТАСТАТСАС ТТАТОААТОС

V О ϊ М С Ώ О ΤΙΤ У Е С

641 ссАотастет соостсотаа тоатссасаа сасатссзаст

РУЬБ А О Ν ϋΡΕ О I ϋ

- 48 015907

681 СТТССТССАС АААСТСАССА (ЗТСТАССТСА ССТАТССААС

С И С- Т К 5 А V У V В, У (3 Я

721 АТССАССААО АСАСОССАСТ СААСАСССАС ТСССАССТСА .

С Т К Т К Ή 5 В. Я 8 К. В 3

761 СТСАСАСТССАСАСАСАССС АСАААССАСТ СТАСССААСА

1> Т V 0 ТНС В8Т Ъ А N ·

801 АСААСССССС ТТССАТССАС АССАССААСС ССАСААССТА

К К С А И М О 3 Т . К А Т· В У

841 ТТТССТАААА АСАСААТСАТ ССАТСТТСАС СААСССТССА

ГУК ТЕЗИ I · Г Я ПРО

881 ТАТССССТСС ТСССАСССЗТ САТТСЗСТТСС АТССТТСССА

У А Ь V А А V I С И М Г С

921 ССААСАССАТ ССАСАСАСТТ СТСТТТСТСС ТСССАТТССТ

N Т М . 0· Η V V Ρ V V Р Г Г

961 тттсстессс ССАССТТАСА ССТТСААСТС ССТТОСААТС ь V А Р А У 3 РИ С ГСМ

1001 АОСААСАСАС АСТТСТТССА АССАСТСТСТ ССАССААСАТ

N В υ Р Г Ξ СУЗ САТ

1041 СССТССАТТТ ССТТСТССАА СЗСССАСАССТ СССТСАСТАТ

И V О Г . V Г Е С ϋ 8' С V Т I

1081 САТСТСТААС САСААСССТА ССАТССАССТ СААСАТСАТС

МЗК ϋ К Ρ Т I Ώ V К М М

1121 ААТАТССАСС СССССААССТ СССАСАССТС СССАСТТАТТ

ИМЕЛ А И Г -А Е V В 3 У

1161 ССТАТТТССС ТАСССТСАСС САТСТСТССА ССАААССТСС

С У I» А ТУЗ О Г 3 Т К А А 1201 АТСССССАСС АТСССАСААС СТСАСААТСА САААССТССТ

СРТ Μ С Е А НПО КВА. •1241 САСССАССТТ ТТСТСТССАС АСААССАСТС СТССАСАССС

	с р а ι	? -V С В	ОСУ V П . К
1281	ССТСССССАА	ССССТССССА	ТТТТТТСССА ААССАТССАТ
	сиси	ССС	р р а к с в ι
1321	ТСАСАСАТСС	СССАААТТТС	ССТССТСТАС СААОВСААТА
	Ώ Т С	АКРА СЗТ К. А I

- 49 015907

1361 ЗЗААОААССА ТСТТЗАААЗА 8ААТАТСААЗ ТАСЗААЗТСС

Θ К Τ I Ь К’ В Ν I К У Е V

1401 ССАТТТТТСТ ССАТЗОАССА АСТАСТЗТЗО АОТСЗСАСЗЗ

Α ϊ Р V НБР Τ Τ V Е 3 Η 3

1441 АААТТАСТСС АСАСАЗЗТТЗ САСССАСТСА СЗССВЗССЗА

N У 8 Τ О V О Α ΤΟ А З К

1481 ТТСАЗСАТСА СТССТЗСТЗС ЗССТТСАТАС АСАСТАААЗС

Ρ3ΙΤ РАА Ρ.5Υ ТЕК'

1521 ТТЗЗАЗААТА ТСОАЗАССте АСАЗТЗЗАСТ ЗТЗААССАСЗ

Ь 3 Е У О Е V Т У В С ’· Ξ Р. К

1561 СТСАЗЗЗАТТ ЗАСАССААТЗ САТАСТАССТ ЗАТЗАСТЗТТ

3 1 В Τ N А У У V МТУ'

1601 (ЗЗААСАААЗА СЗТТСТТОЗТ ССАТСЗТЗАС ТОЗТТСАТЗО СТК.Т Р ВУ нв'е и- р м 1641 АССТСААССТ СССТТЗЗАЗС АЗТССТЗЗАА ЗТАСТЗТЗТЗ

В β N Ь РИЗ 8 А О 3 ' ' Τ V И

1681 0А30ААСА0А ЗАЗАССТТАА ТСЗАЗТТТЗА СЗААССАСАС

В N К Е Τ Ιί М ЕРЕ Е Р Н

1721 ЗССАСЗААВС АЗТСТЗТЗАТ АЗСАТТЗЗЗС ТСАСААЗАЗЗ

А Т- К 0 · 8 V I А Ь 3 -8 0-Е

1761 ЗАЗСТСТЗСА ТСААССТТТО ЗСТЗЗАЗССА ТТССТЗТЗЗА

ЗА. Ь Н О А Ь А 3 А I РУЕ

1801 АТТТТСААОС ААСАСТОТСА АЗТТЗАСЗТС ЗСЗТСАТТТЭ

Р38 Ν Τ V К Ι1Τ5 СНЪ

1841 ААОТЗТАЗАЗ ТЗААЗАТЗЗА ААААТТЗСАЗ ТТЗААбЗЗАА

К С К V К. МЕ кьо ьк-з

1881 СААССТАТЗЗ ССТСТЗТТСА ААЗЗСТТТСА АЗТТТСТТАЗ

Τ Т У О V С 8 КА. Р К РЬЕ

1921 ЗАСТСССЗТЗ ЗАСАССЗСТС АСЗЗСАСТОТ ЗОТСТТСЗАА

ТРУ В Т 3 Н 3 Τ V V β. Е

1961 ТТЗСАЗТАСА СТЗЗСАСЗЗА ТЗЗАССТТОС АААЗТТССТА

Ь 0 У Τ ОТ В СРС КУР

2001 ТСТССТСАЗТ ОЗСТТСАТТЗ ААСОАССТАА СЗССАЗТЗСЗ

I 5 3 V А 3 Ь N В β Т РУО

- 50 015907

2041	СА6АТТВ8ТС.АСТВТСААСС СТТТТ6ТТТС АВТСВССАСВ
Я Б V	Τ V Ν ρ· Р V 8	У А Т
2081	ВССААСОСТА АВВТССТВАТ	ТВААТТВВАА	ССАСССТТТ6
	А N А 1	К . V В I	Е Б Ξ	Р Р Е
2121	ВАВАСТСАТА	САТАВТ66Т6	ВССА6АВВА6 ААСААСАВАТ
	В В В У	I V V	СНОВ ΰ <2 -I
2161	СААТСАССАТ	ТВВСАСААВТ	СТВВААССА6	САТТВВСААА
	Ν Η Н	ИНКЕ	3 0 8 5	•I В К
2201	ВССТТТАСАА	ССАСССТСАА АВВАВСВСАВ	АВАСТАВССВ
	А Р Т '	Г Т Б К	ОАО	Я Б А
2241	СТСТАВВАВА	САСАВСТТВО	ВАСТТТВВАТ	САВТТВВАВВ
	А В '0 О	ТАИ	Ε Р В 5 V В В
2281	ВВТВТТСАСТ АВТ6ТТ666С	СВВСТ6ТССА	ТСААВТВТТС
	V Р т	5 V 6 Я АУН	0 V Е
2321	ВВАВСАВСАТ	ТССВСТСАСТ	ВТТСВВАВВС АТ6ТССТ6ВА
	СВАЕ· Я 3 Б	Р 8 6	М 8 И
2361	ТААСВСААВВ АТТССТВСВВ	сстстсствт	ТВТВВАТВВВ
	I Т О В	Б Б 6	А Ь Б Ь И М В
2401	САТСААТ6СТ	СВТВАТАВВТ	ССАТА6СТСТ	САС6ТТТСТС
	I N А	НЕНЕ	! I А Б	Τ Е Б
2441	ВСАВТТВВАВ	ВАВТТСТВСТ	сттсстстсс	ВТбААСВТВВ
	А V В В V Б Б	Р Б 8	V Ν V
2481	ВСВССЗАТСА АВВАТВСВСС	АТСААСТТТ6	ВСААВАВАВА
	В. А В Ώ	В -С А	I N Е В К Я В
2521	ССТСААВТОС	ВСАВАТВВТА	ТСТТСАТАТТ	ТАВАВАСТСТ
	Б К С	В Е <3 I	: р ι р	Я ϋ 8
2561	ВАТВАСТВВС	ТВААСААВТА	СТСАТАСТАТ	ССАВААВАТС
	В ϋ И Б N К Υ	8 У У	РЕЕ
2601	СТ6Т6АА6СТ	ТВСАТСААТА	6ТВААА6ССТ	СТТТГСААВА
	Р V К Б	А 3 I	УКАЗ РВЕ
2641.	АВВВААВТВТ	ВВССТАААТТ'	САВТТВАСТС	ССТТВАВСАТ
	В К С	8 Б N 8	V Е 3	БЕН
2681	8А6АТВТ03А	ВААВСАВСВС АВАТВАВАТС	ААТВССАТТТ
	в м и я	. 3 К А	ϋ В I '	N А I

- 51 015907

2721 ΤΤ6Α66ΆΆΑΑ ССАССТ66АС АТТТСТБТТ6 ТС6Т6СА66А

РЕ Ε Ν Ε V ϋ I 8 V V V 0 □

2761 ТССАААСААТ СТТТАССАОА САООААСТСА. ТССАТТТТСС

Р К Ν V Υ (2 К 6 ,Τ Η Ρ Р 8

2801 А6ААТТССС6 АТС6ТСТ6СА БТАТббТТбв АА6АСТТ66С

К ' I К 0 6 0 Ο Υ 'С. V? К ТN

2841 СТААОААССТ ТСТСТТСТСС ССА6ОСАССА АСААТОБААС (ЗК'ЫЬ V Р 3 Р 6 К К . N 6 3'

2881 СТТСАТСАТА 6АТС6ААА6Т ССА66ААА6А АТ6ССС6ТТТ

Р · I I Ώ Б К 5 К К Е С РР

2921 ТСАААСССбб ТСТ66ААТТС ТТТССАСАТА САССА6ТТТ0

N К V И N 5 Ρ 0 I ЕЕР

2961 66АС666А6Т еТТСАССАСА С6С6Т0ТАСА Т66АС6САБТ

0- Т . б V Р Т Т Ε V Υ М Ό А V

3001 СТТТСААТАС АССАТАОАСТ 6СБАТББАТС ТАТСТТ6С6Т

Ρ Ε Υ Τ’ I. О С 063 106 .3041 ССАССССТбА АС66АААААА САСТССССАТ 66СТСТССАА

А А V Ν- С К К 8 А Н 6 8 Р

3081 САТТТТ66АТ 66СААСТСАТ 6АА6ТАААТ6 6БАСАТ66АТ

ТР ИМ 6 8Н Ε V N · б Т И М

3121 6АТССАСАСС ТТббАббСАТ ТАбАТТАСАА 66А6Т6Т6А6

I Η Т О Ξ А Ь ϋ Υ К- Е С В

3161 Т06ССАСТ6А САСАТАССАТ Т66ААСАТСА 6ΤΤ6ΆΑΘΑ6Α

И Ρ О Т ΗΤΙ б.ТЗ V Ε Е ·'

3201 6Τ6ΆΑΑΤ6ΤΤ САТ6СС6А6А ТСААТСббАб 6СССА6ТТА6

Ε Μ Р МРК 3166 Ρ -V 3

3241 СТСТСАСААТ САТАТСССТ6 6АТАСАА66Т ТСАбАСбААС

3ΗΝ ΗΙΡ6 Υ К V О Т N

3281 66АССТТ66А ТбСАббТАСС АСТАОААОТб АА6А6А0АА6

Ρ Η Μ О V Ρ О Ε V КН.Е

3321 СТТбСССАбб 6АСТА6С6Т6 АТСАТТБАТ6 6СААСТ6Т6А

А С Р 6 Т 3 V 110 6 N00

3361 ТбСАСббеОА АААТСААССА САТССАССАС 66АТА6С6БС

6Кб К’ ВТК ЗТТ 056

- 52 015907

3401 АААбТТАТТС СТСААТССТС ТГСССОСТСС ТбСАСААТСС

К V I Р Е ТО С СПЗ СТМ

3441 СбССТОТОАС СТТССАТСбТ АСТОАТОббТ СТТССТАТСС' Р Р V 3 ' Р Н б 3 О С С И Υ Р

81 САТООАААТТ АббСОААССА АААСССАТбА АА6ССАТСТ0

М В I Π Р К К тнв з.нь

3521 ОТбСбСТССТ ОббТТАСАОС ΤΟΟΑ6ΑΆΑΤΑ САТ5СТ6ТСС'

V К 8 те V· Т А С В I НА ν'

3561 СТТТТббТТТ СбТСАбСАТб АТОАТАбСАА ТСбААОТСбТ

Р Р б Е V 3 Μ Μ I А Μ · Е V V

3601 ССТААббААА АбАСАбббАС САААОСАААТ бТТОЗТТббА Ъ К. К ' К О 6 Р КОМ Ъ V б

3641 66А6ТА6Т0С ТСТТбббАСС ААТССТбСТС 606САА6ТАА б V V Е БОА м' Ь V б о V

3681 СТСТССТТОА ТТТССТЕААА СТСАСАСТбб СТОТбСОАТТ

Т Б Б О · Ь Е К Е Т V А V б Е 3721 бСАТТТССАТ ОАбАТСААСА АТСОАбСАОА СбССАТбТАТ ,НР Н ΕΜΝΝ ООО- А Μ Υ 3761 АТООСбТТбА ТТОСТСССТТ ТТСААТСАОА ССАббССТСС

Μ А. Е I ААР Б I К Р б Ε3 801 ТСАТСббСТТ ТббССТСАбб АСССТАТООА бСССТСббСА ь ί б р о ь к тьтез рев 3841 АСбССТТбТб СТбАСССТАС ОАбСАбССАТ 66ΤΘΩΑ6ΑΤΤ К Б V ЬТ. Ьб ААМ УЕ!

3881 СССТТОббТб ССбТбАТССб ССбССТбТбб' ААбТАТСТАА

А Б б б V Μ б бЬИ К Υ Е 3921 АТбСАбТТТС ТСТСТбСАТС СТОАСААТАА АТССТСТТбС

N А V 3 Б С I Ъ Т I N А V А 3961 ТТСТАбОААА ССАТСАААТА ССАТСТТ6СС ССТСАТббСТ

К К Α.3ΝΤ ΙΕΡ ЕМА

4001 СТбТТСАСАС СТСТСАСТАТ бвСТОАбОТб АОАСТТСССб

ЬЕТР УТ'М А Е V КЕА

4041 СААТбТТСТТ ТТСТСССАТС СТТАТСАТАО бббТССТТСА

АМРР САМ V I I б УБН

- 53 015907

4081 ССАВААТТТС ААВВАСАССТ ССАТВСАВАА ВАСТАТАССТ

О N Р К Ό Т 8 ΜβΚ Т I Р .

4121 СТВВТСВССС ТСАСАСТСАС АТСТТАССТЗ ВВСТТВАСАС

Ь V А Ь Т Б Т 8 .У Ь В Б Т

4161 ААССТТТТТТ 66ВССТ6ТВТ ВСАТТТСТСВ СААСССВСАТ

ΟΡΡΕ С Б С АРБА Т К I

4201 АТТТОООСВА АООАСТАТСС САВТСААТВА В6САСТСВСА

ЕВК К 8 I Р V N Е А Б А

4241. ВОАВСТЗВТС ТАВТВБВАВТ ВСТВЗСАВВА СТСВСТТТТС

А А В Б V 6 V Б АВ БАР.

4281 АВВА6АТ6ВА ВААСТТССТТ- ВВТССВАТТВ САВТТВВАВВ

Ο ΕΜΕ ΝΡΕ 6 Р I А V В В

4321 АСТССТВАТВ АТВСТВВТТА ВСВТВБСТВВ ВАВВВТВВАТ

Б Б Μ М Б V 8 V А О К V ϋ

4361 ВВВСТА6АВС .ТСААВААВСТ ТВВТВАА6ТТ ТСАТВВВААВ

В Б Е Б' К К Е. В Ε V 8· И Е

4401 АВВАВВСВЗА ВАТСА6СВ6В АВТТССВССС 6СТАТ6АТБТ

Б ЕЛЕ I 8 В· 8 8 А К У Ώ V

4441 ВВСАСТСАВТ ВААСААВВВВ АВТТСААВСТ ВСТТТСТСАА

АЬБ’ЕОВЕ Р К Е ,Б8Е

4481 6АВААА6ТВС САТ66ВАССА ВВТТВТВАТВ АССТС6СТ6В

Е К V Р КОО V V М Т 8 Ь

4521 ссттввттвв ВВСТВСССГС САТССАТТТВ стсттствст

А Ь V С А А Ь Η Р р А ЬЬ Ь

4561 ВВТССТТВСТ 66ВТ6ВСТВТ ТТСАТВТСАВ 6ВСАВСТАВВ

УБА С.ИБР нук ВАК

4601 Α6ΑΑΒΤ6ΘΘΒ АТВТСТТВТВ 6ВАТАТТССС АСГССТААВА

К 8 В Ό V Ь И ϋ I Р Т Р К

4641 ТСАТСВАВВА АТВТВААСАТ СТВВАВВАТО 6ВАТТТАТ6В

I I Ε Е СЕ Н Ь Ε ϋ В I У В

46В1 САТАТТССАВ ТСААССТТСТ'ТВВбВВССТС ССАВСВАСВА

I Р· о 8 Т Р Ь ВА8 ОНО

4721 ВТВВВАВТВВ САСАВВВАВВ 6ВТВТТССАС АСААТВТВВС

V 0 V А о В В УРН ТМИ

- 54 015907

4761 АТСТСАСААО АЗСАЗСТТТС СТТОТСАЗЗА АТЗЗСААЗАА

Η V Т К . б А Р Б V К N (Э КК

4801 ЗТТЗАТТССА ТСТТСОЗСТТ САбТАААОЗА АОАССТТОТСБ I Р 3 И А 8 V К Е Б Б V

4-841 зсстатззтз сстсатзоаа вттсзааззс азатвззато а- У С В- 8 И К Б Е 8 К И · Б

4881 ВАЗАОСААЗА ЗСТССАСТТб АТСЗСЗбСГО ТТССАСЗААА

С ЕВЕ V Ω Б I А А V РСК

4921 ЗААССТССТС ААСОТССАОА СААААССОАО СТТЗТТСААА

N' V V Ν V Ω Т К Р 3 Б Р . К

4961 ВТОАЗОААТЗ ЗЗВЗАЗАААТ СЗОВЗСТСТС ЗСТСТТВАСТ V ’ К · N 3 . 3 Ε I С А V А Б В

5001 АТССЗАЗТСб САСТТСАСЗА ТСТССТАТТВ ТТААСАВЗАА

У Р 5 8 Т83 3 Р I V N К N

5041 сззазаззтз аттзззстот ассзсаатзс сатссттзтс . 3 Ε V I’ б Ь У. б N б I Ь V

5081 ЗЗТЗАСААСТ ССТТС6Т8ТС СЗССАТАТСС САЗАСТЗАЗЗ .3 Б N 3 ’ Р V 8 А I 8 <2 Т Е

5121 ТЗААЗЗААЗА Α33ΑΆΑ03Α0 ЗАЗСТССААЗ АЗАТСССЗАС

V К Ε Е б К Е Е Б О Е^: I Р Т 5161 ААТЗСТАААЗ ΑΆΑ33ΑΑΤ8Α СААСТЗТССТ ТЗАТТТТСАТ

М.БК К СМТ ТУБ БЕН

5201 ССТЗЗАЗСТС СЗААЗАСАА6 АСЗТТТССТС ССАСАОАТСТ

РВАВ К Т К К Р Б Р Ω I

5241 ТСВСССАЗТС СбСАСбЗАЗА СЗСТТЗСОСА СТСТТЗТЗТТ

В А Е С АКК. К Е К Т БУЬ

52В1 ЗЗСССССАСС АСЗСТТСТТС ТТТСТОАААТ ЗААЗСАбССТ

АРТ К V V Б 8ЕМ КЕА

5321 ТТТСАССЗСС ТОСАСЗТСАА АТТССАСАСА САСССТТТТТ

РНЗБ БУК РНТ О -АР

5361 ССЗСТСАСЗЗ САВСЗОЗАЗА ЗААСТСАТТС АТОССАТСТО

А Н С ЗОЕ Ε V I Б А М С

5401 ССАТСССАСС СТААСТТАСА СЗАТСТТВСА АССААСТАСС

НАТ ЬТУН МЕЕ 'РТЕ

- 55 015907

5441 СТТЕТТААСТ ЕЕЕААЕТЕАТ САТТАТЕЕАТ СААЕСССАТТ

V V Ν Ν Е V I I Μ В Е А Η

5481 . ТТТТСЕАТСС АОССАЕСАТА ЕССЕСТАЕАЕ ОТТЕЕЕСАСС

Р.Е В Р А 3 I ЛАКЕИ А А

5521 ЕСАСАЕАЕСТ АЕЕЕСАААТЕ АААОТЕСААС ААТСТТОАТЕ

НКА ΚΑΝΕ.8 ΑΤ ХЬЮ

5561 АСАЕССАСАС СЕССТЕЕЕАС ТАЕТЕАТЕАА ТТТССАСАТТ.

ТАТР РЕТ 3 ϋ. Е ЕРН

5601 .САААТЕЕТОА ААТАОААЕАТ ЕТТСАААСЕЕ АСАТАСССАЕ

N Е Е I Е В УОТВ I Р 8

5641	ТЕАЕСССТЕЕ ААСАСАЕЕЕС АТЕАСТЕСАТ ССТСЕСТЕАС
ЕРИ	ИТОН В И I	В А В
5681	ААААЕЕСССА	СЕЕСАТЕЕТТ	ССТТССАТСС АТСАЗАЗСТЗ
	К К Р Т А И Р	В Р 8	ХНА
5721	САААТЕТСАТ	ЕЕСТЕССТСТ	ТТЕСЕТААЕБ	СТЕЗАААЗАЗ
	А Ν V М	А А 3 .	В К К Α Έ К 8
5761	ТЕТЗЕТЕЕТС	СТСААСАСЕА АААССТТТЕА	ЕАЕАЕААТАС
	V V V	В N К К Т Р Е	К Е Υ
5801	СССАСЕАТАА	АЕСАЗААЕАА АССТЕАСТТТ	АТАТТЕЕССА
	Р Т I К 0 К К	Р В У	I. ’в А
5841	СТЕАСАТАСС	ТСАААТЕЗЕА	ЗССААССТТТ	ЕСЕТССАЕСЕ

.ΤΡ ΙΑ ΕΜΕ ΑΝ-ВС V Е К

3881 АОТЕСТСЕАТ ТЕСАЕЕАСЕО СТТТТААЕСС ТЕТССТТЕТЗ . V В ϋ СКТА-РКР УВУ.

5921 ЕАТЕААЕЕЕА ЕЕААЕЕТБЕС ААТААААЕЕЕ ССАСТТСЕТА

Ώ Е Е Я К V А I К в Р ЕК

5961 ТСТССЕСАТС СТСТЕСТЕСТ САААЕОАЕЕЕ ЕЕСЕСАТТЕЕ

I 3 А 3 5ΆΑ О К К Θ К I. Е

6001 ЕАЕАААТССС ААСАЕАЕАТЕ ЕАЕАСТСАТА С-ТАСТАТТСТ κΝΡ Ν-κυε в з υ ΥΥ3

6041 ОАЕССТАСАА СТЕААААТАА ТЕСССАССАС ЕТСТЕСТСЕТ

ΞΡΤ3 ΕΝΝ АНН V С И

6081 ТЕЕАЕЕССТС ААТЕСТСТТО ЕАСААСАТВЕ АЕЕТЕАЕЕЕЕ

В Е А 8 МЕЕ ΠΝΜΕ УКЕ

- 56 015907

6121 ТООААТвСЗТС ОССССАСТСТ АТОССОТТОА АООААСТААА

ОМУ А Р В Υ О V Ε О Т к 6161 АСАССАОТТТ ССССТОСТСА ААТОАОАСТО АОСЙАТОАСС

Т . Р V 3 РОЕ мяв я п р

6201 АОАОСАААОТ СТТСАСАОАА СТАОТОАСОА АТТСТОАССТ

О 1 К V Р К В ВУКИ С В Ъ

6241. ссссотттое стттсотоос аастооссаа состсоттто .'рун ъ з и о V А К А ев

6261 ААОАССААТО АТСОТААОТО ОТОТТТТОАА ООСССТОАОО К . Τ Ν ϋ . Я К И- С Р Е О’ Р В

6321 ААСАТСАОАТ СТТОААТСАС АОСССТСААА САОТОААОТО

Ε · Н В · I В Ν Ώ БСЕТ УКС 6361 САОСОСТССТ ООАООАОСАА АОААОССТСТ ОСОСССААОО

ЯАР.ООА К КРВ Я Р К 6401 ТООТОТОАТО АААОООТОТС АТСТОАССАО АОТОСОСТСТ

И ,С ϋ В Я V 8 8 ϋ О 3 А Ь '

6441 . СТОААТТТАТ ТААОТТТОСТ ОААСОТАССА СОООАОСТОС

ΕΡ Ι К РА Е О В В О А А

81 ТСЗААОТОСТА. СТТСТОСТОА ОТОААСТССС ТОАТТТССТО

Е У В’ V V В 3 ЕВР О Р Ъ 6521 (ЗСТААААААО СТООАСАООС ААТООАТАСС АТСАОТОТОТ.

А К К О СЕА М р Т 18 V

6561 ТССТССАСТС ТОАООААООС ТСТАСОССТТ АССООААТОС РВН5 ЕЕ О З Я. Α Υ Я N А

6601 АСТАТСААТО АТСССТОАОЗ СААТОАСААТ АОТСАТССТО

ЬЗМ МРВА ΜΤΙ УМВ

6641 ТТТАТАСТОО СТСОАСТАСТ ОАСАТСООСА АТООТСАТСТ Р I В А О В В Т-ЗО М V ί

6681 ТТТТСАТОТС ТСССАААООС АТСАСТАОАА ТОТСТАТООС РР.М5 Р К О I 3 К Μ З МА 6721 ОАТСООСАОА АТООССООСТ ОТООАТАТСТ САТОТТССТТ

МОТ МАСС О Υ В МРЪ 6761 СОАСОСОТСА ААСССАСТСА САТСТССТАТ ОТСАТОСТСА о σ у к ртн I 5 γ · у м ь

- 57 015907

6801 ТАТТСТТТ0Т, ССТСАТОСКЗ ЗТТСТОАТСС -ССОАаССАОО

I Ρ Ρ V Ь Μ V V .V I Р Е Р Б 6841 осаАсааасз тссатссаас АСААССААБТ СБСАТАССТС

ООН .8 I о ϋ ’ Ν о V Α Υ Ь

6881 АТТАТТС0СА ТССТВАС0СТ ебТТТСАССО СТС0САЙССА I I 0 I Ъ Т Ь V 8 А V. · А А 6921 АССАБСТАЭЗ· САТБСТББАС ААААССАААС АОБАССТСТТ

N В 1>’ 0 МВБ ΚΤΚΕ СВР 6961 ТСССААСАА0 ААСТТААТТС САТОТАСТЗС ТТСАСССТББ

К К ΝΙ4ΙΡ.88Α -8Ρ.Η 7001 АСТГОбССОО АТСТТБАССТ БААБССАБОА БСТБССТББА· . 8 К Ρ О ΙιΰΕ К Ρ -б А А К ·

7041 САОТБТАСБТ ТООСАТТеТТ асаатбстст стссаатотт τνγν б. IV ТМЬЗ'РМЬ 7081 БСАССАСТББ АТСАААСТСС ААТАТББСАА ССТБТСТСТВ • Η Н И I К V В Υ б N Ь '8 Ь

7121 ТСТОБААТАБ СССАОТСАбС СТСАСТССТТ ТСТТТСАТБО .8 б I · А ОНА 5' V Ъ 8 Ρ М 7161 АСААББББАТ АССАТТСАТО ААБАТБААТА ТСТСББТСАТ ϋ К б I Р Р М К Μ N I 3 У I 7201 ААТЗСТБСТО 6ТСАОТББСТ БОААТТСААТ ААСАБТ6АТБ

МЬЬ УЗбН .КВ! ТУМ

7241 ССТСТССТСТ БТББСАТАББ БТБСБССАТБ СТССАСТББТ

Р Ь Ь С б. I. 6 САМ Ь Н- И

7281 СТСТСАТТТТ АССТББААТС АААССбСАСС А5ТСАААССТ

Ь I Ь Ρ О I · К А О О 3 К 1> 7321' ТССАСАБАБА АБББТВТТСС АТООСБТТБС СААБААСССТ

А О К К V Ρ Н 0 . V А К МГ Р

7361 6ТББТТ6АТ8 ББААТССААС АБТТБАСАТТ БАОБААБСТС ννϋΘ.ΝΡΤ V Ώ I БЕА

7401	СТОАААТаСС ТССССТТТАТ БАБААОАААС ТББСТСТАТА
Р Б Μ Р	А Ь Υ	Е К К Ь А 1г Υ
7441	ТСТССТТСТТ	6СТСТСА0СС	ТАБСТТСТБТ ТБССАТСТБС
	ь ь ь	. А Х> 8 I	, АЗУ А М С

- 58 015907

В1 АСААСССССТ ТТТСАТТСОС ТСААСОСАТТ ОТССТАвСАТ

К I Р Г- 8 Η Α Е О I V Ь А 7521 САССТСССТТ АСССССССТС АТАСАСССАА АСАССА6ССТ

А А Ь ΟΡΟ I Е’ С Ν Т Б Ь 7561 ТСТТТОСААТ ССАСССАТОЗ СТОТСТССАТ САСАССАСТС' .Ь' И Ν .θ' Р Μ А V 8 Μ ΤΟν 7601 АТСАССССОА АТСАСТАТСС ТТТТСТСОСА СТСАТСТАСА

И К О Ν Н У А ’ Р V θ. УМУ 7641 АТСТАТССАА САТСААААСТ ССАССССССС ССАСССССАА

N .!> И К МКТ.ОННС 8 А N 76.81 ТООАААААСТ ТТСССТСААС ТСТООААОАО. ЙОААСТОААТ

ОКТ Ь. С Е V И К К Е Ь N 7721 СТОТТООАСА АСССАСАСТТ ТСАОТТСТАТ ААААССАССС

Ь .Ь ϋ К КОР Е Ь У КНТ

7761 АСАТТСТСОА ССТССАТССТ САТАССССАС ССАСОСАТТТ

Ό I V Е УИК О Т А Я · К Н Ь 7801 СССССААССС ААССТССАСА ССССОСТССС ССТСТССАСС

А. Е С К У'Е Т С У.А V В Я 7841 СССАССССАА АОТТААСОТО СТТССАТСАО ССТСССТАТС

СТАК Ь К И РНЕ Я С. У 7881. ТСААОСТСЗА АСеТАЕССТС АТТСАССТОО ООТОТООССО ν к ъ е о· к ν ι о ъ с сея 7921 СССАСССТСС ТСТТАСТАСС СТССТССССА АААССААСТС

ООН С У У А А А О К Е V

7961 АСТССССТСА -ААССАТТТАС ТСТТССААСА САСССССАТС 3 С V К ΟΡΤ ΟΟΚ’ϋΟΗ

8001 АОАААСССАТ СААТСТССАА АСТСТОССАТ 60ААСАТСАТ

ΕΚΡΜ Ν V 0 8 Ь Θ И N .1· I .8041 САССТТСААС САСААААСТС АТАТССАССО ССТАОААССА

ТРК ϋΚΤϋ I Н. К Ь Е Р

В0В1 СТСАААТБТС АСАСССТТТТ ОТОТОАСАТТ ССАСАСТСАТ V К С ϋ ТЬЬ'СП! СЕЗ

8121 САТССТСАТС ССТСАСАСАС ССССАААОСА СССТСАСАСТ

3 5 8 УТЕ СЕКТ УНУ

- 59 015907

8161 ТСТТЗАТАСТ ЗТАЗАААААТ ЙССТСЗСТТЗ ТЗЙЗЗТТЙАС

ΕρΤ V В К И В А С 6 V Ь

8201 ААСТТСТЗТЗ ТЗААЗЗТЗТТ АЗСТССАТАС АТЗССАЗАТЗ.

N Р С V К V Ь А . Р· У Μ Ρ υ

8241 ТТСТТЙАЗАА АСТОСААТТО СТССАААЗЗА ООТТТСССОЗ

V Ь В К Е ЕЕ Ь 0 В. К Р О 6

В281 ААСАОТОАТС АССААСССТС ТСТССАЙЗАА ТТССАСТСАТ. 'Т V I В N Р Е В В N 3 Т Н 8321 ЗАААТЙТАСТ АСЗТЗТСТЗЗ АОСССЗСАЙС ААТЗТСАСАТ Е М У У V .8 3 А В 5 Ν' У Т

8361 ТТАСТСТОАА ССАААСАТСС' ССССТССТОА ТЗАЗСАЗААТ ρ Т V N ,0 Т 5 ВЬЕМ В В М

8401 САООСетССА АСТЗЗААААЗ ТОАСССТССА ЗОСТЗАСЗТС

КНР ТбК У Т Ь .Е Ά ϋ V .

8441 АТССТСССАА ТТСЗЗАСАСЗ САЗТЗТТЗАВ АСАЗАСААЗЗ Ί Е Ρ I ‘ й Т В 3 V .Е Т ϋ К 8481 САССССТЙЙА САААСАЙЗСС АТАОААСААА ЗЗЗТТЙАЗАС

О- ₽ В . Р КЕ А ХЕЕВ У ЕВ

8521 ЙАТААААТСТ ЙАСТАСАТЗА.ССТСТТОСТТ ТТАТЙАСААТ ΐ'Κ3 Е У Μ Т ВИР У ρ Ν' 8561 ЗАСААССССТ АСАССАССТЗ ВСАСТАСТЗТ СЗСТССТАТЗ ϋ N Р У ВТК НУС ОЗУ ,*Ή·Μ4>>·«·*ι<<>·»>*4·*ι ·» гчгл /чл* гн^ч**1тчк ’к * т^ч^ч

8601 лчллхлммхидл

V Т К Т 3 3 Б ’ А А 8 М V N Й

8641 ΤΘΤΤΑΤΤΑΑΑ АТТСТЙАСАТ АТССАТЗЗЗА САСЗАТАЗАЗ

V I К I Е Т У Р И Ώ В. ХЕ

8681 ЗАЗЗТСАСАА ЗААТЙЙСААТ ЗАСТЙАСАСА АССССТТТТЗ е у т в мам τ υ т ТРР

8721 ЗАСАССАААЗ АЗТЙТТТААА ЙАААААЗТТЗ АСАССАЗАЗС й О О В УРКЕ КУ. Ό Т В А 8761 АААЗЙАТССА ССАССЗЗЗАА СТАЗЗААСАТ САТЗАААЙТТ КОР РАЙТ ΒΚ.Ι М К V

8801 ЗТСААСАЗЙТ ЗЗСТСТТССЗ ССАССТ8ЙСС АЗАЗААААЗА

V N К Η ЕРВ Η Е А В ЕК

- 60 015907 '8841 АССССАОАСТ ОТССАСАААО ОААОААТТТА ТТВСААААОТ

КРХЬ СТК ЕЕРХ А К V 8881 ССВААВТСАТ ОСА0ССАТТ0-ОА0СТТАССТ ОВААВААСАА ' X 3 Η А Α Ϊ 6 А. У Б Е Е О 8921 ВААСАСЗТОВА АОАСТОССАА Т0А0ВСТОТС СААВАСССАА

Е О И К Τ' А N Е А V 0 Б Р ' 8961 АСТТСТС0ВА АСТСВТСВАТ ΒΆΑ6ΑΆΑΘΒΑ АОСТВСАССА

КЕ-ИЕ Ь V· Б Е Е .К К Б Н О 9001 АСААВВСАвО Т0ТС0ОАСТТ СТВТВТАСАА САТОАТОВВО

06.x С X Т С V У N м м в

9041 ААААВАВАВА АВААВСТВТС АВАОТТТОСВ АААВСАААВО

К X Е· К К Б 8 Е Р В КАК'

9081 0АА6СС6Т6С САТАТВВТАТ АТОТВССТС0 6АВСВС6ВТА

В Б X А I И У М И Б В А X У 9121 ТСТТСАОТТТ 0А0ВСССТ66 ВАТТССТВАА ТСАВВАССАТ

БЕР Е А. Б В Р Б N Е Б Н

9161 ТВВВСТТССА ВСВААААСТС АОВАВВАВВА 6ТСОААО6СА

И А '8 X. -Е N 5 ' 6 В В УЕВ 9201 ТТВ6СТТАСА АТАССТАВВА ТАТ6Т0АТСА 0АВАССТ6ВС.

I С Б 0 У Б 6 У V X К· Б Б А 9241 Т0СААТВ6АТ ΒΒΤΒΒΤ6ΒΆΤ ТСТАСВСВ6А ТВАСАСС0СТ

А М Б 6 С В - Р У А Б Б Т А

9281 ВСАТВОВАСА СеСеСАТСАС АВА66САВАС СТТВАТВАТВ

В И Б Т НХ.Т ЕАБ Б Б Б

9321 ААСАОСАСАТ СТТВААСТАС АТВАВСССАС АТСАСААААА

Е 0 Е I Ь N У М 3 Ρ Η Н' -К К 9361 АСТВВСАСАА ВСА0ТСАТ66 АААТОАСАТА СААВААСААА

Б А О А V М В МТУ К Ν. -К

9401 СТ06ТВАААВ ТВТТВАВАСС АСССССА6ВА 0ВВАААВССТ

V V К V БХР А Р О 0КА 9441 АСАТ66АТВТ САТААВТСВА СОАСАССА0А ВАВОАТССВО

У Μ В V I 5 X. X Б 0 К О 3 В 9481 ОСАООТАВТС АСТТАТ6СТС ТВААСАССАТ САССААСТТС

ОУ У- ТУАБ Ν Т I Т N Б

- 61 015907

9521 АААбТССААТ ТСАТСАбААТ ©ЗСА6ААССА САОАТОСТСА

К V О Ь I К ’М А Е А Ε Μ V

9561 ТАСАТСАССА АСАТбТТСАА ΘΑΤΤΒΤ6ΑΤ6 ААТСАбТТСТ

I Η Η о Η V о О С О Е В V Ь

9601 6АССА6ОСТО САСбСАТбВС ТСАСТбАбСА СВ6АТ6Т6АС

Т К Ь ВАНЬ ТЕН б С Е>

9641 АСАСТСААбА ббАТВЗСббТ ОАбТббАОАС бАСТбТВТбб.

К Ь К К МАУ 3 б ϋ ОСУ

96.81 ТССОССССАТ СбАТОАСАШ ТТСбВССТбб СССТОТСССА

V К Р I О рВ РбЬА'ЬЗ Н 9721 ТСТСААСВСС АТОТССААВВ· ТТАбАААббА САТАТСТВАА

ΕΝ Α МЗКУ К К . ϋ I 8 Ξ 9761 ТВВСАВССАТ СААААбббТб ВААТОАТТОВ ВАбААТбТбС

И О Р 8 ' К В И N σ Η Ε N V . 9801 ССТТСТВТТС ССАССАСТТС САТбААСТАС А6СТ6АА6ВА

РВСЗ 'ННР.НЕЬО Ь ·Κ О 9841 ТббСАббАбб АТТбТВВТбС СТТСССОАВА АСАВВАСВАб .6 К К IV. V Р СНЕ 0 ϋ Е

9881 СТСАТТ66ВА 6А60АА666Т бТСТССАВВА ААС66СТ6ВА

Ь I б К б К V '8 Р В N 6 И 9921 ТВАТСААСОА ААСА6СТТ6С СТСА6СААА6 ССТАТВССАА

Μ I · К В. ТА С Ь 8 К Α Υ А N

9961 САТбТевТСА СТбАТОТАТТ ТТСАСААААб ОбАСАТбАбб

М И 8 Ь Μ Υ Р Н К К ϋ М В .

10001 СТАСТбТСАТ ТббСТбТТТС СТСАбСТВТТ СССАССТСАТ

Ь Ь 8 ’ Ь А V. 8 8 А V· РТ8

10041’ ОббТТССАСА АбОАСбСАСА АСАТббТСбА ТТСАТбббАА

НУР θ' .6 КТ ΤΗ.8Ι Н б. К 10081 АОбСбАОТбб АТбАССАСбб ААбАСАТбСТ ΤΒΑΘΘΤ6Τ66

О Ε Η М ТТЕ ОМЬ Ε V Н

10121 ААСАбАВТАТ ОВАТААССАА СААСССАСАС АТССАВОАСА

N К. УН I Т Ν ΝΡΗ Μ.ου

10161 АбАСААТббТ ΒΆΑΑΆΆΑΤ6Β АбАОАТВТСС СТТАТСТААС ктму к к и к υ у р у ,ь т

- 62 015907

10201 СААСАБАСАА САСАА0СТСТ .СССБАТСАСТ 0АТТОСААТ0

КЕ О Р К ' Ь ,.С ’ С· 5 Ь I О М

10241 АССААТАООС- ССАССТОО0С СТСССАСАТС САТТТАВТСА Τ N Е А Т ' К А 5 Η I Н 'Ь V

10281 ТССАТССТАТ СС6ААС0СТ0·АТТООАСАЗб АОАААТАСАС 1НЕ1ЕТЪ1С0.Е К У Г

10321 ТОАСТАССТА АСА0ТСАТС0 АСАССТАТТС Т0ТО0АТ0СТ ϋ Υ Ъ Т V М О ' К Υ. 3 УСА

10361	САССТОСААС' ТООЗТЙАОСТ ТАТСТОАААС АССАТСТААС
V Ъ 0 Ь О Е' Ь	I
10401	•АСОААТААСС СООАТАСААА	ССАС000Т0С А0ААСС00АС
10441'	ТССССАСААС СТОАААССБО	САТАТАААСС АСО0СТ00АО
10481	ААССБОАСТС СБСАСТТААА	АТОАААСАОА ААСС030АТА
10521	.ААААСТАС0О АТОСАОААСС	БОАСТССАСА САТТОАСАСА
10561	' СААСААСТТО ТСА0СССАОА	АССССАСАСБ АСТИТСССА
10601	СТОСТААОСТ СТСАООСАСТ	ССАОБСТО00 АСАОСССАСС
10641	ТССАС0ТТ0С САААААССТО	СТТТСТ0Б0А ССТСССАССС
10681	. СА0А0ТАААА А0ААС00АСС	СТССОСТАСС АСССТСССАС
10721	οτοθτοθταθ аалоасоосс	ТСТАОАССТТ А0А00А0АСС
10761	СТССАОООАА САААТАОТО0	ОАССАТАТТ0 АССССА000А
10801	ААОАССССАО ТС0ТТСТСТ0	СТТТТССТСС А0А00ТСТ0Т
10В41	БАОСАСА0ТТ ТОСТСААОАА	ТААОСАСАСС ТТТОСАТОАС
108В1	АААСАСАААА ССАСАА

- 63 015907 '

Ш ΡΝΑ $1п<1ег^та 13П Ш

ДНК выравнивание последовательности вакцины \Λ/Ν02 на мутантный вариант М66

ДНК последовательность 10869 п.о. *<ЗТАААТССТСТ...АСАААССАСАА линейная

ДНК последовательность 10869 п.о. *СТАААТССТСТ...АСАААССАСАА линейная ъауоиЬ: Сапрасьей

МеЬЬосЦ В1оскв (НагЫлеа)

ЩашаЬсН рапа!±у1 БтаПех (1) Сар рапаНу; Иед±шп (2) .

!Егалз1аЫоп& ' О££ .

^тьаАттахгкзтестаАттсА<зетххжга<5СТскхааАТ(ХАета®л!М^^

................................................................................

• 81 лагаттсеттсйесгатасхзшАбаАСТоассасаАСМикжкжя^^

81................................................................................

161 АХССХВСОАСбВиэСАБЛХЛЗСТССТХ&ХСАААСААААХААААСААААААСААААСАААХТССАААСАОАОСХССАССХТС

161 ................................................................................

160

160

240

240

241 ААНШЗТСИСАА№М1ТАТСТТтСТТИТХЖга!АСАТТТТааСТСОии1АМ(^^

241 ................................................................................

320

320

321 тздхэсаааа?бстсса1Хсаасасаа&хя'тс6стсттсздаосаааб1хэд1еасзщфс&тосссасэт7фзахсасасс>а

321...................... ,......

401 этскхжзииззАААсесссттсссазхатетастсАСТбтваат^^

401................................................................................

481 АСМЗИХКТСТСТАЬССТХХМ<ЖаАССТСАТ®ШЖХетАМТСС1АСТСАСС1САСАЕАТ(Ж31ТОЮСа1ТССАА 560

481

400

400

480

480

560

561

561 сяостбсаееАААбАА<хлмх=аштстсйсаесАьт<^тстссеат«1Атотва5кг5^^

640

640

641

641

721 АТССаССМСЫ^СОССАСТСААСАОЗСАИШЗАССаХЖЖаСАЕТ^ВАС^^ 800

721

801

801 сслетххгетсскясеиатЕмтасмеАСАтссАстеттсжтссАсг^

АОЬАСС®зссттвекгезАСА<^ссАМ^САСьымтытгеб^

720

720

800

880

880

881

881

ТАТСатаСетббСАЖХХЖМТбдаХ^ТЗСТТСаЖЗСААСАССАКОДЩзАСТТСТС

................................................. с......

960

960

961

961 итжтсжхххассттслсюттсААсгссситазАмхйссмсАСАСАСттсгт^

1040

1040

1041

1121 ААаатесАебСсбссаАСстесхаолсетссссАеиаттиам'таихт^^

1121 ................................................................................

1120

1120

1200

1200

1280

1280

1281 ТСТСССССААС6СКЯСССЩтТТМСССАААСШеГССАТТСАСАСАТ(КСССААА 1360

12В1 ....................................................................................

1361 ССААСААССА1ХЛТСАААСЛ4^тТСААСТАССААСТ6СССАТТ1иТСТССАТСаАССААСТАСТСК^СТСССАССС 1440 ¹³⁶¹....... 1440

1201 АТСССХХЗА<ХАТ<3®а<ЗААССТСАСШХЗЙСДААССТССтамХСА1КТИда^

1201 ................................................................................

- 64 015907

ДНК выравнивание последовательности вакцины ΧΛ/Ν02 на мутантный вариант М66

1441 аааттастссасасассттссасссастса&зсссссссатгсассатсастсспзстсссссттсагасасастааасс

1441 ................................................................................

1520

1520

1521 ттссА<мтаи<йиас0теАСАе1есастетх1ы^аогбстсаЕбСАтиаа^^

1521........ ......·......·.......

1601 такксаААаАаотсттеттссАзшк^тетттслтсязшзгсААСстс^^

1601 ...................................................·.....................

1681 САОСААСАЕАСАОаСС1таи\тееАСТ1Т®ССААССАСАССССАСеААСЮЩТСТС1^

1681 .................................................................................

1761 <аЕСТСТСОШСААССТИСССТ«аеССАИХХШМЙСВиа?И^^

1761 ..................................... .·...................................

1600 160,0.

1680

1680

1750

1760

1840

1840

1920 .

1920

1841 ААЗтетаеизанА2^тесмииикп<КА5т®1ААзссаАСААССтА5Шхтсзитт^^

1841................................................................................

1921 (аСТССаИХЗЗАСАССССГСАС«ЗСАС®ЗТСет<т«ВААТТ£КАСТ^ 2000

1921

2000 .

2080 2080

2001

2001

2081 ТССААСМОААМТССаХЗАИЕААаЖСААССАСССТТТССаСАСТСАтСАТАеТСбТСССа^С^еААСААСАСАЗ¹ 2160

2081 ................................................................................. 2160

2161 СААкжсмгсс^сААЗтсгаемизаазсАитазаиасасгаасАА^ 2240

2161 ................ 2240

2241 стстАозиасасмзсатоазАстттвзкгсзизмвсАе^^ 2320

2241 .................... 2320

2321 ссайЕАЕСАЗгкхястсАСктсс^еоажоххпвеАщцмзааййвА^^2400

2321 .................. ; 2400

2401 САГСААТССТССКаТАееТССА1АЙСТСТСАМИДХЛСС^еГ№СМЗ<Ж51ТСКЗСКШХХЖЖ2480

2401 2480

2481 (ЗСОССОАТСаЬЕОАТССОССЛГСАЛЛТКйКЗимЗАСМ^^ 2560

2481 ...................... 2560

2561 (ааХЖЯХЗОСТОААСААСтаСЗСАОЗСТАТССаСаАСАТССТетЯААЗСТТбСАТСААт 2640

2561 ................................................................................

2641 АОйОААЗТСТ<КССШиЛТттЕТКЗУСТаХ?га<аеСА1ХаОАТ(ИВО^

2641 ........... .........................

2640

2720 2720,

2721 ТтеАСЕААЙАааС6ТСЗАСА1Т1СТСтаС1ССТССАСОАТССАААЕААте1ТтааЖСА(ЛСОААСТСАТССАТТТТСС

2721 .................................................................................

'2801 АалАЙшзсАтсетстесазткизстизеААЗАсгав^

2801 ................................................................................

2881 СТК9ШСМа<аТССАААетССЬЕ<ЗАААЕаАЗВСССеТТТГСАААОС<ЖТСТ®ЗАА1^^

2881 .................................................................................

2800 2800

2880

2880

2960

2560

2961 бсдсазаштсигассАСйсссшсиАСАТСсзюасАвтстихт^

2961 ................................................................................

3040

3040

3041 ССАЕСВДТСААССЕААААААЕАСТЭСХЗСАТСбСТСТССААСАЛТТтейАТеССААСта^

3041 .........................................................................._......

3120

3120

3121 олтссжшлтесАееслтеАсатаАсдАвеадтсзтастазс^^

3121................................................................................

3200

3200

- 65 015907

ДНК выравнивание последовательности вакцины №N02 на мутантный вариант М66

3201 еткзаААтсттсатахслом^тсо®еэхсадпа®2тстсАслА^^ згво

32.01'................ . ’·........ '. 3280

3281 ССЛССаТСЕА'КтаССтаССАСТАСМСТСААОЖЖ^ССТТОСССАНЙСАС^^3360

3281 .'. 3360

3361 мс&соэбоаамгсадаасмссзюаюяжтАа?а«йкми^3440 •3361 ...................г 3440

3441 скхяетялвсгаюажктымхэзхзббГСттеетАтсссАТСо^3520

3441 3520

3521 стессстетссеттаслестсбломишАсатсстбтссстга^зеоо

3521 ..;...... . 3600

3601 сстаАсслтсасАэжссАААСкаААКитееттсеАбВАИЕизтост^^збво

3601 ............ 3680

3681· стстсстгеад'стктииистсАСАБТБкжтазекг^^3760

3681 ..... ,.........; 3760

3761 АзтазсеттсмтсстетсттеалтслтссгизакжзстСА^3840

3761 ...... ' 3840

3841 АСССТТТСТеСГСАСССТАОаы^ОССИГССТКЭЩКгаСС^^ЗЭ20.

3841 3920

3921 Атскаэтстстстесмхгашаатьамостст^^4000

3921. 4000

4001 стеттсасАсстстсАСТАтебса'Еаебттсасттссск^4ово

4001 4080

4081 ССЛ0АА!тсаА®ЖСАССТСаШ'<КАеАА13АСТАТАССТСТ®ИтХСТСаСйСТ^4160

4081. ... 4160

4161 ААССТП^,ТТТС<ЗЭ7СТСТетК2тТСГ№С№СССС€АТАтаТ®ЗСССАА®аст^4240

4161 ........ 4240

4241 «зщстоетсааетеазАстжкхгакяасгазстттгсйаа*^^4320

4241 4320

4321 АСтсстзАтейтатееттАкшкет'азэмзсетоаАтсбссииа^4400

4321 .. 4400

4401 Аезлахз^ОАТСАССса^тгсакхххстАтсатетеесАСТСАекзиу^4480

4401 4480

4481 <ЖОАААЙТ«ХатебаАССШЗатетаАТОАСС!КетТ<ЗСССаТССТТС®^Т0ССС^^4560

4481 ........................... .. 4560

4561 еттсстккжжтаэстетттсАтстсАвакжхтассаи^бгая^тет^^4640

4561 ......... 4640

4641 тсАтсоАОЕтстеалсАгстаас^тсщаАтттАтеалаАтк^^4720

4641- 4720

4721 СТС®^Т®ХаСАЕаЗАЯ^Т0Т1ССАСАСААТСТСССаТ«ГСАСААЕАССАа^^4800

4721 4800

4801 бОТСМТССАТСТТИЗССТТСаетАААИ^аССТТбгаЯХТАТТСТСССТ^^4880

4В01 ..................... . 4880

4ВВ1 {йщщтсАзакхащтгеАтаххххжттсаузаАААсьАсстеттсААсет^^4960

4881 ........ 4960

- 66 015907

ДНК выравнивание последовательности вакцины ΧΛ/Ν02 на мутантный вариант М66

4961 втешмахзскбОАсаААтсвэсатетсостсттсАетм^^ 5040 .

4961

5040

5041

5041 сиаегузетеливезстстссесААТСССМССТтс^^ 5120

......... ...-5120

5121

5121 тсдАосадеАмзбА&юоаязАалшитзмхххздсй^^ 5200

......... 5200

5201

5201 сстсвмклхзоешжсААсасетттсстсссю^Еагсигахххгм^^ 5280

...................... .......·...... 5280

5361

5361 ссосгсмхззсАахзселиизАмзттгтодтессаклЕ^^ 5440 '

.................................. 5440

5441

5441 сттетглстажшжатсытатсслтсмссссАтттагак^ 5520

.......................................................... 5520

5521

5521

5601

5601 бСАСАаьсстлкязаиишзимтсслымтсгтошзг^ссс^^5600

5600

СМУГСОТЖЬМЛОААСЛТСТКУЛАСССЬСАТАСССАЕТСДХХХХЖКЖА^^5680 . 5680

5681

5681

Л^СССССАС(ЙСИД^,ееттгаГТССАТСС7даАЗА0СТССААЛгеТС^ 5760

....................... 5760

5761

5761 тетсбК<зтсстзшзЕсзиииихтттс&<злзА<ЗАмасссаас^^ 5В40

.............................................:......... 5840

5841

5841

5920

5920

5921 5921

6000 6000

6001

6001 еыаААККх^з^омхзоАошгсмастлста^

6080

6080

6081

6081 те<за®эсстсААтсхясттс<зАаиюад«5ййамА0сз<^^6160

....................................................................... 6160

6161

6161 дсйссматасссстоттщилтсзщАстеасооатиюсйНАОсзиииэтс^^6240

..................... ...6240

6241

6241 ссесо'гттазстисетБСсшггссссаьЕостебттасАмасс^тсат^

6320’

6320

6321

6321

ААСлтолеАилто^тсасАесви£А)а<^т<^етбса^^

6400 .

6400

6401

6401 тажтоАтот^тетоугстсАссааАстаазстоасп^

6480 . 6480'

6481

6481 аеАЬбвкжиэттетаябАеи^сжссиатисст^

6560 6560

6561

6561 кхтссАсгскасЕЛАезстсаааистиихбслАтосА^

6640

6640

6641

6641 ттояАСтоажкастщкжатахйз^тсстсатиттсАтс^

6720

6720

- 67 015907

ДНК выравнивание последовательности вакцины \Λ/Ν02 на мутантный вариант М66

6721 САТ6ЭЗСАСАМБССС<ЖЯБТССАТАТСТСЛТСТТССТГС6ДЗ«етСАМгаЖЖЖАТСТССТ6800

6721- 6800

6801 ТЫТСТГтеаШКЗАТСХЖКТТбтТСССССАССС»3<ЙС&^^6880

6801 ......................................................................... 6880

6881. АЭТатавЗОИХХТСАСбСТСКТгаСМКХИЮССМССАЮаОС^^6960

6881 ............. .. 6960

6961 тсойаиаищаасттытхХАтстстссттсАссстсжвга^сзБА^^7040

6961 ........... 7040

7041 гастсиюэттсссаттсттслАтссахжтссйАтсттесАссАСТБсатсАЛ^7120

7041 7120

7121 тсгеотАсоссаетсАеосагастсатстгасвзвойслАэзсокТА7200

7121 .................' 7200

7201 АМ<КЯЙСТ«ИКЗЦИХЗЙЯ®5аМГТСАтАСАСТОтИХЯСТ^^7280

7201 ...... . 7280

7281 стскаттмхдасАмхаАШзтаеааетсмлБСМсащ^7360

7281 ...... 7360

7361 екктТСАТСсоААгссАдсАСттсжАта'САесААССТсстеАадтесс^^7440

7361 7440

7441 ТСТССИгатеСТСТСЫКХЯАНСТТСТОТКМСаТСТЕСййАА^^7520

7441 . 7520

7521 даКЛБССТТАСОБССССТСМЖЙАСетаЛАСАССйСССТТСетТесМСГС^^7600

7521 7600

7601 лгеАсваклмсАсшшмтттгете&жяслтетАсамст^^7680

7601 7680

7681 тссймм«2тстс<йах^етсте<жыа13®алстоы«гах^^7760

7681 ..............ι 7760

7761 лсдттетчзсаизстеомгсжмассгасссАсоаАтттакхззАМкомЕС^7840

7761 ............. .. 7840

7841 СяасСЕСАААСтаАЖТ<КТТССЛТСА<ХЯТСССТАтеТСЛАССТС<Ш(ССтебС^^7920

7841 ... 7920

7521 ссслсжтеетбтзастАазстсстаххзииасогиизтеАетта^^вооо

7921 .... 8000

8001 лелААССслтсаишятссАмжгслис^тес^сьтсмсА^^вово

8001 .................................................................................8080 '8081 СТ6АААТСТ(ЖСАССХ:ИТТСТС1Щ1СА17<^<ДиЗТСАТСМ?ССТСАТСЖТСАаАОЫМС<Я5ДААЕ<Ж:С<ЗаХ1АСАЕТ 8160

8081 .......................................................................... 8160

8161 ТСтааТАСТСТАСаАДадТСССТСССТТСТСОСеттОЛСААСТТСТСТСТСААССТСТТАЯСТССТда8240

8161 .................................................................... 8240

8241 ТТСТТСАОААЛ£Л®ЗААТТСХ^ССААА«»6СТТтетазС^САСТттСМК7^8320

8241 .................. . 8320

8321 ииийгетасааюсахястсиихххххассААТсжлсы'изиж^8400

8321 .................... . 84оо

8401 сА<^{Ж^аАстаайААСтсассст5(ата1касстсь1сстсстАтто^сйст^а№татлпдг-&пдг»алд 8480

8401 8480

- 68 015907

ДНК выравнивание последовательности вакцины \Λ/Ν02 на мутантный вариант М66

8481 САССССК^СААаЗАС&ССАТАСААСААЬСетТЗСЛСАеСА.таАГЛ.ТСТСАЕТЛСАТЕаССТСТТСбгтгтаТОАСАМ’ 8560

8481 ................. ’........................................................8560

8561 еАС№0СССаАСШзАССТС6СаСТ.ДСТСП®КЯССТЯГ<^^8640

8561 ...............................................................··..·?

8641 жтатааиишстелсматсажзааащоАтьоАеаА^8720

8641 8720.

8721 САСаССАМС1АВТС1ТОЦШШийАЕТТСЛСАССАСАБС7ии4ЯтатСаиХАССССС№СТДта8800

8721 ............. *........................................... 8800

8801 бТСААСАСетОЗСтеИССКХЖХЖСССАеАСАМ&ЗМССС^^8880

8801 ................................................................................. 8880

8881' ссеаАегтатссасссАтизсаБсиассгсслАСАммсаАсаотбеаАЕасзтаз^8950

8881 ........ 8960

8961 Аетзства^сгамхзомкшизгииизетмстязюсАдсАЬСосА^^9040 .8961 9040

9041 АДААСАСАЩЩ<аЛССТСТС7ЩАБТтасаМАССТЦ&СССМКССет№^9120

9041 ..................... ..............9120

9121 1СТГейСТТТОгЩ<ХЖСТС<ЗбатаССТОЛМ^6С5АССА1^^9200.

9121 ......... '9200

9201 М5СетИЮААЩ«Х21Я00МаТСТСМСмайЬС^^9280

9201 ..... 9280

9281 «ЖШЖ^С®ХЗСИК»СА(й«ЖЛВАССТКАЗтаШаАСА(^^9360

92В1 ................. 9360

9361 Асккх&СААБСАСТЕАтеоААМВАскиусААОААСАААетвстсАААйкятоАЕАССАЕССсхаетАйссаААЕсст 9440

9361,...... . 9440

9441 ДСКГС^аХЭТСтДБгазЮЗДЗАССЫаЕАОСКИХСаХ^9520

9441 ... 9520

9521 А7^ТСаАА7ЧШТа&СААТОССАетикйСАСАБАТССТСА7АСАТа^ССААСАТСТТСАА(ЖТТСтеАТСаАТСАБТТСТ 9600

9521 ........... .·,..... 9600

9601 ЗДССЫХХЯСЩЩССКГСбЩгаСГСАОСАСбЗДгаГОАСК^^9680

9601 . 9680

9681 тсссшдажхатеАСАееттсбкхзтосссстетсссмст^^9760

9681 9750

9761 тиэокххзя?оиииизсет5о«ивАттахжаАТСтк:сст^9840

9761 ................................................................., 9840

9841 ТСССасаМСМтеТОетСССТТССССАСААСЛСаССЛССТСт^^САБС^9920

9841 ................................................................... 9920

9921 ТСКГСААСеАААСАаЗТОССЖаССААЬЙССТАИКХ2№СЗД0^10000

9921 ....... .......... 10000

1ооо1 стАстетатссстст1тсстсАасгёи^,сссасстсмс<кя^^1ооао

10001 .............................................................................. 10080

10081 АС<ЗеСЗАСТ®5МВАССАСССаАОЛСЗдаСТТСШЗегеШЗААСаОЛСИ!ТСОАТААССААСААСССйСА10160

10081 ...................................................................... 10160

10161 а<жздтзо1Саааааат66лсощат6тссст1АК2И1Ассаасаёасааеаса2мзстзкс6©1Тсастеа!гк>5аа1^|в 10240 10161 ................................................................................

Ш ΌΝΑδίπάετ¹ 13Г7 ### Четверг, 21 октября, 2004, 15:10:16

Выравнивание по белку последовательности М-белка вакцины ν\/Ν02 на мутантный вариант М66

Белковая последовательность 75 а.к. 8кТ\/ОТНСЕЗТк...\Л/кккк\/АРАУЗ

Белковая последовательность 75 а.к. ЗкТ\/ОТН6Е8Тк...\/\/кккк\/АРАУЗ

ЪауоигЬ! ЗЪапйагс!

МаНюЙ! 8±пд1е В1оск

В1оск ЪепдьЬ «« 6-аа

МЬешаЪсЬ репаЬЬу: Ятп11ег (1)

Сар репа1-Ьу! Нва1ит (2)

Не1дЬЫпд: ΒΙΛ8ΠΜ62

4060 .1 ВЬТУИЖЕЗИАНЯЗДЫМОЗататаЛТКТЕЯШДетСТА^^75 ' еът7атабЕ571ЛнкксАЖВ5атат1Ш.УктЕ5»шзжрстАЬ^7ААУ1сик1йбктнан77Г77 ыиаимгаг

ΞΙΤνςΧ^εΕΕΤΕΑΝΚΚεΑΥΜΞΙΤΑΊΙΙ^νΚΙΈεΗΙΒΕΙ^σΤ^νΑΑνίαίΜβδΝΙ^ίΒννΡννΓΙ,ΕΙ,νΑΡΑΤδ75

40' '60 % МепЫ±у » 98.7 (74Ζ75)

- 69 015907

Список последовательностей <110> Экэмбис, Инк.

<120> Вакцины против вируса японского энцефалита и вируса Западного Нила <130> 06132/099ИОЗ <140> РСТ/и305/37369 <141> 2005-10-19 <150> из 60/718,923 <151> 2005-09-19 <150> иЗ 60/674,546 <151> 2005-04-25 <150> ИЗ 60/674,415 <151> 2005-04-24 <150> из 60/620,948 <151> 2004-10-21 <150> иЗ 60/620,466 <151> 2004-10-20 <160> 30 <170> РабепЫп νθΓΒίοη 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223>	Полученная из	вируса желтой лихорадки	и	вируса	Западного	Нила
<400>	1
сасбдддада дсббдааддк	. с				- 21
<210>	2
<211>	25
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последовательность
<220>
<223>	Полученная из	вируса желтой лихорадки	и	вируса	Западного	Нила
<400>	2
ааадссадЪб дсадссдсдд	бЬЪаа				25
<210>	3
<211>	21
<212>	ДНК
<213>	Искусственная	последовательность
<220>
<223>	Полученная из	вируса желтой лихорадки	и	вируса	лихорадки	денге-1 мтгиз

<400> 3 ааддЪадасб ддбдддсксс с 21

- 70 015907 <210>4 <211> 26 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	И	вируса	лихорадки	денге-1
<400>	4
даЬссЬсадЬ ассаассдсд дЬЫзаа				26
<210>	5
<211>	21
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	и	вируса	лихорадки	денге-2
<400>	5
ааддДадайЬ ддйдйдсаЬЬ д				21
<210>	6
<211>	26
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<22 0>
<223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	и	вируса	лихорадки	денге-2
<400>	6
аасссксадр ассасссдсд дййкаа				26
<210>	7
<211>	21
<212>	ДНК
<213>·	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	и	вируса	лихорадки	денге-3
<400>	7
ааддСдааДС даадЬдсЪсГ а				21
<210>	8
<211>	25
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	и	вируса	лихорадки	денге-3

<400>8 асссссадса ссасссдсдд РДРаа25 <210>9 <211> 21

- 71 015907 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Полученная из вируса желтой лихорадки.и <400> 9 ааааддааса д'ЬРдРБсРсБ а	вируса	лихорадки	денге-4 21
<210>	10
<211>	25
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	И	вируса	лихорадки	денге-4
<400>	10
асссдаадЬд Рсаассдсдд БЪРаа				25
<210>	11
<211>	21
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	и	вируса	энцефалита	Сент-Луиса
<400>	11
д з г’ггкггззБэ гт+~ Ή гтгтга (-га гт+-				21
—'-'-Ζ!
<210>	12
<211>	25
<212>	ДНК '
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	и	вируса	энцефалита	Сент-Луиса
<400>	12
ассдСЬддДс дсасссдсдд ЪЪЪаа				25
<210>	13
<211>	21
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	Полученная из вируса желтой лихорадки	и	вируса	энцефалита	долины

Мюррей <400>13 ааРЪЪсдааа ддрддааддр с21 <210>14 <211> 26 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 72 015907 <220>

<223> Полученная из вируса желтой лихорадки и Мюррей <400> 14 дассддЬдЬЬ Ъасадссдсд дЬЬЬаа	вируса	энцефалита долины 26
<210>	15
<211>	21
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	Полученная из вируса желтой	лихорадки	и	вируса	клещевого энцефалита
<400>	15
Ъасбдсдаас дасдбЪдсса с				21
<210>	16
<211>	25
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220> <223>	Полученная из вируса желтой	лихорадки	и	вируса	клещевого энцефалита

<400>16 асЬдддаасс Ьсасссдсдд ЬЬЬаа25 <210>17 <211> 16 <212> ДНК <213> Вирус желтой лихорадки <400>17 ддббададда дасссб16 <210> 18 <211>39 <212> РКТ <213> Вирус Западного Нила <400>18

Зег 1

Ьеи

ТЬг

Уа1

(31п 5

ТЬг

ΗΪ3

С1у

С1и

Зег ТЬг 10

Ьеи

А1а

Азп

Ьуз 15

Ьуз

С1у

А1а

Тгр

МеЬ 20

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а 25

ТЬг Агд

Туг

Ьеи

Уа1 30

Ьуз

ТЬг

(31и

Зег

Тгр 35

Не

Ьеи

Агд

Азп

<210>19 <211>36 <212> РКТ <213> Вирус Западного Нила

- 73 015907 <400> 19

Рго 1

О1у

Туг

А1а

Ьеи 5

Уа1

А1а

А1а

Уа1

Не 10

(31у

Тгр

МеС

Ьеи

<31у 15

Зег

Азп

ТЬг

МеЬ

О1п 20

Агд

Уа1

Уа1

РЬе

Уа1 25

Уа1

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Ьеи 30

Уа1

А1а

Рго

А1а

Туг 35

Зег

<210> 20 <211> 10896 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Полученная из вируса желтой лихорадки и вируса Западного Нила <220>

<221> т1зс_£еаЬиге <222> (1)..(1) <223> η представляет собой а, с, д, или Ь <220>

<221> СЬЗ <222> (119)..(10384) <400> 20 пдСаааессЪ дедЪдсЪааЪ едаддЬдсаЪ ЬддесЬдсаа аесдадСЪдс ЬаддсааЪаа 60 асасаееедд аЪЬааееъЪа аЪсдЪЬсдЪе дадсдаСЪад сададаасЪд ассадаас 118

аЬд МеЬ 1

ЬсЪ Зег

ддь С1у

сдЬ Агд

ааа Ьуз 5

дсЬ А1а

сад <31п

дда (31у

ааа Ьуз

асе ТЬг 10

сед Ьеи

ддс <31у

дес Уа1

аае Азп

аЪд Мее 15

дСа Уа1

166

еда

еда

дда

две

еде

Есе

ЬЪд

Ъса

аас

ааа

аеа

ааа

саа

ааа

аса

ааа

214

Агд

Агд

С1у

Уа1

Агд

Зег

Ьеи

Зег

Азп

Ьуз

Не

Ьуз

С1п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

20

25

30

саа

аЬЬ

дда

аас

ада

ссЬ

дда

ссЪ

Ъса

ада

ддь

дее

саа

дда

еее

аес

262

Θΐη

Не

<31у

Азп

Агд

Рго

С1у

Рго

Зег

Агд

С1у

Уа1

О1п

61у

РЬе

Не

35

40

45

ььь

ЬЬс

ЬЬЬ

ЬЬд

ЬЬс

аас

аЬЬ

ВЬд

асЬ

дда

ааа

аад

аес

аса

дсс

сас

310

РЬе

РЬе

РЬе

Ьеи

РЬе

Азп

Не

Ьеи

ТЬг

О1у

Ьуз

Ьуз

Не

ТЬг

А1а

Нхз

50

55

60

сЬа

аад

адд

ЪЬд

Ьдд

ааа

аЬд

сЬд

дас

сса

ада

саа

ддс

еед

дсе

дее

358

Ьеи

Ьуз

Агд

Ьеи

Тгр

Ьуз

Мер

Ьеи

Азр

Рго

Агд

(31п

61у

Ьеи

А1а

Уа1

65

70

75

80

сЬа

адд

ааа

дЬс

аад

ада

дьд

дед

дсс

аде

еед

аед

ада

дда

еед

есс

406

Ьеи

Агд

Ьуз

Уа1

Ьуз

Агд

Уа1

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

Мее

Агд

61у

Ьеи

Зег

85

90

95

Ьса

адд

ааа

еде

сдЬ

Ьсс

саЪ

даЬ

дЬЬ

сед

асе

дед

саа

еес

сЬа

аее

454

Зег

Агд

Ьуз

Агд

Агд

Зег

Нгз

Азр

Уа1

Ьеи

ТЬг

Уа1

Θΐη

РЬе

Ьеи

Не

- 74 015907

100 105 110

еед Ьеи

дда <31у

аед Мее 115

сед еед

аед Мее

асд дде

дда В1у

дее Уа1

асе ТЬг

сес Ьеи

есе Зег 125

аас Азп

еес РЬе

саа (31п

502

Ьеи

Ьеи

ТЬг

<31у 120

ддд

аад

дед

аед

аед

асд

деа

аае

дсе

асе

дас

дес

аса

дае

дес

аес

550

(31у

Ьуз 130

Уа1

Мее

Мее

ТЬг

Уа1 135

Азп

А1а

ТЬг

Азр

Уа1 140

ТЬг

Азр

Уа1

Не

а.*’*'

Ί“

4“

-Ί-з

+“ ггг*

аее

с а о

асд

V—

а'-'-

дда

аад

дес

ада

дса

«.«-у

ТЬг 145

11е

Рго

ТЬг

А1а

А1а 150

61у

Ьуз

Азп

Ьеи

Суз 155

Не

Уа1

Агд

А1а

Мее 160

дае

дед

дда

еас

аед

еде

дае

дае

асе

аЬс

асе

еае

даа

еде

сса

дед

646

Азр

Уа1

<31у

Туг

Мее 165

Суз

Азр

Азр

ТЬг

11е 170

ТЬг

Туг

В1и

Суз

Рго 175

Уа1

сед

есд

дсе

дде

аае

дае

сса

даа

дас

аес

дас

еде

кдд

еде

аса

аад

694

Ьеи

Зег

А1а

С1у 180

Азп

Азр

Рго

С1и

Азр 185

Не

Азр

Суз

Тгр

Суз 190

ТЬг

Ьуз

еса

дса

дес

еас

дес

адд

еае

дда

ада

еде

асе

аад

аса

сдс

сас

еса

742

Зег

А1а

Уа1 195

Туг

Уа1

Агд

Туг

С1у 200

Агд

Суз

ТЬг

Ьуз

ТЬг 205

Агд

Н13

Зег

ада

сдс

аде

едд

адд

еса

сед

аса

д^д

сад

аса

сас

дда

даа

аде

асе

790

Агд

Агд 210

Зег

Агд

Агд

Зег

Ьеи 215

ТЬг

Уа1

<31п

ТЬг

ΗΪ3 220

С1у

О1и

Зег

ТЬг

сеа

дед

аас

аад

аад

ддд

дсе

едд

аед

дас

аде

асе

аад

дсс

аса

адд

838

Ьеи 225

А1а

Азп

Ьуз

Ьуз

С1у 230

А1а

Тгр

Мее

Азр

Зег 235

ТЬг

Ьуз

А1а

ТЬг

Агд 240

еае

еед

деа

ааа

аса

даа

еса

едд

аес

еед

адд

аас

ссе

дда

еае

дсс

886

Туг

Ьеи

Уа1

Ьуз

ТЬг 245

<31и

Зег

Тгр

11е

Ьеи 250

Агд

Азп

Рго

<31у

Туг 255

А1а

сед

дед

дса

дсс

дес

аее

ддь

ьдд

аед

сее

ддд

аде

аас

асе

аед

сад

934

Ьеи

Уа1

А1а

А1а 260

Уа1

11е

С1у

Тгр

Мее 265

Ьеи

С1у

Зег

Азп

ТЬг 270

Мее

С1п

ада

дее

дед

еее

дес

дед

сеа

еед

сее

еед

дед

дсс

сса

дсе

еас

аде

982

Агд

Уа1

Уа1 275

РЬе

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи 280

Ьеи

Ьеи

Уа1

А1а

Рго 285

А1а

Туг

Зег

еес

аас

еде

сее

дда

аед

аде

аас

ада

дас

еес

еед

даа

дда

д^д

есе

1030

РЬе

Азп 290

Суз

Ьеи

В1у

Мее

Зег 295

Азп

Агд

Азр

РЬе

Ьеи 300

С1и

О1у

Уа1

Зег

дда

дса

аса

едд

дед

дае

еед

дее

сес

даа

ддс

дас

аде

еде

дед

асе

1078

В1у 305

А1а

ТЬг

Тгр

Уа1

Азр 310

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1и

С1у 315

Азр

Зег

Суз

Уа1

ТЬг 320

аес

аед

Ьсе

аад

дас

аад

ссе

асе

аес

дас

дес

аад

аед

аед

аае

аед

1126

Не

Мее

Зег

Ьуз

Азр 325

Ьуз

Рго

ТЬг

11е

Азр 330

Уа1

Ьуз

Мее

Мее

Азп 335

Мее

дад

дед

дсс

аас

сед

дса

дад

дЬс

сдс

аде

еае

еде

еае

еед

дсе

асе

1174

В1и

А1а

А1а

Азп 340

Ьеи

А1а

<31и

Уа1

Агд 345

Зег

Туг

Суз

Туг

Ьеи 350

А1а

ТЬг

дес

аде

дае

сес

есс

асе

ааа

дсе

дса

еде

ссд

асе

аед

дда

даа

дсЬ

1222

Уа1

Зег

Азр

Ьеи

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

А1а

Суз

Рго

ТЬг

Мее

С1у

С1и

А1а

- 75 015907

355 360 365

сас ΗΪ3

аае Азп 370

дас Азр

ааа Ьуз

еде Агд

дсе А1а

дас Азр 375

сса Рго

дсе А1а

еее РЬе

дьд Уа1

еде Суз 380

ада Агд

саа С1п

дда б1у

дДд Уа1

1270

дСд

дас

адд

ддс

Ддд

ддс

аас

ддс

еде

дда

ьее

еее

ддс

ааа

дда

есс

1318

Уа1

Азр

Агд

О1у

Тгр

(31у

Азп

С1у

Суз

(31у

РЬе

РЬе

• С1у

Ьуз

<Э1у

Зег

385

390

395

400

аее

дас

аса

еде

дес

ааа

еее

дсс

еде

есе

асе

аад

дса

аеа

дда

ада

1366

Не

Азр

ТЬг

Суз

А1а

Ьуз

РЬе

А1а

Суз

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Не

61у

Агд

405

410

415

асе

аее

еед

ааа

дад

аае

аее

аад

Гас

даа

дед

дсс

аее

еее

дес

сае

1414

ТЬг

Не

Ьеи

Ьуз

С1и

Азп

Не

Ьуз

Туг

(31и

Уа1

А1а

Не

РЬе

Уа1

Нтз

420

425

430

дда

сса

асе

асе

дьд

дад

Сед

сас

дда

аае

еас

есс

аса

сад

дее

дда

1462

(31у

Рго

ТЬг

ТЬг

Уа1

(31и

Зег

Н13

(31у

Азп

Туг

Зег

ТЬг

б1п

Уа1

С1у

435

440

445

дес

асе

сад

дес

ддс

еда

еее

аде

аее

асе

ссе

дсе

-дед

ссе

еса

еас

1510

А1а

ТЬг

О1п

А1а

(31у

Агд

РЬе

Зег

Не

ТЬг

Рго

А1а

А1а

Рго

Зег

Туг

450

455

460

аса

сСа

аад

сее

дда

даа

еае

дда

дад

дед

аса

дед

дас

еде

даа

сса

1558

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

<31у

С1и

Туг

С1у

С1и

Уа1

ТЬг

Уа1

Азр

Суз

<31и

Рго

465

470

475

480

едд

еса

ддд

аее

дас

асе

аае

дса

Гас

еас

дгд

аед

асе

дее

дда

аса

1606

Агд

Зег

О1у

Не

Азр

ТЬг

Азп

А1а

Туг

Туг

Уа1

Мее

ТЬг

Уа1

С1у

ТЬг

485

490

495

аад

асд

еее

еед

дес

сае

еде

дад

Ьдд

ЬЬс

аед

дас

сес

аас

сес

ссе

1654

Ьуз

ТЬг

РЬе

Ьеи

Уа1

Нтз

Агд

С1и

Тгр

РЬе

Мее

Азр

Ьеи

Азп

Ьеи

Рго

500

505

510

Ьдд

аде

аде

дсе

дда

аде

асе

дьд

Ьдд

адд

аас

ада

дад

асд

ееа

аед

1702

Тгр

Зег

Зег

А1а

б1у

Зег

ТЬг

Уа1

Тгр

Агд

Азп

Агд

(31и

ТЬг

Ьеи

Мее

515

520

525

дад

еее

дад

даа

сса

сас

дсс

асд

аад

сад

есе

д^д

аеа

дса

еед

ддс

1750

(31и

РЬе

С1и

61и

Рго

Нтз

А1а

ТЬг

Ьуз

(31п

Зег

Уа1

Не

А1а

Ьеи

61у

530

535

540

кеа

саа

дад

дда

дсе

сед

сае

саа

дсе

еед

дсе

дда

дсс

аее

ссе

дед

1798

Зег

61п

С1и

О1у

А1а

Ьеи

Н13

О1п

А1а

Ьеи

А1а

61у

А1а

Не

Рго

Уа1

545

550

555

560

даа

еее

еса

аде

аас

асе

дес

аад

еед

асд

есд

дде

сае

еед

аад

еде

1846

<31и

РЬе

Зег

Зег

Азп

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Зег

С1у

ΗΪ3

Ьеи

Ьуз

Суз

565

570

575

ада

дкд

аад

аед

даа

ааа

еед

сад

еед

аад

дда

аса

асе

еае

ддс

дес

1894

Агд

Уа1

Ьуз

Мее

О1и

Ьуз

Ьеи

С1п

Ьеи

Ьуз

61у

ТЬг

ТЬг

Туг

С1у

Уа1

580

585

590

еде

еса

аад

дсе

еее

аад

еее

сее

адд

асе

ссс

дьд

дас

асе

ддь

сас

1942

Суз

Зег

Ьуз

А1а

РЬе

Ьуз

РЬе

Ьеи

Агд

ТЬг

Рго

Уа1

Азр

ТЬг

б1у

ΗΪ3

595

600

605

ддс

асе

дЬд

дьд

еед

даа

еед

сад

гас

асе

ддс

асд

дае

дда

ссе

еде

1990

С1у

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьеи

(31и

Ьеи

О1п

Туг

ТЬг

С1у

Ткг

Азр

б1у

Рго

Суз

- 76 015907

610 615 620

ааа Ьуз 625

дее Уа1

ссе Рго

аес Не

есд Зег

еса Зег 63 0

дкд УаЬ

дее А1а

еса Зег

еед Ьеи

аас Азп 635

дас Азр

сеа Ьеи

асд ТЬг

сса Рго

дкд УаЬ 640

2038

ддс

ада

еед

дес

асе

дес

аас

ссе

еее

дее

еса

дед

дсс

асд

дсс

аас

2086

<31у

Агд

Ьеи

Уа1

ТЬг 645

УаЬ

Азп

Рго

РЬе

УаЬ 650

Зег

УаЬ

АЬа

ТЬг

А1а 655

Азп

дее

аад

дес

сед

аее

даа

еед

даа

сса

ссс

еее

дда

дас

еса

еас

аеа

2134

А1а

Ьуз

Уа1

Ьеи 660

11е

СЬи

Ьеи

СЬи

Рго 665

Рго

РЬе

СЬу

Азр

Зег 670

Туг

Не

дьд

дьд

ддс

ада

дда

даа

саа

сад

аес

аае

сас

сае

едд

сас

аад

есе

2182

Уа1

Уа1

С1у 675

Агд

О1у

СЬи

СЬп

(ЗЬп 680

11е

Азп

НЬз

Н13

Тгр 685

ΗΪ5

Ьуз

Зег

дда

аде

аде

аее

ддс

ааа

дсс

еее

аса

асе

асе

сес

ааа

дда

дед

сад

2230

<31у

Зег 690

Зег

Не

С1у

Ьуз

АЬа 695

РЬе

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи 700

Ьуз

СЬу

А1а

С1п

ада

сеа

дсс

дее

сеа

дда

дас

аса

дсЬ

едд

дас

еее

дда

еса

дее

дда

2278

Агд 705

Ьеи

А1а

А1а

Ьеи

СЬу 710

Азр

ТЬг

АЬа

Тгр

Азр 715

РЬе

СЬу

Зег

УаЬ

СЬу 720

ддд

дед

еес

асе

аде

дее

ддд

едд

дее

дес

сае

саа

дед

еес

дда

дда

2326

(31у

Уа1

РЬе

ТЬг

Зег 725

УаЬ

СЬу

Агд

А1а

УаЬ 730

НЬз

СЬп

Уа1

РЬе

СЬу 735

СЬу

дса

еес

сдс

Ьса

сед

еес

дда

ддс

аед

есс

едд

аеа

асд

саа

дда

еед

2374

А1а

РЬе

Агд

Зег 740

Ьеи

РЬе

СЬу

СЬу

Мее 745

Зег

Тгр

Не

ТЬг

СЬп 750

СЬу

Ьеи

сед

ддд

дее

сес

сед

еед

едд

аед

ддс

аес

аае

дее

сдЬ

дае

адд

есс

2422

Ьеи

С1у

А1а 755

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Тгр

Мее 760

СЬу

11е

Азп

А1а

Агд 765

Азр

Агд

Зег

аеа

дее

сес

асд

еее

сес

дса

дее

дда

дда

дее

сед

сес

еес

сес

есс

2470

Не

А1а 770

Ьеи

ТЬг

РЬе

Ьеи

АЬа 775

УаЬ

СЬу

СЬу

УаЬ

Ьеи 780

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

дед

аас

дед

σσα

асе

дае

саа

ааа

еде

асе

аес

аас

еее

аас

ааа

ааа

2518

Уа1 785

Азп

Уа1

б1у

А1а

Азр 790

СЬп

СЬу

Суз

АЬа

Не 795

Азп

РЬе

СЬу

Ьуз

Агд 800

дад

сес

аад

еде

дда

дае

дде

аес

еес

аеа

еее

ада

дас

есе

дае

дас

2566

б1и

Ьеи

Ьуз

Суз

<31у 805

Азр

СЬу

11е

РЬе

Не 810

РЬе

Агд

Азр

Зег

Азр 815

Азр

едд

сед

аас

аад

еас

еса

еас

еае

сса

даа

даЬ

ссе

дед

аад

сее

дса

2614

Тгр

Ьеи

Азп

Ьуз 820

Туг

Зег

Туг

Туг

Рго 825

(31и

Азр

Рго

УаЬ

Ьуз 830

Ьеи

АЬа

еса

аЬа

дьд

ааа

дсс

есе

еее

даа

даа

ддд

аад

еде

ддс

сеа

аае

еса

2662

Зег

11е

Уа1 835

Ьуз

А1а

Зег

РЬе

СЬи 840

СЬи

СЬу

Ьуз

Суз

СЬу 845

Ьеи

Азп

Зег

дее

дас

есс

сее

дад

сае

дад

аед

едд

ада

аде

адд

дса

дае

дад

аес

2710

Уа1

Азр 850

Зег

Ьеи

б1и

НЬз

СЬи 855

Мее

Тгр

Агд

Зег

Агд 860

А1а

Азр

СЬи

Не

аае

дсс

аее

еее

дад

даа

аас

дад

дкд

дас

аее

есе

дее

дес

дед

сад

2758

Азп

А1а

Не

РЬе

СЬи

СЬи

Азп

СЬи

УаЬ

Азр

Не

Зег

Уа1

УаЬ

УаЬ

СЬп

- 77 015907

865 870 875 880

даб Азр

сса Рго

аад ааб Ьуз Азп

дбб Уа1 885

бас Туг

сад ада дда <31п Агд 61у

асб ТЬг 890

саб Н1з

сса Рго

ббб РЬе

бсс Зег

ада абб

2806

Агд 895

Не

едд

даб

ддб

ебд

сад

баб

ддб

бдд

аад

асб

бдд

ддб

аад

аас

ебб

дбд

2854

Агд

Азр

С1у

Ьеи

<31п

Туг

61у

Тгр

Ьуз

ТЬг

Тгр

С1у

Ьуз

Азп

Ьеи

Уа1

900

905

910

ббс

бсс

сса

ддд

адд

аад

ааб

дда

аде

ббс

абс

аба

даб

дда

аад

бсс

2902

РЬе

Зег

Рго

С1у

Агд

Ьуз

Азп

61у

Зег

РЬе

Не

Не

Азр

61у

Ьуз

Зег

915

920

925

адд

ааа

даа

бде

ссд

ббб

бса

аас

едд

дбе

бдд

ааб

бсб

ббс

сад

аба

2950

Агд

Ьуз

С1и

Суз

Рго

РЬе

Зег

Азп

Агд

Уа1

Тгр

Азп

Зег

РЬе

С1п

Не

930

935

940

дад

дад

ббб

ддд

асд

дда

дьд

ббс

асе

аса

сдс

дбд

бас

абд

дас

дса

2998

С1и

61и

РЬе

С1у

ТЬг

(31у

Уа1

РЬе

ТЬг

ТЬг

Агд

Уа1

Туг

Меб

Азр

А1а

945

950

955

960

дбе

ббб

даа

бас

асе

аба

дас

бде

даб

дда

бсб

абс

ббд

ддб

дса

дед

3046

Уа1

РЬе

С1и

Туг

ТЬг

Не

Азр

Суз

Азр

<31у

Зег

Не

Ьеи

(31у

А1а

А1а

965

970

975

дЬд

аас

дда

ааа

аад

адб

дсс

саб

ддс

бсб

сса

аса

ббб

бдд

абд

дда

3094

Уа1

Азп

С1у

Ьуз

Ьуз

Зег

А1а

Н13

01у

Зег

Рго

ТЬг

РЬе

Тгр

Меб

О1у

980

985

990

адб

саб

даа

дба

ааб

ддд

аса

бдд

абд

абс

сас

ΐ асе

: ббд

' дад дса бба

3142

Зег

Н1з

С1и

Уа1

Азп

С1у

ТЬг

Тгр

Меб

Не

: ΗΪ8

ТЬг

Ьеи

. С1и А1а Ьеи

995

1000

1005

даб Азр

бас Туг 1010

аад дад

бдб Суз

дад (31и

кдд Тгр 1015

сса Рго

ебд Ьеи

аса ТЬг

саб ΗΪ3

асд ТЬг 1020

абб Не

дда (31у

аса ТЬг

3187

Ьуз

(31и

бса

дбб

даа

дад

адб

даа

абд

ббс

абд

ссд

ада

бса

абс

дда

ддс

3232

Зег

Уа1

С1и

61и

Зег

С1и

Меб

РЬе

Меб

Рго

Агд

Зег

Не

С1у

С1у

1025

1030

1035

сса

дбб

ааа — —

бсб

сас

ааб

саб

А-Ь с

ссЬ

СГСГА ϋ —

бас

аяст ----

абб -/ — —

ааа ---

а г’сг

3277

Рго

Уа1

Зег

Зег

Н13

Азп

ΗΪ3

Не

Рго

С1у

Туг

Ьуз

Уа1

<31п

ТЬг

1040

1045

1050

аас

дда

ссб

бдд

абд

сад

дба

сса

сба

даа

дбд

аад

ада

даа

дсб

3322

Азп

<31у

Рго

Тгр

Меб

С1п

Уа1

Рго

Ьеи

<31и

Уа1

Ьуз

Агд

(31и

А1а

1055

1060

1065

бде

сса

ддд

асб

аде

дбд

абс

абб

даб

ддс

аас

бдб

даб

дда

едд

3367

Суз

Рго

С1у

ТЬг

Зег

Уа1

Не

Не

Азр

61у

Азп

Суз

Азр

С1у

Агд

1070

1075

1080

дда

ааа

бса

асе

ада

бсс

асе

асд

даб

аде

ддд

ааа

дбб

абб

ссб

3412

С1у

Ьуз

Зег

ТЬг

Агд

Зег

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

С1у

Ьуз

Уа1

Не

Рго

1085

1090

1095

даа

бдд

бдб

бде

сдс

бсс

бде

аса

абд

ссд

ссб

дбд

аде

ббс

саб

3457

С1и

Тгр

Суз

Суз

Агд

Зег

Суз

ТЬг

Меб

Рго

Рго

Уа1

Зег

РЬе

ΗΪ8

1100

1105

1110

ддб

адб

даб

ддд

бдб

кдд

баб

ссс

абд

даа

абб

адд

сса

адд

ааа

3502

С1у

Зег

Азр

С1у

Суз

Тгр

Туг

Рго

Меб

(31и

Не

Агд

Рго

Агд

Ьуз

- 78 015907

1115 1120 1125

асд ТЬг

саР Н13 изо

даа 01и

аде Зег

саР Н±з

сРд Ьеи

дрд Уа1 1135

сдс Агд

Рсс Зег

Рдд Тгр

дрр Уа1

аса ТЬг 1140

дсР А1а

дда С1у

даа 61и

3547

аРа

сае

дсР

др с

ССР

РРР

ддк

РРд

дрд

аде

аРд

аРд

аРа

дса

аРд

3592

Не

Н13 1145

А1а

Уа1

Рго

РЬе

е1у 1150

Ьеи

Уа1

Зег

МеР

МеР 1155

Не

А1а

МеР

даа

дкд

дРс

сРа

адд

ааа

ада

сад

дда

сса

аад

саа

аРд

РРд

дрр

3637

С1и

Уа1 1160

Уа1

Ьеи

Агд

Ьуз

Агд 1165

01п

С1у

Рго

Ьуз

61п 1170

МеР

Ьеи

Уа1

дда

дда

дРа

дьд

сРс

РРд

дда

дса

аРд

сРд

дРс

ддд

саа

дРа

асР

3682

01у

01у 1175

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1у 1180

А1а

МеР

Ьеи

Уа1

01у 1185

01п

Уа1

ТЬг

сРс

СРР

дар

РРд

сРд

ааа

сРс

аса

дрд

дсР

дрд

дда

РРд

саР

РРс

3727

Ьеи

Ьеи 1190

Азр

Ьеи

Ьеи

Ьуз

Ьеи 1195

ТЬг

Уа1

А1а

Уа1

С1у 1200

Ьеи

ΗΪ8

РЬе

саб

дад

аРд

аас

ааР

дда

дда

дас

дсс

аРд

РаР

аРд

дед

РРд

аРР

3772

ΗΪ8

<31и 1205

Мер

Азп

Азп

С1у

С1у 1210

Азр

А1а

МеР

Туг

МеР 1215

А1а

Ьеи

Не

дсР

дсс

РРР

Рса

аРс

ада

сса

ддд

сРд

сРс

аРс

ддс

РРР

ддд

сРс

3817

А1а

А1а 1220

РЬе

Зег

Не

Агд

Рго 1225

О1у

Ьеи

Ьеи

Не

01у 1230

РЬе

С1у

Ьеи

адд

асе

сРа

ьдд

аде

ССР

сдд

даа

сдс

сРР

дрд

сРд

асе

сРа

дда

3862

Агд

ТЬг 1235

Ьеи

Тгр

Зег

Рго

Агд 1240

01и

Агд

Ьеи

Уа1

Ьеи 1245

ТЬг

Ьеи

С1у

дса

дсс

аРд

дрд

дад

аРР

дсс

РРд

ддр

ддс

дрд

аРд

ддс

ддс

сРд

3907

А1а

А1а 1250

Мер

Уа1

С1и

Не

А1а 1255

Ьеи

С1у

С1у

Уа1

МеР 1260

С1у

(31у

Ьеи

кдд

аад

РаР

сРа

ааР

дса

дРР

РсР

сРс

Рдс

аРс

сРд

аса

аРа

ааР

3952

Тгр

Ьуз 1265

Туг

Ьеи

Азп

А1а

Уа1 1270

Зег

Ьеи

Суз

Не

Ьеи 1275

ТЬг

Не

Азп

дсР

дрр

дсР

РсР

адд

ааа

дса

Рса

ааР

асе

аРс

РРд

ССС

сРс

аРд

3997

А1а

Уа1 1280

А1а

Зег

Агд

Ьуз

А1а 1285

Зег

Азп

ТЬг

Не

Ьеи 1290

Рго

Ьеи

МеР

дсР

сРд

РРд

аса

ССР

дРс

асР

аРд

дсР

дад

дрд

ада

сРР

дсс

дса

4042

А1а

Ьеи 1295

Ьеи

ТЬг

Рго

Уа1

ТЬг 1300

МеР

А1а

<31и

Уа1

Агд 1305

Ьеи

А1а

А1а

аРд

РРс

РРР

РдР

дсс

аРд

дРР

аРс

аРа

ддд

др с

сРР

сас

сад

ааР

4087

Мер

РЬе 1310

РЬе

Суз

А1а

МеР

Уа1 1315

Не

Не

61у

Уа1

Ьеи 1320

ΗΪ3

01п

Азп

РРс

аад

дас

асе

Рсс

аРд

сад

аад

асР

аРа

ССР

сРд

дрд

дсс

сРс

4132

РЬе

Ьуз 1325

Азр

ТЬг

Зег

Мер

С1п 1330

Ьуз

ТЬг

Не

Рго

Ьеи 1335

Уа1

А1а

Ьеи

аса

сРс

аса

РсР

Рас

сРд

ддс

РРд

аса

саа

ССР

РРР

РРд

ддс

сРд

4177

ТЬг

Ьеи 1340

ТЬг

Зег

Туг

Ьеи

С1у 1345

Ьеи

ТЬг

01п

Рго

РЬе 1350

Ьеи

С1у

Ьеи

РдР

дса

РРР

сРд

дса

асе

сдс

аРа

РРР

ддд

еда

адд

адр

аРс

сса

4222

Суз

А1а

РЬе

Ьеи

А1а

ТЬг

Агд

Не

РЬе

С1у

Агд

Агд

Зег

Не

Рго

- 79 015907

1355 1360 1365

дЬд УаЬ

аае Азп 1370

дад СЬи

дса АЬа

сес Ьеи

дса АЬа

дса АЬа 1375

дсе АЬа

ддь СЬу

сеа Ьеи

дкд УаЬ

дда СЬу 1380

дед УаЬ

сед Ьеи

дса АЬа

4267

дда

сед

дсе

еее

сад

дад

аед

дад

аас

еее

сее

ддк

ссд

аее

дса

4312

СЬу

Ьеи 1385

АЬа

РЬе

СЬп

СЬи

Мее 1390

СЬи

Азп

РЬе

Ьеи

СЬу 1395

Рго

Не

АЬа

дее

дда

дда

сЬс

сед

аед

аед

сед

дее

аде

дед

дсе

ддд

адд

дед

4357

УаЬ

СЬу 1400

СЬу

Ьеи

Ьеи

Мее

Мее 1405

Ьеи

УаЬ

Зег

УаЬ

АЬа 1410

СЬу

Агд

УаЬ

дае

ддд

сеа

дад

сес

аад

аад

сее

ддк

даа

дее

еса

едд

даа

дад

4402

Азр

СЬу 1415

Ьеи

СЬи

Ьеи

Ьуз

Ьуз 1420

Ьеи

СЬу

СЬи

УаЬ

Зег 1425

Тгр

СЬи

СЬи

дад

дед

дад

аес

аде

ддд

аде

есс

дсс

сдс

еае

дае

дкд

дса

сес

4447

СЬи

АЬа 1430

СЬи

Не

Зег

СЬу

Зег 1435

Зег

АЬа

Агд

Туг

Азр 1440

УаЬ

АЬа

Ьеи

аде

даа

саа

ддд

дад

еее

аад

сед

сее

есе

даа

дад

ааа

дед

сса

4492

Зег

СЬи 1445

сьп

СЬу

СЬи

РЬе

Ьуз 1450

Ьеи

Ьеи

Зег

СЬи

СЬи 1455

Ьуз

УаЬ

Рго

Ъдд

дас

сад

дее

дкд

аед

асе

еед

сед

дсс

еед

дее

ддд

дсе

дсс

4537

Тгр

Азр 1460

СЬп

УаЬ

УаЬ

Мее

ТЬг 1465

Зег

Ьеи

АЬа

Ьеи

УаЬ 1470

СЬу

АЬа

АЬа

сес

сае

сса

еее

дсе

сее

сед

сед

дес

сее

дсе

ддд

едд

сед

еее

4582

Ьеи

Нтз 1475

Рго

РЬе

АЬа

Ьеи

Ьеи 1480

Ьеи

УаЬ

Ьеи

АЬа

СЬу 1485

Тгр

Ьеи

РЬе

сае

дес

адд

дда

дсе

адд

ада

аде

ддд

дае

дес

еед

едд

дае

аее

4627

Н13

УаЬ 1490

Агд

СЬу

АЬа

Агд

Агд 1495

Зег

СЬу

Азр

УаЬ

Ьеи 1500

Тгр

Азр

Не

ССС

асе

ссе

аад

аес

аес

дад

даа

еде

даа

сае

сед

дад

дае

ддд

4672

Рго

ТЬг 1505

Рго

Ьуз

1Ье

1Ье

СЬи 1510

СЬи

Суз

СЬи

Н13

Ьеи 1515

СЬи

Азр

СЬу

аее

еае

ддс

аЬа

еее

сад

еса

асе

еее

еед

ддд

дсс

есс

сад

еда

4717

Не

Туг 1520

СЬу

Не

РЬе

СЬп

Зег 1525

ТЬг

РЬе

Ьеи

СЬу

АЬа 1530

Зег

СЬп

Агд

дда

дЬд

дда

дед

дса

сад

дда

ддд

дед

еее

сас

аса

аед

едд

сае

4762

СЬу

УаЬ 1535

СЬу

УаЬ

АЬа

СЬп

СЬу 1540

СЬу

УаЬ

РЬе

Н13

ТЬг 1545

Мее

Тгр

ΗΪ5

дес

аса

ада

дда

дсе

еее

сее

дес

адд

аае

ддс

аад

аад

еед

аее

4807

УаЬ

ТЬг 1550

Агд

СЬу

АЬа

РЬе

Ьеи 1555

УаЬ

Агд

Азп

СЬу

Ьуз 1560

Ьуз

Ьеи

Не

сса

есе

едд

дсе

еса

дЬа

аад

даа

дас

сее

дес

дсс

еае

ддк

ддс

4852

Рго

Зег 1565

Тгр

АЬа

Зег

УаЬ

Ьуз 1570

СЬи

Азр

Ьеи

УаЬ

АЬа 1575

Туг

СЬу

СЬу

еса

едд

аад

еед

даа

ддс

ада

едд

дае

дда

дад

даа

дад

дес

сад

4897

Зег

Тгр 1580

Ьуз

Ьеи

СЬи

СЬу

Агд 1585

Тгр

Азр

СЬу

СЬи

СЬи 1590

СЬи

УаЬ

СЬп

еед

аес

дед

дсе

дее

сса

дда

аад

аас

дед

дес

аас

дес

сад

аса

4942

Ьеи

Не

А1а

АЬа

УаЬ

Рго

СЬу

Ьуз

Азп

УаЬ

УаЬ

Азп

УаЬ

СЬп

ТЬг

- 80 015907

1595 1600 1605

ааа Ьуз

ссд Рго 1610

аде Зег

еед Ьеи

еее РЬе

ааа Ьуз

дкд Уа1 1615

адд Агд

аае Азп

ддд О1у

дда (31у

даа <31и 1620

аЬс 11е

ддд С1у

дсе А1а

4987

дес

дек

еее

дас

еае

ссд

аде

ддс

асе

еса

дда

есе

ссе

аее

дее

5032

Уа1

А1а 1625

Ьеи

Азр

Туг

Рго

Зег 1630

О1у

ТЬг

Зег

С1у

Зег 1635

Рго

11е

Уа1

аас

ада

аас

дда

дад

дед

аее

ддд

сед

еас

ддс

аае

ддс

аес

сее

5077

Азп

Агд 1640

Азп

61у

61и

Уа1

11е 1645

С1у

Ьеи

Туг

С1у

Азп 1650

С1у

11е

Ьеи

дес

ддЬ

дас

аас

есс

ЬЬс

дед

есс

дсс

аеа

есс

сад

асе

дад

дед

5122

Уа1

61у 1655

Азр

Азп

Зег

РЬе

Уа1 1660

Зег

А1а

11е

Зег

(31п 1665

ТЬг

С1и

Уа1

аад

даа

даа

дда

аад

дад

дад

сес

саа

дад

аес

ссд

аса

аед

сеа

5167

Ьуз

61и 1670

61и

С1у

Ьуз

С1и

С1и 1675

Ьеи

61п

С1и

11е

Рго 1680

ТЬг

Мее

Ьеи

аад

ааа

дда

аед

аса

асе

дес

сее

дае

еее

сае

ссе

дда

дсе

ддд

5212

Ьуз

Ьуз 1685

61у

Мее

ТЬг

ТЬг

Уа1 1690

Ьеи

Азр

РЬе

Н13

Рго 1695

С1у

А1а

С1у

аад

аса

ада

еде

еее

сес

сса

сад

аес

еед

дсс

дад

еде

дса

едд

5257

Ьуз

ТЬг 1700

Агд

Агд

РЬе

Ьеи

Рго 1705

(31п

11е

Ьеи

А1а

(31и 1710

Суз

А1а

Агд

ада

сдс

еед

сдс

асе

сее

дЬд

еед

дсс

ссс

асе

адд

дее

дее

сее

5302

Агд

Агд 1715

Ьеи

Агд

ТЬг

Ьеи

Уа1 1720

Ьеи

А1а

Рго

ТЬг

Агд 1725

Уа1

Уа1

Ьеи

есе

даа

аед

аад

дад

дсЬ

еее

сас

ддс

сед

дас

дед

ааа

еее

сас

5347

Зег

С1и 1730

Мее

Ьуз

61и

А1а

РЬе 1735

Н13

<31у

Ьеи

Азр

Уа1 1740

Ьуз

РЬе

Н13

аса

сад

дсе

еее

есс

дсе

сас

ддс

аде

ддд

ада

даа

дес

аее

дае

5392

ТЬг

б1п 1745

А1а

РЬе

Зег

А1а

Н13 1750

(31у

Зег

СЯу

Агд

(31и 1755

Уа1

11е

Азр

дсс

аЬд

еде

сае

дсс

асе

сЬа

асЬ

еас

адд

аед

еед

даа

сса

асе

5437

А1а

Мей 1760

Суз

Н13

А1а

ТЬг

Ьеи 1765

ТЬг

Туг

Агд

Мее

Ьеи 1770

С1и

Рго

ТЬг

адд

дее

дее

аас

Ьдд

даа

дЬд

аес

аее

аед

дае

даа

дсс

сае

еее

5482

Агд

Уа1 1775

Уа1

Азп

Тгр

С1и

Уа1 1780

11е

11е

Мее

Азр

<31и 1785

А1а

Н13

РЬе

еед

дай

сса

дсс

аде

аеа

дсс

дсе

ада

ддй

ьдд

дса

дед

сас

ада

5527

Ьеи

Азр 1790

Рго

А1а

Зег

Не

А1а 1795

А1а

Агд

С1у

Тгр

А1а 1800

А1а

Н13

Агд

дсе

адд

дса

аае

даа

аде

дса

аса

аес

еед

аед

аса

дсс

аса

ссд

5572

А1а

Агд 1805

А1а

Азп

С1и

Зег

А1а 1810

ТЬг

11е

Ьеи

Мее

ТЬг 1815

А1а

ТЬг

Рго

ссе

ддд

асе

аде

дае

даа

еее

сса

сае

еса

аае

дде

даа

аеа

даа

5617

Рго

С1у 1820

ТЬг

Зег

Азр

<31и

РЬе 1825

Рго

Нхз

Зег

Азп

О1у 1830

С1и

11е

С1и

дай

дее

саа

асд

дас

аеа

ссс

аде

дад

ссс

едд

аас

аса

ддд

сае

5662

Азр

Уа1

С1п

ТЬг

Азр

11е

Рго

Зег

С1и

Рго

Тгр

Азп

ТЬг

С1у

Н13

- 81 015907

1835 1840 1845

дас Азр

ьдд Тгр 1850

аБс 11е

сБд Ьеи

дсБ А1а

дас Азр

ааа Ьуз 1855

адд Агд

ссс Рго

асд ТЬг

дса А1а

Бдд Тгр 1860

ББс РЬе

СББ Ьеи

сса Рго

5707

Бсс

аБс

ада

дсБ

дса

ааБ

дБс

аБд

дсБ

дсс

БсБ

ББд

сдБ

аад

дсБ

5752

Зег

Не 1865

Агд

А1а

А1а

Азп

Уа1 1870

МеБ

А1а

А1а

Зег

Ьеи 1875

Агд

Ьуз

А1а

дда.

аад

адБ

дБд

дБд

дБс

сБд

аас

адд

ааа

асс

БББ

дад

ада

даа

5797

(31у

Ьуз 1880

Зег

Уа1

Уа1

Уа1

Ьеи 1885

Азп

Агд

Ьуз

ТЬг

РЬе 1890

С1и

Агд

С1и

Бас

ссс

асд

аБа

аад

сад

аад

ааа

ссБ

дас

БББ

аБа

ББд

дсс

асБ

5842

Туг

Рго 1895

ТЬг

Т1е

Ьуз

О1п

Ьуз 1900

Ьуз

Рго

Азр

РЬе

Т1е 1905

Ьеи

А1а

ТЬг

дас

аБа

дсБ

даа

аБд

дда

дсс

аас

сББ

Бдс

дьд

дад

еда

д^д

сБд

5887

Азр

11е 1910

А1а

(31и

МеБ

(31у

А1а 1915

Азп

Ьеи

Суз

Уа1

<31и 1920

Агд

Уа1

Ьеи

даБ

Бдс

адд

асд

дсБ

БББ

аад

ссБ

дБд

сББ

д^д

даБ

даа

ддд

адд

5932

Азр

Суз 1925

Агд

ТЬг

А1а

РЬе

Ьуз 1930

Рго

Уа1

Ьеи

Уа1

Азр 1935

С1и

С1у

Агд

аад

дьд

дса

аБа

ааа

ддд

сса

сББ

сдБ

аБс

Бсс

дса

Бсс

БсБ

дсБ

5977

Ьуз

Уа1 1940

А1а

11е

Ьуз

61у

Рго 1945

Ьеи

Агд

11е

Зег

А1а 1950

Зег

Зег

А1а

дсБ

саа

адд

адд

ддд

сдс

аББ

ддд

ада

ааБ

ссс

аас

ада

даБ

дда

6022

А1а

С1п 1955

Агд

Агд

С1у

Агд

11е 1960

С1у

Агд

Азп

Рго

Азп 1965

Агд

Азр

С1у

дас

Беа

Бас

Бас

БаБ

БсБ

дад

ссБ

аса

адБ

даа

ааБ

ааБ

дсс

сас

6067

Азр

Зег 1970

Туг

Туг

Туг

Зег

С1и 1975

Рго

ТЬг

Зег

(Э1и

Азп 1980

Азп

А1а

Н13

сас

дБс

Бдс

Бдд

ББд

дад

дсс

Беа

аБд

сБс

ББд

дас

аас

аБд

дад

6112

Шз

Уа1 1985

Суз

Тгр

Ьеи

С1и

А1а 1990

Зег

МеБ

Ьеи

Ьеи

Азр 1995

Азп

МеБ

<31и

дБд

адд

ддк

дда

аБд

дБс

дсс

сса

сБс

БаБ

ддс

дББ

даа

дда

асБ

6157

уа1

Агд 2000

(31у

С1у

МеБ

Уа1

А1а 2005

Рго

Ьеи

Туг

С1у

Уа1 2010

(31и

О1у

ТЬг

ааа

аса

сса

дББ

Бсс

ССБ

ддк

даа

аБд

ада

сБд

адд

даБ

дас

сад

6202

Ьуз

ТЬг 2015

Рго

Уа1

Зег

Рго

С1у 2020

С1и

МеБ

Агд

Ьеи

Агд 2025

Азр

Азр

С1п

адд

ааа

дБс

ББс

ада

даа

сБа

дБд

адд

ааБ

БдБ

дас

сБд

ссс

дББ

6247

Агд

Ьуз 2030

Уа1

РЬе

Агд

С1и

Ьеи 2035

Уа1

Агд

Азп

Суз

Азр 2040

Ьеи

Рго

Уа1

Ьдд

СББ

Бед

Бдд

саа

дБд

дсс

аад

дсБ

ддБ

ББд

аад

асд

ааБ

даБ

6292

Тгр

Ьеи 2045

Зег

Тгр

<31п

Уа1

А1а 2050

Ьуз

А1а

<31у

Ьеи

Ьуз 2055

ТЬг

Азп

Азр

сдБ

аад

Бдд

БдБ

БББ

даа

ддс

ссБ

дад

даа

саБ

дад

аБс

ББд

ааБ

6337

Агд

Ьуз 2060

Тгр

Суз

РЬе

<31и

С1у 2065

Рго

61и

С1и

ΗΪ3

С1и 2070

11е

Ьеи

Азп

дас

аде

ддь

даа

аса

дБд

аад

Бдс

адд

дсБ

ССБ

дда

дд»

дса

аад

6382

Азр

Зег

<31у

С1и

ТЬг

Уа1

Ьуз

Суз

Агд

А1а

Рго

С1у

С1у

А1а

Ьуз

- 82 015907

2075 2080 2085

аад Ьуз

сск Рго 2090

скд Ьеи

сдс Агд

сса Рго

адд Агд

кдд Тгр 2095

кдк Суз

дак Азр

даа адд

дкд Уа1 2100

кса Зег

кек Зег

дас Азр

6427

С1и

Агд

сад

адк

дед

скд

кек

даа

ккк

акк

аад

ккк

дек

даа

ддь

адд

адд

6472

Θΐη

Зег 2105

А1а

Ьеи

Зег

С1и

РЬе 2110

Не

Ьуз

РНе

А1а

С1и 2115

С1у

Агд

Агд

дда

дек

дек

даа

дкд

ска

дкк

д^д

скд

адк

даа

скс

сск

дак

ккс

6517

61у

А1а 2120

А1а

<31и

Уа1

Ьеи

Уа1 2125

Уа1

Ьеи

Зег

(31и

Ьеи 2130

Рго

Азр

РЬе

скд

дек

ааа

ааа

ддк

дда

дад

дса

акд

дак

асе

акс

адк

дкд

ккс

6562

Ьеи

А1а 2135

Ьуз

Ьуз

О1у

С1у

61 и 2140

А1а

Мек

Азр

ТЬг

Не 2145

Зег

Уа1

РЬе

скс

сас

кек

дад

даа

ддс

кек

адд

дек

кас

сдс

аак

дса

ска

кса

6607

Ьеи

ΗΪ8 2150

Зег

61и

<31и

61у

Зег 2155

Агд

А1а

Туг

Агд

Азп 2160

А1а

Ьеи

Зег

акд

акд

сск

дад

дса

акд

аса

ака

дке

акд

скд

ккк

ака

скд

дек

6652

Мек

Мек 2165

Рго

61и

А1а

Мек

ТЬг 2170

Не

Уа1

Мек

Ьеи

РЬе 2175

Не

Ьеи

А1а

дда

ска

скд

аса

кед

дда

акд

дке

акс

ккк

ккс

акд

кек

ссс

ааа

6697

61у

Ьеи 2180

Ьеи

ТЬг

Зег

61у

Мек 2185

Уа1

Не

РЬе

РЬе

Мек 2190

Зег

Рго

Ьуз

ддс

акс

адк

ада

акд

кек

акд

дед

акд

ддс

аса

акд

дсс

ддс

кдк

6742

ЕЯ ιζ

Не

Зег

Д тгт

Мек

Ме1

А1а

МеС

ЕЯ ν --а

ТЬг

МеЪ

А1а

ЕЯ \г

ЕЧ/я —

~ -2

2195

* —*- э

2200

2205

— —2

дда

как

скс

акд

ккс

екк

дда

ддс

дке

ааа

ссс

аск

сас

акс

ксс

6787

(31у

Туг 2210

Ьеи

Мек

РЬе

Ьеи

61у 2215

С1у

Уа1

Ьуз

Рго

ТЬг 2220

Н13

Не

Зег

как

дке

акд

скс

ака

ккс

ккк

дке

скд

акд

д^д

дкк

дкд

акс

ссс

6832

Туг

Уа1 2225

Мек

Ьеи

Не

РЬе

РЬе 2230

Уа1

Ьеи

Мек

Уа1

Уа1 2235

Уа1

Не

Рго

дад

сса

ддд

саа

саа

адд

ксс

акс

саа

дас

аас

саа

д^д

дса

кас

6877

С1и

Рго 2240

С1у

<31п

(31п

Агд

Зег 2245

Не

61п

Азр

Азп

61п 2250

Уа1

А1а

Туг

скс

акк

акк

ддс

акс

скд

асд

скд

дкк

кса

дед

дкд

дса

дсс

аас

6922

Ьеи

Не 2255

Не

61у

Не

Ьеи

ТЬг 2260

Ьеи

Уа1

Зег

А1а

Уа1 2265

А1а

А1а

Азп

дад

ска

ддс

акд

скд

дад

ааа

асе

ааа

дад

дас

скс

ккк

ддд

аад

6967

61и

Ьеи 2270

(31у

Мек

Ьеи

61и

Ьуз 2275

ТЬг

Ьуз

61и

Азр

Ьеи 2280

РЬе

б1у

Ьуз

аад

аас

кка

акк

сса

кек

адк

дек

кса

ссс

кдд

адк

кдд

ссд

дак

7012

Ьуз

Азп 2285

Ьеи

Не

Рго

Зег

Зег 2290

А1а

Зег

Рго

Тгр

Зег 2295

Тгр

Рго

Азр

скк

дас

скд

аад

сса

дда

дек

дсс

кдд

аса

дьд

кас

дкк

ддс

акк

7057

Ьеи

Азр 2300

Ьеи

Ьуз

Рго

61у

А1а 2305

А1а

Тгр

ТЬг

Уа1

Туг 2310

Уа1

О1у

Не

дкк

аса

акд

скс

кек

сса

акд

ккд

сас

сас

ьдд

акс

ааа

дке

даа

7102

Уа1

ТЬг

Мек

Ьеи

Зег

Рго

Мек

Ьеи

Нтз

Нхз

Тгр

Не

Ьуз

Уа1

<31и

- 83 015907

2315 2320 2325

как Туг

ддс С31у 2330

аас Азп

сРд Ьеи

РсР Зег

сРд Ьеи

РсР Зег 2335

дда С1у

аРа Не

дсс А1а

сад Θΐη

Рса Зег 2340

дсс А1а

Рса Зег

дРс Уа1

7147

сРР

РсР

РРс

аРд

дас

аад

ддд

аРа

сса

РРс

аРд

аад

аРд

аар

аРс

7192

Ьеи

Зег 2345

РЬе

Мер

Азр

Ьуз

О1у 2350

Не

Рго

РЬе

Мер

Ьуз 2355

МеР

Азп

Не

Рсд

дЬс

аРа

аРд

ерд

сРд

дРс

адр

ддс

сдд

аар

Рса

аРа

аса

дрд

7237

Зег

Уа1 2360

Не

Мер

Ьеи

Ьеи

Уа1 2365

Зег

С1у

Тгр

Азп

Зег 2370

Не

ТЬг

Уа1

аРд

ссР

сРд

сРс

РдР

ддс

аРа

ддд

Рдс

дсс

аРд

сРс

сас

ьдд

РсР

7282

Мер

Рго 2375

Ьеи

Ьеи

Суз

61у

Не 2380

О1у

Суз

А1а

МеР

Ьеи 2385

ΗΪ3

Тгр

Зег

сРс

аЬЬ

РРа

ссР

дда

аРс

ааа

дед

сад

сад

Рса

аад

сРР

дса

сад

7327

Ьеи

Не 2390

Ьеи

Рго

<31у

Не

Ьуз 2395

А1а

Θΐη

С1п

Зег

Ьуз 2400

Ьеи

А1а

С1п

ада

адд

дЪд

РРс

саР

ддс

дрр

дсс

аад

аас

ссР

д^д

дрр

дар

ддд

7372

Агд

Агд 2405

Уа1

РЬе

Н18

<31у

Уа1 2410

А1а

Ьуз

Азп

Рго

Уа1 2415

Уа1

Азр

С1у

аар

сса

аса

дРР

дас

аРР

дад

даа

дсР

ссР

даа

аРд

ссР

дсс

сРР

7417

Азп

Рго 2420

ТЬг

Уа1

Азр

11е

С1и 2425

С1и

А1а

Рго

С1и

МеР 2430

Рго

А1а

Ьеи

РаР

дад

аад

ааа

сРд

дсР

сРа

РаР

сРс

сРР

сРР

дсР

сРс

аде

сРа

7462

Туг

<31и 2435

Ьуз

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьеи 2440

Туг

Ьеи

Ьеи

Ьеи

А1а 2445

Ьеи

Зег

Ьеи

дсР

РсР

дрр

дсс

аРд

Рдс

ада

асд

ссс

РРР

Рса

РРд

дсР

даа

ддс

7507

А1а

Зег 2450

Уа1

А1а

Мер

Суз

Агд 2455

ТЬг

Рго

РЬе

Зег

Ьеи 2460

А1а

О1и

С1у

аРР

дРс

сРа

дса

Рса

дсР

дсс

РРа

ддд

ссд

сРс

аРа

дад

дда

аас

7552

Не

Уа1 2465

Ьеи

А1а

Зег

А1а

А1а 2470

Ьеи

С1у

Рго

Ьеи

Не 2475

С1и

В1у

Азп

асе

аде

сРР

сРР

Рдд

ааР

дда

ссс

аРд

дсР

дРс

РСС

аРд

аса

дда

7597

ТЬг

Зег 2480

Ьеи

Ьеи

Тгр

Азп

С1у 2485

Рго

Мер

А1а

Уа1

Зег 2490

МеР

ТЬг

<31у

дРс

аРд

адд

ддд

аар

сас

РаР

дсР

РРР

дьд

дда

дРс

аРд

Рас

ааР

7642

Уа1

Мек 2495

Агд

С1у

Азп

ΗΪ3

Туг 2500

А1а

РЬе

Уа1

С1у

Уа1 2505

МеР

Туг

Азп

сРа

Ьдд

аад

аРд

ааа

аср

дда

сдс

едд

ддд

аде

дед

ааР

дда

ааа

7687

Ьеи

Тгр 2510

Ьуз

Мер

Ьуз

ТЬг

<31у 2515

Агд

Агд

С1у

Зег

А1а 2520

Азп

С1у

Ьуз

асР

РРд

ддЬ

даа

дРс

Рдд

аад

адд

даа

сРд

аар

сРд

РРд

дас

аад

7732

ТЬг

Ьеи 2525

С1у

(31и

Уа1

Тгр

Ьуз 2530

Агд

С1и

Ьеи

Азп

Ьеи 2535

Ьеи

Азр

Ьуз

еда

сад

РРР

дад

РРд

РаР

ааа

адд

асе

дас

аРР

дрд

дад

дрд

даР

7777

Агд

<31п 2540

РЬе

С1и

Ьеи

Туг

Ьуз 2545

Агд

ТЬг

Азр

Не

Уа1 2550

<31и

Уа1

Азр

сдр

даР

асд

дса

сдс

адд

саР

РРд

дсс

даа

ддд

аад

дрд

дас

асе

7822

Агд

Азр

ТЬг

А1а

Агд

Агд

ΗΪ5

Ьеи

А1а

61и

(31у

Ьуз

Уа1

Азр

ТЬг

- 84 015907

2555 2560 2565

ддд С1у

дЪд Уа1 2570

дед А1а

дРс Уа1

Рсс Зег

адд ддд

асе ТЬг

дса А1а

аад Ьуз

РРа Ьеи

адд Агд 2580

ьдд Тгр

РРс РЬе

саР ΗΪ3

7867

Агд

(31у 2575

дад

сдР

ддс

РаР

др с

аад

сРд

даа

ддр

адд

дьд

аРР

дас

сРд

ддд

7912

С1и

Агд 2585

О1у

Туг

Уа1

Ьуз

Ьеи 2590

С1и

(31у

Агд

Уа1

Не 2595

Азр

Ьеи

<31у

рдр

ддс

сдс

дда

ддс

Рдд

рдр

Рас

Рас

дсР

дсР

дед

саа

аад

даа

7957

Суз

С1у 2600

Агд

С1у

(31у

Тгр

Суз 2605

Туг

Туг

А1а

А1а

А1а 2610

С1п

Ьуз

<31и

дкд

адр

ддд

дРс

ааа

дда

РРР

асР

сРР

дда

ада

дас

ддс

саР

дад

8002

Уа1

Зег 2615

С1у

Уа1

Ьуз

С1у

РЬе 2620

ТЬг

Ьеи

С1у

Агд

Азр 2625

61у

ΗΪ3

<31и

ааа

ссс

аРд

ааР

д£д

саа

адР

сРд

дда

Рдд

аас

аРс

аРс

асе

РРс

8047

Ьуз

Рго 2630

Мер

Азп

Уа1

σΐη

Зег 2635

Ьеи

61у

Тгр

Азп

Не 2640

11е

ТЬг

РЬе

аад

дас

ааа

асР

дар

аРс

сас

сдс

сРа

даа

сса

дрд

ааа

рдр

дас

8092

Ьуз

Азр 2645

Ьуз

ТЬг

Азр

Не

Н13 2650

Агд

Ьеи

С1и

Рго

Уа1 2655

Ьуз

Суз

Азр

асе

сРР

РРд

рдр

дас

аРР

дда

дад

Рса

Рса

Рсд

Рса

Рсд

дРс

аса

8137

ТЬг

Ьеи 2660

Ьеи

Суз

Азр

Не

61у . 2665

61и

Зег

Зег

Зег

Зег 2670

Зег

Уа1

ТЬг

дад

ддд

даа

адд

асе

дьд

ада

дрр

сРР

дар

асР

дРа

даа

ааа

Рдд

8182

С1и

<31у 2675

<31и

Агд

ТЬг

Уа1

Агд 2680

Уа1

Ьеи

Азр

ТЬг

Уа1 2685

С1и

Ьуз

Тгр

СРд

дсР

рдр

ддд

дрр

дас

аас

РРс

РдР

дБд

аад

дьд

РРа

дсР

сса

8227

Ьеи

А1а 2690

Суз

С1у

Уа1

Азр

Азп 2695

РЬе

Суз

Уа1

Ьуз

Уа1 2700

Ьеи

А1а

Рго

Бас

аРд

сса

дар

дрр

сРР

дад

ааа

сРд

даа

РРд

сРс

саа

адд

адд

8272

Туг

Мер 2705

Рго

Азр

Уа1

Ьеи

О1и 2710

Ьуз

Ьеи

О1и

Ьеи

Ьеи 2715

О1п

Агд

Агд

РРР

ддс

дда

аса

дьд

аРс

адд

аас

ССР

сРс

Рсс

адд

ааР

Рсс

асР

8317

РЬе

О1у 2720

С1у

ТЬг

Уа1

Не

Агд 2725

Азп

Рго

Ьеи

Зег

Агд 2730

Азп

Зег

ТЬг

саР

даа

аРд

Рас

Рас

дгд

РсР

дда

дсс

сдс

аде

ааР

дРс

аса

РРР

8362

ΗΪ5

(31и 2735

Мер

Туг

Туг

Уа1

Зег 2740

(31у

А1а

Агд

Зег

Азп 2745

Уа1

ТЬг

РЬе

асР

дьд

аас

саа

аса

Рсс

сдс

сРс

сРд

аРд

адд

ада

аРд

адд

сдР

8407

ТЬг

Уа1 2750

Азп

(31п

ТЬг

Зег

Агд 2755

Ьеи

Ьеи

Мер

Агд

Агд 2760

Мер

Агд

Агд

сса

асР

дда

ааа

дЬд

асе

сРд

дад

дсР

дас

дРс

аРс

сРс

сса

аРР

8452

Рго

ТЬг 2765

С1у

Ьуз

Уа1

ТЬг

Ьеи 2770

(31и

А1а

Азр

Уа1

Не 2775

Ьеи

Рго

Не

ддд

аса

сдс

адр

дрр

дад

аса

дас

аад

дда

ссс

сРд

дас

ааа

дад

8497

<31у

ТЬг 2780

Агд

Зег

Уа1

С1и

ТЬг 2785

Азр

Ьуз

С1у

Рго

Ьеи 2790

Азр

Ьуз

<31и

дсс

аРа

даа

даа

адд

дрр

дад

адд

аРа

ааа

РсР

дад

Рас

аРд

асе

8542

А1а

Не

С1и

<31и

Агд

Уа1

С1и

Агд

Не

Ьуз

Зег

С1и

Туг

Мер

ТЬг

- 85 015907

2795 2800 2805

есе Зег

едд Тгр 2810

еее РЬе

еае Туг

дас Азр

аае Азп

дас Азр 2815

аас Азп

ссс Рго

еас Туг

адд Агд

асе ТЬг 2820

едд Тгр

сас Ηί3

еас Туг

8587

еде

ддс

есс

еае

дес

аса

ааа

асе

есс

дда

аде

дед

дед

аде

аед

8632

Суз

С1у 2825

Зег

Туг

Уа1

ТЬг

Ьуз 2830

ТЬг

Зег

(31у

Зег

А1а 2835

А1а

Зег

Мее

деа

аае

дде

дее

аее

ааа

аее

сед

аса

еае

сса

едд

дас

адд

аеа

8677

Уа1

Азп 2840

<31у

Уа1

Не

Ьуз

Не 2845

Ьеи

ТЬг

Туг

Рго

Тгр 2850

Азр

Агд

Не

дад

дад

дес

аса

ада

аед

дса

аед

асе

дас

аса

асе

ссе

еее

дда

8722

<31и

С1и 2855

Уа1

ТЬг

Агд

Мее

А1а 2860

Мее

ТЬг

Азр

ТЬг

ТЬг 2865

Рго

РЬе

С1у

сад

саа

ада

дед

еее

ааа

даа

ааа

дее

дас

асе

ада

дса

аад

дае

8767

σΐη

<31п 2870

Агд

Уа1

РЬе

Ьуз

С1и 2875

Ьуз

Уа1

Азр

ТЬг

Агд 2880

А1а

Ьуз

Азр

сса

сса

дед

дда

асе

адд

аад

аес

аед

ааа

дее

дес

аас

адд

едд

8812

Рго

Рго 2885

А1а

С1у

ТЬг

Агд

Ьуз 2890

Не

Мее

Ьуз

Уа1

Уа1 2895

Азп

Агд

Тгр

сед

еес

сдс

сас

сед

дсс

ада

даа

аад

аас

ссс

ада

сед

еде

аса

8857

Ьеи

РЬе 2900

Агд

Н13

Ьеи

А1а

Агд 2905

С1и

Ьуз

Азп

Рго

Агд 2910

Ьеи

Суз

ТЬг

аад

даа

даа

еее

аее

дса

ааа

дес

еда

аде

сае

дса

дсс

аее

дда

8902

Ьуз

С1и 2915

С1и

РЬе

Не

А1а

Ьуз 2920

Уа1

Агд

Зег

ΗΪ3

А1а 2925

А1а

Не

С1у

дсе

еас

сед

даа

даа

саа

даа

сад

ьдд

аад

асе

дсс

аае

дад

дсе

8947

А1а

Туг 2930

Ьеи

С1и

(31и

С1п

С1и 2935

(31п

Тгр

Ьуз

ТЬг

А1а 2940

Азп

С1и

А1а

дес

саа

дас

сса

аад

еес

ьдд

даа

сед

дед

дае

даа

даа

адд

аад

8992

Уа1

61п 2945

Азр

Рго

Ьуз

РЬе

Тгр 2950

С1и

Ьеи

Уа1

Азр

(31и 2955

С1и

Агд

Ьуз

сед

сас

саа

саа

ддс

адд

еде

едд

асе

еде

дед

еас

аас

аед

аед

9037

Ьеи

Н13 2960

С1п

С1п

О1у

Агд

Суз 2965

Агд

ТЬг

Суз

Уа1

Туг 2970

Азп

Мее

Мее

ддд

ааа

ада

дад

аад

аад

сед

еса

дад

еее

ддд

ааа

дса

аад

дда

9082

<31у

Ьуз 2975

Агд

О1и

Ьуз

Ьуз

Ьеи 2980

Зег

С1и

РЬе

(31у

Ьуз 2985

А1а

Ьуз

С1у

аде

еде

дсс

аеа

едд

еае

аед

едд

сед

дда

дед

едд

еае

сее

дад

9127

Зег

Агд 2990

А1а

Не

Тгр

Туг

Мее 2995

Тгр

Ьеи

С1у

А1а

Агд 3000

Туг

Ьеи

<31и

еее

дад

дсс

сед

дда

еес

сед

аае

дад

дас

сае

едд

дсе

есс

адд

9172

РЬе

С1и 3005

А1а

Ьеи

С1у

РЬе

Ьеи 3010

Азп

61и

Азр

ΗΪΒ

Тгр 3015

А1а

Зег

Агд

даа

аас

еса

дда

дда

дда

дед

даа

ддс

аее

ддс

ееа

саа

еас

сеа

9217

С1и

Азп 3020

Зег

О1у

С1у

б1у

Уа1 3025

С1и

Б1у

Не

С1у

Ьеи 3030

С1п

Туг

Ьеи

дда

еае

дед

аес

ада

дас

сед

дсе

дса

аед

дае

дде

ддь

дда

еес

9262

С1у

Туг

Уа1

11е

Агд

Азр

Ьеи

А1а

А1а

Мее

Азр

С1у

С1у

С1у

РЬе

- 86 015907

3035 3040 3045

Ьас Туг

дед А1а 3050

дае Азр

дас асе

дсе А1а

дда О1у 3055

ьдд Тгр

дас Азр

асд ТЬг

сдс Агд

аес Не 3060

аса ТЬг

дад дса

9307

Азр

ТЬг

(31и

А1а

дас

сее

дае

дае

даа

сад

дад

аес

еед

аас

еае

аед

аде

сса

сае

9352

Азр

Ьеи 3065

Азр

Азр

С1и

<31п

С1и 3070

Не

Ьеи

Азп

Туг

Мее 3075

Зег

Рго

ΗΪ8

сас

ааа

ааа

сед

дса

саа

дса

дед

аед

даа

аед

аса

Ьас

аад

аас

9397

ΗΪ3

Ьуз 3080

Ьуз

Ьеи

А1а

<31п

А1а 3085

Уа1

Мее

С1и

Мее

ТЬг 3090

Туг

Ьуз

Азп

ааа

дед

дед

ааа

дед

еед

ада

сса

дсс

сса

дда

ддд

ааа

дсс

еае

9442

Буз

Уа1 3095

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Агд 3100

Рго

А1а

Рго

С1у

С1у 3105

Ьуз

А1а

Туг

аед

дае

дес

’аеа

аде

еда

еда

дас

сад

ада

дда

есс

ддд

сад

деа

9487

Мее

Азр 3110

Уа1

Не

Зег

Агд

Агд 3115

Азр

<31п

Агд

С1у

Зег 3120

О1у

σΐη

Уа1

дЬд

асе

еае

дсе

сед

аас

асе

аес

асе

аас

еед

ааа

дес

саа

еед

9532

Уа1

ТЬг 3125

Туг

А1а

Ьеи

Азп

ТЬг 3130

Не

ТЬг

Азп

Ьеи

Ьуз 3135

Уа1

(31п

Ьеи

аес

ада

аед

дса

даа

дса

дад

аед

дед

аЬа

сае

сас

саа

сае

дее

9577

Не

Агд 3140

Мее

А1а

О1и

А1а

61и 3145

Мее

Уа1

Не

ΗΪ3

Η13 3150

<31п

ΗΪ3

Уа1

саа

дае

еде

дае

даа

еса

дее

сед

асе

адд

сед

дад

дса

едд

сес

9622

<31п

Азр 3155

Суз

Азр

<31и

Зег

Уа1 3160

Ьеи

ТЬг

Агд

Ьеи

С1и 3165

А1а

Тгр

Ьеи

асе

дад

сас

дда

еде

дас

ада

сед

аад

адд

аед

дед

дед

аде

дда

9667

ТЬг

О1и 3170

ΗΪ8

<31у

Суз

Азр

Агд 3175

Ьеи

Ьуз

Агд

Мее

А1а 3180

Уа1

Зег

С1у

дас

дас

еде

дед

дес

едд

ссс

аес

дае

дас

адд

еес

ддс

сед

дсс

9712

Азр

Азр 3185

Суз

Уа1

Уа1

Агд

Рго 3190

Не

Азр

Азр

Агд

РЬе 3195

СЯу

Ьеи

А1а

сЬд

есс

сае

сес

аас

дсс

аед

есс

аад

дее

ада

аад

дас

аеа

есе

9757

Ьеи

Зег 3200

ΗΪ3

Ьеи

Азп

А1а

Мее 3205

Зег

Ьуз

Уа1

Агд

Ьуз 3210

Азр

Не

Зег

даа

едд

сад

сса

еса

ааа

ддд

ьдд

ааЬ

дае

ьдд

дад

аае

дед

ссс

9802

О1и

Тгр 3215

С1п

Рго

Зег

Ьуз

С1у 3220

Тгр

Азп

Азр

Тгр

01и 3225

Азп

Уа1

Рго

ЬЬс

еде

есс

сас

сас

еес

сае

даа

сеа

сад

сед

аад

дае

ддс

адд

9847

РЬе

Суз 3230

Зег

Наз

Ηίβ

РЬе

Н13 3235

С1и

Ьеи

<31п

Ьеи

Ьуз 3240

Азр

<31у

Агд

адд

аее

дед

дед

ссе

еде

еда

даа

сад

дас

дад

СЬС

аее

ддд

ада

9892

Агд

Не 3245

Уа1

Уа1

Рго

Суз

Агд 3250

61и

(31п

Азр

б1и

Ьеи 3255

11е

О1у

Агд

дда

адд

дед

есе

сса

дда

аас

ддс

ьдд

аед

аес

аад

даа

аса

дсе

9937

(31у

Агд 3260

Уа1

Зег

Рго

С1у

Азп 3265

С1у

Тгр

Мее

Не

Ьуз 3270

<31и

ТЬг

А1а

еде

сес

аде

ааа

дсс

еае

дсс

аас

аед

едд

еса

сЬд

аед

еае

еее

9982

Суз

Ьеи

Зег

Ьуз

А1а

Туг

А1а

Азп

Мее

Тгр

Зег

Ьеи

Мее

Туг

РЬе

- 87 015907

3275 3280 3285

сас ΗΪ3

ааа Ьуз 3290

адд дас Агд Азр

аЬд МеЬ

адд Агд

сба Ьеи 3295

сЬд Ьеи

Ьса Зег

ЬЬд Ьеи

дсЬ А1а

дЬЬ Уа1 3300

Ьсс Зег

Ьса Зег

дсЬ А1а

10027

дЬБ

ссс

асе

Ьса

Ьдд

дЬЬ

сса

саа

дда

сдс

аса

аса

Ьдд

Ьсд

аЬЬ

10072

Уа1

Рго

ТЬг

Зег

Тгр

Уа1

Рго

С1п

С1у

Агд

ТЬг

ТЬг

Тгр

Зег

Не

3305

3310

3315

сас

ддд

ааа

ддд

дад

идд

аЪд

асе

асд

даа

дас

абд

СиЬ

дад

дед

10117

Н1з

С1у

Ьуз

О1у

С1и

Тгр

Меб

ТЬг

ТЬг

С1и

Азр

Меб

Ьеи

О1и

Уа1

3320

3325

3330

Бдд

аас

ада

дЬа

бдд

аЬа

асе

аас

аас

сса

сас

аЪд

сад

дас

аад

10162

Тгр

Азп

Агд

Уа1

Тгр

11е

ТЬг

Азп

Азп

Рго

Н13

Мер

Θΐη

Азр

Ьуз

3335

3340

3345

аса

абд

дьд

ааа

ааа

бдд

ада

даб

дЬс

ссб

ЬаЬ

сЬа

асе

аад

ада

10207

ТЬг

МеС

Уа1

Ьуз

Ьуз

Тгр

Агд

Азр

Уа1

Рго

Туг

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Агд

3350

3355

3360

саа

дас

аад

сЬд

Ьдс

дда

Ьса

сЬд

аЬЪ

дда

абд

асе

ааб

адд

дсс

10252

61п

Азр

Ьуз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Ьеи

11е

О1у

Меб

ТЬг

Азп

Агд

А1а

3365

3370

3375

асе

ьдд

дсс

Ьсс

сас

абс

саб

ЬЬа

дЪс

аЪс

саб

сдЬ

аЪс

еда

асд

10297

ТЬг

Тгр

А1а

Зег

ΗΪ3

11е

Н13

Ьеи

Уа1

Не

Н13

Агд

Не

Агд

ТЬг

3380

3385

3390

ебд

аЬб

дда

сад

дад

ааа

Ьас

асЬ

дас

Бас

сба

аса

дбе

аЬд

дас

10342

Ьеи

Не

О1у

С1п

С1и

Ьуз

Туг

ТЬг

Азр

Туг

Ьеи

ТЬг

Уа1

МеЪ

Азр

3395

3400

3405

адд

Баб

ЬсЬ

дбд

даб

дсб

дас

сЬд

саа

сЬд

ддб

дад

СЬЬ

абс

10384

Агд

Туг

Зег

Уа1

Азр

А1а

Азр

Ьеи

С1п

Ьеи

О1у

61и

Ьеи

Не

3410		3415		3420
Ьдааасасса	ЬсЬаасадда	аЬаассддда	Ьасааассас	дддПддадаа	ссддасЬссс	10444
сасаассЬда	аассдддаЬа	Ьааассасдд	сЬддадаасс	ддасЬссдса	сЪЪааааЬда	10504
аасадааасс	дддабааааа	сЬасддаЬдд	адаассддас	ЬссасасаЬЬ	дадасадаад	10564
аадЬЬдЬсад	сссадаассс	сасасдадЬЬ	ЫздссасЬдс	ЬаадсЬдЬда	ддсадбдсад	10624
дсЬдддасад	ссдассЬсса	ддЬЬдсдааа	аассЪддЬЬЬ	сЬдддассЬс	ссассссада	10684
дбааааадаа	сддадссЬсс	дсбассассс	Ьсссасдбдд	ЬддЬадааад	асддддЬсЬа	10744
даддЪЬадад	дадасссЬсс	адддаасааа	ЬадЬдддасс	аЬаЬЬдасдс	садддааада	10804
ссддадбддЬ	ЬсЬсЬдсЬЬЬ	РссЬссадад	дЬсЬдДдадс	асадЬЬЬдсЬ	саадааЬаад	10864
садассбЬЬд	дабдасааас	асаааассас	аа			10896

<210> 21 <211> 3422 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетическая конструкция

- 88 015907 <400> 21

МеС 1

Зег

СЬу Агд Ьуз АЬа СЬп СЬу 5

Ьуз

ТЬг Ьеи 10

СЬу УаЬ

Азп

Мее 15

УаЬ

Агд

Агд

СЬу

УаЬ

Агд

Зег

Ьеи

Зег

Азп

Ьуз

Ые

Ьуз

СЬп

Ьуз

ТЬг

Ьуз

20

25

30

СЬп

11е

СЬу

Азп

Агд

Рго

СЬу

Рго

Зег

Агд

СЬу

УаЬ

СЬп

СЬу

РЬе

Не

35

40

45

РЬе

РЬе

РЬе

Ьеи

РЬе

Азп

Не

Ьеи

ТЬг

СЬу

Ьуз

Ьуз

Не

ТЬг

АЬа

НЬз

50

55

60

Ьеи

Ьуз

Агд

Ьеи

Тгр

Ьуз

Мее

Ьеи

Азр

Рго

Агд

СЬп

СЬу

Ьеи

АЬа

УаЬ

65

70

75

80

Ьеи

Агд

Ьуз

УаЬ

Ьуз

Агд

УаЬ

УаЬ

АЬа

Зег

Ьеи

Мее

Агд

СЬу

Ьеи

Зег

85

90

95

Зег

Агд

Ьуз

Агд

Агд

Зег

НЬз

Азр

УаЬ

Ьеи

ТЬг

УаЬ

СЬп

РЬе

Ьеи

11е

100

105

110

Ьеи

СЬу

Мее

Ьеи

Ьеи

Мее

ТЬг

СЬу

СЬу

УаЬ

ТЬг

Ьеи

Зег

Азп

РЬе

СЬп

115

120

125

СЬу

Ьуз

УаЬ

Мее

Мее

ТЬг

УаЬ

Азп

АЬа

ТЬг

Азр

УаЬ

ТЬг

Азр

УаЬ

Не

130

135

140

ТЬг

11е

Рго

ТЬг

АЬа

АЬа

СЬу

Ьуз

Азп

Ьеи

Суз

Ые

УаЬ

Агд

АЬа

Мее

145

150

155

160

Азр

УаЬ

СЬу

Туг

Мее

Суз

Азр

Азр

ТЬг

Ые

ТЬг

Туг

СЬи

Суз

Рго

УаЬ

165

170

175

Ьеи

Зег

АЬа

СЬу

Азп

Азр

Рго

СЬи

Азр

Ые

Азр

Суз

Тгр

Суз

ТЬг

Ьуз

180

185

190

Зег

АЬа

УаЬ

Туг

УаЬ

Агд

Туг

СЬу

Агд

Суз

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Агд

ΗΪ8

Зег

195

200

205

Агд

Агд

Зег

Агд

Агд

Зег

Ьеи

ТЬг

УаЬ

СЬп

ТЬг

ΗΪ3

СЬу

СЬи

Зег

ТЬг

210

215

220

Ьеи

АЬа

Азп

Ьуз

Ьуз

СЬу

АЬа

Тгр

Мее

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

АЬа

ТЬг

Агд

225

230

235

240

Туг

Ьеи

УаЬ

Ьуз

ТЬг

СЬи

Зег

Тгр

Ые

Ьеи

Агд

Азп

Рго

СЬу

Туг

АЬа

- 89 015907

245 250 255

Ьеи

УаЬ

АЬа

АЬа 260

УаЬ

Не

СЬу Тгр Мее 265

Ьеи СЬу

Зег Азп

ТЬг 270

Мее

СЬп

Агд

УаЬ

УаЬ

РЬе

УаЬ

УаЬ

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Ьеи

УаЬ

АЬа

Рго

АЬа

Туг

Зег

275

280

285

РЬе

Азп

Суз

Ьеи

СЬу

Мее

Зег

Азп

Агд

Азр

РЬе

Ьеи

СЬи

СЬу

УаЬ

Зег

290

295

300

СЬу

АЬа

ТЬг

Тгр

УаЬ

Азр

Ьеи

УаЬ

Ьеи

СЬи

СЬу

Азр

Зег

Суз

УаЬ

ТЬг

305

310

315

320

Не

МеЪ

Зег

Ьуз

Азр

Ьуз

Рго

ТЬг

11е

Азр

УаЬ

Ьуз

Мее

Мее

Азп

Мее

325

330

335

СЬи

АЬа

АЬа

Азп

Ьеи

АЬа

СЬи

УаЬ

Агд

Зег

Туг

Суз

Туг

Ьеи

АЬа

ТЬг

340

345

350

УаЬ

Зег

Азр

Ьеи

Зег

ТЬг

Ьуз

АЬа

АЬа

Суз

Рго

ТЬг

Мее

СЬу

СЬи

АЬа

355

360

365

Н13

Азп

Азр

Ьуз

Агд

АЬа

Азр

Рго

АЬа

РЬе

УаЬ

Суз

Агд

СЬп

СЬу

УаЬ

370

375

380

УаЬ

Азр

Агд

СЬу

Тгр

СЬу

Азп

СЬу

Суз

СЬу

РЬе

РЬе

СЬу

Ьуз

СЬу

Зег

385

390

395

400

Не

Азр

ТЬг

Суз

АЬа

Ьуз

РЬе

АЬа

Суз

Зег

ТЬг

Ьуз

АЬа

Не

СЬу

Агд

405

410

415

ТЬг

1Ье

Ьеи

Ьуз

СЬи

Азп

Не

Ьуз

Туг

СЬи

УаЬ

АЬа

Не

РЬе

УаЬ

Н13

420

425

.430

СЬу

Рго

ТЬг

ТЬг

УаЬ

СЬи

Зег

ΗΪ3

СЬу

Азп

Туг

Зег

ТЬг

СЬп

УаЬ

СЬу

435

440

445

АЬа

ТЬг

СЬп

АЬа

СЬу

Агд

РЬе

Зег

Не

ТЬг

Рго

АЬа

АЬа

Рго

Зег

Туг

450

455

460

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

СЬу

СЬи

Туг

СЬу

СЬи

УаЬ

ТЬг

УаЬ

Азр

Суз

СЬи

Рго

465

470

475

480

Агд

Зег

СЬу

Не

Азр

ТЬг

Азп

АЬа

Туг

Туг

УаЬ

Мее

ТЬг

УаЬ

СЬу

ТЬг

485

490

495

Ьуз

ТЬг

РЬе

Ьеи

УаЬ

Нтз

Агд

СЬи

Тгр

РЬе

Мее

Азр

Ьеи

Азп

Ьеи

Рго

500 505 510

Тгр

Зег

Зег 515

А1а

<31у

Зег ТЬг Уа1 520

Тгр Агд Азп

Агд

61и ТЬг 525

Ьеи

Мее

С1и

РЬе 530

С1и

<31и

Рго

Н13

А1а 535

ТЬг

Ьуз

(31п

Зег

Уа1 540

Не

А1а

Ьеи

(31у

Зег 545

<31п

<31и

С1у

А1а

Ьеи 550

Н13

С1п

А1а

Ьеи

А1а 555

О1у

А1а

Не

Рго

Уа1 560

В1и

РЬе

Зег

Зег

Азп 565

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьеи

ТЬг 570

Зег

61у

Н13

Ьеи

Ьуз 575

Суз

Агд

Уа1

Ьуз

Ме£ 580

<31и

Ьуз

Ьеи

<31п

Ьеи 585

Ьуз

С1у

ТЬг

ТЬг

Туг 590

С1у

Уа1

Суз

Зег

Ьуз 595

А1а

РЬе

Ьуз

РЬе

Ьеи 600

Агд

ТЬг

Рго

Уа1

Азр 605

ТЬг

С1у

ΗΪ3

<31у

ТЬг 610

Уа1

Уа1

Ьеи

<31и

Ьеи 615

С1п

Туг

ТЬг

<31у

ТЬг 620

Азр

С1у

Рго

Суз

Ьуз 625

Уа1

Рго

11е

Зег

Зег 630

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

Азп 635

Азр

Ьеи

ТЬг

Рго

Уа1 640

С1у

Агд

Ьеи

Уа1

ТЬг 645

Уа1

Азп

Рго

РЬе

Уа1 650

Зег

Уа1

А1а

ТЬг

А1а 655

Азп

А1а

Ьуз

Уа1

Ьеи 660

Не

(31и

Ьеи

<31и

Рго 665

Рго

РЬе

(31у

Азр

Зег 670

Туг

Не

Уа1

Уа1

<31у 675

Агд

<31у

С1и

О1п

<31п 680

Не

Азп

ΗΪ3

ΗΪ3

Тгр 685

Н13

Ьуз

Зег

(31у

Зег 690

Зег

Не

В1у

Ьуз

А1а 695

РЬе

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи 700

Ьуз

61у

А1а

С1п

Агд 705

Ьеи

А1а

А1а

Ьеи

<31у 710

Азр

ТЬг

А1а

Тгр

Азр 715

РЬе

С1у

Зег

Уа1

С1у 720

<31у

Уа1

РЬе

ТЬг

Зег 725

Уа1

<31у

Агд

А1а

Уа1 730

Н13

С1п

Уа1

РЬе

С1у 735

С1у

А1а

РЬе

Агд

Зег 740

Ьеи

РЬе

С1у

С1у

Мее 745

Зег

Тгр

Не

ТЬг

С1п 750

С1у

Ьеи

Ьеи

В1у

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Тгр

Мее

(31у

Не

Азп

А1а

Агд

Азр

Агд

Зег

- 91 015907

755

760

765

11е

А1а 770

Ьеи

ТЬг

РЬе

Ьеи

А1а 775

Уа1

<31у

С1у

Уа1

Ьеи 780

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

Уа1 785

Азп

Уа1

С1у

А1а

Азр 790

С1п

С1у

Суз

А1а

11е 795

Азп

РЬе

С1у

Ьуз

Агд 800

01и

Ьеи

Ьуз

Суз

(31у 805

Азр

С1у

11е

РЬе

11е 810

РЬе

Агд

Азр

Зег

Азр 815

Азр

Тгр

Ьеи

Азп

Ьуз 820

Туг

Зег

Туг

Туг

Рго 825

С1и

Азр

Рго

Уа1

Ьуз 830

Ьеи

А1а

Зег

11е

Уа1 835

Ьуз

А1а

Зег

РЬе

С1и 840

С1и

С1у

Ьуз

Суз

61у 845

Ьеи

Азп

Зег

Уа1

Авр 850

Зег

Ьеи

С1и

ΗΪ3

С1и 855

МеР

Тгр

Агд

Зег

Агд 860

А1а

Азр

(31и

11е

Азп 865

А1а

11е

РЬе

(31и

С1и 870

Азп

С1и

Уа1

Азр

11е 875

Зег

Уа1

Уа1

Уа1

<31п 880

Азр

Рго

Ьуз

Азп

Уа1 885

Туг

<31п

Агд

О1у

ТЬг 890

ΗΪ3

Рго

РЬе

Зег

Агд 895

11е

Агд

Азр

С1у

Ьеи 900

С1п

Туг

С1у

Тгр

Ьуз 905

ТЬг

Тгр

С1у

Ьуз

Азп 910

Ьеи

Уа1

РЬе

Зег

Рго 915

С1у

Агд

Ьуз

Азп

61у 920

Зег

РЬе

11е

11е

Азр 925

<31у

Ьуз

Зег

Агд

Ьуз 930

С1и

Суз

Рго

РЬе

Зег 935

Азп

Агд

Уа1

Тгр

Азп 940

Зег

РЬе

С1п

11е

С1и 945

С1и

РЬе

<31у

ТЬг

01у 950

Уа1

РЬе

ТЬг

ТЬг

Агд 955

Уа1

Туг

МеР

Азр

А1а 960

Уа1

РЬе

61и

Туг

ТЬг 965

11е

Азр

Суз

Азр

С1у 970

Зег

11е

Ьеи

С1у

А1а 975

А1а

Уа1

Азп

(31у

Ьуз 980

Ьуз

Зег

А1а

ΗΪ8

С1у 985

Зег

Рго

ТЬг

РЬе

Тгр 990

МеР

С1у

Зег

Нтз

С1и 995

Уа1

Азп

С1у

ТЬг

Тгр 1000

МеР 1

. 11е

: ΗΪ8

ί ТЬг Ьеи С1и А1а Ьеи 1005

Азр Туг Ьуз 01и Суз С1и Тгр Рго Ьеи ТЬг ΗΪ3 ТЬг 11е С1у ТЬг

- 92 015907

1010 1015 1020

Зег Уа1

<31и С1и

Зег

б1и

Мее 1030

РЬе Мее

Рго

Агд

Зег 1035

Не

(31у

б1у

1025

Рго

Уа1

Зег

Зег

Н13

Азп

Н13

11е

Рго

С1у

Туг

Ьуз

Уа1

61п

ТЬг

1040

1045

1050

Азп

С1у

Рго

Тгр

Мее

С1п

Уа1

Рго

Ьеи

01и

Уа1

Ьуз

Агд

61и

А1а

1055

1060

1065

Суз

Рго

О1у

ТЬг

Зег

Уа1

Не

Не

Азр

С1у

Азп

Суз

Азр

О1у

Агд

1070

1075

1080

С31у

Ьуз

Зег

ТЬг

Агд

Зег

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

С1у

Ьуз

Уа1

Не

Рго

1085

1090

1095

С1и

Тгр

Суз

Суз

Агд

Зег

Суз

ТЬг

МеЬ

Рго

Рго

Уа1

Зег

РЬе

ΗΪ3

1100

1105

1110

61у

Зег

Азр

61у

Суз

Тгр

Туг

Рго

МеЬ

01и

Не

Агд

Рго

Агд

Ьуз

1115

1120

1125

ТЬг

Н13

О1и

Зег

Ηί3

Ьеи

Уа1

Агд

Зег

Тгр

Уа1

ТЬг

А1а

С1у

51и

изо

1135

1140

Не

ΗΪ3

А1а

Уа1

Рго

РЬе

(31у

Ьеи

Уа1

Зег

МеЬ

МеЬ

Не

А1а

МеС

1145

1150

1155

С1и

Уа1

Уа1

Ьеи

Агд

Ьуз

Агд

С1п

С1у

Рго

Ьуз

(31п

МеЬ

Ьеи

Уа1

1160

1165

1170

б1у

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1у

А1а

МеЬ

Ьеи

Уа1

О1у

С1п

Уа1

ТЬг

1175

1180

1185

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьеи

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

А1а

Уа1

С1у

Ьеи

Нтз

РЬе

1190

1195

1200

Нтз

<31и

Мер

Азп

Азп

61у

С1у

Азр

А1а

МеЬ

Туг

МеЬ

А1а

Ьеи

Не

1205

1210

1215

А1а

А1а

РЬе

Зег

Не

Агд

Рго

С1у

Ьеи

Ьеи

Не

б1у

РЬе

С1у

Ьеи

1220

1225

1230

Агд

ТЬг

Ьеи

Тгр

Зег

Рго

Агд

(31и

Агд

Ьеи

Уа1

Ьеи

ТЬг

Ьеи

С1у

1235

1240

1245

А1а

А1а

Мее

Уа1

61и

Не

А1а

Ьеи

С1у

<31у

Уа1

МеЬ

С1у

С1у

Ьеи

- 93 015907

1250 1255 1260

Тгр

Ьуз 1265

Туг

Ьеи

Азп

АЬа

УаЬ 1270

Зег

Ьеи

Суз

Не

Ьеи 1275

ТЬг

1Ье

Азп

АЬа

УаЬ 1280

А1а

Зег

Агд

Ьуз

АЬа 1285

Зег

Азп

ТЬг

1Ье

Ьеи 1290

Рго

Ьеи

МеБ

АЬа

Ьеи 1295

Ьеи

ТЬг

Рго

УаЬ

ТЬг 1300

МеБ

АЬа

СЬи

УаЬ

Агд 1305

Ьеи

АЬа

АЬа

МеБ

РЬе 1310

РЬе

Суз

АЬа

МеБ

УаЬ 1315

11е

1Ье

СЬу

УаЬ

Ьеи 1320

Н13

СЬп

Азп

РЬе

Ьуз 1325

Азр

ТЬг

Зег

МеБ

СЬп 1330

Ьуз

ТЬг

ЬЬе

Рго

Ьеи 1335

УаЬ

АЬа

Ьеи

ТЬг

Ьеи 1340

ТЬг

Зег

Туг

Ьеи

СЬу 1345

Ьеи

ТЬг

СЬп

Рго

РЬе 1350

Ьеи

СЬу

Ьеи

Суз

АЬа 1355

РЬе

Ьеи

А1а

ТЬг

Агд 1360

ЬЬе

РЬе

СЬу

Агд

Агд 1365

Зег

1Ье

Рго

УаЬ

Азп 1370

СЬи

АЬа

Ьеи

АЬа

АЬа 1375

АЬа

СЬу

Ьеи

УаЬ

СЬу 1380

УаЬ

Ьеи

АЬа

СЬу

Ьеи 1385

А1а

РЬе

СЬп

СЬи

МеБ 1390

СЬи

Азп

РЬе

Ьеи

СЬу Ь395

Рго

1Ье

АЬа

УаЬ

СЬу 1400

СЬу

Ьеи

Ьеи

МеБ

МеБ 1405

Ьеи

УаЬ

Зег

УаЬ

АЬа 1410

СЬу

Агд

УаЬ

Азр

СЬу 1415

Ьеи

СЬи

Ьеи

Ьуз

Ьуз 1420

Ьеи

СЬу

СЬи

УаЬ

Зег 1425

Тгр

СЬи

СЬи

СЬи

А1а 1430

СЬи

11е

Зег

СЬу

Зег 1435

Зег

АЬа

Агд

Туг

Азр 1440

УаЬ

АЬа

Ьеи

Зег

СЬи 1445

СЬп

СЬу

СЬи

РЬе

Ьуз 1450

Ьеи

Ьеи

Зег

СЬи

СЬи 1455

Ьуз

УаЬ

Рго

Тгр

Азр 1460

СЬп

УаЬ

УаЬ

МеБ

ТЬг 1465

Зег

Ьеи

АЬа

Ьеи

УаЬ 1470

СЬу

АЬа

АЬа

Ьеи

Н13 1475

Рго

РЬе

А1а

Ьеи

Ьеи 1480

Ьеи

УаЬ

Ьеи

АЬа

СЬу 1485

Тгр

Ьеи

РЬе

Н13

УаЬ

Агд

СЬу

АЬа

Агд

Агд

Зег

СЬу

Азр

УаЬ

Ьеи

Тгр

Азр

1Ье

1490 1495 1500

Рго

ТЬг 1505

Рго

Ьуз

11е

Не

С1и 1510

(Ни

Суз

С1и

Нхз

Ьеи 1515

С1и

Азр

(Пу

Не

Туг

С1у

Не

РЬе

С1п

Зег

ТЬг

РЬе

Ьеи

61у

А1а

Зег

61п

Агд

1520

1525

1530

С1у

Уа1

<31у

Уа1

А1а

С1п

С1у

С1у

Уа1

РЬе

ΗΪ3

ТЬг

Мек

Тгр

ΗΪ3

1535

1540

1545

Уа1

ТЬг

Агд

<31у

А1а

РЬе

Ьеи

Уа1

Агд

Азп

О1у

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Не

1550

1555

1560

Рго

Зег

Тгр

А1а

Зег

Уа1

Ьуз

С1и

Азр

Ьеи

Уа1

А1а

Туг

(Ну

(31у

1565

1570

1575

Зег

Тгр

Ьуз

Ьеи

(31и

(Ну

Агд

Тгр

Азр

61у

С1и

<31и

С1и

Уа1

С1п

1580

1585

1590

Ьеи

Не

А1а

А1а

Уа1

Рго

С1у

Ьуз

Азп

Уа1

Уа1

Азп

Уа1

,б1п

ТЬг

1595

1600

1605

Ьуз

Рго

Зег

Ьеи

РЬе

Ьуз

Уа1

Агд

Азп

С1у

(Ну

61и

Не

61у

А1а

1610

1615

1620

Уа1

А1а

Ьеи

Азр

Туг

Рго

Зег

<31у

ТЬг

Зег

б1у

Зег

Рго

Не

Уа1

1625

1630

1635

Азп

Агд

Азп

С1у

Ни

Уа1

Не

61у

Ьеи

Туг

С1у

Азп

С1у

Не

Ьеи

1640

1645

1650

Уа1

61у

Азр

Азп

Зег

РЬе

Уа1

Зег

А1а

Не

Зег

61п

ТЬг

С1и

Уа1

1655

1660

1665

Ьуз

(31и

<31и

(Пу

Ьуз

С1и

С1и

Ьеи

<31п

С1и

Не

Рго

ТЬг

Мек

Ьеи

1670

1675

1680

Ъуз

/-«1 ,,

ти ->*

гпи -,>-

Τ7-.Ί

Азр

т»*и —.

ττ-ί п

<*»Ί --

гч “1 ,

Ъу’З

'лху

Меб

Л 111

X XIX.

V схх

Ι-ΙθίΧ

ХХХС

пхо

с хи

ЧЗХ__у

А1а

1685

1690

1695

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

О1п

Не

Ьеи

А1а

<31и

Суз

А1а

Агд

1700

1705

1710

Агд

Агд

Ьеи

Агд

ТЬг

Ьеи

Уа1

Ьеи

А1а

Рго

ТЬг

Агд

Уа1

Уа1

Ьеи

1715

1720

1725

Зег

61и

Мек

Ьуз

О1и

А1а

РЬе

Н13

С1у

Ьеи

Азр

Уа1

Ьуз

РЬе

Н13

- 95 015907

1730 1735 1740

ТИг

61п 1745

А1а

РЬе

Зег

А1а

ΗΪ3 1750

С1у

Зег

С1у Агд С1и 1755

Уа1

Не

Азр

А1а

Мер 1760

Суз

Н13

А1а

ТНг

Ьеи 1765

ТНг

Туг

Агд

Меб

Ьеи 1770

С1и

Рго

ТИг

Агд

Уа1 1775

Уа1

Азп

Тгр

(31и

Уа1 1780

Не

Не

Меб

Азр

С1и 1785

А1а

Н13

РНе

Ьеи

Азр 1790

Рго

А1а

Зег

Не

А1а 1795

А1а

Агд

С1у

Тгр

А1а 1800

А1а

Н13

Агд

А1а

Агд 1805

А1а

Азп

С1и

Зег

А1а 1810

ТНг

Не

Ьеи

Мер

ТНг 1815

А1а

ТНг

Рго

Рго

01у 1820

ТИг

Зег

Азр

61и

РНе 1825

Рго

Н13

Зег

Азп

С1у 1830

<31и

Не

С1и

Азр

Уа1 1835

<31п

ТНг

Азр

11е

Рго 1840

Зег

СТи

Рго

Тгр

Азп 1845

ТИг

<31у

ΗΪ3

Азр

Тгр 1850

Не

Ьеи

А1а

Азр

Ьуз 1855

Агд

Рго

ТНг

А1а

Тгр 1860

РНе

Ьеи

Рго

Зег

11е 1865

Агд

А1а

А1а

Азп

Уа1 1870

Меб

А1а

А1а

Зег

Ьеи 1875

Агд

Ьуз

А1а

(31у

Ьуз 1880

Зег

Уа1

Уа1

Уа1

Ьеи 1885

Азп

Агд

Ьуз

ТНг

РНе 1890

С1и

Агд

С1и

Туг

Рго 1895

ТНг

Не

Ьуз

С1п

Ьуз 1900

Ьуз

Рго

Азр

РНе

Не 1905

Ьеи

А1а

ТНг

Азр

Не 1910

А1а

С1и

Меб

С1у

А1а 1915

Азп

Ьеи

Суз

Уа1

С1и 1920

Агд

Уа1

Ьеи

Азр

Суз 1925

Агд

ТИг

А1а

РНе

Ьуз 1930

Рго

Уа1

Ьеи

Уа1

Азр 1935

С1и

61у

Агд

Ьуз

Уа1 1940

А1а

Не

Ьуз

(31у

Рго 1945

Ьеи

Агд

Не

Зег

А1а 1950

Зег

Зег

А1а

А1а

С1п 1955

Агд

Агд

С1у

Агд

Не 1960

<31у

Агд

Азп

Рго

Азп 1965

Агд

Азр

(31у

Азр

Зег

Туг

Туг

Туг

Зег

<31и

Рго

ТНг

Зег

С1и

Азп

Азп

А1а

Нхз

- 96 015907

1970 1975 1980

Н13

Уа1 1985

Суз

Тгр

Ьеи

О1и

А1а 1990

Зег

Мек

Ьеи

Ьеи

Азр 1995

Азп

Мек

О1и

Уа1

Агд

С1у

(Ну

Мек

Уа1

А1а

Рго

Ьеи

Туг

С1у

Уа1

О1и

(31у

ТНг

2000

2005

2010

Ьуз

ТЬг

Рго

Уа1

Зег

Рго

С1у

С1и

Мек

Агд

Ьеи

Агд

Азр

Азр

С1п

2015

2020

2025

Агд

Ьуз

Уа1

РНе

Агд

61и

Ьеи

Уа1

Агд

Азп

Суз

Азр

Ьеи

Рго

Уа1

2030

2035

2040

Тгр

Ьеи

Зег

Тгр

01п

Уа1

А1а

Ьуз

А1а

(31у

Ьеи

Ьуз

ТНг

Азп

Азр

2045

2050

2055

Агд

Ьуз

Тгр

Суз

РНе

01и

01у

Рго

С1и

<31и

Н13

С1и

Не

Ьеи

Азп

2060

2065

2070

Азр

Зег

(31у

С1и

ТИг

Уа1

Ьуз

Суз

Агд

А1а

Рго

С1у

С1у

А1а

Ьуз

2075

2080

2085

Ьуз

Рго

Ьеи

Агд

Рго

Агд

Тгр

Суз

Азр

01и

Агд

Уа1

Зег

Зег

Азр

2090

2095

2100

αΐη

Зег

А1а

Ьеи

Зег

(31и

РНе

Не

Ьуз

РНе

А1а

01и

С1у

Агд

Агд

2105

2110

2115

<31у

А1а

А1а

<31и

Уа1

Ьеи

Уа1

Уа1

Ьеи

Зег

(31и

Ьеи

Рго

Азр

РНе

2120

2125

2130

Ьеи

А1а

Ьуз

Ьуз

С1у

01у

С1и

А1а

Мек

Азр

ТНг

Не

Зег

Уа1

РНе

2135

2140

2145

Ьеи

Н13

Зег

61и

61и

<31у

Зег

Агд

А1а

Туг

Агд

Азп

А1а

Ьеи

Зег

2150

2155

2160

Мек

Мек

Рго

61и

А1а

Мек

ТНг

Не

Уа1

Мек

Ьеи

РНе

Не

Ьеи

А1а

2165

2170

2175

<31у

Ьеи

Ьеи

ТИг

Зег

С1у

Мек

Уа1

11е

РНе

РНе

Мек

Зег

Рго

Ьуз

2180

2185

2190

С1у

Не

Зег

Агд

Мек

Зег

Мек

А1а

Мек

С1у

ТНг

Мек

А1а

С1у

Суз

2195

2200

2205

С1у

Туг

Ьеи

Мек

РЬе

Ьеи

01у

(31у

Уа1

Ьуз

Рго

ТНг

Ηίβ

Не

Зег

- 97 015907

2210 2215 2220

Туг УаЬ

МеЪ

Ьеи

Не

РЬе

РЬе 2230

УаЬ

Ьеи

Мее

УаЬ

УаЬ 2235

УаЬ

Не

Рго

2225

СЬи

Рго

СЬу

СЬп

СЬп

Агд

Зег

Не

СЬп

Азр

Азп

ОЬп

УаЬ

АЬа

Туг

2240

2245

2250

Ьеи

Не

Не

СЬу

11е

Ьеи

ТЬг

Ьеи

УаЬ

Зег

АЬа

УаЬ

АЬа

АЬа

Азп

2255

2260

2265

СЬи

Ьеи

СЬу

Мее

Ьеи

СЬи

Ьуз

ТЬг

Ьуз

СЬи

Азр

Ьеи

РЬе

СЬу

Ьуз

2270

2275

2280

Ьуз

Азп

Ьеи

Не

Рго

Зег

Зег

АЬа

Зег

Рго

Тгр

Зег

Тгр

Рго

Азр

2285

2290

2295

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьуз

Рго

СЬу

АЬа

АЬа

Тгр

ТЬг

УаЬ

Туг

УаЬ

СЬу

Не

2300

2305

2310

УаЬ

ТЬг

Мее

Ьеи

Зег

Рго

Мее

Ьеи

Н13

НЬз

Тгр

Не

Ьуз

УаЬ

СЬи

2315

2320

2325

Туг

СЬу

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

Зег

СЬу

Не

АЬа

СЬп

Зег

АЬа

Зег

УаЬ

2330

2335

2340

Ьеи

Зег

РЬе

Мее

Азр

Ьуз

СЬу

Не

Рго

РЬе

Мее

Ьуз

Мее

Азп

Не

2345

2350

2355

Зег

УаЬ

Не

Мее

Ьеи

Ьеи

УаЬ

Зег

СЬу

Тгр

Азп

Зег

Не

ТЬг

УаЬ

2360

2365

2370

Мее

Рго

Ьеи

Ьеи

Суз

СЬу

Не

СЬу

Суз

АЬа

Мее

Ьеи

Н13

Тгр

Зег

2375

2380

2385

Ьеи

Не

Ьеи

Рго

СЬу

Не

Ьуз

АЬа

СЬп

СЬп

Зег

Ьуз

Ьеи

АЬа

СЬп

2390

2395

2400

Агд

Агд

УаЬ

РЬе

ΗΪ3

СЬу

УаЬ

АЬа

Ьуз

Азп

Рго

УаЬ

УаЬ

Азр

СЬу

2405

2410

2415

Азп

Рго

ТЬг

УаЬ

Азр

1Ье

СЬи

СЬи

АЬа

Рго

СЬи

Мее

Рго

АЬа

Ьеи

2420

2425

2430

Туг

СЬи

Ьуз

Ьуз

Ьеи

АЬа

Ьеи

Туг

Ьеи

Ьеи

Ьеи

АЬа

Ьеи

Зег

Ьеи

2435

2440

2445

АЬа

Зег

УаЬ

АЬа

Мее

Суз

Агд

ТЬг

Рго

РЬе

Зег

Ьеи

АЬа

СЬи

СЬу

- 98 015907

2450 2455 2460

Не

Уа1 2465

Ьеи

А1а

Зег

А1а А1а 2470

Ьеи

С1у Рго

Ьеи

11е 2475

01и

01у

Азп

ТЬг

Зег

Ьеи

Ьеи

Тгр

Азп

С1у

Рго

Мее

А1а

Уа1

Зег

Мее

ТЬг

01у

2480

2485

2490

Уа1

Мер

Агд

С1у

Азп

Н13

Туг

А1а

РЬе

Уа1

01у

Уа1

Мее

Туг

Азп

2495

2500

2505

Ьеи, Тгр

Ьуз

Мее

Ьуз

ТЬг

01у

Агд

Агд

С1у

Зег

А1а

Азп

С1у

Ьуз

2510

2515

2520

ТЬг

Ьеи

О1у

С1и

Уа1

Тгр

Ьуз

Агд

01и

Ьеи

Азп

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьуз

2525

2530

2535

Агд

С1П

РЬе

61и

Ьеи

Туг

Ьуз

Агд

ТЬг

Азр

Не

Уа1

О1и

Уа1

Азр

2540

2545

2550

Агд

Азр

ТЬг

А1а

Агд

Агд

ΗΪ3

Ьеи

А1а

01и

01у

Ьуз

Уа1

Азр

ТЬг

2555

2560

2565

01у

Уа1

А1а

Уа1

Зег

Агд

61у

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьеи

Агд

Тгр

РЬе

ΗΪ8

2570

2575

2580

<31и

Агд

<31у

Туг

АТЫ

Ьуз

Ьеи

01и

01у

Агд

Уа1

Не

Азр

Ьеи

С1у

2585

2590

2595

Суз

01у

Агд

С1у

<31у

Тгр

Суз

Туг

Туг

А1а

А1а

А1а

С1п

Ьуз

О1и

2600

2605

2610

Уа1

Зег

(31у

Уа1

Ьуз

С1у

РЬе

ТЬг

Ьеи

<31у

Агд

Азр

(31у

Н13

С1и

2615

2620

2625

Ьуз

Рго

Мее

Азп

Уа1

С1п

Зег

Ьеи

С1у

Тгр

Азп

Не

Не

ТЬг

РЬе

2630

2635

2640

Ьуз

Азр

Ьуз

ТЬг

Азр

11е

Н13

Агд

Ьеи

01и

Рго

Уа1

Ьуз

Суз

Азр

2645

2650

2655

ТЬг

Ьеи

Ьеи

Суз

Азр

Не

С1у

01и

Зег

Зег

Зег

Зег

Зег

Уа1

ТЬг

2660

2665

2670

С1и

(31у

О1и

Агд

ТЬг

Уа1

Агд

Уа1

Ьеи

Азр

ТЬг

Уа1

С1и

Ьуз

Тгр

2675

2680

2685

Ьеи

А1а

Суз

01у

Уа1

Азр

Азп

РЬе

Суз

Уа!

Ьуз

Уа1

Ьеи

А1а

Рго

- 99 015907

2690 2695 2700

Туг

МеЬ 2705

Рго Азр

УаЬ

Ьеи

СЬи 2710

Ьуз

Ьеи СЬи

Ьеи

Ьеи 2715

СЬп

Агд

Агд

РЬе

СЬу

СЬу

ТЬг

УаЬ

1Ье

Агд

Азп

Рго

Ьеи

Зег

Агд

Азп

Зег

ТЬг

2720

2725

2730

ΗΪ3

СЬи

Мее

Туг

Туг

УаЬ

Зег

СЬу

АЬа

Агд

Зег

Азп

УаЬ

ТЬг

РЬе

2735

2740

2745

ТЬг

УаЬ

Азп

СЬп

ТЬг

Зег

Агд

Ьеи

Ьеи

Мее

Агд

Агд

Мее

Агд

Агд

2750

2755

2760

Рго

ТЬг

СЬу

Ьуз

УаЬ

ТЬг

Ьеи

СЬи

АЬа

Азр

УаЬ

Не

Ьеи

Рго

1Ье

2765

2770

2775

СЬу

ТЬг

Агд

Зег

УаЬ

СЬи

ТЬг

Азр

Ьуз

СЬу

Рго

Ьеи

Азр

Ьуз

СЬи

2780

2785

2790

АЬа

1Ье

СЬи

СЬи

Агд

УаЬ

СЬи

Агд

1Ье

Ьуз

Зег

СЬи

Туг

Мее

ТЬг

2795

2800

2805

Зег

Тгр

РЬе

Туг

Азр

Азп

Азр

Азп

Рго

Туг

Агд

ТЬг

Тгр

Н13

Туг

2810

2815

2820

Суз

СЬу

Зег

Туг

УаЬ

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Зег

СЬу

Зег

АЬа

АЬа

Зег

Мее

2825

2830

2835

УаЬ

Азп

СЬу

УаЬ

1Ье

Ьуз

Не

Ьеи

ТЬг

Туг

Рго

Тгр

Азр

Агд

Не

2840

2845

2850

СЬи

СЬи

УаЬ

ТЬг

Агд

Мее

АЬа

Мее

ТЬг

Азр

ТЬг

ТЬг

Рго

РЬе

СЬу

2855

2860

2865

СЬп

СЬп

Агд

УаЬ

РЬе

Ьуз

СЬи

Ьуз

УаЬ

Азр

ТЬг

Агд

АЬа

Ьуз

Азр

2870

2875

2880

Рго

Рго

АЬа

СЬу

ТЬг

Агд

Ьуз

1Ье

Мее

Ьуз

УаЬ

УаЬ

Азп

Агд

Тгр

2885

2890

2895

Ьеи

РЬе

Агд

Н13

Ьеи

АЬа

Агд

СЬи

Ьуз

Азп

Рго

Агд

Ьеи

Суз

ТЬг

2900

2905

2910

Ьуз

СЬи

СЬи

РЬе

1Ье

АЬа

Ьуз

УаЬ

Агд

Зег

Н13

АЬа

АЬа

1Ье

СЬу

2915

2920

2925

АЬа

Туг

Ьеи

СЬи

СЬи

СЬп

СЬи

СЬп

Тгр

Ьуз

ТЬг

АЬа

Азп

СЬи

АЬа

- 100 015907

2930 2935 2940

Уа1

С1п 2945

Азр

Рго

Ьуз

РЬе

Тгр 2950

<31и Ьеи Уа1 Азр С1и 2955

С1и

Агд

Ьуз

Ьеи

Н13

<31п

σΐη

О1у

Агд

Суз

Агд

ТЬг

Суз

Уа1

Туг

Азп

МеР

МеР

2960

2965

2970

С1у

Ьуз

Агд

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Зег

С1и

РЬе

С1у

Ьуз

А1а

Ьуз

<31у

2975

2980

2985

Зег

Агд

А1а

11е

Тгр

Туг

Мер

Тгр

Ьеи

61у

А1а

Агд

Туг

Ьеи

С1и

2990

2995

3000

РЬе

С1и

А1а

Ьеи

<31у

РЬе

Ьеи

Азп

<31и

Азр

ΗΪ8

Тгр

А1а

Зег

Агд

3005

3010

3015

(31и

Азп

Зег

С1у

61у

С1у

Уа1

(31и

С1у

11е

<31у

Ьеи

С1п

Туг

Ьеи

3020

3025

3030

С1у

Туг

Уа1

11е

Агд

Азр

Ьеи

А1а

А1а

МеР

Азр

<31у

(31у

О1у

РЬе

3035

3040

3045

Туг

А1а

Азр

Азр

ТЬг

А1а

С1у

Тгр

Азр

ТЬг

Агд

11е

ТЬг

(31и

А1а

3050

3055

3060

Азр

Ьеи

Азр

Азр

С1и

61п

С1и

11е

Ьеи

Азп

Туг

МеР

Зег

Рго

ΗΪ8

3065

3070

3075

ΗΪ8

Ьуз

Ьуз

Ьеи

А1а

С1п

А1а

Уа1

МеР

<31и

МеР

ТЬг

Туг

Ьуз

Азп

3080

3085

3090

Ьуз

Уа1

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Агд

Рго

А1а

Рго

С1у

С1у

Ьуз

А1а

Туг

3095

3100

3105

Мер

Азр

Уа1

11е

Зег

Агд

Агд

Азр

<31п

Агд

©1у

Зег

С1у

<31п

Уа1

3110

3115

3120

Уа1

ТЬг

Туг

А1а

Ьеи

Азп

ТЬг

11е

ТЬг

Азп

Ьеи

Ьуз

Уа1

<31п

Ьеи

3125

3130

3135

11е

Агд

Мер

А1а

С1и

А1а

<31и

МеР

Уа1

11е

Н13

ΗΪ8

С1п

ΗΪ3

Уа1

3140

3145

3150

<31п

Азр

Суз

Азр

С1и

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

Агд

Ьеи

С1и

А1а

Тгр

Ьеи

3155

3160

3165

ТЬг

(31и

ΗΪ3

51у

Суз

Азр

Агд

Ьеи

Ьуз

Агд

МеР

А1а

Уа1

Зег

С1у

- 101 015907

3170 3175 3180

Азр Азр 3185

Суз Уа1

Уа1

Агд

Рго 3190

11е Азр Азр

Агд

РЬе 3195

С1у

Ьеи

А1а

Ьеи

Зег

Низ

Ьеи

Азп

А1а

МеР

Зег

Ьуз

Уа1

Агд

Ьуз

Азр

Не

Зег

3200

3205

3210

01и

Тгр

61п

Рго

Зег

Ьуз

С1у

Тгр

Азп

Азр

Тгр

С1и

Азп

Уа1

Рго

3215

3220

3225

РЬе

Суз

Зег

Нхз

Ηίβ

РЬе

Н13

<31и

Ьеи

С1п

Ьеи

Ьуз

Азр

<31у

Агд

3230

3235

3240

Агд

Не

Уа1

Уа1

Рго

Суз

Агд

С1и

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Не

С1у

Агд

3245

3250

3255

<31у

Агд

Уа1

Зег

Рго

(31у

Азп

61у

Тгр

МеР

Не

Ьуз

(31и

ТЬг

А1а

3260

3265

3270

Суз

Ьеи

Зег

Ьуз

А1а

Туг

А1а

Азп

МеР

Тгр

Зег

Ьеи

МеР

Туг

РЬе

3275

3280

3285

ΗΪ3

Ьуз

Агд

Азр

МеР

Агд

Ьеи

Ьеи

Зег

Ьеи

А1а

Уа1

Зег

Зег

А1а

3290

3295

3300

Уа1

Рго

ТЬг

Зег

Тгр

Уа1

Рго

С1п

С1у

Агд

ТЬг

ТЬг

Тгр

Зег

Не

3305

3310

3315

Нхз

С1у

Ьуз

(31у

С1и

Тгр

МеР

ТЬг

ТЬг

О1и

Азр

МеР

Ьеи

С1и

Уа1

3320

3325

3330

Тгр

Азп

Агд

Уа1

Тгр

Не

ТЬг

Азп

Азп

Рго

Н1з

Мер

С1п

Азр

Ьуз

3335

3340

3345

ТЬг

МеР

Уа1

Ьуз

Ьуз

Тгр

Агд

Азр

Уа1

Рго

Туг

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Агд

3350

3355

3360

С1п

Азр

Ьуз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Ьеи

Не

<31у

МеР

ТЬг

Азп

Агд

А1а

3365

3370

3375

ТЬг

Тгр

А1а

Зег

ΗΪ5

Не

Н13

Ьеи

Уа1

Не

ΗΪ3

Агд

Не

Агд

ТЬг

3380

3385

3390

Ьеи

Не

(31у

С1п

(31и

Ьуз

Туг

ТЬг

Азр

Туг

Ьеи

ТЬг

Уа1

МеР

Азр

3395

3400

3405

Агд

Туг

Зег

Уа1

Азр

А1а

Азр

Ьеи

61п

Ьеи

С1у

С1и

Ьеи

11е

102 015907

3410 34153420 <210> 22 <211>10896 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность' <220>

<223> Полученная из вируса желтой лихорадки и вируса Западного Нила <220>

<221> Ш1зс_£еабиге <222> (1)..(1) <223> η представляет собой а, с, д, или б <220>

<221> СЬЗ <222> (119) . . (10384) <400>22 пдбааабссб дсдСдсбаас едаддедсаб бддбсбдсаа абсдадбСдс саддсаабаа60 асасабббдд аббааССбба абсдбСсдбе дадсдаббад сададаасбд ассадаас118

абд Меб 1

бсб Зег

ддб С1у

еде Агд

ааа Ьуз 5

дсе А1а

сад (31п

дда О1у

ааа Ьуз

асе ТЬг 10

ебд Ьеи

ддс С1у

дбе Уа1

аае Азп

абд Мее 15

дба Уа1

166

еда

еда

дда

дее

сдс

есс

еед

еса

аас

ааа

аба

ааа

саа

ааа

аса

ааа

214

Агд

Агд

О1у

Уа1

Агд

Зег

Ьеи

Зег

Азп

Ьуз

11е

Ьуз

61п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

20

25

30

саа

абб

дда

аас

ада

ссе

дда

ссе

еса

ада

ддЕ

дее

саа

дда

еее

абс

262

С1п

11е

С1у

Азп

Агд

Рго

С1у

Рго

Зег

Агд

С1у

Уа1

С1п

С1у

РЬе

11е

35

40

45

еее

ббс

еее

еед

еес

аас

аее

еед

асе

дда

ааа

аад

абс

аса

дсс

сас

310

РЬе

РЬе

РЬе

Ьеи

РЬе

Азп

11е

Ьеи

ТЬг

Б1у

Ьуз

Ьуз

11е

ТЬг

А1а

ΗΪ3

50

55

60

сба

аад

адд

еед

Едд

ааа

абд

ебд

дас

сса

ада

саа

ддс

еед

дсе

дее

358

Ьеи

Ьуз

Агд

Ьеи

Тгр

Ьуз

Мее

Ьеи

Азр

Рго

Агд

01п

О1у

Ьеи

А1а

Уа1

65

70

75

80

сба

адд

ааа

дбе

аад

ада

дЕд

дЕд

дсс

аде

еед

абд

ада

дда

еед

бсс

406

Ьеи

Агд

Ьуз

Уа1

Ьуз

Агд

Уа1

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

Мее

Агд

(31у

Ьеи

Зег

85

90

95

бса

адд

ааа

сдс

едб

есс

сае

дае

дее

ебд

асе

дЕд

саа

еес

сба

абб

454

Зег

Агд

Ьуз

Агд

Агд

Зег

Н13

Азр

Уа1

Ьеи

ТЬг

Уа1

С1п

РЬе

Ьеи

11е

100

105

но

ббд

дда

абд

ебд

еед

абд

асд

ддЕ

дда

дее

асе

сес

есе

аас

ббс

саа

502

Ьеи

С1у

Мее

Ьеи

Ьеи

Мее

ТЬг

С1у

С1у

Уа1

ТЬг

Ьеи

Зег

Азп

РЬе

С1п

115

120

125

ддд

аад

дед

абд

абд

асд

деа

аае

дсе

асе

дас

дес

аса

дае

дбе

абс

550

С1у

Ьуз

Уа1

Мее

Мее

ТЬг

Уа1

Азп

А1а

ТЬг

Азр

Уа1

ТЬг

Азр

Уа1

11е

13 0

135

140

асд

абб

сса

аса

дсе

дсе

дда

аад

аас

сба

еде

аее

дбе

ада

дса

абд

598

ТЬг

11е

Рго

ТЬг

А1а

А1а

С1у

Ьуз

Азп

Ьеи

Суз

11е

Уа1

Агд

А1а

Меб

145

150

155

160

- 103 015907

даБ Азр

дБд УаЬ

дда СЬу

Бас Туг

аБд МеБ 165

Бдс Суз

даБ Азр

даБ Азр

асБ ТЬг

аБс Не 170

ас Б ТЬг

БаБ Туг

даа СЬи

Бдс Суз

сса Рго 175

дьд УаЬ

646

сБд

Бед

дсБ

ддь

ааБ

даБ

сса

даа

дас

аБс

дас

БдБ

ьдд

Бдс

аса

аад

694

Ьеи

Зег

АЬа

СЬу 180

Азп

Азр

Рго

СЬи

Азр 185

Не

Азр

Суз

Тгр

Суз 190

ТЬг

Ьуз

Беа

дса

дБс

Бас

дБс

адд

БаБ

дда

ада

Бдс

асс

аад

аса

сдс

сас

Беа

742

Зег

АЬа

УаЬ 195

Туг

УаЬ

Агд

Туг

СЬу 2 п0

Агд

Суз

ТЬг

Ьуз

ТЬг О л с

Агд

ΗΪ5

Зег

ада

сдс

адБ

едд

адд

Беа

сБд

аса

дБд

сад

аса

сас

дда

даа

аде

асБ

790

Агд

Агд 210

Зег

Агд

Агд

Зег

Ьеи 215

ТЬг

УаЬ

СЬп

ТЬг

НЬз 220

СЬу

СЬи

Зег

ТЬг

сБа

дед

аас

аад

аад

ддд

дсБ

Бдд

аБд

дас

аде

асс

аад

дсс

аса

адд

838

Ьеи 225

АЬа

Азп

Ьуз

Ьуз

СЬу 230

АЬа

Тгр

МеБ

Азр

Зег 235

ТЬг

Ьуз

АЬа

ТЬг

Агд 240

БаБ

ББд

дБа

ааа

аса

даа

Беа

Бдд

аБс

ББд

адд

аас

ссБ

дда

БаБ

дсс

886

Туг

Ьеи

УаЬ

Ьуз

ТЬг 245

СЬи

Зег

Тгр

Не

Ьеи 250

Агд

Азп

Рго

СЬу

Туг 255

АЬа

сБд

дБд

дса

дсс

дБс

аББ

ддк

ьдд

аБд

СББ

ддд

аде

аас

асс

аБд

сад

934

Ьеи

УаЬ

АЬа

АЬа 260

УаЬ

Не

СЬу

Тгр

МеБ 265

Ьеи

СЬу

Зег

Азп

ТЬг 270

МеБ

СЬп

ада

дББ

дБд

БББ

дБс

дБд

сса

ББд

сББ

ББд

дБд

дсс

сса

дсБ

Бас

аде

982

Агд

УаЬ

УаЬ 275

РЬе

УаЬ

УаЬ

Рго

Ьеи 280

Ьеи

Ьеи

УаЬ

АЬа

Рго 285

АЬа

Туг

Зег

ББс

аас

Бдс

СББ

дда

аБд

аде

аас

ада

дас

ББс

ББд

даа

дда

дБд

БсБ

1030

РЬе

Азп 290

Суз

Ьеи

СЬу

МеБ

Зег 295

Азп

Агд

Азр

РЬе

Ьеи 300

СЬи

СЬу

УаЬ

Зег

дда

дса

аса

ьдд

дБд

даБ

ББд

дББ

сБс

даа

ддс

дас

аде

Бдс

дБд

асБ

1078

СЬу 305

АЬа

ТЬг

Тгр

УаЬ

Азр 310

Ьеи

УаЬ

Ьеи

СЬи

СЬу 315

Азр

Зег

Суз

УаЬ

ТЬг 320

аБс

аБд

БсБ

аад

дас

аад

ссБ

асс

аБс

дас

дБс

аад

аБд

аБд

ааБ

аБд

1126

ЬЬе

МеБ

Зег

Ьуз

Азр 325

Ьуз

Рго

ТЬг

1Ье

Азр 330

УаЬ

Ьуз

МеБ

МеБ

Азп 335

МеБ

дад

дед

дсс

аас

сБд

дса

дад

дБс

сдс

адБ

БаБ

Бдс

БаБ

ББд

дсБ

асс

1174

СЬи

АЬа

АЬа

Азп 340

Ьеи

АЬа

СЬи

УаЬ

Агд 345

Зег

Туг

Суз

Туг

Ьеи 350

АЬа

ТЬг

дБс

аде

даБ

сБс

Бсс

асс

ааа

дсБ

дса

Бдс

ссд

асс

аБд

дда

даа

дсБ

1222

УаЬ

Зег

Азр 355

Ьеи

Зег

ТЬг

Ьуз

АЬа 360

АЬа

Суз

Рго

ТЬг

МеБ 365

СЬу

СЬи

АЬа

сас

ааБ

дас

ааа

сдБ

дсБ

дас

сса

дсБ

БББ

дБд

Бдс

ада

саа

дда

дкд

1270

ΗΪ8

Азп 370

Азр

Ьуз

Агд

АЬа

Азр 375

Рго

АЬа

РЬе

УаЬ

Суз 380

Агд

СЬп

СЬу

УаЬ

дБд

дас

адд

ддс

Бдд

ддс

аас

ддс

Бдс

дда

БББ

БББ

ддс

ааа

дда

Бсс

1318

УаЬ 385

Азр

Агд

СЬу

Тгр

СЬу 390

Азп

СЬу

Суз

СЬу

РЬе 395

РЬе

СЬу

Ьуз

СЬу

Зег 400

аББ

дас

аса

Бдс

дсс

ааа

БББ

дсс

Бдс

БсБ

асс

аад

дса

аБа

дда

ада

1366

ЬЬе

Азр

ТЬг

Суз

АЬа 405

Ьуз

РЬе

АЬа

Суз

Зег 410

ТЬг

Ьуз

АЬа

Не

СЬу 415

Агд

- 104 015907

асе ТЬг

аее 11е

Сед Ьеи

ааа Ьуз 420

дад (31и

аае Азп

аее 11е

аад Ьуз

Бас Туг 425

даа <31и

д^д Уа1

дсс А1а

аее 11е

еее РЬе 430

дес Уа1

сае Н13

1414

дда

сса

асе

асе

дбд

дад

бед

сас

дда

ааЬ

еас

есс

аса

сад

дее

дда

1462

С1у

Рго

ТЬг

ТЬг

Уа1

61и

Зег

ΗΪ3

<31у

Азп

Туг

Зег

ТЬг

С1п

Уа1

О1у

435

440

445

дсс

асе

сад

дсс

ддс

еда

еее

аде

аее

асе

ссе

дсе

дед

ссе

еса

еас

1510

А1а

ТЬг

С1п

А1а

С1у

Агд

РЬе

Зег

11е

ТЬг

Рго

А1а

А1а

Рго

Зег

Туг

450

455

460

аса

сба

аад

сее

дда

даа

Баб

дда

дад

дьд

аса

дед

дас

еде

даа

сса

1558

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

О1у

С1и

Туг

<31у 61и

Уа1

ТЬг

Уа1

Азр

Суз

С1и

Рго

465

470

475

480

едд

еса

ддд

аее

дас

асе

аае

дса

Бас

Ьас

дьд

аед

асе

дее

дда

аса

1606

Агд

Зег

С1у

11е

Азр

ТЬг

Азп

А1а

Туг

Туг

Уа1

Мее

ТЬг

Уа1

О1у

ТЬг

485

490

495

аад

асд

еее

еед

дес

сае

сдЬ

дад

ьдд

еее

аЬд

дас

сЬс

аас

сес

ссе

1654

Ьуз

ТЬг

РЬе

Ьеи

Уа1

ΗΪ3

Агд

С1и

Тгр

РЬе

Мее

Азр

Ьеи

Азп

Ьеи

Рго

500

505

510

ьдд

аде

аде

дее

дда

аде

асе

дьд

Ьдд

адд

аас

ада

дад

асд

ееа

аед

1702

Тгр

Зег

Зег

А1а

С1у

Зег

ТЬг

Уа1

Тгр

Агд

Азп

Агд

С1и

ТЬг

Ьеи

Мее

515

520

525

дад

еее

дад

даа

сса

сас

дсс

асд

аад

сад

есе

дед

аеа

дса

еед

ддс

1750

О1и

РЬе

б1и

О1и

Рго

Н13

А1а

ТЬг

Ьуз

С1п

Зег

Уа1

11е

А1а

Ьеи

<31у

530

535

540

Ьса

саа

дад

дда

дсЬ

сед

саб

саа

дсЬ

еед

дсЬ

дда

дсс

аее

ссе

дед

1798

Зег

<31п

<31и

(31у

А1а

Ьеи

ΗΪ3

Θΐη

А1а

Ьеи

А1а

С1у

А1а

11е

Рго

Уа1

545

550

555

560

даа

еее

Сса

аде

аас

асе

дес

аад

еед

асд

еед

дде

саЬ

еед

аад

еде

1846

О1и

РЬе

Зег

Зег

Азп

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Зег

<31у

Н13

Ьеи

Ьуз

Суз

565

570

575

ада

дбд

аад

аед

даа

ааа

еед

сад

ЬЬд

аад

дда

аса

асе

еае

ддс

дес

1894

Агд

Уа1

Ьуз

Мер

С1и

Ьуз

Ьеи

<31п

Ьеи

Ьуз

С1у

ТЬг

ТЬг

Туг

<31у

Уа1

580

585

590

ЬдЬ

еса

аад

дее

еее

аад

еее

сее

адд

асе

ссс

дед

дас

асе

дде

сас

1942

Суз

Зег

Ьуз

А1а

РЬе

Ьуз

РЬе

Ьеи

Агд

ТЬг

Рго

Уа1

Азр

ТЬг

С1у

Нхз

595

600

605

ддс

асе

дЬд

дЬд

еед

даа

еед

сад

еас

асе

ддс

асд

даЬ

дда

ссе

еде

1990

С1у

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьеи

С1и

Ьеи

Θΐη

Туг

ТЬг

С1у

ТЬг

Азр

С1у

Рго

Суз

610

615

620

ааа

дее

ссе

аЬс

Ьсд

Пса

дгд

дее

Ьса

еед

аас

дас

сеа

асд

сса

дед

2038

Ьуз

Уа1

Рго

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

Азп

Азр

Ьеи

ТЬг

Рго

Уа1

625

630

635

640

ддс

ада

еед

дес

асе

дес

аас

ссе

еее

дее

еса

дед

дсс

асд

дсс

аас

2086

С1у

Агд

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

РЬе

Уа1

Зег

Уа1

А1а

ТЬг

А1а

Азп

645

650

655

дее

аад

дес

сЬд

аее

даа

еед

даа

сса

ссс

еее

дда

дас

еса

еас

аеа

2134

А1а

Ьуз

Уа1

Ьеи

11е

С1и

Ьеи

С1и

Рго

Рго

РЬе

С1у

Азр

Зег

Туг

11е

660

665

670

- 105 015907

дЪд Уа1

дЬд Уа1

ддс С1у 675

ада Агд

дда С1у

даа 61и

саа О1п

сад <31п 680

аес Не

аае Азп

сас Н13

сае ΗΪ3

тдд Тгр 685

сас Н13

аад Ьуз

есе Зег

2182

дда

аде

аде

аее

ддс

ааа

дсс

еее

аса

асе

асе

сес

ааа

дда

дед

сад

2230

С1у

Зег 690

Зег

Не

С1у

Ьуз

А1а 695

РЬе

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи 700

Ьуз

С1у

А1а

(31п

ада

сЬа

дсс

дсе

сЬа

дда

дас

аса

дсЬ

Ьдд

дас

еее

дда

еса

дее

дда

2278

Агд 705

Ьеи

А1а

А1а

Ьеи

С1у 710

Азр

ТЬг

А1а

Тгр

Азр 715

РЬе

01у

Зег

Уа1

<31у 720

ддд

дьд

еес

асе

аде

дее

ддд

едд

дсе

дес

сае

саа

дед

еес

дда

дда

2326

С1у

Уа1

РЬе

ТЬг

Зег 725

ν8ΐ

С1у

Агд

А1а

Уа1 730

Ηίβ

С1п

Уа1

РЬе

01у 735

61у

дса

еес

сдс

еса

сед

еес

дда

ддс

аед

есс

ьдд

аеа

асд

саа

дда

еед

2374

А1а

РЬе

Агд

Зег 740

Ьеи

РЬе

О1у

<31у

Мее 745

Зег

Тгр

Не

ТЬг

С1п 750

С1у

Ьеи

сед

ддд

дсе

сес

сед

еед

тдд

аЬд

ддс

аес

аае

дсе

еде

дае

адд

есс

2422

Ьеи

С1у

А1а 755

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Тгр

МеЬ 760

(31у

Не

Азп

А1а

Агд 765

Азр

Агд

Зег

аЬа

дсе

сЬс

асд

еее

сЬс

дса

дее

дда

дда

дее

сед

сес

еес

сес

есс

2470

Не

А1а 770

Ьеи

ТЬг

РЬе

Ьеи

А1а 775

Уа1

01у

О1у

Уа1

Ьеи 780

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

дьд

аас

дЬд

ддс

дсс

даЬ

саа

дда

еде

дсс

аес

аас

еее

ддс

аад

ада

2518

Уа1 785

Азп

Уа1

<31у

А1а

Азр 790

01п

С1у

Суз

А1а

Не 795

Азп

РЬе

01у

Ьуз

Агд 800

дад

сес

аад

Ьдс

дда

дае

ддк

аЬс

еес

аеа

еее

ада

дас

есе

дае

дас

2566

С1и

Ьеи

Ьуз

Суз

С1у 805

Азр

С1у

Не

РЬе

Не 810

РЬе

Агд

Азр

Зег

Азр 815

Азр

Ьдд

сед

аас

аад

еае

еса

еае

еае

сса

даа

дае

ссе

дьд

аад

сее

дса

2614

Тгр

Ьеи

Азп

Ьуз 820

Туг

Зег

Туг

Туг

Рго 825

С1и

Азр

Рго

Уа1

Ьуз 830

Ьеи

А1а

еса

аеа

дЬд

ааа

дсс

есе

еее

даа

даа

ддд

аад

еде

ддс

сеа

аае

еса

2662

Зег

Не

ν81 835

Ьуз

А1а

Зег

РЬе

О1и 840

С1и

С1у

Ьуз

Суз

С1у 845

Ьеи

Азп

Зег

дее

дас

есс

сее

дад

сае

дад

аед

тдд

ада

аде

адд

дса

дае

дад

аес

2710

Уа1

Азр 850

Зег

Ьеи

(31и

ΗΪ3

<31и 855

Мее

Тгр

Агд

Зег

Агд 860

А1а

Азр

О1и

Не

аае

дсс

аее

еее

дад

даа

аас

дад

дед

дас

аее

есе

дее

дес

дед

сад

2758

Азп 865

А1а

Не

РЬе

С1и

С1и 870

Азп

(31и

Уа1

Азр

Не 875

Зег

Уа1

Уа1

Уа1

<31п 880

дае

сса

аад

аае

дее

еае

сад

ада

дда

асе

сае

сса

еее

есс

ада

аее

2806

Азр

Рго

Ьуз

Азп

Уа1 885

Туг

С1п

Агд

С1у

ТЬг 890

ΗΪ3

Рго

РЬе

Зег

Агд 895

Не

едд

дае

дде

сед

сад

еае

ддь

едд

аад

асе

едд

дде

аад

аас

сее

дьд

2854

Агд

Азр

С1у

Ьеи 900

С1п

Туг

01у

Тгр

Ьуз 905

ТЬг

Тгр

С1у

Ьуз

Азп 910

Ьеи

Уа1

еес

есс

сса

ддд

адд

аад

ааЬ

дда

аде

еес

аес

а£а

дае

дда

аад

есс

2902

РЬе

Зег

Рго 915

С1у

Агд

Ьуз

Азп

01у 920

Зег

РЬе

Не

Не

Азр 925

О1у

Ьуз

Зег

- 106 015907

адд Агд

ааа Ьуз 930

даа (31и

еде Суз

ссд Рго

еее РЬе

еса аас

едд Агд

дес Уа1

ьдд Тгр

аае Азп 940

есе Зег

еес РЬе

сад С31п

аеа 11е

2950

Зег 935

Азп

дад

дад

еее

ддд

асд

дда

дед

еес

асе

аса

сдс

дьд

еас

аед

дас

дса

2998

С1и

О1и

РЬе

В1у

ТЬг

С1у

Уа1

РЬе

ТЬг

ТЬг

Агд

Уа1

Туг

Мее

Азр

А1а

945

950

955

960

дес

еее

даа

еас

асе

аеа

дас

еде

дае

дда

есе

аес

еед

дд^

дса

дед

3046

Уа!

РЬе

(31и

Туг

ТЬг

11е

Азр

Суз

Азр

В1у

Зег

11е

Ьеи

61у

А1а

А1а

ас с ч->

970

0*7 С -ζ /

дед

аас

дда

ааа

аад

аде

дсс

сае

ддс

есе

сса

аса

еее

едд

аед

дда

3094

Уа1

Азп

(31у

Ьуз

Ьуз

Зег

А! а

ΗΪ3

(31у

Зег

Рго

ТЬг

РЬе

Тгр

Мее

<31у

980

985

990

аде

сае

даа

деа

аае

ддд

аса

едд

аед

аес

сас

асе

еед

дад

дса

ееа

3142

Зег

ΗΪ3

С1и

Уа1

Азп

С1у

ТЬг

Тгр

Мее

11е

Нхз

ТЬг

Ьеи

С1и

А! а

Ьеи

995

1000

1005

дае Азр

еас Туг 1010

аад дад

еде Суз

дад С1и

едд Тгр 1015

сса Рго

сед Ьеи

аса ТЬг

сае ΗΪ8

асд ТЬг 1020

аее 11е

дда С1у

аса ТЬг

3187

Ьуз

С1и

еса

дее

даа

дад

аде

даа

аед

еес

аед

ссд

ада

Ьса

аес

дда

ддс

3232

Зег

Уа1

<31и

С1и

Зег

61и

Мее

РЬе

Мее

Рго

Агд

Зег

Не

С1у

<31у

1025

1030

1035

сса

дее

аде

есе

сас

аае

сае

аес

ссе

дда

еас

аад

дее

сад

асд

3277

Рго

Уа1

Зег

Зег

Н13

Азп

Н13

11е

Рго

С1у

Туг

Ьуз

Уа1

<31п

ТЬг

1040

1045

1050

аас

дда

ссе

едд

аед

сад

деа

сса

сеа

даа

дед

аад

ада

даа

дсе

3322

Азп

С1у

Рго

Тгр

Мее

С1п

Уа1

Рго

Ьеи

С1и

Уа1

Ьуз

Агд

<31и

А1а

1055

1060

1065

еде

сса

ддд

асе

аде

дед

аес

аее

дае

ддс

аас

еде

дае

дда

едд

3367

Суз

Рго

С1у

ТЬг

Зег

Уа1

11е

11е

Азр

61у

Азп

Суз

Азр

(31у

Агд

1070

1075

1080

дда

ааа

еса

асе

ада

есс

асе

асд

дае

аде

ддд

ааа

дее

аее

ссе

3412

С1у

Ьуз

Зег

ТЬг

Агд

Зег

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

(31у

Ьуз

Уа1

Не

Рго

1085

1090

1095

даа

едд

еде

еде

сдс

есс

еде

аса

аед

ссд

ссе

дед

аде

еес

сае

3457

(31и

Тгр

Суз

Суз

Агд

Зег

Суз

ТЬг

Мее

Рго

Рго

Уа1

Зег

РЬе

Н13

1100

1105

1110

ддь

аде

дае

ддд

еде

едд

еае

ссс

аед

даа

аее

адд

сса

адд

ааа

3502

С1у

Зег

Азр

С1у

Суз

Тгр

Туг

Рго

Мее

<31и

11е

Агд

Рго

Агд

Ьуз

1115

1120

1125

асд

сае

даа

аде

сае

сед

дед

сдс

есс

едд

дее

аса

дсе

дда

даа

3547

ТЬг

ΗΪ5

С1и

Зег

ΗΪ3

Ьеи

Уа1

Агд

Зег

Тгр

Уа1

ТЬг

А1а

<31у

С1и

изо

1135

1140

аЬа

сае

дсе

дес

ссе

еее

дде

еед

дьд

аде

аед

аед

аеа

дса

аед

3592

11е

ΗΪ3

А1а

Уа1

Рго

РЬе

61у

Ьеи

Уа!

Зег

Мее

Мее

11е

А1а

Мее '

1145

1150

1155

даа

дьд

дес

сеа

адд

ааа

ада

сад

дда

сса

аад

саа

аед

еед

дее

3637

С1и

Уа1

Уа1

Ьеи

Агд

Ьуз

Агд

С1п

С1у

Рго

Ьуз

С1п

Мее

Ьеи

Уа!

1160

1165

1170

- 107

дда дда

деа дед

сес Ьеи

еед Ьеи

дда СЬу 1180

дса аед

сед дес Ьеи УаЬ

ддд СЬу 1185

саа СЬп

деа УаЬ

асе ТЬг

3682

СЬу

СЬу 1175

УаЬ

УаЬ

АЬа

Мее

сес

сее

дае

еед

сед

ааа

сес

аса

дед

дсе

дед

дда

еед

сае

еее

3727

Ьеи

Ьеи 1190

Азр

Ьеи

Ьеи

Ьуз

Ьеи 1195

ТЬг

УаЬ

АЬа

УаЬ

СЬу 1200

Ьеи

Ηί.3

РЬе

сае

дад

аед

аас

аае

дда

дда

дас

дсс

аед

еае

аед

дед

еед

аее

3772

Н13

СЬи 1205

Мее

Азп

Азп

СЬу

СЬу 1210

Азр

АЬа

Мее

Туг

Мее 1215

АЬа

Ьеи

11е

дсе

дсс

еее

еса

аес

ада

сса

ддд

сед

сес

аес

ддс

еее

ддд

сес

3817

АЬа

АЬа 1220

РЬе

Зег

11е

Агд

Рго 1225

СЬу

Ьеи

Ьеи

11е

СЬу 1230

РЬе

СЬу

Ьеи

адд

асе

сеа

едд

аде

ссе

едд

даа

сдс

сее

дед

сед

асе

сеа

дда

3862

Агд

ТЬг 1235

Ьеи

Тгр

Зег

Рго

Агд 1240

СЬи

Агд

Ьеи

УаЬ

Ьеи 1245

ТЬг

Ьеи

СЬу

дса

дсс

аед

дед

дад

аее

дсс

еед

дде

ддс

дед

аед

ддс

ддс

сед

3907

АЬа

АЬа 1250

Мее

УаЬ

СЬи

Не

АЬа 1255

Ьеи

СЬу

СЬу

УаЬ

Мее 1260

СЬу

СЬу

Ьеи

едд

аад

еае

сеа

аае

дса

дее

есе

сес

еде

аес

сед

аса

аеа

аае

3952

Тгр

Ьуз 1265

Туг

Ьеи

Азп

АЬа

УаЬ 1270

Зег

Ьеи

Суз

11е

Ьеи 1275

ТЬг

11е

Азп

дсе

дее

дсе

есе

адд

ааа

дса

еса

аае

асе

аес

еед

ССС

сес

аед

3997

АЬа

УаЬ 1280

АЬа

Зег

Агд

Ьуз

АЬа 1285

Зег

Азп

ТЬг

11е

Ьеи 1290

Рго

Ьеи

Мее

дсе

сед

еед

аса

ссе

дес

асе

аед

дсе

дад

дед

ада

сее

дсс

дса

4042

АЬа

Ьеи 1295

Ьеи

ТЬг

Рго

УаЬ

ТЬг 1300

Мее

АЬа

СЬи

УаЬ

Агд 1305

Ьеи

АЬа

АЬа

аед

еее

еее

еде

дсс

аед

дее

аес

аеа

ддд

дес

сее

сас

сад

аае

4087

Мее

РЬе 1310

РЬе

Суз

АЬа

Мее

УаЬ 1315

11е

11е

СЬу

УаЬ

Ьеи 1320

НЬз

СЬп

Азп

еее

аад

дас

асе

есс

аед

сад

аад

асе

аеа

ссе

сед

дед

дсс

сес

4132

РЬе

Ьуз 1325

Азр

ТЬг

Зег

Мее

С1п 1330

Ьуз

ТЬг

11е

Рго

Ьеи 1335

УаЬ

АЬа

Ьеи

аса

сес

аса

есе

еае

сед

ддс

еед

аса

саа

ссе

еее

еед

ддс

сед

4177

ТЬг

Ьеи 1340

ТЬг

Зег

Туг

Ьеи

СЬу 1345

Ьеи

ТЬг

СЬп

Рго

РЬе 1350

Ьеи

СЬу

Ьеи

еде

дса

еее

сед

дса

асе

сдс

аеа

еее

ддд

еда

адд

аде

аес

сса

4222

Суз

АЬа 1355

РЬе

Ьеи

АЬа

ТЬг

Агд 1360

11е

РЬе

СЬу

Агд

Агд 1365

Зег

11е

Рго

дед

аае

дад

дса

сес

дса

дса

дсе

дде

сеа

дед

дда

дед

сед

дса

4267

УаЬ

Азп 1370

СЬи

АЬа

Ьеи

АЬа

АЬа 1375

АЬа

СЬу

Ьеи

УаЬ

СЬу 1380

УаЬ

Ьеи

АЬа

дда

сед

дсе

еее

сад

дад

аед

дад

аас

еее

сее

дде

ссд

аее

дса

4312

СЬу

Ьеи 1385

АЬа

РЬе

СЬп

СЬи

Мее 1390

СЬи

Азп

РЬе

Ьеи

СЬу 1395

Рго

11е

АЬа

дее

дда

дда

сес

сед

аед

аед

сед

дее

аде

дед

дсе

ддд

адд

дЬд

4357

УаЬ

СЬу 1400

СЬу

Ьеи

Ьеи

Мее

Мее 1405

Ьеи

УаЬ

Зег

УаЬ

АЬа 1410

СЬу

Агд

УаЬ

- 108 015907

дае Азр

ддд <31у 1415

сеа Ьеи

дад (31и

сес Ьеи

аад Ьуз

аад Ьуз 1420

сее Ьеи

ддь С1у

даа 61и

дее Уа1

еса Зег 1425

Ддд Тгр

даа 61и

дад С1и

4402

дад

дед

дад

аее

аде

ддд

аде

есс

дсс

сдс

еае

дае

дкд

дса

сес

4447

О1и

А1а 1430

С1и

11е

Зег

С1у

Зег 1435

Зег

А1а

Агд

Туг

Азр 1440

Уа1

А1а

Ьеи

аде

даа

саа

ддд

дад

еее

аад

сед

сее

есе

даа

дад

ааа

д^д

сса

4492

Зег

61и 1445

С1п

О1у

61и

РЬе

Ьуз 1450

Ьеи

Ьеи

Зег

С1и

(31и 1455

Ьуз

Уа1

Рго

Ьдд

дас

сад

дее

дкд

аед

асе

еед

сед

дсс

еед

дее

ддд

дсе

дсс

4537

Тгр

Азр 1460

61п

Уа1

Уа1

МеЬ

ТЬг 1465

Зег

Ьеи

А1а

Ьеи

Уа1 1470

(31у

А1а

А1а

сЬс

сае

сса

еее

дсе

сее

сед

сед

дес

сее

дсе

ддд

гдд

сед

еее

4582

Ьеи

Н13 1475

Рго

РЬе

А1а

Ьеи

Ьеи 1480

Ьеи

Уа1

Ьеи

А1а

(31у 1485

Тгр

Ьеи

РЬе

сае

дес

адд

дда

дсе

адд

ада

аде

ддд

дае

дес

еед

едд

дае

аее

4627

ΗΪ5

Уа1 1490

Агд

С1у

А1а

Агд

Агд 1495

Зег

<31у

Азр

Уа1

Ьеи 1500

Тгр

Азр

11е

ССС

асе

ссе

аад

аее

аее

дад

даа

еде

даа

сае

сед

дад

дае

ддд

4672

Рго

ТЬг 1505

Рго

Ьуз

11е

11е

(31и 1510

С1и

Суз

С31и

Н13

Ьеи 1515

(Э1и

Азр

С1у

аее

еае

ддс

аеа

еее

сад

еса

асе

еее

еед

ддд

дсс

есс

сад

еда

4717

11е

Туг 1520

(31у

11е

РЬе

С1п

Зег 1525

ТЬг

РЬе

Ьеи

(31у

А1а 1530

Зег

Θΐη

Агд

дда

дед

дда

дед

дса

сад

дда

ддд

дьд

еее

сас

аса

аед

едд

сае

4762

С1у

Уа1 1535

С1у

Уа1

А1а

С1п

С1у 1540

С1у

Уа1

РЬе

НХЗ

ТЬг 1545

Мее

Тгр

Н13

дЬс

аса

ада

дда

дсе

еее

сее

дес

адд

аае

ддс

аад

аад

еед

аее

4807

Уа1

ТЬг 1550

Агд

С1у

А1а

РЬе

Ьеи 1555

Уа1

Агд

Азп

С1у

Ьуз 1560

Ьуз

Ьеи

11е

сса

есе

едд

дсе

еса

дЬа

аад

даа

дас

сее

дес

дсс

еае

дде

ддс

4852

Рго

Зег 1565

Тгр

А1а

Зег

Уа1

Ьуз 1570

<31и

Азр

Ьеи

Уа1

А1а 1575

Туг

О1у

(31у

еса

едд

аад

еед

даа

ддс

ада

едд

дае

дда

дад

даа

дад

дес

сад

4897

Зег

Тгр 1580

Ьуз

Ьеи

<31и

(31у

Агд 1585

Тгр

Азр

С1у

61и

С1и 1590

б1и

Уа1

С1п

еед

аее

дед

дсе

дее

сса

дда

аад

аас

д^д

дес

аас

дес

сад

аса

4942

Ьеи

11е 1595

А1а

А1а

Уа1

Рго

С1у 1600

Ьуз

Азп

Уа1

Уа1

Азп 1605

Уа1

61п

ТЬг

ааа

ссд

аде

еед

еее

ааа

дед

адд

аае

ддд

дда

даа

аее

ддд

дсе

4987

Ьуз

Рго 1610

Зег

Ьеи

РЬе

Ьуз

Уа1 1615

Агд

Азп

С1у

С1у

©1и 1620

11е

С1у

А1а

дес

дсе

сее

дас

еае

сед

аде

ддс

асе

еса

дда

есе

ссе

аее

дее

5032

Уа1

А1а 1625

Ьеи

Азр

Туг

Рго

Зег 1630

С1у

ТЬг

Зег

С1у

Зег 1635

Рго

11е

Уа1

аас

адд

аас

дда

дад

дед

аее

ддд

сед

еас

ддс

аае

ддс

аее

сее

5077

Азп

Агд 1640

Азп

<31у

С1и

Уа1

11е 1645

С1у

Ьеи

Туг

<31у

Азп 1650

С1у

11е

Ьеи

- 109 015907

дРс Уа1

ддр С1у 1655

дас Азр

аас Азп

Рсс Зег

РРс РНе

дрд Уа1 1660

Рсс Зег

дсс А1а

аРа 11е

Рсс Зег

сад <31п 1665

асР ТНг

дад (31и

дрд Уа1

5122

аад

даа

даа

дда

аад

дад

дад

сРс

саа

дад

аРс

ссд

аса

ард

сРа

5167

Ьуз

<31и 1670

С1и

С1у

Ьуз

61и

С1и 1675

Ьеи

Θΐη

В1и

11е

Рго 1680

ТНг

Мер

Ьеи

аад

ааа

дда

аРд

аса

асР

др с

сРР

даР

РРР

саР

ССР

дда

дсР

ддд

5212

Ьуз

Ьуз 1685

61у

Мер

ТНг

ТНг

Уа1 1690

Ьеи

Азр

РНе

Н13

Рго 1695

(31у

А1а

С1у

аад

аса

ада

сдр

РРс

сРс

сса

сад

аРс

ррд

дсс

дад

Рдс

дса

едд

5257

Ьуз

ТИг 1700

Агд

Агд

РНе

Ьеи

Рго 1705

В1п

11е

Ьеи

А1а

С1и 1710

Суз

А1а

Агд

ада

сдс

Рид

сдс

асР

сРР

дрд

РРд

дсс

ссс

асе

адд

дрр

дрр

сРР

5302

Агд

Агд 1715

Ьеи

Агд

ТНг

Ьеи

Уа1 1720

Ьеи

А1а

Рго

ТНг

Агд 1725

Уа1

Уа1

Ьеи

РсР

даа

ард

аад

дад

дсР

РРР

сас

ддс

сРд

дас

дрд

ааа

РРс

сас

5347

Зег

(31и 1730

Мер

Ьуз

С1и

А1а

РНе 1735

Н13

<31у

Ьеи

Азр

Уа1 1740

Ьуз

РНе

Н13

аса

сад

дсР

РРР

Рсс

дсР

сас

ддс

аде

ддд

ада

даа

дРс

аРР

даР

5392

ТИг

(31п 1745

А1а

РНе

Зег

А1а

ΗΪ3 1750

(31у

Зег

<31у

Агд

С1и, 1755

Уа1

11е

Азр

дсс

аРд

Рдс

саР

дсс

асе

сРа

асР

Рас

адд

аРд

РРд

даа

сса

асР

5437

А1а

МеЬ 1760

Суз

Н13

А1а

ТНг

Ьеи 1765

ТИг

Туг

Агд

Мер

Ьеи 1770

С1и

Рго

ТНг

адд

дрр

дрр

аас

Рдд

даа

дрд

аРс

аРР

аРд

даР

даа

дсс

саР

РРР

5482

Агд

Уа1 1775

Уа1

Азп

Тгр

С1и

Уа1 1780

11е

11е

Мер

Азр

<31и 1785

А1а

Н13

РНе

ррд

даР

сса

дсс

аде

аРа

дсс

дсР

ада

ддр

Рдд

дса

дед

сас

ада

5527

Ьеи

Азр 1790

Рго

А1а

Зег

11е

А1а 1795

А1а

Агд

61у

Тгр

А1а 1800

А1а

Н13

Агд

дсР

адд

дса

ааР

даа

адр

дса

аса

аРс

РРд

аРд

аса

дсс

аса

ссд

5572

А1а

Агд 1805

А1а

Азп

<31и

Зег

А1а 1810

ТНг

11е

Ьеи

Мер

ТНг 1815

А1а

ТНг

Рго

ссР

ддд

асР

адр

даР

даа

РРР

сса

саР

Рса

ааР

ддр

даа

аРа

даа

5617

Рго

О1у 1820

ТИг

Зег

Азр

01и

РНе 1825

Рго

Н13

Зег

Азп

<31у 1830

С1и

11е

01и

даР

дрр

саа

асд

дас

аРа

ссс

адр

дад

ссс

Рдд

аас

аса

ддд

саР

5662

Азр

Уа1 1835

Θΐη

ТНг

Азр

11е

Рго 1840

Зег

61и

Рго

Тгр

Азп 1845

ТНг

(31у

Н13

дас

Рдд

аРс

сРд

дсР

дас

ааа

адд

ссс

асд

дса

Рдд

РРс

СРР

сса

5707

Азр

Тгр 1850

11е

Ьеи

А1а

Азр

Ьуз 1855

Агд

Рго

ТНг

А1а

Тгр 1860

РНе

Ьеи

Рго

Рсс

аРс

ада

дсР

дса

ааР

дРс

ард

дсР

дсс

РсР

ррд

сдр

аад

дсР

5752

Зег

11е 1865

Агд

А1а

А1а

Азп

уа1 1870

Мер

А1а

А1а

Зег

Ьеи 1875

Агд

Ьуз

А1а

дда

аад

адр

дгд

дъд

дРс

сРд

аас

адд

ааа

асе

РРР

дад

ада

даа

5797

С1у

Ьуз 1880

Зег

Уа1

Уа1

Уа1

Ьеи 1885

Азп

Агд

Ьуз

ТНг

РНе 1890

<Э1и

Агд

<31и

- 110 015907

Рас Туг

ссс Рго 1895

асд ТЬг

аеа 1Ье

аад Ьуз

сад СЬп

аад Ьуз 1900

ааа Ьуз

ссе Рго

дас Азр

еее РЬе

аеа ЬЬе 1905

еед Ьеи

дсс АЬа

асе ТЬг

5842

дас

аеа

дее

даа

аед

дда

дсс

аас

сее

еде

дкд

дад

еда

дьд

сед

5887

Азр

Не 1910

АЬа

СЬи

Мее

СЬу

АЬа 1915

Азп

Ьеи

Суз

УаЬ

СЬи 1920

Агд

УаЬ

Ьеи

дае

еде

адд

асд

дее

еее

аад

ссе

дед

сее

дед

дае

даа

ддд

адд

5932

Азр

Суз 1925

Агд

ТЬг

АЬа

РЬе

Ьуз 1930

Рго

УаЬ

Ьеи

УаЬ

Азр 1935

СЬи

СЬу

Агд

аад

дед

дса

аЬа

ааа

ддд

сса

сее

еде

аес

есс

дса

есс

есе

дее

5977

Ьуз

УаЬ 1940

АЬа

Не

Ьуз

СЬу

Рго 1945

Ьеи

Агд

Не

Зег

АЬа 1950

Зег

Зег

АЬа

дее

саа

адд

адд

ддд

сдс

аее

ддд

ада

аае

ссс

аас

ада

дае

дда

6022

АЬа

СЬп 1955

Агд

Агд

СЬу

Агд

Не 1960

СЬу

Агд

Азп

Рго

Азп 1965

Агд

Азр

СЬу

дас

еса

еас

еас

еае

есе

дад

ссе

аса

аде

даа

аае

аае

дсс

сас

6067

Азр

Зег 1970

Туг

Туг

Туг

Зег

СЬи 1975

Рго

ТЬг

Зег

СЬи

Азп 1980

Азп

АЬа

НЬз

сас

дес

еде

едд

еед

дад

дсс

еса

аед

сес

еед

дас

аас

аед

дад

6112

НЬз

УаЬ 1985

Суз

Тгр

Ьеи

СЬи

АЬа 1990

Зег

Мее

Ьеи

Ьеи

Азр 1995

Азп

Мее

СЬи

дед

адд

дде

дда

аед

дес

дсс

сса

сес

еае

ддс

дее

даа

дда

асе

6157

УаЬ

Агд 2000

СЬу

СЬу

Мее

УаЬ

АЬа 2005

Рго

Ьеи

Туг

СЬу

УаЬ 2010

СЬи

СЬу

ТЬг

ааа

аса

сса

дее

есс

ссе

ддь

даа

аед

ада

сед

адд

дае

дас

сад

6202

Ьуз

ТЬг 2015

Рго

УаЬ

Зег

Рго

СЬу 2020

СЬи

Мее

Агд

Ьеи

Агд 2025

Азр

Азр

СЬп

адд

ааа

дес

еес

ада

даа

сеа

дьд

адд

аае

еде

дас

сед

ссс

дее

6247

Агд

Ьуз 2030

УаЬ

РЬе

Агд

СЬи

Ьеи 2035

УаЬ

Агд

Азп

Суз

Аэр 2040

Ьеи

Рго

УаЬ

едд

сее

еед

едд

саа

дед

дсс

аад

дее

дде

еед

аад

асд

аае

дае

6292

Тгр

Ьеи 2 045

Зег

Тгр

СЬп

УаЬ

АЬа 2 05 0

Ьуз

А1а

СЬу

Ьеи

Ьуз 2 055

ТЬг

Азп

Азр

еде

аад

едд

еде

еее

даа

ддс

ссе

дад

даа

сае

дад

аес

еед

аае

6337

Агд

Ьуз 2060

Тгр

Суз

РЬе

СЬи

СЬу 2065

Рго

СЬи

СЬи

НЬз

СЬи 2070

Не

Ьеи

Азп

дас

аде

дде

даа

аса

дед

аад

еде

адд

дее

ссе

дда

дда

дса

аад

6382

Азр

Зег 2075

СЬу

СЬи

ТЬг

УаЬ

Ьуз 2080

Суз

Агд

АЬа

Рго

СЬу 2085

СЬу

АЬа

Ьуз

аад

ссе

сед

сдс

сса

адд

едд

еде

дае

даа

адд

дед

еса

есе

дас

6427

Ьуз

Рго 2090

Ьеи

Агд

Рго

Агд

Тгр 2095

Суз

Азр

СЬи

Агд

УаЬ 2100

Зег

Зег

Азр

сад

аде

дед

сед

есе

даа

еее

аее

аад

еее

дее

даа

дде

адд

адд

6472

СЬп

Зег 2105

АЬа

Ьеи

Зег

СЬи

РЬе 2110

Не

Ьуз

РЬе

АЬа

СЬи 2115

СЬу

Агд

Агд

дда

дее

дее

даа

д^д

сеа

дее

дгд

сед

аде

даа

сес

ссе

дае

еес

6517

СЬу

АЬа 2120

АЬа

СЬи

УаЬ

Ьеи

УаЬ 2125

УаЬ

Ьеи

Зег

СЬи

Ьеи 2130

Рго

Азр

РЬе

- 111 015907

сРд Ьеи

дсР А1а 2135

ааа Ьуз

ааа Ьуз

ддь О1у

дда 01у

дад С1и 2140

дса А1а

аРд МеР

даР Азр

асе ТЬг

аРс Не 2145

адР Зег

дьд Уа1

РРс РЬе

6562

сРс

сас

РсР

дад

даа

ддс

РсР

адд

дсР

Рас

сдс

ааР

дса

сРа

Рса

6607

Ьеи

Нтз

Зег

01и

01и

01у

Зег

Агд

А1а

Туг

Агд

Азп

А1а

Ьеи

Зег

2150

2155

2160

аРд

аРд

ССР

дад

дса

аРд

аса

аРа

дрс

аРд

сРд

РРР

аРа

сРд

дсР

6652

МеР

МеР

Рго

01и

А1а

МеР

ТЬг

11е

Уа1

МеР

Ьеи

РЬе

Не

Ьеи

А1а

2165

2170

2175

дда

сРа

сРд

аса

Рсд

дда

аРд

дрс

аРс

РРР

РРс

аРд

РсР

ССС

ааа

6697

01у

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Зег

01у

МеР

Уа1

Не

РЬе

РЬе

МеР

Зег

Рго

Ьуз

2180

2185

2190

ддс

аРс

адр

ада

аРд

РсР

аРд

дед

аРд

ддс

аса

аРд

дсс

ддс

РдР

6742

01у

11е

Зег

Агд

Мер

Зег

МеР

А1а

МеР

01у

ТЬг

МеР

А1а

С1у

Суз

2195

2200

2205

ггггя

РаР

сЪс

а.1-д·

ььс

сРР

сгстл

ггггг*

ггГг*

ааа

ССС

асЬ

сас

аЪс

£сс

6787

ΖΙ Ζ/ ”

ВЦ

Л) ~

О1у

Туг

Ьеи

Мер

РЬе

Ьеи

01у

О1у

Уа1

Ьуз

Рго

ТЬг

ΗΪ3

Не

Зег

2210

2215

2220

РаР

дРс

аРд

сРс

аРа

РРс

РРР

дрс

сРд

аРд

дрд

дрр

дрд

аРс

ССС

6832

Туг

Уа1

МеР

Ьеи

11е

РЬе

РЬе

Уа1

Ьеи

МеР

Уа1

Уа1

Уа1

Не

Рго

2225

2230

2235

дад

сса

ддд

саа

саа

адд

РСС

аРс

саа

дас

аас

саа

дрд

дса

Рас

6877

О1и

Рго

01у

01п

01п

Агд

Зег

11е

01п

Азр

Азп

01п

Уа1

А1а

Туг

2240

2245

2250

сРс

аРР

аРР

ддс

аРс

сРд

асд

сРд

дрр

Рса

дед

дрд

дса

дсс

аас

6922

Ьеи

11е

11е

01у

11е

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Уа1

Зег

А1а

Уа1

А1а

А1а

Азп

2255

2260

2265

дад

сРа

ддс

аРд

сРд

дад

ааа

асе

ааа

дад

дас

сРс

РРР

ддд

аад

6967

01и

Ьеи

О1у

МеР

Ьеи

О1и

Ьуз

ТЬг

Ьуз

01и

Азр

Ьеи

РЬе

01у

Ьуз

2270

2275

2280

аад

аас

РРа

аРР

сса

РсР

адр

дсР

Рса

ССС

Рдд

адР

кдд

ссд

даР

7012

Ьуз

Азп

Ьеи

11е

Рго

Зег

Зег

А1а

Зег

Рго

Тгр

Зег

Тгр

Рго

Азр

2285

2290

2295

сРР

дас

сРд

аад

сса

дда

дсР

дсс

Рдд

аса

дкд

Рас

дрр

ддс

аРР

7057

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьуз

Рго

О1у

А1а

А1а

Тгр

ТЬг

Уа1

Туг

Уа1

<31у

11е

2300

2305

2310

дрр

аса

аРд

сРс

РсР

сса

аРд

РРд

сас

сас

Рдд

аРс

ааа

дрс

даа

7102

Уа1

ТЬг

МеР

Ьеи

Зег

Рго

МеР

Ьеи

Нтз

Нтз

Тгр

Не

Ьуз

Уа1

01и

2315

2320

2325

РаР

ддс

аас

сРд

РсР

сРд

РсР

дда

аРа

дсс

сад

Рса

дсс

Рса

дрс

7147

Туг

01у

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

Зег

С1у

Не

А1а

О1п

Зег

А1а

Зег

Уа1

2330

2335

2340

сРР

РсР

РРс

аРд

дас

аад

ддд

аРа

сса

РРс

аРд

аад

аРд

ааР

аРс

7192

Ьеи

Зег

РЬе

МеР

Азр

Ьуз

01у

11е

Рго

РЬе

МеР

Ьуз

МеР

Азп

Не

2345

2350

2355

Рсд

дрс

аРа

аРд

сРд

сРд

дрс

адР

ддс

кдд

ааР

Рса

аРа

аса

дрд

7237

Зег

Уа1

11е

Мер

Ьеи

Ьеи

Уа1

Зег

01у

Тгр

Азп

Зег

11е

ТЬг

Уа1

2360

2365

2370

- 112

акд Мек

сек Рго 2375

скд Ьеи

скс Ьеи

кдк Суз

ддс 01у

ака 11е 2380

ддд (31у

кде Суз

дсс А1а

акд Мек

скс Ьеи 2385

сас Н13

кдд Тгр

кек Зег

7282

скс

акк

кка

сск

дда

акс

ааа

дед

сад

сад

кса

аад

екк

дса

сад

7327

Ьеи

11е 2390

Ьеи

Рго

С1у

11е

Ьуз 2395

А1а

С1п

(31п

Зег

Ьуз 2400

Ьеи

А1а

Θΐη

ада

адд

дкд

ккс

сак

ддс

дкк

дсс

аад

аас

сск

д^д

дкк

дак

ддд

7372

Агд

Агд 2405

Уа1

РНе

Н13

С1у

Уа1 2410

А1а

Ьуз

Азп

Рго

Уа1 2415

Уа1

Азр

01у

аак

сса

аса

дкк

дас

акк

дад

даа

дек

сск

даа

акд

сск

дсс

екк

7417

Азп

Рго 2420

ТНг

Уа1

Азр

11е

01и 2425

С1и

А1а

Рго

(31и

Мек 2430

Рго

А1а

Ьеи

как

дад

аад

ааа

скд

дек

ска

как

скс

екк

екк

дек

скс

аде

ска

7462

Туг

С1и 2435

Ьуз

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьеи 2440

Туг

Ьеи

Ьеи

Ьеи

А1а 2445

Ьеи

Зег

Ьеи

дек

кек

дкк

дсс

акд

кде

ада

асд

ССС

ккк

кса

ккд

дек

даа

ддс

7507

А1а

Зег 2450

Уа1

А1а

Мек

Суз

Агд 2455

ТНг

Рго

РНе

Зег

Ьеи 2460

А1а

(31и

61у

акк

дке

ска

дса

кса

дек

дсс

кка

ддд

сед

скс

ака

дад

дда

аас

7552

11е

Уа1 2465

Ьеи

А1а

Зег

А1а

А1а 2470

Ьеи

(31у

Рго

Ьеи

11е 2475

01и

01у

Азп

асе

аде

екк

екк

кдд

аак

дда

ССС

акд

дек

дке

ксс

акд

аса

дда

7597

ТИг

Зег 2480

Ьеи

Ьеи

Тгр

Азп

<31у 2485

Рго

Мек

А1а

Уа1

Зег 2490

Мек

ТНг

б1у

дке

акд

адд

ддд

аак

сас

как

дек

ккк

дкд

дда

дке

акд

кас

аак

7642

Уа1

Мек 2495

Агд

С1у

Азп

ΗΪ3

Туг 2500

А1а

РНе

Уа1

01у

Уа1 2505

Мек

Туг

Азп

ска

кдд

аад

акд

ааа

аск

дда

сдс

едд

ддд

аде

дед

аак

дда

ааа

7687

Ьеи

Тгр 2510

Ьуз

Мек

Ьуз

ТНг

С1у 2515

Агд

Агд

01у

Зег

А1а 2520

Азп

С1у

Ьуз

аск

ккд

ддк

даа

дке

кдд

аад

адд

даа

скд

аак

скд

ккд

дас

аад

7732

ТНг

Ьеи 2525

61у

01и

Уа1

Тгр

Ьуз 2530

Агд

01и

Ьеи

Азп

Ьеи 2535

Ьеи

Азр

Ьуз

еда

сад

ккк

дад

ккд

как

ааа

адд

асе

дас

акк

дьд

дад

дкд

дак

7777

Агд

С1п 2540

РНе

О1и

Ьеи

Туг

Ьуз 2545

Агд

ТНг

Азр

11е

Уа1 2550

01и

Уа1

Азр

едк

дак

асд

дса

сдс

адд

сак

ккд

дсс

даа

ддд

аад

дкд

дас

асе

7822

Агд

Азр 2555

ТНг

А1а

Агд

Агд

ΗΪ3 2560

Ьеи

А1а

С1и

61у

Ьуз 2565

Уа1

Азр

ТНг

ддд

дкд

дед

дке

ксс

адд

ддд

асе

дса

аад

кка

адд

ьдд

ккс

сак

7867

<31у

Уа1 2570

А1а

Уа1

Зег

Агд

О1у 2575

ТНг

А1а

Ьуз

Ьеи

Агд 2580

Тгр

РНе

Шз

дад

едк

ддс

как

дке

аад

скд

даа

ддк

адд

д^д

акк

дас

скд

ддд

7912

<31и

Агд 2585

01у

Туг

Уа1

Ьуз

Ьеи 2590

(31и

С1у

Агд

Уа1

11е 2595

Азр

Ьеи

(31у

тдк

ддс

сдс

дда

ддс

кдд

кдк

кас

кас

дек

дек

дед

саа

аад

даа

7957

Суз

С1у 2600

Агд

С1у

С1у

Тгр

Суз 2605

Туг

Туг

А1а

А1а

А1а 2610

С1п

Ьуз

С1и

- 113 015907

дкд Уа1

адк Зег 2615

ддд дьс С1у Уа1

ааа Ьуз

дда С1у

ккк РЬе 2620

аск ТЬг

екк Ьеи

дда (31у

ада Агд

дас Азр 2625

ддс С1у

сак ΗΪ3

дад С1и

8002

ааа

ссс

акд

аак

дкд

саа

адк

скд

дда

ьдд

аас

акс

акс

асе

ккс

8047

Ьуз

Рго 2630

Мек

Азп

Уа1

С1п

Зег 2635

Ьеи

С1у

Тгр

Азп

11е 2640

11е

ТЬг

РЬе

аад

дас

ааа

аск

дак

акс

сас

сдс

ска

даа

сса

дьд

ааа

кдк

дас

8092

Ьуз

Азр 2645

Ьуз

ТЬг

Азр

11е

Н13 2650

Агд

Ьеи

О1и

Рго

Уа1 2655

Ьуз

Суз

Азр

асе

екк

ккд

кдк

дас

акк

дда

дад

кса

кса

кед

кса

кед

дке

аса

8137

ТЬг

Ьеи 2660

Ьеи

Суз

Азр

11е

61у 2665

61и

Зег

Зег

Зег

Зег 2670

Зег

Уа1

ТЬг

дад

ддд

даа

адд

асе

д^д

ада

дкк

екк

дак

аск

дка

даа

ааа

кдд

8182

<31и

С1у 2675

С1и

Агд

ТЬг

Уа1

Агд 2680

Уа1

Ьеи

Азр

ТЬг

Уа1 2685

(31и

Ьуз

Тгр

скд

дек

кдк

ддд

дкк

дас

аас

ккс

кдк

дьд

аад

дкд

кка

дек

сса

8227

Ьеи

А1а 2690

Суз

С1у

Уа1

Азр

Азп 2695

РЬе

Суз

Уа1

Ьуз

Уа1 2700

Ьеи

А1а

Рго

кас

акд

сса

дак

дкк

екк

дад

ааа

скд

даа

ккд

скс

саа

адд

адд

8272

Туг

Мек 2705

Рго

Азр

Уа1

Ьеи

61и 2710

Ьуз

Ьеи

61и

Ьеи

Ьеи 2715

01п

Агд

Агд

ккк

ддс

дда

аса

д^д

акс

адд

аас

сск

скс

ксс

адд

аак

ксс

аск

8317

РЬе

61у 2720

С1у

ТЬг

Уа1

11е

Агд 2725

Азп

Рго

Ьеи

Зег

Агд 2730

Азп

Зег

ТЬг

сак

даа

акд

кас

кас

дкд

кек

дда

дсс

сдс

аде

аак

дке

аса

ккк

8362

Н13

01и 2735

Мек

Туг

Туг

Уа1

Зег 2740

С1у

А1а

Агд

Зег

Азп 2745

Уа1

ТЬг

РЬе

аск

дкд

аас

саа

аса

ксс

сдс

скс

скд

акд

адд

ада

акд

адд

едк

8407

ТЬг

Уа1 2750

Азп

С1п

ТЬг

Зег

Агд 2755

Ьеи

Ьеи

Мек

Агд

Агд 2760

Мек

Агд

Агд

сса

аск

дда

ааа

д^д

асе

Скд

дад

дек

дас

дке

акс

скс

сса

акк

8452

Рго

ТЬг 2765

С1у

Ьуз

Уа1

ТЬг

Ьеи 2770

61и

А1а

Азр

Уа1

11е 2775

Ьеи

Рго

11е

ддд

аса

сдс

адк

дкк

дад

аса

дас

аад

дда

ссс

скд

дас

ааа

дад

8497

О1у

ТЬг 2780

Агд

Зег

Уа1

61и

ТЬг 2785

Азр

Ьуз

61у

Рго

Ьеи 2790

Азр

Ьуз

С1и

дсс

ака

даа

даа

адд

дкк

дад

адд

ака

ааа

кек

дад

кас

акд

асе

8542

А1а

11е 2795

<31и

С1и

Агд

Уа1

С1и 2800

Агд

11е

Ьуз

Зег

О1и 2805

Туг

Мек

ТЬг

кек

кдд

ккк

как

дас

аак

дас

аас

ссс

кас

адд

асе

кдд

сас

кас

8587

Зег

Тгр 2810

РЬе

Туг

Азр

Азп

Азр 2815

Азп

Рго

Туг

Агд

ТЬг 2820

Тгр

ΗΪ3

Туг

кдк

ддс

ксс

как

дке

аса

ааа

асе

ксс

дда

адк

дед

дед

аде

акд

8632

Суз

О1у 2825

Зег

Туг

Уа1

ТЬг

Ьуз 2830

ТЬг

Зег

С1у

Зег

А1а 2835

А1а

Зег

Мек

дка

аак

ддк

дкк

акк

ааа

акк

скд

аса

как

сса

кдд

дас

адд

ака

8677

Уа1

Азп 2840

С1у

Уа1

11е

Ьуз

11е 2845

Ьеи

ТЬг

Туг

Рго

Тгр 2850

Азр

Агд

11е

- 114 015907

дад 01и

дад О1и 2855

дРс Уа1

аса ТЬг

ада Агд

аРд МеР

дса А1а 2860

аРд МеР

асС ТЬг

дас Азр

аса ТЬг

асе ТЬг 2865

ссР Рго

РРР РЬе

дда С1у

8722

сад

саа

ада

дрд

РРС

ааа

даа

ааа

дрр

дас

асе

ада

дса

аад

даР

8767

(31п

О1п

Агд

Уа1

РЬе

Ьуз

О1и

Ьуз

Уа1

Азр

ТЬг

Агд

А1а

Ьуз

Азр

2870

2875

2880

сса

сса

дед

дда

асР

адд

аад

аСс

аРд

ааа

дрр

дРс

аас

адд

Рдд

8812

Рго

Рго

А1а

61у

ТЬг

Агд

Ьуз

Не

МеР

Ьуз

Уа1

Уа1

Азп

Агд

Тгр

2885

2890

2895

сРд

СРс

сдс

сас

сРд

дсс

ада

даа

аад

аас

ссс

ада

сРд

Рдс

аса

8857

Ьеи

РЬе

Агд

Н13

Ьеи

А1а

Агд

<31и

Ьуз

Азп

Рго

Агд

Ьеи

Суз

ТЬг

2900

2905

2910

аад

даа

даа

ССС

аРР

дса

ааа

дРс

еда

адР

саР

дса

дсс

аРР

дда

8902

Ьуз

С1и

<31и

РЬе

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Агд

Зег

Н13

А1а

А1а

Не

<31у

2915

2920

2925

дсР

Сас

сРд

даа

даа

саа

даа

сад

ьдд

аад

асР

дсс

ааР

дад

дсР

8947

А1а

Туг

Ьеи

С1и

С1и

С1п

О1и

С1п

Тгр

Ьуз

ТЬг

А1а

Азп

С1и

А1а

2930

2935

2940

дкс

саа

дас

сса

аад

РРс

ьдд

даа

сРд

дкд

даР

даа

даа

адд

аад

8992

Уа1

С1п

Азр

Рго

Ьуз

РЬе

Тгр

С1и

Ьеи

Уа1

Азр

(31и

С1и

Агд

Ьуз

2945

2950

2955

сРд

сас

саа

саа

ддс

адд

РдР

едд

асР

РдР

дрд

Рас

аас

аРд

аРд

9037

Ьеи

Нхз

С1п

С1п

(31у

Агд

Суз

Агд

ТЬг

Суз

Уа1

Туг

Азп

МеР

МеР

2960

2965

2970

ддд

ааа

ада

дад

аад

аад

сРд

Рса

дад

СРР

ддд

ааа

дса

аад

дда

9082

В1у

Ьуз

Агд

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Зег

С1и

РЬе

С1у

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

2975

2980

2985

аде

сдр

дсс

аРа

Рдд

РаР

аРд

Рдд

сРд

дда

дед

едд

РаР

сРР

дад

9127

Зег

Агд

А1а

Не

Тгр

Туг

МеР

Тгр

Ьеи

(31у

А1а

Агд

Туг

Ьеи

С1и

2990

2995

3000

ССР

дад

дсс

сРд

дда

СРс

сРд

ааС

дад

дас

саР

Рдд

дсР

Рсс

адд

9172

РЬе

<31и

А1а

Ьеи

Й1у

РЬе

Ьеи

Азп

С1и

Азр

Н1з

Тгр

А1а

Зег

Агд

3005

3010

3015

даа

аас

Сса

дда

дда

дда

дрд

даа

ддс

аРР

ддс

РРа

саа

Рас

сРа

9217

61и

Азп

Зег

С1у

С1у

С1у

Уа1

С1и

С1у

Не

<31у

Ьеи

С1п

Туг

Ьеи

3020

3025

3030

дда

СаР

дьд

аСс

ада

дас

сРд

дсР

дса

аРд

дар

ддр

ддк

дда

РРс

9262

С1у

Туг

Уа1

Не

Агд

Азр

Ьеи

А1а

А1а

МеР

Азр

С1у

С1у

<31у

РЬе

3035

3040

3045

Сас

дед

даР

дас

асе

дсР

дда

Рдд

дас

асд

сдс

аРс

аса

дад

дса

9307

Туг

А1а

Азр

Азр

ТЬг

А1а

С1у

Тгр

Азр

ТЬг

Агд

Не

ТЬг

<31и

А1а

3050

3055

3060

дас

СРР

дар

даР

даа

сад

дад

аСс

РРд

аас

Рас

аРд

аде

сса

саР

9352

Азр

Ьеи

Азр

Азр

<31и

<31п

<31и

Не

Ьеи

Азп

Туг

МеР

Зег

Рго

ΗΪ3

3065

3070

3075

сас

ааа

ааа

сРд

дса

саа

дса

д^д

аРд

даа

аРд

аса

Рас

аад

аас

9397

Нхз

Ьуз

Ьуз

Ьеи

А1а

В1п

А1а

Уа1

Мер

С1и

МеР

ТЬг

Туг

Ьуз

Азп

3080

3085

3090

- 115 015907

ааа дед

дед Уа1

ааа Ьуз

дед Уа1

еед ада Ьеи Агд 3100

сса дсс Рго А1а

сса Рго

дда (31у

ддд С1у 3105

ааа дсс

еас Туг

9442

Ьуз

Уа1 3095

Ьуз

А1а

аед

дае

дес

аеа

аде

еда

еда

дас

сад

ада

дда

есс

ддд

сад

деа

9487

Мее

Азр 3110

Уа1

Не

Зег

Агд

Агд. 3115

Азр

б1п

Агд

О1у

Зег 3120

С1у

<31п

Уа1

д^д

асе

еае

дсе

сед

аас

асе

аес

асе

аас

еед

ааа

дес

саа

еед

9532

Уа1

ТЬг 3125

Туг

А1а

Ьеи

Азп

ТЬг 3130

Не

ТЬг

Азп

Ьеи

Ьуз 3135

Уа1

61п

Ьеи

аес

ада

аед

дса

даа

дса

дад

аед

дед

аеа

сае

сас

саа

сае

дее

9577

Не

Агд 3140

Мее

А1а

С1и

А1а

С1и 3145

Мее

Уа1

Не

Нхз

ΗΪ8 3150

О1п

Нтз

Уа1

саа

дае

еде

дае

даа

еса

дее

сед

асе

адд

сед

дад

дса

едд

сес

9622

С1п

Азр 3155

Суз

Азр

С1и

Зег

Уа1 3160

Ьеи

ТЬг

Агд

Ьеи

С1и 3165

А1а

Тгр

Ьеи

асе

дад

сас

дда

еде

дас

ада

сед

аад

адд

аед

дед

д^д

аде

дда

9667

ТЬг

С1и 3170

Н13

С1у

Суз

Азр

Агд 3175

Ьеи

Ьуз

Агд

Мее

А1а 3180

Уа1

Зег

С1у

дас

дас

еде

дед

дес

едд

ссс

аес

дае

дас

адд

еее

ддс

сед

дсс

9712

Азр

Азр 3185

Суз

Уа1

Уа1

Агд

Рго 3190

Не

Азр

Азр

Агд

РЬе 3195

(31у

Ьеи

А1а

сед

есс

сае

сес

аас

дсс

аед

есс

аад

дее

ада

аад

дас

аеа

есе

9757

Ьеи

Зег 3200

Нтз

Ьеи

Азп

А1а

Мее 3205

Зег

Ьуз

Уа1

Агд

Ьуз 3210

Азр

Не

Зег

даа

ьдд

сад

сса

еса

ааа

ддд

едд

аае

дае

едд

дад

аае

дед

ссс

9802

С1и

Тгр 3215

С1п

Рго

Зег

Ьуз

<31у 3220

Тгр

Азп

Азр

Тгр

61и 3225

Азп

Уа1

Рго

еее

еде

есс

сас

сас

еее

сае

даа

сеа

сад

сед

аад

дае

ддс

адд

9847

РЬе

Суз 3230

Зег

ΗΪ3

Н13

РЬе

ΗΪ8 3235

(Ни

Ьеи

(Э1п

Ьеи

Ьуз 3240

Азр

С1у

Агд

адд

аее

дкд

дед

ссе

еде

еда

даа

сад

дас

дад

сес

аее

ддд

ада

9892

Агд

Не 3245

Уа1

Уа1

Рго

Суз

Агд 3250

(31и

С1п

Азр

(31и

Ьеи 3255

11е

О1у

Агд

дда

адд

дед

есе

сса

дда

аас

ддс

ьдд

аед

аес

аад

даа

аса

дсе

9937

С1у

Агд 3260

Уа1

5ег

Рго

С1у

Азп 3265

<31у

Тгр

Мее

Не

Ьуз 3270

С1и

ТЬг

А1а

еде

сес

аде

ааа

дсс

еае

дсс

аас

аед

едд

еса

сед

аед

еае

еее

9982

Суз

Ьеи 3275

Зег

Ьуз

А1а

Туг

А1а 3280

Азп

Мее

Тгр

Зег

Ьеи 3285

Мее

Туг

РЬе

сас

ааа

адд

дас

адд

сид

еед

еса

дсе

аед

сса

еса

дсе

дее

есс

10027

Ηίβ

Ьуз 3290

Агд

Азр

Мее

Агд

Ьеи 3295

Ьеи

Зег

Ьеи

А1а

Уа1 3300

Зег

Зег

А1а

дее

ссс

асе

еса

едд

дее

сса

саа

дда

сдс

аса

аса

едд

еед

аее

10072

Уа1

Рго 3305

ТЬг

Зег

Тгр

Уа1

Рго 3310

01п

С1у

Агд

ТЬг

ТЬг 3315

Тгр

Зег

Не

сае

ддд

ааа

ддд

дад

едд

аед

асе

асд

даа

дас

аед

сее

дад

дед

10117

Нхз

С1у 3320

Ьуз

<31у

С1и

Тгр

Мее 3325

ТЬг

ТЬг

С1и

Азр

Мее 3330

Ьеи

<31и

Уа1

- 116 015907

Рдд Тгр

аас Азп 3335

ада дРа

ьдд Тгр

аРа 11е

асе ТЬг 3340

аас Азп

аас Азп

сса Рго

сас Н13

аРд МеР 3345

сад С1п

дас Азр

аад Ьуз

10162

Агд

Уа1

аса

аРд

дрд

ааа

ааа

Рдд

ада

даР

дРс

ССР

РаР

сРа

асе

аад

ада

10207

ТЬг

МеР

Уа1

Ьуз

Ьуз

Тгр

Агд

Азр

Уа1

Рго

Туг

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Агд

3350

3355

3360

саа

дас

аад

сРд

Рдс

дда

Рса

сРд

аРР

дда

аРд

асе

ааР

адд

дсс

10252

61п

Азр

Ьуз

Ьеи

Суз

(31у

Зег

Ьеи

11е

С1у

Мер

ТЬг

Азп

Агд

А1а

3365

3370

3375

асе

Рдд

дсс

Рсс

сас

аРс

саР

РРа

дРс

аРс

саР

сдр

аРс

еда

асд

10297

ТЬг

Тгр

А1а

Зег

Н13

11е

ΗΪ3

Ьеи

Уа1

11е

Н13

Агд

11е

Агд

ТЬг

3380

3385

3390

сРд

аРР

дда

сад

дад

ааа

Рас

асР

дас

Рас

сРа

аса

дРс

аРд

дас

10342

Ьеи

11е

С1у

С1п

С1и

Ьуз

Туг

ТЬг

Азр

Туг

Ьеи

ТНг

Уа1

МеР

Азр

3395

3400

3405

адд

РаР

РсР

д^д

даР

дсР

дас

сРд

саа

сРд

ддр

дад

сРР

аРс

10384

Агд

Туг

Зег

Уа1

Азр

А1а

Азр

Ьеи

С1п

Ьеи

(31у

<31и

Ьеи

11е

3410

3415

3420

Рдааасасса	РсРаасадда	аРаассддда	Расааассас	ддд^ддадаа	ссддасРссс	10444
сасаассРда	аассдддаРа	Рааассасдд	сРддадаасс	ддасРссдса	еРРааааРда	10504
аасадааасс	дддаРааааа	сРасддаРдд	адаассддас	РссасасаРР	дадасадаад	10564
аадРРдРсад	сссадаассс	сасасдадРР	РРдссасРдс	РаадеРдРда	ддсадрдсад	10624
дсРдддасад	ссдассрсса	ддррдсдааа	аассРддРРР	сРдддассРс	ссассссада	10684
дРааааадаа	сддадссРсс	дсРассассс	РсссасдРдд	РддРадааад	аеддддРсРа	10744
даддРРадад	дадасссРсс	адддаасааа	РадРдддасс	аРаРРдасдс	садддааада	10804
ссддадрддр	РсРсРдсРРР	РссРссадад	дРсРдРдадс	асадРРРдсР	саадааРаад	10864
садассРРРд	дардасааас	асаааассас	аа			10896

<210> 23 <211> 3422 <212> ΡΡΤ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Синтетическая конструкция <400> 23

МеР 1

Зег

С1у

Агд Ьуз А1а С1п <31у Ьуз ТЬг Ьеи С1у Уа1 Азп МеР Уа1

5

10

15

Агд

Агд

<31у

Уа1

Агд

Зег

Ьеи

Зег

Азп

Ьуз

Не

Ьуз

61п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

20

25

30

С1п

11е

С1у

Азп

Агд

Рго

С1у

Рго

Зег

Агд

С1у

Уа1

(31η

С1у

РЬе

Не

35

40

45

- 117 015907

РЬе

РЬе 50

РЬе

Ьеи

РЬе

Азп

ЬЬе Ьеи ТЬг 55

СЬу Ьуз

Ьуз 60

ЬЬе

ТЬг

АЬа

Н13

Ьеи

Ьуз

Агд

Ьеи

Тгр

Ьуз

МеБ

Ьеи

Азр

Рго

Агд

СЬп

СЬу

Ьеи

АЬа

УаЬ

65

70

75

80

Ьеи

Агд

Ьуз

УаЬ

Ьуз

Агд

УаЬ

УаЬ

АЬа

Зег

Ьеи

МеБ

Агд

СЬу

Ьеи

Зег

85

90

95

Зег

Агд

Ьуз

Агд

Агд

Зег

Н13

Азр

УаЬ

Ьеи

ТЬг

УаЬ

СЬп

РЬе

Ьеи

Не

100

105

110

Ьеи

СЬу

МеБ

Ьеи

Ьеи

МеБ

ТЬг

СЬу

СЬу

УаЬ

ТЬг

Ьеи

Зег

Азп

РЬе

СЬп

115

120

125

СЬу

Ьуз

УаЬ

МеБ

МеБ

ТЬг

УаЬ

Азп

АЬа

ТЬг

Азр

УаЬ

ТЬг

Азр

УаЬ

Не

ЬЗО

135

140

ТЬг

Не

Рго

ТЬг

АЬа

АЬа

СЬу

Ьуз

Азп

Ьеи

Суз

Не

УаЬ

Агд

АЬа.

МеБ

145

150

155

160

Азр

УаЬ

СЬу

Туг

МеБ

Суз

Азр

Азр

ТЬг

ЬЬе

ТЬг

Туг

СЬи

Суз

Рго

УаЬ

165

170

175

Ьеи

Зег

АЬа

СЬу

Азп

Азр

Рго

СЬи

Азр

ЬЬе

Азр

Суз

Тгр

Суз

ТЬг

Ьуз

180

185

190

Зег

АЬа

УаЬ

Туг

УаЬ

Агд

Туг

СЬу

Агд

Суз

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Агд

НЬз

Зег

195

200

205

Агд

Агд

Зег

Агд

Агд

Зег

Ьеи

ТЬг

УаЬ

СЬп

ТЬг

Н13

СЬу

СЬи

Зег

ТЬг

210

215

220

Ьеи

АЬа

Азп

Ьуз

Ьуз

СЬу

АЬа

Тгр

МеБ

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

АЬа

ТЬг

Агд

225

230

235

240

Туг

Ьеи

УаЬ

Ьуз

ТЬг

СЬи

Зег

Тгр

ЬЬе

Ьеи

Агд

Азп

Рго

СЬу

Туг

АЬа

245

250

255

Ьеи

УаЬ

АЬа

АЬа

УаЬ

Не

СЬу

Тгр

МеБ

Ьеи

СЬу

Зег

Азп

ТЬг

МеБ

СЬп

260

265

270

Агд

УаЬ

УаЬ

РЬе

УаЬ

УаЬ

Рго

Ьеи

Ьеи

Ьеи

УаЬ

АЬа

Рго

АЬа

Туг

Зег

275

280

285

РЬе

Азп

Суз

Ьеи

СЬу

МеБ

Зег

Азп

Агд

Азр

РЬе

Ьеи

СЬи

СЬу

УаЬ

Зег

290

295

300

- 118 015907

61у 305

А1а

ТЬг

Тгр

Уа1 Азр 310

Ьеи

Уа1

Ьеи О1и

С1у Азр 315

Зег

Суз

Уа1

ТЬг 320

11е

Меб

Зег

Ьуз

Азр

Ьуз

Рго

ТЬг

11е

Азр

Уа1

Ьуз

Меб

Меб

Азп

Меб

325

330

335

Б1и

А1а

А1а

Азп

Ьеи

А1а

С1и

Уа1

Агд

Зег

Туг

Суз

Туг

Ьеи

А1а

ТЬг

340

345

350

Уа1

Зег

Азр

Ьеи

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

А1а

Суз

Рго

ТЬг

Меб

С1у

С1и

А1а

355

360

365

ΗΪ8

Азп

Азр

Ьуз

Агд

А1а

Азр

Рго

А1а

РЬе

Уа1

Суз

Агд

С1п

<31у

Уа1

370

375

380

Уа1

Азр

Агд

С1у

Тгр

С1у

Азп

е1у

Суз

С1у

РЬе

РЬе

<31у

Ьуз

<31у

Зег

385

390

395

400

11е

Азр

ТЬг

Суз

А1а

Ьуз

РЬе

А1а

Суз

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

11е

С1у

Агд

405

410

415

ТЬг

11е

Ьеи

Ьуз

С1и

Азп

11е

Ьуз

Туг

С1и

Уа1

А1а

11е

РЬе

Уа1

ΗΪ8

420

425

430

С1у

Рго

ТЬг

ТЬг

Уа1

<31и

Зег

Н13

С1у

Азп

Туг

Зег

ТЬг

(31п

Уа1

С1у

435

440

445

А1а

ТЬг

01η

А1а

С1у

Агд

РЬе

Зег

11е

ТЬг

Рго

А1а

А1а

Рго

Зег

Туг

450

455

460

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

61у

С1и

Туг

<31у

С1и

Уа1

ТЬг

Уа1

Азр

Суз

О1и

Рго

465

470

475

480

Агд

Зег

С1у

11е

Азр

ТЬг

Азп

А1а

Туг

Туг

Уа1

Мер

ТЬг

Уа1

(31у

ТЬг

485

490

495

Ьуз

ТЬг

РЬе

Ьеи

Уа1

ΗΪ3

Агд

О1и

Тгр

РЬе

Меб

Азр

Ьеи

Азп

Ьеи

Рго

500

505

510

Тгр

Зег

Зег

А1а

С1у

Зег

ТЬг

Уа1

Тгр

Агд

Азп

Агд

С1и

ТЬг

Ьеи

Меб

515

520

525

С1и

РЬе

О1и

С1и

Рго

Ηίβ

А1а

ТЬг

Ьуз

О1п

Зег

Уа1

11е

А1а

Ьеи

(31у

530

535

540

Зег

С1п

О1и

С1у

А1а

Ьеи

Н13

С1п

А1а

Ьеи

А1а

(31у

А1а

11е

Рго

Уа1

545

550

555

560

- 119 015907

СЬи

РЬе

Зег

Зег

Азп ТЬг УаЬ 565

Ьуз

Ьеи

ТЬг 570

Зег

СЬу

Нхз

Ьеи

Ьуз 575

Суз

Агд

УаЬ

Ьуз

МеЪ 580

СЬи

Ьуз

Ьеи

СЬп

Ьеи 585

Ьуз

СЬу

ТЬг

ТЬг

Туг 590

СЬу

УаЬ

Суз

Зег

Ьуз 595

АЬа

РЬе

Ьуз

РЬе

Ьеи 600

Агд

ТЬг

Рго

УаЬ

Азр 605

ТЬг

СЬу

Нхз

СЬу

ТЬг 610

УаЬ

УаЬ

Ьеи

СЬи

Ьеи 615

СЬп

Туг

ТЬг

СЬу

ТЬг 620

Азр

СЬу

Рго

Суз

Ьуз 525

УаЬ

Рго

Не

Зег

Зег 630

УаЬ

АЬа

Зег

Ьеи

Азп 635

Азр

Ьеи

ТЬг

Рго

УаЬ 640

СЬу

Агд

Ьеи

УаЬ

ТЬг 645

УаЬ

Азп

Рго

РЬе

УаЬ 650

Зег

УаЬ

АЬа

ТЬг

АЬа 655

Азп

7\ Ί _ η±α

Хиу’5

УаЬ

11с

ΠΊ

Ьеи

/-ч Ί , ,

РхО

пк л

/-ίί , ,

3 с 37 670

-г Ί

Ьеи 660

ОХИ

сх и.

665

47А1С:

чзху

Туг

±1С

УаЬ

УаЬ

СЬу 675

Агд

СЬу

СЬи

СЬп

СЬп 680

Не

Азп

Нхз

Нхз

Тгр 685

Нхз

Ьуз

Зег

СЬу

Зег 690

Зег

Не

СЬу

Ьуз

АЬа 695

РЬе

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи 700

Ьуз

СЬу

АЬа

СЬп

Агд 705

Ьеи

АЬа

АЬа

Ьеи

СЬу 710

Азр

ТЬг

АЬа

Тгр

Азр 715

РЬе

СЬу

Зег

УаЬ

СЬу 720

СЬу

УаЬ

РЬе

ТЬг

Зег 725

УаЬ

СЬу

Агд

АЬа

УаЬ 730

Нхз

СЬп

УаЬ

РЬе

СЬу 735

СЬу

АЬа

РЬе

Агд

Зег 740

Ьеи

РЬе

СЬу

СЬу

МеЬ 745

Зег

Тгр

Не

ТЬг

СЬп 750

СЬу

Ьеи

Ьеи

СЬу

АЬа 755

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Тгр

МеЬ 760

СЬу

Не

Азп

АЬа

Агд 765

Азр

Агд

Зег

Не

АЬа 770

Ьеи

ТЬг

РЬе

Ьеи

АЬа 775

УаЬ

СЬу

СЬу

УаЬ

Ьеи 780

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

УаЬ 785

АЗП

УаЬ

СЬу

АЬа

Азр 790

СЬп

СЬу

Суз

АЬа

Не 795

Азп

РЬе

СЬу

Ьуз

Агд 800

СЬи

Ьеи

Ьуз

Суз

СЬу 805

Азр

СЬу

Не

РЬе

Не 810

РЬе

Агд

Азр

Зег

Азр 815

Азр

- 120 015907

Тгр

Ьеи Азп Ьуз 820

Туг

Зег Туг

Туг Рго 825

<31и Азр

Рго Уа1 Ьуз Ьеи А1а 830

Зег

11е

Уа1

Ьуз

А1а

Зег

РИе

<31и

С1и

(31у

Ьуз

Суз

С1у

Ьеи

Азп

Зег

835

840

845

Уа1

Азр

Зег

Ьеи

<31и

Низ

С1и

Мер

Тгр

Агд

Зег

Агд

А1а

Азр

<31и

Не

850

855

860

Азп

А1а

Не

РЬе

С1и

С1и

Азп

С1и

Уа1

Азр

Не

Зег

Уа1

Уа1

Уа1

С1п

865

870

875

880

Азр

Рго

Ьуз

Азп

Уа1

Туг

61п

Агд

С1у

ТИг

Низ

Рго

РЬе

Зег

Агд

Не

885

890

895

Агд

Азр

С1у

Ьеи

αΐη

Туг

(Э1у

Тгр

Ьуз

ТИг

Тгр

С1у

Ьуз

Азп

Ьеи

Уа1

900

905

910

X 1145

Зеи

Όνο X 4- ЧД

<-о 'а а-.у

Аид

Л-1^Г Ξ

7\ г-ι тп ПОАА

Г!1 .г

Зег

ШТп л х 1145

т1 л Д. Д. 45

Не

Азр

/Г* П чг ч?-и^

Т ч ггч хд,у о

Зег

915

920

925

Агд

Ьуз

В1и

Суз

Рго

РИе

Зег

Азп

Агд

Уа1

Тгр

Азп

Зег

РЬе

<Э1п

Не

930

935

940

<31и

В1и

РЬе

<31у

ТЬг

С1у

Уа1

РИе

ТИг

ТИг

Агд

Уа1

Туг

Мер

Азр

А1а

945

950

955

960

Уа1

РЬе

С1и

Туг

ТИг

11е

Азр

Суз

Азр

<31у

Зег

Не

Ьеи

С1у

А1а

А1а

965

970

975

Уа1

Азп

В1у

Ьуз

Ьуз

Зег

А1а

Низ

С1у

Зег

Рго

ТИг

РИе

Тгр

Мер

С1у

980

985

990

Зег

Низ

С1и

Уа1

Азп

61у

ТИг

Тгр

Мер

. Не

: Низ

ΐ ТИг Ьеи (31и А1а Ьеи

995 1000 1005

Азр

Туг 1010

Ьуз

<31и Суз

С1и

Тгр 1015

Рго

Ьеи ТИг

Низ

ТИг 1020

Не

С1у

ТИг

Зег

Уа1

С1и

01и

Зег

(31и

Мер

РЬе

Мер

Рго

Агд

Зег

Не

61у

С1у

1025

1030

1035

Рго

Уа1

Зег

Зег

Низ

Азп

Низ

Не

Рго

С1у

Туг

Ьуз

Уа1

В1п

ТИг

1040

1045

1050

Азп

61у

Рго

Тгр

Мер

61п

Уа1

Рго

Ьеи

<31и

Уа1

Ьуз

Агд

С1и

А1а

1055

1060

1065

- 121

Суз

Рго 1070

СЬу ТЬг

Зег

УаЬ

1Ье 1075

Не

Азр СЬу

Азп

Суз 1080

Азр

СЬу

Агд

СЬу

Ьуз

Зег

ТЬг

Агд

Зег

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

СЬу

Ьуз

УаЬ

1Ье

Рго

1085

1090

1095

СЬи

Тгр

Суз

Суз

Агд

Зег

Суз

ТЬг

Мее

Рго

Рго

УаЬ

Зег

РЬе

ΗΪ8

1100

1105

1110

СЬу

Зег

Азр

СЬу

Суз

Тгр

Туг

Рго

Мее

СЬи

1Ье

Агд

Рго

Агд

Ьуз

1115

1120

1125

ТЬг

ΗΪ8

СЬи

Зег

НЬз

Ьеи

УаЬ

Агд

Зег

Тгр

УаЬ

ТЬг

АЬа

СЬу

СЬи

изо

1135

1140

1Ье

Н13

АЬа

УаЬ

Рго

РЬе

СЬу

Ьеи

УаЬ

Зег

Мее

Мее

1Ье

АЬа

Мее

1145

1150

1155

СЬи

УаЬ

УаЬ

Ьеи

Агд

Ьуз

Агд

СЬп

СЬу

Рго

Ьуз

СЬп

Мее

Ьеи

УаЬ

1160

1165

1170

СЬу

СЬу

УаЬ

УаЬ

Ьеи

Ьеи

СЬу

АЬа

Мее

Ьеи

УаЬ

СЬу

СЬп

УаЬ

ТЬг

1175

1180

1185

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьеи

Ьуз

Ьеи

ТЬг

УаЬ

АЬа

УаЬ

СЬу

Ьеи

НЬз

РЬе

1190

1195

1200

НЬз

СЬи

Мее

Азп

Азп

СЬу

СЬу

Азр

АЬа

Мее

Туг

Мее

АЬа

Ьеи

Не

1205

1210

1215

АЬа

АЬа

РЬе

Зег

1Ье

Агд

Рго

СЬу

Ьеи

Ьеи

1Ье

СЬу

РЬе

СЬу

Ьеи

1220

1225

1230

Агд

ТЬг

Ьеи

Тгр

Зег

Рго

Агд

СЬи

Агд

Ьеи

УаЬ

Ьеи

ТЬг

Ьеи

СЬу

1235

1240

1245

АЬа

АЬа

Мер

УаЬ

СЬи

1Ье

АЬа

Ьеи

СЬу

СЬу

УаЬ

Мее

СЬу

СЬу

Ьеи

1250

1255

1260

Тгр

Ьуз

Туг

Ьеи

Азп

АЬа

УаЬ

Зег

Ьеи

Суз

1Ье

Ьеи

ТЬг

1Ье

Азп

1265

1270

1275

АЬа

УаЬ

АЬа

Зег

Агд

Ьуз

АЬа

Зег

Азп

ТЬг

1Ье

Ьеи

Рго

Ьеи

Мее

1280

1285

1290

АЬа

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Рго

УаЬ

ТЬг

Мее

АЬа

СЬи

УаЬ

Агд

Ьеи

АЬа

АЬа

1295

1300

1305

- 122 015907

Мек

РЬе 1310

РЬе

Суз

А1а

Мек

Уа1 1315

Не

Не <31у

Уа1

Ьеи 1320

Нхз

(31п

Азп

РЬе

Ьуз

Азр

ТЬг

Зег

Мек

С1п

Ьуз

ТЬг

Не

Рго

Ьеи

Уа1

А1а

Ьеи

1325

1330

1335

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Зег

Туг

Ьеи

С1у

Ьеи

ТЬг

<31п

Рго

РЬе

Ьеи

<31у

Ьеи

1340

1345

1350

Суз

А1а

РЬе

Ьеи

А1а

ТЬг

Агд

Не

РЬе

<31у

Агд

Агд

Зег

Не

Рго

1355

1360

1365

Уа1

Азп

(31и

А1а

Ьеи

А1а

А1а

А1а

С1у

Ьеи

Уа1

<31у

Уа1

Ьеи

А1а

1370

1375

1380

С1у

Ьеи

А1а

РЬе

С1п

С1и

Мек

С1и

Азп

РЬе

Ьеи

С1у

Рго

Не

А1а

1385

1390

1395

Уа1

С1у

<31у

Ьеи

Ьеи

Мек

Мек

Ьеи

Уа1

Зег

Уа1

А1а

С1у

Агд

Уа1

1400

1405

1410

Азр

С1у

Ьеи

С1и

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьеи

С1у

<31и

Уа1

Зег

Тгр

С1и

С1и

1415

1420

1425

61и

А1а

С1и

Не

Зег

С1у

Зег

Зег

А1а

Агд

Туг

Азр

Уа1

А1а

Ьеи

1430

1435

1440

Зег

С1и

61п

С1у

(31и

РЬе

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Зег

С1и

С1и

Ьуз

Уа1

Рго

1445

1450

1455

Тгр

Азр

С1п

Уа1

Уа1

Мек

ТЬг

Зег

Ьеи

А1а

Ьеи

Уа1

С1у

А1а

А1а

1460

1465

1470

Ьеи

Нхз

Рго

РЬе

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Уа1

Ьеи

А1а

<31у

Тгр

Ьеи

РЬе

1475

148 0

1485

ΗΪ3

Уа1

Агд

С1у

А1а

Агд

Агд

Зег

С1у

Азр

Уа1

Ьеи

Тгр

Азр

Не

1490

1495

1500

Рго

ТЬг

Рго

Ьуз

Не

11е

<31и

С1и

Суз

С1и

Нхз

Ьеи

61и

Азр

С1у

1505

1510

1515

Не

Туг

<31у

Не

РЬе

<31п

Зег

ТЬг

РЬе

Ьеи

С1у

А1а

Зег

<31п

Агд

1520

1525

1530

С1у

Уа1

С1у

Уа1

А1а

61п

С1у

С1у

Уа1

РЬе

Нхз

ТЬг

Мек

Тгр

Нхз

1535

1540

1545

- 123 015907

УаЬ

ТЬг 1550

Агд СЬу АЬа

РЬе

Ьеи 1555

УаЬ Агд

Азп

СЬу

Ьуз 1560

Ьуз

Ьеи

ЬЬе

Рго

Зег

Тгр

АЬа

Зег

УаЬ

Ьуз

СЬи

Азр

Ьеи

УаЬ

АЬа

Туг

СЬу

СЬу

1565

1570

1575

Зег

Тгр

Ьуз

Ьеи

СЬи

СЬу

Агд

Тгр

Азр

СЬу

СЬи

СЬи

СЬи

УаЬ

СЬп

1580

1585

1590

АЬа

СЬу

Ьеи

Не

АЬа

УаЬ

Рго

Ьуз

Азп

УаЬ

УаЬ

Азп

УаЬ

СЬп

ТЬг

1595

1600

1605

Ьуз

Рго

Зег

Ьеи

РЬе

Ьуз

УаЬ

Агд

АЗП

СЬу

СЬу

СЬи

ЬЬе

СЬу

АЬа

1610

1615

1620

УаЬ

АЬа

Ьеи

Азр

Туг

Рго

Зег

СЬу

ТЬг

Зег

СЬу

Зег

Рго

ЬЬе

УаЬ

1625

1630

1635

Азп

Агд

Азп

СЬу

СЬи

УаЬ

Не

СЬу

Ьеи

Туг

СЬу

Азп

СЬу

ЬЬе

Ьеи

1640

1645

1650

УаЬ

СЬу

Азр

Азп

Зег

РЬе

УаЬ

Зег

АЬа

ЬЬе

Зег

СЬп

ТЬг

СЬи

УаЬ

1655

1660

1665

Ьуз

СЬи

СЬи

СЬу

Ьуз

СЬи

СЬи

Ьеи

СЬп

СЬи

ЬЬе

Рго

ТЬг

МеБ

Ьеи

1670

1675

1680

Ьуз

Ьуз

СЬу

МеБ

ТЬг

ТЬг

УаЬ

Ьеи

Азр

РЬе

НЬз

Рго

СЬу

АЬа

СЬу

1685

1690

1695

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

СЬп

ЬЬе

Ьеи

АЬа

СЬи

Суз

АЬа

Агд

1700

1705

1710

Агд

Агд

Ьеи

Агд

ТЬг

Ьеи

УаЬ

Ьеи

АЬа

Рго

ТЬг

Агд

УаЬ

УаЬ

Ьеи

1715

1720

1725

Зег

СЬи

МеБ

Ьуз

СЬи

АЬа

РЬе

ΗΪ3

СЬу

Ьеи

Азр

УаЬ

Ьуз

РЬе

Н13

Ί «-7 О Е

π т л г\

_Ь / О V

± / эд

-к / *± V

ТЬг

СЬп

АЬа

РЬе

Зег

АЬа

НЬз

СЬу

Зег

СЬу

Агд

СЬи

УаЬ

ЬЬе

Азр

1745

1750

1755

АЬа

МеБ

Суз

ΗΪ5

АЬа

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Туг

Агд

МеБ

Ьеи

СЬи

Рго

ТЬг

1760

1765

1770

Агд

УаЬ

УаЬ

Азп

Тгр

СЬи

УаЬ

ЬЬе

ЬЬе

МеБ

Азр

СЬи

АЬа

НЬз

РЬе

1775

1780

1785

- 124 015907

Ьеи Азр 1790

Рго

А1а

Зег 11е А1а 1795

А1а Агд С1у Тгр

А1а 1800

А1а

ΗΪ3

Агд

А1а

Агд

А1а

Азп

С1и

Зег

А1а

ТЬг

11е

Ьеи

МеЬ

ТЬг

А1а

ТЬг

Рго

1805

1810

1815

Рго

(31у

ТЬг

Зег

Азр

С1и

РЬе

Рго

Н13

Зег

Азп

01у

С1и

11е

С1и

1820

1825

1830

Азр

Уа1

С1п

ТЬг

Азр

11е

Рго

Зег

С1и

Рго

Тгр

Азп

ТЬг

О1у

Н13

1835

1840

1845

Азр

Тгр

11е

Ьеи

А1а

Азр

Ьуз

Агд

Рго

ТЬг

А1а

Тгр

РЬе

Ьеи

Рго

1850

1855

1860

Зег

11е

Агд

А1а

А1а

Азп

Уа1

МеЬ

А1а

А1а

Зег

Ьеи

Агд

Ьуз

А1а

1865

1870

1875

С1у

Ьуз

Зег

Уа1

Уа1

Уа1

Ьеи

Азп

Агд

Ьуз

ТЬг

РЬе

О1и

Агд

61и

1880

1885

1890

Туг

Рго

ТЬг

11е

Ьуз

<31п

Ьуз

Ьуз

Рго

Азр

РЬе

11е

Ьеи

А1а

ТЬг

1895

1900

1905

Азр

11е

А1а

(31и

МеЬ

С1у

А1а

Азп

Ьеи

Суз

Уа1

С1и

Агд

Уа1

Ьеи

1910

1915

1920

Азр

Суз

Агд

ТЬг

А1а

РЬе

Ьуз

Рго

Уа1

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

<31у

Агд

1925

1930

1935

Ьуз

Уа1

А1а

11е

Ьуз

С1у

Рго

Ьеи

Агд

11е

Зег

А1а

Зег

Зег

А1а

1940

1945

1950

А1а

С1п

Агд

Агд

С1у

Агд

11е

61у

Агд

Азп

Рго

Азп

Агд

Азр

(31у

1955

1960

1965

Азр

Зег

Туг

Туг

Туг

Зег

<31и

Рго

ТЬг

Зег

(31и

Азп

Азп

А1а

Н13

1970

1975

1980

Нтз

Уа1

Суз

Тгр

Ьеи

С1и

А1а

Зег

МеЬ

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

МеЬ

С1и

1985

1990

1995

Уа1

Агд

С1у

О1у

МеЬ

Уа1

А1а

Рго

Ьеи

Туг

(31у

Уа1

<31и

С1у

ТЬг

2000

2005

2010

Ьуз

ТЬг

Рго

Уа1

Зег

Рго

(31у

С1и

МеЬ

Агд

Ьеи

Агд

Азр

Азр

С1п

2015

2020

2025

- 125 015907

Агд

Ьуз 2030

Уа1

РИе

Агд

(31и Ьеи 2035

Уа1

Агд Азп Суз

Азр 2040

Ьеи

Рго

Уа1

Тгр

Ьеи

Зег

Тгр

<31п

Уа1

А1а

Ьуз

А1а

С1у

Ьеи

Ьуз

ТИг

Азп

Азр

2045

2050

2055

Агд

Ьуз

Тгр

Суз

РИе

С1и

С1у

Рго

61и

С1и

ΗΪ3

С1и

Не

Ьеи

Азп

2060

2065

2070

Азр

Зег

С1у

С1и

ТИг

Уа1

Ьуз

Суз

Агд

А1а

Рго

С1у

С1у

А1а

Ьуз

2075

2080

2085

Ьуз

Рго

Ьеи

Агд

Рго

Агд

Тгр

Суз

Азр

61и

Агд

Уа1

Зег

Зег

Авр

2090

2095

2100

Θΐη

Зег

А1а

Ьеи

Зег

<31и

РЬе

Не

Ьуз

РИе

А1а

С1и

С1у

Агд

Агд

2105

2110

2115

01у

А1а

А1а

С1и

Уа1

Ьеи

Уа1

Уа1

Ьеи

Зег

С1и

Ьеи

Рго

Азр

РИе

2120

2125

2130

Ьеи

А1а

Ьуз

Ьуз

С1у

С1у

(31и

А1а

Мек

Азр

ТИг

Не

Зег

Уа1

РИе

2135

2140

2145

Ьеи

ΗΪ3

Зег

<31и

<31и

61у

Зег

Агд

А1а

Туг

Агд

Азп

А1а

Ьеи

Зег

2150

2155

2160

Мек

Мек

Рго

61и

А1а

Мек

ТИг

11е

Уа1

Мек

Ьеи

РИе

Не

Ьеи

А1а

2165

2170

2175

С1у

Ьеи

Ьеи

ТИг

Зег

61у

Мек

Уа1

11е

РЬе

РИе

Мек

Зег

Рго

Ьуз

2180

2185

2190

С1у

Не

Зег

Агд

Мек

Зег

Мек

А1а

Мек

С1у

ТИг

Мек

А1а

<31у

Суз

2195

2200

2205

(31у

Туг

Ьеи

Мек

РНе

Ьеи

С1у

О1у

Уа1

Ьуз

Рго

ТИг

ΗΪ5

Не

Зег

2210

2215

2220

Туг

Уа1

Мек

Ьеи

Не

РЬе

РЬе

Уа1

Ьеи

Мек

Уа1

Уа1

Уа1

Не

Рго

2225

2230

2235

01и

Рго

С1у

б1п

01п

Агд

Зег

Не

С1п

Азр

Азп

(31п

Уа1

А1а

Туг

2240

2245

2250

Ьеи

Не

Не

<31у

11е

Ьеи

ТИг

Ьеи

Уа1

Зег

А1а

Уа1

А1а

А1а

Азп

2255

2260

2265

126 015907

С1и

Ьеи 2270

С1у

МеР

Ьеи

С1и Ьуз 2275

ТЬг

Ьуз

<31и Азр

Ьеи 2280

РЬе

(31у

Ьуз

Ьуз

Азп

Ьеи

Не

Рго

Зег

Зег

А1а

Зег

Рго

Тгр

Зег

Тгр

Рго

Азр

2285

2290

2295

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьуз

Рго

С1у

А1а

А1а

Тгр

ТЬг

Уа1

Туг

Уа1

<31у

Не

2300

2305

2310

Уа1

ТЬг

МеР

Ьеи

Зег

Рго

Мер

Ьеи

Н13

Н13

Тгр

Не

Ьуз

Уа1

С1и

2315

2320

2325

Туг

О1у

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

Зег

С1у

Не

А1а

Θΐη

Зег

А1а

Зег

Уа1

2330

2335

2340

Ьеи

Зег

РЬе

Мер

Азр

Ьуз

61у

Не

Рго

РЬе

МеР

Ьуз

МеР

Азп

Не

2345

2350

2355

5θχ*

Т1 «ь

Τ 1

Ьеи

ΊΤ-, 1

Зезг

ГН 1 т

’Т'-к—г-х

ΤΧ.ΞΠ

С Ων

Не

Тл11?

ΊΤ-, 1

V СЛ.-Ц

М©4

хи с: и.

к-»

ν ах

2360

2365

2370

МеР

Рго

Ьеи

Ьеи

Суз

(31у

Не

С1у

Суз

А1а

МеР

Ьеи

ΗΪ3

Тгр

Зег

2375

2380

2385

Ьеи

11е

Ьеи

Рго

С1у

11е

Ьуз

А1а

С1п

<31п

Зег

Ьуз

Ьеи

А1а

С1п

2390

2395

2400

Агд

Агд

Уа1

РЬе

Н13

С1у

Уа1

А1а

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

Уа1

Азр

С1у

2405

2410

2415

Азп

Рго

ТЬг

Уа1

Азр

Не

(Ии

С1и

А1а

Рго

С1и

МеР

Рго

А1а

Ьеи

2420

2425

2430

Туг

61и

Ьуз

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

2435

2440

2445

А1а

Зег

Уа1

А1а

Мер

Суз

Агд

ТЬг

Рго

РЬе

Зег

Ьеи

А1а

С1и

С1у

2450

2455

2460

Не

Уа1

Ьеи

А1а

Зег

А1а

А1а

Ьеи

61у

Рго

Ьеи

Не

С1и

(Ну

Азп

2465

2470

2475

ТЬг

Зег

Ьеи

Ьеи

Тгр

Азп

(31у

Рго

Мер

А1а

Уа1

Зег

МеР

ТЬг

О1у

2480

2485

2490

Уа1

МеР

Агд

(31у

Азп

ΗΪ3

Туг

А1а

РЬе

Уа1

(31у

Уа1

МеР

Туг

Азп

2495

2500

2505

127 015907

Ьеи Тгр

Ьуз Мее

Ьуз

ТЬг

<31у 2515

Агд

Агд

61у Зег

А1а 2520

Азп

С1у

Ьуз

2510

ТЬг

Ьеи

С1у

О1и

Уа1

Тгр

Ьуз

Агд

С1и

Ьеи

Азп

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьуз

2525

2530

2535

Агд

Θΐη

РЬе

С1и

Ьеи

Туг

Ьуз

Агд

ТЬг

Азр

Не

Уа1

С1и

Уа1

Азр

2540

2545

2550

Агд

Азр

ТЬг

А1а

Агд

Агд

Н13

Ьеи

А1а

(31и

61у

Ьуз

Уа1

Азр

ТЬг

2555

2560

2565

<31у

Уа1

А1а

Уа1

Зег

Агд

С1у

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьеи

Агд

Тгр

РЬе

Н13

2570

2575

2580

(31и

Агд

С1у

Туг

Уа1

Ьуз

Ьеи

С1и

(31у

Агд

Уа1

Не

Азр

Ьеи

С1у

2585

2590

2595

Суз

С1у

Агд

С1у

С1у

Тгр

Суз

Туг

Туг

А1а

А1а

А1а

61п

Ьуз

С1и

2600

2605

2610

Уа1

Зег

СЛу

Уа1

Ьуз

С1у

РЬе

ТЬг

Ьеи

С1у

Агд

Азр

(31у

ΗΪ5

(31и

2615

2620

2625

Ьуз

Рго

МеЬ

Азп

Уа1

С1п

Зег

Ьеи

С1у

Тгр

Азп

Не

Не

ТЬг

РЬе

2630

2635

2640

Ьуз

Азр

Ьуз

ТЬг

Азр

Не

Н13

Агд

Ьеи

<31и

Рго

Уа1

Ьуз

Суз

Азр

о /- ΙΤ ΙΤ

Ζ ΟΪ3

ТЬг

Ьеи

Ьеи

Суз

Азр

Не

С1у

<31и

Зег

Зег

Зег

Зег

Зег

Уа1

ТЬг

2660

2665

2670

<31и

С1у

(31и

Агд

ТЬг

Уа1

Агд

Уа1

Ьеи

Азр

ТЬг

Уа1

(Э1и

Ьуз

Тгр

2675

2680

2685

Ьеи

А1а

Суз

О1у

Уа1

Азр

Азп

РЬе

Суз

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

А1а

Рго

2690

2695

2700

Туг

МеЬ

Рго

Азр

Уа1

Ьеи

С1и

Ьуз

Ьеи

61и

Ьеи

Ьеи

61п

Агд

Агд

2705

2710

2715

РЬе

<31у

С1у

ТЬг

Уа1

Не

Агд

Азп

Рго

Ьеи

Зег

Агд

Азп

Зег

ТЬг

2720

2725

2730

ΗΪ3

В1и

Мее

Туг

Туг

Уа1

Зег

С1у

А1а

Агд

Зег

Азп

Уа1

ТЬг

РЬе

2735

2740

2745

128 015907

ТЬг

Уа1 2750

Азп С1п ТЬг

Зег Агд 2755

Ьеи

Ьеи Мее

Агд Агд 2760

Мее

Агд

Агд

Рго

ТЬг

61у

Ьуз

Уа1

ТЬг

Ьеи

(31и

А1а

Азр

Уа1

11е

Ьеи

Рго

Не

2765

2770

2775

61у

ТЬг

Агд

Зег

Уа1

С1и

ТЬг

Азр

Ьуз

61у

Рго

Ьеи

Азр

Ьуз

С1и

2780

2785

2790

А1а

Не

О1и

<31и

Агд

Уа1

О1и

Агд

11е

Ьуз

Зег

С1и

Туг

Мее

ТЬг

2795

2800

2805

Зег

Тгр

РЬе

Туг

Азр

Азп

Азр

Азп

Рго

Туг

Агд

ТЬг

Тгр

ΗΪ3

Туг

2810

2815

2820

Суз

С1у

Зег

Туг

Уа1

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Зег

С1у

Зег

А1а

А1а

Зег

МеЬ

2825

2830

2835

Уа1

Азп

О1у

Уа1

Не

Ьуз

Не

Ьеи

ТЬг

Туг

Рго

Тгр

Азр

Агд

Не

2840

2845

2850

С1и

С1и

Уа1

ТЬг

Агд

МеЬ

А1а

Мее

ТЬг

Азр

ТЬг

ТЬг

Рго

РЬе

С1у

2855

2860

2865

С1п

С1п

Агд

Уа1

РЬе

Ьуз

61и

Ьуз

Уа1

Азр

ТЬг

Агд

А1а

Ьуз

Азр

2870

2875

2880

Рго

Рго

А1а

<31у

ТЬг

Агд

Ьуз

Не

МеЬ

Ьуз

Уа1

Уа1

Азп

Агд

Тгр

2885

2890

2895

Ьеи

РЬе

Агд

Нтз

Ьеи

А1а

Агд

С1и

Ьуз

Азп

Рго

Агд

Ьеи

Суз

ТЬг

2900

2905

2910

Ьуз

61и

01и

РЬе

Не

А1а

Ьуз

Уа1

Агд

Зег

ΗΪ3

А1а

А1а

Не

01у

2915

2920

2925

А1а

Туг

Ьеи

01и

01и

01п

С1и

<Э1п

Тгр

Ьуз

ТЬг

А1а

Азп

01и

А1а

2930

2935

2940

Уа1

С1п

Азр

Рго

Ьуз

РЬе

Тгр

01и

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

С1и

Агд

Ьуз

2945

2950

2955

Ьеи

Н13

61п

01п

С1у

Агд

Суз

Агд

ТЬг

Суз

Уа1

Туг

Азп

МеЬ

МеЬ

2960

2965

2970

С1у

Ьуз

Агд

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Зег

С1и

РЬе

С1у

Ьуз

А1а

Ьуз

О1у

2975

2980

2985

129 015907

Зег Агд

А1а

Не

Тгр

Туг

Мее 2995

Тгр

Ьеи С1у А1а

Агд 3000

Туг

Ьеи

С1и

2990

РЬе

(31и

А1а

Ьеи

01у

РЬе

Ьеи

Азп

С1и

Азр

НХЗ

Тгр

А1а

Зег

Агд

3005

3010

3015

С1и

Азп

Зег

С1у

(31у

С1у

Уа1

<31и

С1у

Не

С1у

Ьеи

О1п

Туг

Ьеи

3020

3025

3030

01у

Туг

Уа1

Не

Агд

Азр

Ьеи

А1а

А1а

Мее

Азр

С1у

(31у

С1у

РЬе

3035

3040

3045

Туг

А1а

Азр

Азр

ТЬг

А1а

О1у

Тгр

Азр

ТЬг

Агд

Не

ТЬг

С1и

А1а

3050

3055

3060

Азр

Ьеи

Азр

Азр

С1и

01п

61и

11е

Ьеи

Азп

Туг

Мее

Зег

Рго

Нхз

3065

3070

3075

η Ί _

/-1 Ί _

7\ Ί _

ЧТ- Ί

/-♦ 1 . _

Н13

Ьуз

Ьуз

Ьеи

иш

Л-БС4.

να,ι

Μβϋ

чли. и.

Меи

ТЬг

Тух

Ьуз

Азп

3080

3085

3090

Ьуз

Уа1

Уа1

Ьуз

Уа1

Ьеи

Агд

Рго

А1а

Рго

С1у

С1у

Ьуз

А1а

Туг

3095

3100

3105

Мее

Азр

Уа1

Не

Зег

Агд

Агд

Азр

О1п

Агд

<31у

Зег

С1у

С1п

Уа1

3110

3115

3120

Уа1

ТЬг

Туг

А1а

Ьеи

Азп

ТЬг

Не

ТЬг

Азп

Ьеи

Ьуз

Уа1

С1п

Ьеи

3125

3130

3135

11е

Агд

Мее

А1а

С1и

А1а

С1и

Мее

Уа1

Не

ΗΪ3

Нхз

С1п

Нхз

Уа1

3140

3145

3150

С1п

Азр

Суз

Азр

С1и

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

Агд

Ьеи

С1и

А1а

Тгр

Ьеи

3155

3160

3165

ТЬг

О1и

НХЗ

(31у

Суз

Азр

Агд

Ьеи

Ьуз

Агд

Мее

А1а

Уа1

Зег

С1у

3170

3175

3180

Азр

Азр

Суз

Уа1

Уа1

Агд

Рго

Не

Азр

Азр

Агд

РЬе

С1у

Ьеи

А1а

3185

3190

3195

Ьеи

Зег

Нхз

Ьеи

Азп

А1а

Мее

Зег

Ьуз

Уа1

Агд

Ьуз

Азр

Не

Зег

3200

3205

3210

С1и

Тгр

С1п

Рго

Зег

Ьуз

(31у

Тгр

Азп

Азр

Тгр

С1и

Азп

Уа1

Рго

3215

3220

3225

130 015907

РЬе

Суз 3230

Зег

Н13

НЬз

РЬе

НЬз 3235

СЬи

Ьеи

СЬп Ьеи

Ьуз 3240

Азр

СЬу

Агд

Агд

ЬЬе

УаЬ

УаЬ

Рго

Суз

Агд

СЬи

СЬп

Азр

СЬи

Ьеи

ЬЬе

СЬу

Агд

3245

3250

3255

СЬу

Агд

УаЬ

Зег

Рго

СЬу

Азп

СЬу

Тгр

Мее

ЬЬе

Ьуз

СЬи

ТЬг

АЬа

3260

3265

3270

Суз

Ьеи

Зег

Ьуз

АЬа

Туг

АЬа

Азп

Мее

Тгр

Зег

Ьеи

Мее

Туг

РЬе

3275

3280

3285

НЬз

Ьуз

Агд

Азр

Мер

Агд

Ьеи

Ьеи

Зег

Ьеи

АЬа

УаЬ

Зег

Зег

АЬа

3290

3295

3300

УаЬ

Рго

ТЬг

Зег

Тгр

УаЬ

Рго

СЬп

СЬу

Агд

ТЬг

ТЬг

Тгр

Зег

ЬЬе

3305

3310

3315

НЬз

СЬу

Ьуз

СЬу

СЬи

Тгр

Мее

ТЬг

ТЬг

СЬи

Азр

Мее

Ьеи

СЬи

УаЬ

3320

3325

3330

Тгр

Азп

Агд

УаЬ

Тгр

ЬЬе

ТЬг

Азп

Азп

Рго

НЬз

Мее

СЬп

Азр

Ьуз

3335

3340

3345

ТЬг

Мее

УаЬ

Ьуз

Ьуз

Тгр

Агд

Азр

УаЬ

Рго

Туг

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Агд

3350

3355

3360

СЬп

Азр

Ьуз

Ьеи

Суз

СЬу

Зег

Ьеи

ЬЬе

СЬу

Мее

ТЬг

Азп

Агд

АЬа

3365

3370

3375

ТЬг

Тгр

АЬа

Зег

НЬз

ЬЬе

НЬз

Ьеи

УаЬ

ЬЬе

НЬз

Агд

ЬЬе

Агд

ТЬг

3380

3385

3390

Ьеи

ЬЬе

еьу

СЬп

СЬи

Ьуз

Туг

ТЬг

Азр

Туг

Ьеи

ТЬг

УаЬ

Мее

Азр

3395

3400

3405

Агд

Туг

Зег

УаЬ

Азр

АЬа

Азр

Ьеи

СЬп

Ьеи

СЬу

СЬи

Ьеи

ЬЬе

3410

3415

3420

<210>24 <211>10239 <212> ДНК<213> Искусственная последовательность <220>

<223> Полученная из вируса желтой лихорадки и вируса Западного Нила <400>24 деаааессед едедсеааее даддедсаее ддЬсЪдсааа есдадеедсе аддсааРааа 60

- 131 015907

сасабббдда	ЬСааббббаа	бсдббсдббд	адсдаЪбадс	ададаасбда	ссадаасабд	120
ЪсЪддЬсдЪа	аадсбсаддд	ааааасссбд	ддсдЬсааЪа	бддбасдасд	аддадббсдс	180
бссбрдбсаа	асааааЪааа	асааааааса	ааасаааЬЬд	дааасадасс	ЬддассбХса	240
ададдЬдЬЬс	ааддаЬЪЬаЬ	σϋϋΓΐΧσϋύύ	ЪЬдЪЬсааса	ЪРЪРдасЪдд	аааааадабс	300
асадсссасс	бааададдбб	дЪддаааабд	сбддасссаа	дасааддсЬЬ	ддсбдЪбсГа	360
аддааадбса	адададбддк	ддссадбббд	абдададдаб	ЪдЪссЬсаад	дааасдссдЪ	420
бсссабдабд	ЬбсЬдасЬдб	дсаабЬссба	абСРЬдддаа	ЬдсЬдЬбдаЪ	дасдддЬдда	480
дЪЪасссЪсб	сЬаасЪЪсса	адддааддбд	абдабдасдд	бааабдсбас	ЪдасдЬсаса	540
даЬдЬсабса	сдаббссаас	адсЪдсбдда	аадаассбаЪ	дсаЪЪдбсад	адсаабддаЬ	600
дЪдддабаса	ЪдЬдсдабда	ЪасбаЪсасЬ	баЪдаакдсс	садбдсбдбс	ддсЪддЪааб	660
дабссадаад	асабсдасбд	брддрдсаса	аадЪсадсад	бсбасдбсад	дЪабддаада	720
Ьдсассаада	сасдссасбс	аадасдсадб	сддаддЪсас	Ьдасадбдса	дасасасдда	780
дааадсасбс	Ьадсдаасаа	даадддддсГ	Ъддабддаса	дсассааддс	сасааддбаб	840
ЬЬддЬааааа	садаабсабд	дабсЬЪдадд	аасссбддаЪ	абдсссбддЬ	ддсадссдрс	900
аДДддРЬдда	бдсбЪдддад	саасассабд	садададббд	ЬдкЪЪдбсдб	дсЬабЬдсбХ	960
Г^ддкддссс	садсббасад	сЪЬсаасбдс	сббддаабда	дсаасадада	с'ЬЪсб'Ьддаа	1020
ддадЬдЪсбд	дадсаасабд	ддЬддабббд	дббсбсдаад	дсдасадсбд	сдбдасЬаЪс	1080
аЬдбсЬаадд	асаадссбас	сабсдасдЪс	аадабдабда	абабддаддс	ддссаассбд	1140
дсададдЪсс	дсадЬРаЪбд	сЬаЬЪЬддсЬ	ассдЬсадсд	абсбсбссас	сааадсбдса	1200
бдсссдасса	Ьдддадаадс	бсасаабдас	ааасдбдсбд	асссадсЪЪб	ЬдЪдбдсада	1260
сааддадбдд	бддасадддд	сбддддсаас	ддсбдсддаб	ЪЬЬббддсаа	аддаЪссабб	1320
дасасабдсд	ссааабббдс	сЪдсЪсбасс	ааддсааЪад	даадаассаЬ	сЪЬдааадад	1380
аабаЬсаадЪ	асдаадбддс	сабЬбЬбдбс	сабддассаа	сЬаскдбдда	дЪсдсасдда	1440
ааЬЬасбсса	сасаддббдд	адссасбсад	дссддссдаб	Ьсадсабсас	ЪссЪдсЬдсд	1500
ссЪЬсакаса	сасбааадсЬ	Ъддадаабаб	ддададдбда	садбддасбд	бдаассасдд	1560
Ьсадддаббд	асассаабдс	абасбасдЪд	абдасЪдббд	даасааадас	дбЬсЬЬддЬс	1620
сабсдбдадб	ддбЛсабдда	ссбсаассбс	ссббддадса	дЪдсбддаад	ЬасбдЬдЬдд	1680
аддаасадад	адасдЪЪааб	ддадбЬЬдад	даассасасд	ссасдаадса	дЪсЬдЪдаГа	1740
дсаГГдддск.	сасаададдд	адсбсбдсаб	саадскЬкдд	сбддадссак	Ьссбдбддаа	1800
ЬЪббсаадса	асасбд^саа	дрбдасдбсд	ддбсабЬ'Ьда	адЬдЬададб	даадаЪддаа	1860
аааиЪдсадЪ	Рдаадддаас	аассбаЪддс	дбс-ЬдЬЬсаа	аддсЪЪЬсаа	дЪЬЬсббадд	1920
асбсссдЬдд	асассддбса	сддсасбдбд	дбдЪбддааЬ	бдсадбасас	Ьддсасддаб	1980

- 132 015907

ддассРРдса	аадРРссРаР	сРсдРсадРд	дсРРсаРРда	асдассРаас	дссадРдддс	2040
адаРРддРса	сРдРсаассс	РРРРдРРРса	дрддссасдд	ссаасдсРаа	ддРссРдаРР	2100
дааРРддаас	сасссРРРдд	адасРсаРас	арадрддрдд	дсададдада	асаасадаРс	2160
ааРсассаРР	ддсасаадРс	Рддаадсадс	аРРддсааад	ссРРРасаас	сасссРсааа	2220
ддадсдсада	дасРадссдс	РсРаддадас	асадсРРддд	асРРРддаРс	адРРддаддд	2280
дРдРРсасРа	дрдррдддсд	ддсРдРссаР	саадРдРРсд	даддадсаРР	ссдсРсасРд	2340
РРсддаддса	РдРссРддаР	аасдсаадда	РРдсРддддд	сРсРссРдРР	дРддаРдддс	2400
аРсааРдсРс	дРдаРаддРс	саРадсРсРс	асдРРРсРсд	садРРддадд	адРРсРдсРс	2460
РРссРсРссд	РдаасдРддд	сдссдаРсаа	ддардсдсса	РсаасРРРдд	саадададад	2520
сРсаадРдсд	дадаРддРаР	сРРсаРаРРР	ададасРсРд	аРдасРддсР	даасаадРас	2580
РсаРасРаРс	садаадаРсс	РдРдаадсРР	дсаРсааРад	РдааадссРс	РРРРдаадаа	2640
дддаадрдрд	дссРаааРРс	адРРдасРсс	сРРдадсаРд	адардрддад	аадсадддса	2700
даРдадаРса	аРдссаРРРР	Рдаддаааас	даддрддаса	РРРсРдРРдР	сдРдсаддаР	2760
ссааадааРд	РРРассадад	аддаасРсаР	ссаРРРРсса	дааРРсддда	РддРсРдсад	2820
РаРддРРдда	адасРРдддд	РаадаассРР	дРдРРсРссс	садддаддаа	дааРддаадс	2880
РРсаРсаРад	аРддааадРс	саддааадаа	РдсссдРРРР	сааассдддр	сРддааРРсР	2940
РРссадаРад	аддадрррдд	дасдддадрд	РРсассасас	дсдРдРасаР	ддасдсадРс	3000
РРРдааРаса	ссаРадасРд	сдаРддаРсР	аРсРРдддРд	садсддрдаа	сддаааааад	3060
адРдсссаРд	дсРсРссаас	аРРРРддаРд	ддаадРсаРд	аадРаааРдд	дасаРддаРд	3120
аРссасассР	РддаддсаРР	адаРРасаад	дадрдрдадр	ддссасРдас	асаРасдаРР	3180
ддаасаРсад	РРдаададад	РдаааРдРРс	аРдссдадаР	сааРсддадд	сссадРРадс	3240
РсРсасааРс	аРаРсссРдд	аРасааддРР	садасдаасд	дассРРддаР	дсаддРасса	3300
сРадаадРда	адададаадс	РРдсссаддд	асРадсдРда	РсаРРдаРдд	саасРдРдаР	3360
ддасддддаа	ааРсаассад	аРссассасд	даРадсддда	аадРРаРРсс	РдааРддРдР	3420
рдссдсРссР	дсасааРдсс	дссРдРдадс	РРссаРддРа	дрдардддрд	РРддРаРссс	3480
аРддаааРРа	ддссааддаа	аасдсаРдаа	адссаРсРдд	РдсдсРссРд	ддРРасадсР	3540
		4-4-4-4- 4—4—4—		4-4- 4-	у у аад <здд с. с
ддадааа и.аС	аРдсРдРссс	ииииддииид	уьу ад с а. ΐ: у а	иуасадсааύ	3 о 0 0
срааддаааа	дасадддасс	ааадсаааРд	РРддРРддад	дадРадРдсР	сРРдддадса	3660
аРдсРддРсд	ддсаадраас	РсРссРРдаР	РРдсРдааас	РсасадРддс	ьдкдддаРРд	3720
саРРРссаРд	адардаасаа	Рддаддадас	дссаРдРаРа	РддсдРРдаР	РдсРдссРРР	3780
РсааРсадас	садддсРдсР	саРсддсРРР	дддсРсадда	сссРаРддад	сссРсдддаа	3840
сдссРРдРдс	РдасссРадд	адсадссаРд	дРддадаРРд	ссРРдддРдд	сдрдардддс	3900

- 133 015907

ддссБдБдда	адЬаБсБааа	ЬдсадБЬБсЪ	сБсБдсаЬсс	БдасааЬааа	БдсЪдЬЬдсБ	3960
БсБаддааад	саЬсаааБас	саЬсЪБдссс	сЬсаЬддсБс	БдЬБдасасс	ЬдЬсасБаБд	4020
дсЬдаддБда	дасБЪдссдс	ааЬдЪЬсБББ	БдБдссаЬдд	ЬБаЬсаЬадд	ддБссБЬсас	4080
садааБЬЬса	аддасассЬс	саБдсадаад	асБаЪассЪс	ЪддБддсссЬ	сасасБсаса	4140
ЬсЬЬассЪдд	дсББдасаса	ассБЪБЪБЬд	ддссЬдЬдБд	саББЬсЪддс	аасссдсаБа	4200
БЬЪдддсдаа	ддадЪаБссс	адЬдааЬдад	дсасБсдсад	садсЬддБсБ	адЬдддадЪд	4260
сЬддсаддас	ЬддсБЪББса	ддадаБддад	аасЪЪссЬЪд	дБссдаЬЪдс	адББддадда	4320
сЬссЬдаБда	БдсБддЪБад	сдБддсЬддд	адддЬддаЪд	ддсБададсБ	саадаадсЪБ	4380
ддЬдаадББЪ	саБдддаада	ддаддсддад	аБсадсддда	дЬБссдсссд	сЬаБдаЬдЬд	4440
дсасБсадБд	аасаадддда	дЬБсаадсБд	сШсБдаад	адааадБдсс	аБдддассад	4500
дБЬдБдаЬда	ссЬсдсЬддс	сЬБддББддд	дсЬдсссБсс	аБссаББЬдс	БсБЪсБдсБд	4560
дЬссЬЪдсБд	ддЬддсЬдЬЬ	ЬсаЬдБсадд	ддадсБадда	даадЬдддда	ЬдЬсЬЬдЪдд	4620
даЬаББссса	сЬссЬаадаБ	саЪсдаддаа	ЬдЬдаасаЬс	ЪддаддаБдд	даЬЬЬаЬддс	4680
аЬаЬЬссадЬ	саассББсЬЬ	дддддссЬсс	садсдаддад	ЬдддадБддс	асадддаддд	4740
дЪдЪЬссаса	сааБдЬддса	БдБсасаада	ддадсЪЬЬсс	БЪдЬсаддаа	Бддсаадаад	4800
ЪЬдаЬБссаБ	сБ'ЬдддсЬ'Ьс	адЬаааддаа	дассБЬдБсд	ссБаЬддЪдд	сЬсаБддаад	4860
ББддааддса	даБдддаЬдд	ададдаадад	дЬссадЬЬда	БсдсддсЪдЬ	Бссаддааад	4920
аасдБддЬса	асдЪссадас	аааассдадс	ЬЬдЬБсааад	БдаддааЪдд	дддадаааЬс	4980
ддддсЬдБсд	сЬсЬБдасБа	БссдадЪддс	асБЬсаддаБ	сБссЬаБЬдБ	Ьаасаддаас	5040
ддададдБда	ББдддсБдЬа	сддсааЬддс	аЬссБЬдЬсд	дБдасаасЬс	сББсдЬдБсс	5100
дссаЬаЬссс	адасБдаддЪ	дааддаадаа	ддаааддадд	адсЬссаада	даЬсссдаса	5160
аЪдсЬааада	ааддааЬдас	аасЬдЬссББ	даББББсаЬс	сЬддадсБдд	даадасаада	5220
сдБЬЬссЬсс	сасадаБсБЪ	ддссдадрдс	дсасддадас	дсЬЬдсдсас	ЬсЪЪдЪдЬЬд	5280
дсссссасса	дддЬЬдЬБсЬ	ЪЪсЪдаааЪд	ааддаддсЪЪ	ЬЪсасддссЬ	ддасдЪдааа	5340
ЪЬссасасас	аддсЪББЬЬс	сдсБсасддс	адсдддадад	аадЬсаЬБда	БдссаЬдЬдс	5400
саБдссассс	БаасЬЬасад	даЬдЪЪддаа	ссаасБаддд	БЪдББаасЬд	ддаадЪдаБс	5460
—к +· +* /—« —*к 4 Ζ—Γ		4-4-4- 4- —				с с η Л
ст.1_,1_а.и-уусх1-у		‘-^БддаБсса	^ССау С3.со.у	ссдссададд	Бгдддсадсд	к» -Л «С V
сасададсЬа	дддсаааЬда	аадЬдсааса	аБсЬБдаЪда	садссасасс	дссБдддасЬ	5580
адБдаБдааБ	БЬссасаЬБс	аааБддЬдаа	аЬадаадаБд	ЬЪсааасдда	саЬасссадБ	5640
дадсссЬдда	асасадддса	ЬдасЪддаЬс	сБддсЬдаса	аааддсссас	ддсаЬддЪБс	5700
сЬЬссаБсса	БсададсБдс	аааЬдБсаЬд	дсЬдссЬсЬБ	Ьдсд^ааддс	БддааададБ	5760
дБддБддЬсс	Бдаасаддаа	аассБББдад	ададааЬасс	ссасдаЪааа	дсадаадааа	5820

- 134 015907

ссбдасббба	баббддссас	бдасабадсб	дааабдддад	ссаассбббд	сдбддадсда	5880
дбдсбддабб	дсаддасддс	ббббаадссб	дбдсббдбдд	абдаадддад	дааддбддса	5940
абаааадддс	сасббсдбаб	сбссдсабсс	бсбдсбдсбс	аааддадддд	дсдсаббддд	6000
адааабссса	асададабдд	адасбсабас	басбаббсбд	адссбасаад	бдаааабааб	6060
дсссассасд	бсбдсбддбб	ддаддссбса	абдсбсббдд	асаасабдда	ддбдаддддб	6120
ГГГГО О +- гтгг1- /Т/т		4“/Τ/ΤζΤ/ν+“+·/№ о	„4- = =		гггг+- /Т -п т	стол
'-'-а			У М.М'»· ЬИ. Μ М	¢75 О 05^17 1717 О
абдадасбда	дддабдасса	даддааадбс	ббсададаас	бадбдаддаа	ббдбдассбд	6240
сссдбббддс	бббсдбддса	адбддссаад	дсбддбббда	адасдаабда	бсдбаадбдд	6300
бдббббдаад	дсссбдадда	асабдадабс	ббдаабдаса	дсддбдааас	адбдаадбдс	6360
адддсбссбд	даддадсааа	даадссбсбд	сдсссааддб	ддбдбдабда	аадддбдбса	6420
бсбдассада	дбдсдсбдбс	бдаабббабб	аадбббдсбд	ааддбаддад	дддадсбдсб	6480
даадбдсбад	ббдбдсбдад	бдаасбсссб	дабббссбдд	сбаааааадд	бддададдса	6540
абддабасса	бсадбдбдбб	ссбссасбсб	даддааддсб	сбадддсбба	ссдсаабдса	6600
сбабсаабда	бдссбдаддс	аабдасааба	дбсабдсбдб	ббабасбддс	бддасбасбд	6660
асабсдддаа	бддбсабсбб	бббсабдбсб	сссаааддса	бсадбадааб	дбсбабддсд	6720
абдддсасаа	бддссддсбд	бддабабсбс	абдббссббд	даддсдбсаа	асссасбсас	6780
абсбссбабд	бсабдсбсаб	аббсбббдбс	сбдабддбдд	ббдбдабссс	сдадссаддд	6840
саасаааддб	ссабссаада	саассаадбд	дсабассбса	ббаббддсаб	ссбдасдсбд	6900
дбббсадсдд	бддсадссаа	сдадсбаддс	абдсбддада	ааассааада	ддассбсббб	6960
дддаадаада	асббааббсс	абсбадбдсб	бсасссбдда	дббддссдда	бсббдассбд	7020
аадссаддад	сбдссбддас	адбдбасдбб	ддсаббдбба	саабдсбсбс	бссаабдббд	7080
сассасбдда	бсааадбсда	абабддсаас	сбдбсбсбдб	сбддаабадс	ссадбсадсс	7140
бсадбссббб	сбббсабдда	сааддддаба	ссаббсабда	адабдаабаб	сбсддбсаба	7200
абдсбдсбдд	бсадбддсбд	дааббсааба	асадбдабдс	сбсбдсбсбд	бддсабаддд	7260
бдсдссабдс	бссасбддбс	бсбсабббба	ссбддаабса	аадсдсадса	дбсааадсбб	7320
дсасададаа	дддбдббсса	бддсдббдсс	аадаасссбд	бддббдабдд	даабссааса	7380
дббдасаббд	аддаадсбсс	бдааабдссб	дсссбббабд	адаадааасб	ддсбсбабаб	7440
сбссббсббд	сбсбсадссб	адсббсбдбб	дссабдбдса	даасдсссбб	ббсаббддсб	7500
дааддсаббд	бссбадсабс	адсбдссбба	дддссдсбса	бададддааа	сассадссбб	7560
сбббддаабд	дасссабддс	бдбсбссабд	асаддадбса	бдадддддаа	бсасбабдсб	7620
бббдбдддад	бсабдбасаа	бсбабддаад	абдаааасбд	дасдссдддд	дадсдсдааб	7680
ддааааасбб	бдддбдаадб	сбддаададд	даасбдаабс	бдббддасаа	дсдасадббб	7740

- 135 015907

дадРРдРаРа	аааддассда	саРРдРддад	дрддарсдрд	аРасддсасд	саддсаРРРд	7800
дссдааддда	аддрддасас	сддддрддсд	дРсРссаддд	ддассдсааа	дРРааддРдд	7860
РРссаРдадс	дРддсРаРдР	саадсрддаа	ддрадддрда	РРдассРддд	дрдрддссдс	7920
ддаддсрддр	дРРасРасдс	РдсРдсдсаа	ааддаадрда	дрддддрсаа	аддаРРРасР	7980
сРРддаадад	асддссаРда	дааасссард	аардрдсааа	дРсРдддаРд	даасаРсаРс	8040
ассРРсаадд	асаааасРда	РаРссассдс	сРадаассад	РдаааРдРда	сасссРРРРд	8100
РдРдасаРРд	дададрсарс	аРсдРсаРсд	дрсасададд	дддаааддас	сдРдададРР	8160
сРРдаРасРд	РадаааааРд	дсРддсРРдР	ддддррдаса	асРРсРдРдР	дааддрдрра	8220
дсРссаРаса	РдссадаРдР	РсРРдадааа	срддааррдс	Рссаааддад	дрррддсдда	8280
асадРдаРса	ддаасссРсР	сРссаддааР	РссасРсаРд	аааРдРасРа	сдРдРсРдда	8340
дсссдсадса	аРдРсасаРР	РасРдРдаас	сааасаРссс	дссРссРдаР	даддадааРд	8400
аддсдрссаа	срддаааадр	дасссРддад	дсРдасдРса	РссРсссааР	Рдддасасдс	8460
адрдррдада	садасааддд	ассссрддас	ааададдсса	Радаадааад	ддррдададд	8520
аРааааРсРд	адРасаРдас	сРсРРддРРР	РаРдасааРд	асаассссРа	саддассРдд	8580
сасРасРдРд	дсРссРаРдР	сасааааасс	РссддаадРд	сддсдадсаР	ддРаааРддР	8640
дРРаРРаааа	РРсРдасаРа	РссаРдддас	аддаРададд	аддРсасаад	. ааРддсааРд	8700
асРдасасаа	ссссРРРРдд	асадсааада	дрдрррааад	ааааадРРда	сассададса	8760
ааддаРссас	садсдддаас	РаддаадаРс	аРдааадРРд	РсаасаддРд	дсРдРРссдс	8820
сассРддсса	дадаааадаа	ссссадасРд	Рдсасааадд	аадааРРРаР	РдсаааадРс	8880
сдаадРсаРд	садссаРРдд	адсРРассРд	даадаасаад	аасадРддаа	дасРдссааР	8940
даддсРдРсс	аадасссааа	дРРсРдддаа	сРддРддаРд	аадаааддаа	дсрдсассаа	9000
сааддсаддР	дРсддасРРд	РдРдРасаас	аРдаРдддда	ааадададаа	даадсРдРса	9060
дадРРРддда	аадсаааддд	аадссдрдсс	аРаРддРаРа	РдРддсРддд	адсдсддРаР	9120
сРРдадРРРд	аддсссРддд	аРРссРдааР	даддассаРР	дддсРРссад	ддаааасРса	9180
ддаддаддад	РддааддсаР	РддсРРасаа	РассРаддаР	аРдРдаРсад	адассРддсР	9240
дсааРддаРд	дрддрддарр	сРасдсддаР	дасассдсРд	даРдддасас	дсдсаРсаса	9300
даддсадасс	РРдаРдаРда	асаддадаРс	РРдаасРаса	Рдадсссаса	Рсасаааааа	9360
срддсасаад	садрдардда	ааРдасаРас	аадаасааад	рддрдааадр	дррдадасса	9420
дссссаддад	ддааадссРа	саРддаРдРс	аРаадРсдас	дадассадад	аддаРссддд	9480
саддрадрда	сРРаРдсРсР	даасассаРс	ассаасРРда	аадРссааРР	даРсадааРд	9540
дсадаадсад	адаРддРдаР	асаРсассаа	саРдРРсаад	аРРдРдаРда	аРсадРРсРд	9600
ассаддсРдд	аддсаРддсР	сасРдадсас	ддаРдРдаса	дасрдаадад	даРддсддРд	9660

- 136 015907

адкддадасд	асЬдЬдЬддк.	ссддсссакс	даЪдасаддк	Ьсддсс-Ьддс.	сскдЬсссаЬ	9720
сксаасдсса	Ьдкссааддь	Ьадаааддас	акаксЪдаак	ддсадссакс	аааадддкдд	9780
аакдаЬкддд	адаакдкдсс	сЬЬскдЬЬсс	сассаскксс	акдааскаса	дскдааддак	9840
ддсаддадда	ЬЬдкддЬдсс	ЬЬдссдадаа	саддасдадс	ксаккдддад	аддаадддкд	9900
кскссаддаа	асддскддак	даксааддаа	асадсккдсс	Ъсадсааадс	сЬакдссаас	9960
акдкддксас	ЬдакдкакЫ:	Ьсасаааадд	дасакдаддс	ЬаскдЬсаЬЬ	ддскдЬЬЬсс	10020
ЬсадскдЬЬс	ссассксаЬд	ддккссасаа	ддасдсасаа	сакддЪсдак	ЬсаЬдддааа	10080
ддддадкдда	Ьдассасдда	адасакдсЬЬ	даддкдкдда	асададкакд	дакаассаас	10140
аасссасаса	Ьдсаддасаа	дасаакддкд	аааааакдда	дадакдкссс	ккакскаасс	10200
аададасаад	асаадсЪдкд	сддаксаскд	аЬЬддаакд			10239

<210>

<211>

<212>

<213>

РКТ

Вирус Западного Нила <400>

Зег Ьеи ТЬг Уа1 С1п ТЬг Нхз <31у

С1и

Зег

ТЬг

Ьеи <210>

<211>

<212>

<213>

РКТ

Вирус Западного Нила <400>

Уа1 Уа1 Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи Уа1 1

А1а

Рго

А1а

Туг

Зег <210>

<211>

<212>

<213>

РКТ

Вирус Западного Нила <400>

Уа1 Уа1 Рго Ьеи Ьеи Ьеи Уа1

А1а

Рго

А1а

Туг

Зег <210>

<211>

<212>

<213>

РКТ

Вирус Западного Нила <400>

Зег Ьеи ТЬг Уа1 <31п ТЬг Нхз

5 <31у 61и

Зег

ТЬг

Ьеи А1а Азп Ьуз Ьуз

- 137 015907

С1у А1а

Тгр

Мее

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

ТЬг

Агд

Туг

Ьеи

Уа1

Ьуз

ТЬг

20

25

30

О1и Зег

Тгр

11е

Ьеи

Агд

Азп

Рго

<31у

Туг

А1а

Ьеи

Уа1

А1а

А1а

Уа1

35

40

45

11е С1у

Тгр

Мее

Ьеи

С1у

Зег

Азп

ТЬг

Мее

С1п

Агд

Уа1

Уа1

РЬе

Уа1

50

55

60

Уа1 Ьеи

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Уа1

А1а

Рго

А1а

Туг

Зег

65

70

75

<210> :

29

<211> '

74

<212> :

РКТ

<213> ]

Вирус Западного Нила

<4оо> :

29

Зег Ьеи

Т11Г

Уа1

<31п

ТЬг

ΗΪ3

С1у

О1и

Зег

ТЬг

Ьеи

А1а

Азп

Ьуз

Ьуз

1

5

10

15

(31у А1а

Тгр

Мее

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

ТЬг

Агд

Туг

Ьеи

Уа1

Ьуз

ТЬг

20

25

30

О1и Зег

Тгр

11е

Ьеи

Агд

Азп

Рго

(31у

Туг

А1а

Ьеи

Уа1

А1а

А1а

Уа1

35

40

45

Не С1у

Тгр

Мее

Ьеи

61у

Зег

Азп

ТЬг

Мее

С1п

Агд

Уа1

Уа1

РЬе

Уа1

50

55

60

Уа1 Ьеи

Ьеи

Ьеи

Уа1

А1а

Рго

А1а

Туг

Зег

65

70

<210>30 <211>75 <212> ΡΚΤ <213> Вирус Западного Нила <400>30

Зег Ьеи

ТЬг

Уа1

С1П

ТЬг

ΗΪ3

61у

<31и

Зег

ТЬг

Ьеи

А1а

Азп

Ьуз

Ьуз

1

5

10

15

(31у А1а

Тгр

Мее

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

ТЬг

Агд

Туг

Ьеи

Уа1

Ьуз

ТЬг

20

25

30

<31и Зег

Тгр

11е

Ьеи

Агд

Азп

Рго

С1у

Туг

А1а

Ьеи

Уа1

А1а

А1а

Уа1

35

40

45

11е С1у

Тгр

Мее

Ьеи

С1у

Зег

Азп

ТЬг Мее <31п Агд Уа1 Уа1 РЬе Уа1

50

55

60

Уа1 Рго

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Уа1

А1а

Рго

А1а

. Туг Зег

65

70

75

- 138 -

Claims (43)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Рекомбинантный флавивирус для применения в профилактике или лечении флавивирусной инфекции, содержащий мутацию в трансмембранном домене мембранного белка, которая представляет собой замену одной или нескольких аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот, соответствующих аминокислотам в положениях 60, 61, 62, 63, 64, 65 и 66 мембранного белка вируса японского энцефалита или вируса Западного Нила.
2. 2. Флавивирус по п.1, где мутация ослабляет флавивирус относительно соответствующего флавивируса, не имеющего мутации.
3. 3. Флавивирус по п.2, где мутация уменьшает висцеротропизм/виремию флавивируса.
4. 4. Флавивирус по п.1, где мутация приводит к увеличенной стабильности флавивируса относительно соответствующего флавивируса, не имеющего мутации.
5. 5. Флавивирус по п.1, где мутация приводит к увеличенной репликации флавивируса в клетках относительно соответствующего флавивируса, не имеющего мутации.
6. 6. Флавивирус по п.1, где флавивирус является химерным флавивирусом.
7. 7. Флавивирус по п.6, где химерный флавивирус содержит первый флавивирус, в котором белки мембраны и оболочки заменены белками мембраны и/или оболочки второго флавивируса.
8. 8. Флавивирус по п.7, где первый флавивирус является вирусом желтой лихорадки.
9. 9. Флавивирус по п.8, где вирус желтой лихорадки является ΥΕ 17Ό.
10. 10. Флавивирус по п.7, где второй флавивирус является вирусом японского энцефалита.
11. 11. Флавивирус по п.7, где второй флавивирус является вирусом Западного Нила.
12. 12. Флавивирус по п.7, где второй флавивирус выбран из группы, состоящей из вируса денге, вируса энцефалита Сент-Луиса, вируса энцефалита долины Мюррей и вируса клещевого энцефалита.
13. 13. Флавивирус по п.12, где вирус денге является денге-1, денге-2, денге-3 или денге-4 вирусом.
14. 14. Флавивирус по п.7, где химерный флавивирус содержит вирус желтой лихорадки, в котором белки мембраны и оболочки заменены белками мембраны и оболочки вируса японского энцефалита.
15. 15. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, где мутация является заменой аминокислоты, соответствующей аминокислоте 60 мембранного белка вируса японского энцефалита.
16. 16. Флавивирус по п.15, где мутация приводит к замене аргинина цистеином в указанном положении 60 мембранного белка.
17. 17. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, где мутация является заменой аминокислоты, соответствующей аминокислоте 66 мембранного белка вируса Западного Нила.
18. 18. Флавивирус по п.17, где мутация приводит к замене лейцина пролином в положении 66 мембранного белка.
19. 19. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, где флавивирус дополнительно содержит мутацию в эктодомене мембранного белка флавивируса, причем мутация затрагивает аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 1-5 аминокислот эктодомена, и представляет собой замену или делецию.
20. 20. Флавивирус по п.19, где указанная мутация является заменой аминокислоты 5.
21. 21. Флавивирус по п.20, где указанная мутация является заменой глутамина пролином.
22. 22. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, где флавивирус дополнительно содержит одну или несколько мутаций белка оболочки в остатках, соответствующих аминокислотам белка оболочки вируса Западного Нила, выбранным из группы, состоящей из аминокислот 107, 138, 176, 177, 224, 264, 280, 316 и 440.
23. 23. Флавивирус по п.22, где флавивирус содержит мутации белка оболочки в остатках, соответствующих аминокислотам 107, 316 и 440 белка оболочки вируса Западного Нила.
24. 24. Флавивирус по п.22, где флавивирус содержит мутации в остатках, соответствующих положению 66 мембранного белка и положениям 107, 316 и 440 белка оболочки вируса Западного Нила.
25. 25. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, где флавивирус дополнительно содержит мутацию в гидрофобном кармане шарнирной области в аминокислотном положении, соответствующем аминокислоте 204 белка оболочки вируса денге-1.
26. 26. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, где флавивирус дополнительно содержит мутацию в гидрофобном кармане шарнирной области в положениях, соответствующих аминокислотам 48-61, 127-131 и 196283 белка оболочки вируса желтой лихорадки.
27. 27. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, дополнительно содержащий ослабляющую мутацию в 3'-нетранслируемой области флавивируса.
28. 28. Флавивирус по пп.1, 7 или 14, дополнительно содержащий ослабляющую мутацию в капсидном белке флавивируса.
29. 29. Вакцинная композиция, содержащая флавивирус по пп.1, 7, 14, 15 или 16 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
30. 30. Способ индукции иммунного ответа на флавивирус у пациента, предусматривающий введение пациенту вакцинной композиции по п.29.
31. 31. Способ по п.30, где пациент не имеет, но подвержен риску развития инфекции, вызываемой

    - 139 015907 флавивирусом.
32. 32. Способ по п.30, где пациент инфицирован флавивирусом.
33. 33. Способ получения рекомбинантного флавивируса по п.1, предусматривающий введение мутации в трансмембранный домен мембранного белка флавивируса, где мутация представляет собой замену одной или нескольких аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот, соответствующих аминокислотам в положениях 60, 61, 62, 63, 64, 65 и 66 мембранного белка вируса японского энцефалита или вируса Западного Нила.
34. 34. Способ по п.33, где мутация ослабляет флавивирус относительно соответствующего флавивируса, не имеющего мутации.
35. 35. Способ по п.33, где мутация приводит к увеличенной стабильности флавивируса относительно соответствующего флавивируса, не имеющего мутации.
36. 36. Способ по п.33, где мутация приводит к увеличенной репликации флавивируса в клетках относительно соответствующего флавивируса, не имеющего мутации.
37. 37. Способ по п.33, где флавивирус является химерным флавивирусом.
38. 38. Молекула нуклеиновой кислоты, соответствующая геному флавивируса по п.1 или комплементарная ему.
39. 39. Способ получения флавивируса по пп.1, 7 или 14, включающий введение молекулы нуклеиновой кислоты, соответствующей геному флавивируса по п.38, в клетки, и выделения флавивируса, продуцируемого клетками, из клеток или их супернатанта.
40. 40. Способ по п.39, где клетки являются клетками Уего.
41. 41. Способ по п.39, где клетки культивируют в бессывороточной среде.
42. 42. Способ по п.30, где указанная вакцинная композиция содержит флавивирус по п.15.
43. 43. Способ по п.30, где указанная вакцинная композиция содержит флавивирус по п.16.