EA013465B1 - Ликопиновые композиции для лечения атеросклеротических состояний - Google Patents
Ликопиновые композиции для лечения атеросклеротических состояний Download PDFInfo
- Publication number
- EA013465B1 EA013465B1 EA200800383A EA200800383A EA013465B1 EA 013465 B1 EA013465 B1 EA 013465B1 EA 200800383 A EA200800383 A EA 200800383A EA 200800383 A EA200800383 A EA 200800383A EA 013465 B1 EA013465 B1 EA 013465B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- lycopene
- composition
- solubilizing agent
- compound
- activity
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 title claims abstract description 78
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 title claims abstract description 78
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 50
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 42
- -1 lycopene compound Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 33
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 25
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 5
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 2
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 4
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 claims 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003421 squalenes Chemical class 0.000 claims 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 claims 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 claims 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 claims 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000306 component Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 5
- 241000498849 Chlamydiales Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 150000002664 lycopenes Chemical class 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000012184 tortilla Nutrition 0.000 description 4
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000227653 Lycopersicon Species 0.000 description 3
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 3
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 description 2
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 2
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000000902 chlamydia Diseases 0.000 description 2
- 208000012538 chlamydia trachomatis infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008601 oleoresin Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 230000010718 Oxidation Activity Effects 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 1
- 241000287530 Psittaciformes Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100523543 Rattus norvegicus Raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 240000008530 Rosa canina Species 0.000 description 1
- 235000000539 Rosa canina Nutrition 0.000 description 1
- 235000010337 Rosa dumalis Nutrition 0.000 description 1
- 102220469221 S-adenosyl-L-methionine-dependent tRNA 4-demethylwyosine synthase TYW1B_E18A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 101100523549 Xenopus laevis raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150037250 Zhx2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000012180 bread and bread product Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-OUUYXACASA-N cis-lycopene Natural products CC(=CCCC(=CC=CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/CCC=C(C)C)/C)C)C)C OAIJSZIZWZSQBC-OUUYXACASA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011663 gamma-carotene Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000011845 white flour Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A21—BAKING; EDIBLE DOUGHS
- A21D—TREATMENT, e.g. PRESERVATION, OF FLOUR OR DOUGH, e.g. BY ADDITION OF MATERIALS; BAKING; BAKERY PRODUCTS; PRESERVATION THEREOF
- A21D2/00—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking
- A21D2/08—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking by adding organic substances
- A21D2/24—Organic nitrogen compounds
- A21D2/26—Proteins
- A21D2/261—Animal proteins
- A21D2/263—Animal proteins from dairy products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A21—BAKING; EDIBLE DOUGHS
- A21D—TREATMENT, e.g. PRESERVATION, OF FLOUR OR DOUGH, e.g. BY ADDITION OF MATERIALS; BAKING; BAKERY PRODUCTS; PRESERVATION THEREOF
- A21D2/00—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking
- A21D2/08—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking by adding organic substances
- A21D2/10—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Botany (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к использованию композиций, включающих амфипатический или липофильный антиоксидант, такой как ликопин, и средство, способствующее растворимости, такое как белок молочной сыворотки, для лечения атеросклеротических расстройств. Представлены способы и материалы для лечения атеросклеротических расстройств с применением указанных композиций.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к производству соединений, пригодных для лечения атеросклеротических и сердечно-сосудистых нарушений, в особенности соединений, ингибирующих активность абзимов, окисляющих липиды.
Предпосылки изобретения
Окисление липидов представляет собой один из основных процессов, приводящих к превращению циркулирующих в крови липопротеинов в высокоатерогенные факторы [Оо1о Υ. (1982) ранее, На11гете11 В. и 1.М.С. СиНепбде. (1989) ранее, БсНиНх Ό. и Наггкоп Ό.Ο. (2000) ранее]. Главной причиной окисления липидов являются каталитические антитела или абзимы (см. XVО 03/017992, XVО 03/019196 и Χνϋ 03/019198), обнаруженные в атеросклеротических поражениях и в сыворотке индивидуумов с атеросклеротическими состояниями. Указанные абзимы (также известные как Л111егоЛЬхуте5|Л1) образуются в ответ на хламидийную инфекцию и дают перекрестную реакцию с циркулирующими липопротеинами, образуя окисленные атерогенные факторы. Л1НегоЛЬхуте5™ представляют собой основной патогенный фактор в развитии атеросклероза и являются важной мишенью для терапевтического воздействия на сердечно-сосудистые и связанные с атеросклерозом состояния.
Краткое описание изобретения
В настоящее время неожиданно обнаружено, что соединения, в частности амфипатические или липофильные соединения-антиоксиданты, которые проявляют невысокую ингибиторную активность или вовсе не проявляют ингибиторной активности по отношению к абзимам, можно превратить в мощные ингибиторы абзимов путем повышения их растворимости в водных растворителях, например, смешивая их с солюбилизирующими агентами.
В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает способ идентификации и/или получения соединения, пригодного для лечения атеросклеротического состояния, включающий приведение в контакт абзима, окисляющего липиды, с композицией, содержащей исследуемое соединение и солюбилизирующий агент, и определение ингибирования активности абзима указанной композицией. Ингибирование активности абзима свидетельствует о том, что указанное соединение может быть пригодно для лечения атеросклеротического состояния, такого как ишемическая болезнь сердца (ИБС). Присутствие солюбилизирующих агентов повышает способность исследуемых соединений ингибировать активность абзимов. Например, исследуемое соединение может проявлять ингибирование в незначительной степени или вовсе не проявлять способности ингибировать активность абзимов в отсутствие солюбилизирующего агента. Подходящие исследуемые соединения включают негидрофильные антиоксиданты, например каротиноиды, такие как ликопин. Подходящие солюбилизирующие агенты включают растворимые белки, например лактопротеины.
В другом своем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения способности исследуемого соединения ингибировать абзимы, окисляющие липиды, включающий смешивание исследуемого соединения с солюбилизирующим агентом.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения композиции для применения при лечении атеросклеротического состояния, включающий: смешивание негидрофильного антиоксиданта, например каротиноида, такого как ликопин, с солюбилизирующим агентом например, растворимым белком, таким как лактопротеин.
В другом своем аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение композиции, содержащей солюбилизирующий агент и негидрофильный антиоксидант, для получения лекарства для лечения атеросклеротического состояния.
В другом своем аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, которая содержит солюбилизирующий агент и негидрофильный антиоксидант, для лечения атеросклеротического состояния.
В другом своем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения атеросклеротического состояния, включающий введение индивидууму композиции, которая содержит солюбилизирующий агент и негидрофильный антиоксидант.
В другом своем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции для применения при лечении атеросклеротического состояния, включающий: смешивание солюбилизирующего агента и негидрофильного антиоксиданта.
Методы лечения, включающие введение описанных в данном изобретении композиций, могут приводить к уменьшению активности абзимов, окисляющих липиды в сосудистой системе индивидуума, тем самым улучшая или облегчая симптомы атеросклеротического состояния.
В некоторых вариантах реализации описанный в данном изобретении способ может дополнительно включать стадию определения активности абзимов, окисляющих липиды, в образце, полученном от индивидуума, перед началом, во время и/или по окончании указанного лечения.
- 1 013465
Описание таблиц
Табл. 1 показывает действие различных композиций, содержащих ликопин, на его активность в отношении ингибирования абзимов.
Табл. 2 показывает вопросник Роуза-Блэкберна.
Табл. 3 показывает действие лактоликопина на уровень активности абзимов, окисляющих липиды, и тяжесть заболевания у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Табл. 4 показывает сравнительное действие другого препарата ликопина, Ьус-О-Ма1о™, на уровень активности абзимов, окисляющих липиды, и тяжесть заболевания у пациентов с ИБС.
Табл. 5 показывает сравнительное действие на уровень активности абзимов, окисляющих липиды, пищевых основ из хлеба или лепешки, включающих либо лактоликопин (ΙΝΝΕΟν), либо Ьус-О-Ма1о™.
Подробное описание изобретения
Соединения, применяемые в сочетании с солюбилизирующим агентом для лечения атеросклеротических состояний, можно идентифицировать путем приведения в контакт абзима, окисляющего липиды, с композицией, которая содержит исследуемое соединение и солюбилизирующий агент, и определения ингибирования активности абзима указанной композицией. Абзим, окисляющий липиды (или АШегоАЬхуше™). представляет собой каталитическое антитело, в частности молекулу 1дО, которое связывается с липидами и катализирует их окисление. Абзимы, окисляющие липиды, организм может производить в ответ на хламидийную инфекцию, и они могут связываться или вступать в реакцию с хламидийными клетками, т.е. абзимы могут катализировать окисление хламидийных клеток.
Абзимы, окисляющие липиды, связывают и окисляют хламидийные клетки, такие как клетки СЫашуфа риеишошае человека или клетки видов хламидий, поражающих овец, относящихся к группе СЫашуб1а р81йас1, которая включает СЫатуФа р81йас1 и СЫашуФа риеишошае. Абзимы, связывающие и окисляющие хламидийные клетки, могут давать перекрестную реакцию с липопротеинами организмахозяина и по этой причине являются мощными атерогенными агентами.
Подходящие абзимы, окисляющие липиды, можно получить из атеросклеротических поражений или из сыворотки индивидуума, страдающего атеросклеротическим заболеванием. Как вариант, абзимы, окисляющие липиды, можно получить с применением общеизвестных иммунологических методик. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения абзимы могут находиться в изолированной или частично изолированной форме. Подходящие способы выделения и/или получения окисляющих липиды антихламидийных абзимов, подходящих для применения в способах согласно настоящему изобретению, хорошо известны в данной области и описаны в \УО 03/017992, \νϋ 03/019196 и \νϋ 03/019198.
Измерение активности абзимов, окисляющих липиды, более подробно описано ниже.
Активность абзима в присутствии композиции, содержащей исследуемое соединение и солюбилизирующий агент, можно сравнить с активностью абзима в сопоставимых реакционной среде и условиях в отсутствие указанной композиции, и, возможно, в присутствии одного лишь исследуемого соединения. Уменьшение активности в присутствии композиции по сравнению с отсутствием композиции и/или присутствием только лишь исследуемого соединения, указывает на то, что исследуемое соединение является ингибитором активности абзима в присутствии солюбилизирующего агента. Солюбилизирующий агент, подходящий для описанного в данном изобретении применения, представляет собой гидрофильное соединение, растворимое в водном растворе. В некоторых вариантах реализации солюбилизирующий агент может быть нерастворим в органических растворителях.
Подходящие гидрофильные солюбилизирующие агенты включают растворимые белки, в частности лактопротеины, такие как казеин, бета-лактоглобулин, альфа-лактальбумин, и сывороточный альбумин.
В качестве солюбилизирующего агента удобно использовать белок молочной сыворотки. Белок молочной сыворотки представляет собой совокупность глобулярных белков, в природе встречающихся в молоке. Его выделяют из молочной сыворотки, которая является побочным продуктом при производстве сыра. Он представляет собой смесь бета-лактоглобулина (~65%), альфа-лактальбумина (~25%) и сывороточного альбумина (~8%), которые в их естественном виде растворимы независимо от величины рН. Белок молочной сыворотки имеется в продаже от ряда поставщиков (например, Еигокегиш, Егаисе).
Подходящим исследуемым соединением может являться любая негидрофильная (т.е. амфипатическая или липофильная) небольшая химическая единица или другая молекула. Подходящие исследуемые соединения можно выбрать из наборов соединений и созданных соединений, например, используя комбинаторную химию.
Подходящие исследуемые соединения включают амфипатические или амфифильные соединения, содержащие гидрофильную часть и гидрофобную или липофильную часть, и образующие самоорганизующуюся мицеллярную структуру в водном растворе. Внутри мицеллярной структуры гидрофобные части расположены во внутренней части мицеллы, а гидрофильные или полярные части обращены наружу, чтобы взаимодействовать с полярными молекулами воды.
В частности, к подходящим исследуемым соединениям относятся антиоксиданты. Антиоксидант ингибирует окислительные реакции в организме, например, удаляя примеси и обезвреживая окислительные соединения, такие как свободные радикалы, и, тем самым, ограничивает повреждение клеток, вызы
- 2 013465 ваемое указанными соединениями.
В некоторых вариантах реализации указанный способ может включать стадию определения антиоксидантной активности исследуемого соединения и идентификацию указанного соединения в качестве антиоксиданта. Антиоксидантную активность можно определять в любой подходящей биохимической или биофизической системе диагностирования. Подходящие исследуемые соединения могут включать негидрофильные антиоксиданты, такие как ликопин и его аналоги, их соли и производные, другие каротиноиды, помимо ликопина, полифенолы, флавоноиды, изофлавоны, куркуминоиды, церамиды, проантоцианидины, терпеноиды, стеролы, фитостеролы, сложные эфиры стеролов, токотриенолы, сквалены и ретиноиды, или их соли, аналоги или производные, проявляющие антиоксидантную активность.
Соль указанного соединения может представлять собой соль, образованную присоединением кислоты, в которой основание сохраняет биологическую эффективность и свойства исходного соединения и которая является физиологически приемлемой. Указанные соли включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации исследуемое соединение представляет собой ликопиновое соединение, например ликопин или производное ликопина, обладающее сходными с ликопином биологическими свойствами. Ликопин представляет собой ненасыщенный каротиноид С40 с открытой цепью, структуры I (Сйет1са1 АЬ81гас18 8ег\зсе ИедкНу ЫитЬег 502-65-8), в природе обнаруженный в таких растениях, как помидоры, гуава, шиповник, арбуз и розовый грейпфрут.
Ликопин
Ликопин для описанного в данном изобретении применения может включать один или более различных изомеров. Например, ликопин может содержать по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% (2)-изомеров, (полностью-Е)изомеров или цис-изомеров, таких как 8-цис- или 9-цис- или 13-цис-изомеров, обладающих повышенной биодоступностью по сравнению с транс-изомерами. Транс-изомеры могут изомеризоваться в цис-формы ίη νίνο, или в процессе хранения и переработки.
Производные ликопина, обладающие сходными с ликопином биологическими свойствами, могут включать, например, каротиноиды, такие как ретиноевая кислота, синтетическая ациклическая ретиноевая кислота; или 1-НО-3',4'-дидегидроликопин, 3,1'-(НО)2-гамма-каротин, 1,1'-(НО)2-3,4,3',4'тетрадегидроликопин и 1,1'-(НО)2-3,4-дидегидроликопин. Ликопиновое соединение для описанного выше применения может являться природным, т.е. полученным из природного источника, например экстрагированным из растения, такого как помидор или арбуз. Ряд способов экстрагирования, концентрации и/или очистки ликопиновых соединений из растений широко известен в данной области. Например, можно применить экстракцию растворителем, с применением этанола, ДМСО, этилацетата, гексана, ацетона, соевого или другого растительного масла, или масел не растительного происхождения.
Ликопиновые соединения для описанного выше применения могут являться синтетическими, т.е. полученными искусственными методами, например путем химического синтеза. Ряд способов химического синтеза ликопина и других каротиноидов широко известен в данной области. Например, можно применить трехстадийный химический синтез, основанный на стандартной схеме реакции олефинирования по Виттигу для синтеза каротиноидов, согласно которой получают органический раствор метаносульфоната фосфония С15 в дихлорметане (ДХМ) и органический раствор диальдегида Сю в толуоле, после чего указанные два органических раствора постепенно соединяют с раствором метоксида натрия и подвергают реакции конденсации, чтобы получить неочищенный ликопин. Полученный неочищенный ликопин затем можно очистить с применением общепринятых методик, например, добавляя к смеси ледяную уксусную кислоту и деионизированную воду, интенсивно перемешивая, разделяя водную и органическую фазы и экстрагируя водой органическую фазу, содержащую ДХМ и черновой ликопин. К органической фазе добавляют метанол и удаляют ДХМ перегонкой при пониженном давлении. Неочищенный раствор ликопина в метаноле затем нагревают и охлаждают до появления кристаллической взвеси, которую отфильтровывают и промывают метанолом. Полученные кристаллы ликопина можно затем перекристаллизовать и высушить при нагревании в атмосфере азота. Синтетический ликопин также имеется в наличии у промышленных поставщиков (например, ВА8Е Согр, N1 И8А).
Синтетический ликопин может содержать увеличенную долю цис-изомеров по сравнению с природным ликопином. Например, синтетический ликопин может содержать вплоть до 25% 5-цис, 1% 9-цис,
- 3 013465
1% 13-цис и 3% других цис-изомеров, тогда как ликопин, полученный из помидоров, может содержать 35% 5-цис, 0-1% 9-цис, 1% 13-цис и <1% других цис-изомеров. Поскольку цис-ликопин обладает повышенной биодоступностью по сравнению с транс-ликопином, синтетический ликопин в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения является предпочтительным.
Описанные выше производные ликопина можно получить при помощи химического синтеза, аналогично синтезу, описанному выше, или путем химической модификации природного ликопина, экстрагированного из растительного материала.
В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения негидрофильный антиоксидант ликопин комбинируют с белком молочной сыворотки. Композиции ликопина с белком молочной сыворотки (называемые «лактоликопин») известны в данной области (см., например, Ккйе11е с1 а1. 1. ΝιιΙγ. 132:404-408, 2002 и РСТ/ЕРО1/06145) и имеются в продаже (ΙΝΝΕΟν, Ь'Огеа1 (ИК) ЫБ, ЬопБоп). Ликопин может быть получен или доступен при помощи способов, описанных в указанных документах, или способа, описанного в данном изобретении.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения исследуемое соединение можно определить как не оказывающее никакого воздействия или никакого заметного воздействия на активность абзимов в отсутствие солюбилизирующих агентов.
Количество исследуемого соединения, которое может входить в состав композиции для применения в способе согласно настоящему изобретению, обычно можно определить эмпирическим путем в зависимости от вида используемого соединения. В основном можно использовать концентрации предполагаемого соединения-ингибитора от примерно 0,01 до 100 нМ, например от 0,1 до 10 нМ.
Композиция может содержать от 0,05 до 50% по весу исследуемого соединения и от 5 до 90% по весу солюбилизирующего агента. Солюбилизирующий агент и исследуемое соединение могут присутствовать в весовом соотношении от 1:1 до 1000:1, предпочтительно от 2:1 до 250:1 и более предпочтительно от примерно 3:1 до 20:1. Исследуемые соединения, которые можно использовать, могут представлять собой природные или синтетические химические соединения, применяемые в программах скрининга лекарств. Можно использовать экстракты растений, содержащих несколько описанных или неописанных компонентов. Солюбилизирующий агент и антиоксидант можно смешивать друг с другом для получения композиции или можно непосредственно или опосредованно связать в композиции (например, в виде сложного соединения). Солюбилизирующий агент и антиоксидант могут быть связаны, например, ковалентной связью, например посредством одной или более ковалентных связей, с применением обычных химических способов или нековалентной связью, например, при помощи связывания антиген-антитело.
Например, композицию можно приготовить путем растворения исследуемого соединения в растворителе и смешивания полученного раствора с растворимым белком (например, лактопротеином), который может находиться в твердом виде или в водном растворе.
Исследуемое соединение можно растворять в любом фармацевтически совместимом растворителе. Предпочтительно растворителем является ацетон, этанол или изопропанол. Если водный раствор белка смешивают с растворителем, предпочтительным соотношением растворитель/вода является примерно 60/40 по объему. После перемешивания полученную смесь можно выдержать в течение от 30 до 60 мин при температуре немного выше температуры окружающей среды. Растворитель можно выпарить, чтобы получить композицию в виде эмульсии или дисперсии. Выпаривание можно легко осуществить с применением пониженного давления (например, от 200 до 300 мбар). Затем композицию можно дополнительно обработать, например, высушивая, чтобы получить порошок или нагревая, чтобы получить гель. Активность абзима, окисляющего липиды, включая активность перекисного окисления липидов, можно определить путем определения окисления липида, который может представлять собой липид из чужеродного антигена, такого как хламидийная клетка, или липид из другого источника, который, например, может быть добавлен как часть способа исследования. Можно измерить накопление продуктов окисления или побочных продуктов, таких как совместно окисленные связанные молекулы-репортеры, или исчезновение или расходование исходных веществ, таких как неизмененные липиды, или участвующих в реакции веществ, таких как кислород. В данной области существует множество способов определения перекисного окисления липидов, они описаны, например, в СРС НапБЬоок о! МеБюБк Гог Охудеп К.аБка1 Векеагсй, СРС Ргекк, Воса РаЮп. Е1опБа (1985), Охудеп РаБка1к ίη Вю1одка1 8ук1:етк. МеБюБк ίη Еп/утокду, ν. 186, АсаБетк Ргекк, ЬопБоп (1990); Охудеп К.аБка1к ίη Вю1одка1 8ук1:етк. МеБюБк ίη Еп/утокду, ν. 234, АсаБетк Ргекк, 8ап Окдо, №\ν Уогк, ВокЮп, ЬопБоп (1994); и Егее РаБ|са1к. А ргас(1са1 арргоасй. ШЬ Ргекк, ОхЕогБ, №\ν Уогк, Токуо (1996).
В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения активность окисления липидов абзимами можно определить, определяя образование (т.е. присутствие или количество) продуктов окисления липида, включая альдегиды, такие как малоновый диальдегид (МДА), пероксиды (липидов), диеновые соединения и газообразные углеводороды. Продукты окисления липидов можно определять любым подходящим способом. Например, продукты перекисного окисления липидов можно определять при помощи ВЭЖХ (Вго^п, Р.К., апБ Ке11у, ЕЭ 1п: Егее К.аБка1к. А ргас!1са1 арргоасй. ШЬ Ргекк, ОхГогБ, №\ν Уогк, Токуо (1996), 119-131), УФ-спектроскопии (Кткг, М. ОиапЦ1аНте апа1укк оГ 4-йуБгоху-2-попепа1. 1ЫБ.133-145), или газовой хроматографии - масс-спектрометрии (Могготе, Ι.Ό., апБ КоЬейк, ЬЛ. Е2
- 4 013465
15орго51апс5: рго81ад1ап6т-11ке ргобисЦ о£ Ιίρίά регох1ба1юп. 1Ыб. 147-157). Образование малонового диальдегида (МДА), например, можно определить, после реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (удобно в концентрации 1 мМ), по измерению поглощения на соответствующей длине волны, например 525 нм. Определение активности абзимов более подробно описано в XVО 03/017992, XVО 03/019196 и АО 03/019198.
Активность абзимов также можно определять с применением иммунологических методик, например, как описано в ОБ 0503940.9. Ингибирование активности абзима можно определить, используя такие условия, в которых, в отсутствие средства, исследуемого на положительную реакцию, абзим окисляет липид. Указанные соединения можно применять в качестве средств для ингибирования действия абзимов, окисляющих липиды, например, для лечения атеросклеротических состояний.
Композицию, способную ингибировать активность абзимов, можно далее оценить при помощи одного или более вторичных способов проверки. Вторичная проверка может включать исследование активности абзима в сосудистой системе или биологического действия абзима, например, в экспериментальной модели на животных. Подходящие биологические функции, которые можно оценить во вторичной проверке, включают уменьшение размера или числа атеросклеротических поражений, или уменьшение других симптомов или результатов атеросклеротического расстройства, таких как кровяное давление.
Способы согласно настоящему изобретению могут включать идентификацию композиции, содержащей исследуемое соединение и солюбилизирующий агент в качестве композиции, ингибирующей активность абзимов. Идентифицируемую композицию можно синтезировать или изготовить. Как вариант, композицию, идентифицируемую в качестве ингибитора активности, как описано в данном изобретении, можно изменять, чтобы оптимизировать активность или получить другие выгодные характеристики, такие как увеличенный период полувыведения или уменьшенные побочные эффекты при введении индивидууму. Методики и алгоритмы модификации соединений-лидеров широко известны в данной области.
Композицию, содержащую ликопиновое соединение, такое как ликопин, и солюбилизирующий агент, такой как белок молочной сыворотки, как описано в данном изобретении, можно использовать для лечения организма человека или животного, в частности для лечения атеросклеротического состояния. Подобную композицию можно использовать при производстве лекарства для лечения атеросклеротического состояния.
Способ лечения атеросклеротического состояния может включать введение композиции, содержащей ликопиновое соединение, такое как ликопин, и солюбилизирующий агент, такой как белок молочной сыворотки, индивидууму, нуждающемуся в этом.
Атеросклеротическое состояние включает атеросклероз и/или одно или более его клинических осложнений, или связанное с атеросклерозом сердечно-сосудистое состояние, такое как гиперлипидемия; ишемическая (коронарная) болезнь сердца; ишемия миокарда (стенокардия); инфаркт миокарда; аневризматическая болезнь; атероматозная болезнь периферических сосудов; болезнь аортоподвздошных сосудов, хроническая и критическая ишемия нижних конечностей; висцеральная ишемия; болезнь почечной артерии; болезнь сосудов головного мозга; инсульт; атеросклеротическая ретинопатия; повышенная свертываемость крови; тромбоз и нарушенная свертываемость крови; и гипертония. Указанные состояния могут представлять собой состояния человека или животных.
Индивидуумы, к которым можно применять способы согласно настоящему изобретению, включают человека и других животных, включая домашних животных, таких как собаки, кошки, лошади и попугаи, сельскохозяйственных животных, таких как овцы и рогатый скот, и редких или экзотических животных, таких как слоны и тигры. Ссылку на «человека» здесь следует понимать, как включающую в себя прочих животных, если конкретные обстоятельства не указывают на иное.
Лечение или терапия относится к любому введению соединения согласно изобретению, которое предназначено для облегчения тяжести атеросклеротического расстройства у пациента, и включает лечение, предназначенное для излечивания заболевания, для освобождения от симптомов заболевания и для предотвращения или задержки развития или приступа заболевания у индивидуума, имеющего риск развития заболевания или у индивидуума, имеющего симптомы, указывающие на развитие заболевания у указанного индивидуума.
Определенную композицию, описанную в данном изобретении, можно составить с применением фармацевтически приемлемого наполнителя, как описано ниже. Указанную композицию можно вводить индивидууму.
Композиции можно составить для любого подходящего пути и средств введения. Фармацевтически приемлемые носители или разбавители включают те, которые можно использовать для орального, ректального, назального, поверхностного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное, интратекальное и эпидуральное) введения. Указанные композиции удобно выпускать в виде дозировочных единиц, и их можно приготовить любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Указанные способы включают стадию соединения активного компонента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных компонентов. В общем, указанные композиции изготавливают путем однородного и
- 5 013465 тесного соединения активного компонента с жидкими носителями, или с тонкоизмельченными твердыми носителями, или с носителями обоих этих видов, и затем, при необходимости, придания продукту определенной формы.
В случае твердых композиций можно применять обычные неядовитые твердые носители, которые включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, целлюлозы, производных целлюлозы, крахмала, стеарата магния, сахарината натрия, талька, глюкозы, сахарозы, карбоната магния. Активный компонент, определенный выше, можно сформировать в виде суппозиториев, с применением в качестве носителя, например полиалкиленгликолей, ацетилированных триглицеридов и т.п. Жидкие фармацевтические композиции для введения можно приготовить, например, растворяя, диспергируя и т.д., активное соединение, определенное выше, и возможные фармацевтические вспомогательные средства, в носителе, таком как, например, вода, вводно-солевой раствор глюкозы, глицерин, этанол и т.п., получая, таким образом, раствор или суспензию. По желанию, фармацевтическая композиция для введения может также содержать меньшие количества неядовитых вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, буферные вещества для регулирования рН и т.п., например ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламина натрия ацетат, сорбитанмонолаурат, триэтаноламина олеат и т.д. Существующие способы приготовления указанных дозировочных форм известны или легко могут быть понятны специалисту в данной области; например, см. К.ештд1ои: Т1е 8с1еисе апб Ргасбсе о£ Рйагтасу, 20111 Ебйюи, 2000, риЬ. Ырршсой, ^ббатк & ХУбкиъ. Композиция или состав для введения может содержать, так или иначе, такое количество активного компонента(ов), которое достаточно для эффективного облегчения симптомов у пациента, подлежащего лечению. Можно приготовить дозировочные формы или композиции, содержащие активный компонент в диапазоне от 0,25 до 50%, остальную часть составляют солюбилизирующий агент и нетоксичный носитель.
Для орального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию получают путем включения в любые традиционно применяемые наполнители, такие как, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, целлюлозы, производных целлюлозы, кросскармеллозы натрия, крахмала, стеарата магния, сахарината натрия, талька, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Указанные композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с замедленным освобождением и тому подобное. Указанные композиции могут содержать 1-50% активного компонента, более предпочтительно 2-50%, наиболее предпочтительно 5-8%.
Парентеральное введение, в общем, осуществляют путем инъекции, подкожно, внутримышечно или внутривенно. Композиции для инъекций можно приготовить в обычной форме, в виде жидких растворов или суспензий, в твердых формах, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящими наполнителями являются, например, вода, солевой раствор, глюкоза, глицерин, этанол или т. п. Кроме того, при желании, фармацевтические композиции для введения могут также содержать малые количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, буферные средства для поддержания рН и т.п., такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламина олеат, триэтаноламина натрия ацетат и т. д.
Разработанный в последнее время подход к парентеральному введению использует имплантацию системы медленного освобождения или длительного освобождения, таким образом, поддерживая постоянный уровень дозировки. См., например, патент США № 3710795.
Процентное содержание активного соединения, входящего в состав указанных парентеральных композиций, сильно зависит от его конкретной природы, а также от активности указанного соединения и от потребностей пациента. Несмотря на это, применимо процентное содержание активного компонента в растворе от 0,1 до 10%, и оно может быть выше, если композиция представляет собой твердое вещество, которое надлежит разбавить соответствующим образом, чтобы получить указанное выше процентное содержание.
Эффективное количество соединения или его соли для введения окончательно остается на усмотрение терапевта, принимая во внимание тяжесть заболевания у конкретного пациента (например, пациентачеловека или модели на животных) и общего состояния пациента. Подходящие интервалы дозировок обычно находятся в диапазоне от 0,01 до 20 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/день.
Повторные дозы можно вводить через подходящие интервалы, например один или два раза в день, дважды в неделю, еженедельно или ежемесячно. Композицию негидрофильного антиоксиданта, такого как ликопин, и солюбилизирующего агента, такого как белок молочной сыворотки, для лечения атеросклеротического состояния можно включить в состав пищевого продукта. Например, ее можно включить в хлеб, зерновой продукт, сухое печенье, масло, спрэды (например, маргарин), сыр, йогурты, напитки или корма для домашних животных, например консервированный или сухой корм для кошек или собак. Другие подходящие пищевые продукты могут быть очевидны для специалиста в данной области.
Композицию можно смешивать с компонентами пищевого продукта перед приготовлением (например, выпеканием) и/или добавлять к пищевому продукту после приготовления. Приведенные в данном изобретении результаты показывают, что композиции можно вводить в состав пищевых продуктов без потери качества пищи, и они сохраняют активность после приготовления в составе пищевых продуктов.
Предпочтительно ликопиновое соединение, включенное в пищевой продукт, представляет собой ге
- 6 013465 терологическое ликопиновое соединение. Например, ликопиновое соединение может представлять собой синтетическое ликопиновое соединение, как описано выше, или природное ликопиновое соединение, не присутствующее в натуральном пищевом продукте. Например, ликопиновое соединение из фрукта или овоща можно включить в состав хлеба или зернового продукта.
Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является пищевой продукт, который содержит ликопиновое соединение, для лечения атеросклеротического состояния, причем указанное ликопиновое соединение не присутствует в натуральном пищевом продукте.
Также представлен способ изготовления пищевого продукта для лечения, или замедления, или предотвращения наступления атеросклеротического состояния, причем указанный способ включает:
(ί) производство компонента пищевого продукта, (ίί) смешивание ликопинового соединения с указанным компонентом, (ίίί) включение указанного компонента и указанного ликопинового соединения в состав пищевого продукта.
Компоненты пищевых продуктов представляют собой основные продукты питания, такие как мука, мясо, яйца, желатин, молоко, соль, консерванты и вода, которые используют для производства пищевых продуктов. Подходящие компоненты пищевых продуктов для использования согласно настоящим способам хорошо известны в данной области.
Различные дополнительные аспекты и варианты реализации настоящего изобретения могут быть понятны специалисту в данной области, принимая во внимание настоящее описание изобретения.
Все упомянутые в настоящем описании документы включены в его состав согласно ссылке во всей их полноте.
Некоторые аспекты и варианты реализации настоящего изобретения будут приведены далее для примера и со ссылками на описанные ниже таблицы.
Эксперимент.
Клинический материал.
Антитела экстрагированы из развитых атеросклеротических поражений аорты человека, извлеченных у двух пациентов мужского пола, в возрасте 53 и 64 лет, при операции шунтирования стеноза брюшной аорты в Центре сердечно-сосудистой хирургии медицинского университета Ростова-на-Дону, Российская Федерация.
После извлечения указанные образцы немедленно помещают в 30% вес./об. раствор ЫаС1 и хранят при 0-4°С в течение 1 месяца перед исследованием. В контрольных экспериментах показано, что в течение указанного периода активность таких ферментов, как трипсин, каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, креатинкиназа и лактатдегидрогеназа, а также уровень фрагментации иммуноглобулина (1дО) и степень перекисного окисления липидов существенно не меняются.
Участки аорты (сырой массой приблизительно 200-400 мг) нарезают на кусочки приблизительно по 10 мг каждый, помещают в 5,0 мл ФСБ с 1% неионного поверхностно-активного вещества 1дера1 СА-630 и гомогенизируют при помощи механического гомогенизатора (иНга-Тиггах) на полной мощности с 15 мм зондом три раза по 3 с с перерывами для охлаждения по 20 с. После гомогенизации нерастворимые части отделяют центрифугированием при 5000 д в течение 10 мин, а надосадочную жидкость используют для анализа.
Экстракция обогащенного абзимами 1дС атеромы.
Антитела экстрагируют и анализируют отдельно из поражений двух участков брюшной аорты, полученных от четырех различных пациентов.
Первой стадией является обработка надосадочной жидкости белком А, присоединенным к сшитой 4% агарозе в виде шариков при 37°С в течение 30 мин. После этого иммуноглобулиновую фракцию, присоединенную к шарикам, отделяют центрифугированием при 5000 д в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляют декантацией. Чтобы удалить любые липопротеины, присоединенные к осажденным иммуноглобулинам, образцы повторно суспендируют с 10% 1дера1 СА-630. Затем образцы центрифугируют при 5000 д в течение 10 мин и удаляют надосадочную жидкость декантацией. Чтобы удалить поверхностно-активное вещество, проводят три последовательных промывания избытком фосфатного буфера, с центрифугированием в том же режиме. Удаление липопротеина из иммуноглобулиновой фракции подтверждают по отсутствию в указанной фракции холестерина.
Исследование противоабзимной активности.
Образцы сыворотки крови человека инкубируют с различными концентрациями ликопина, ликопин/лактопротеинового конъюгата или отдельно (контрольные образцы) в присутствии экстрагированного из атеромы 1дО в течение 16 ч при 37°С и рН 5,6. Уровень перекисного окисления липидов устанавливают как уровень концентрации МДА, которую измеряют спектрофотометрическим способом |Пгарег, Н.Н. е! а1. Бтее РаФс. Βίο1. МеФ (1993) 15, 353]. Данный способ основан на образовании окрашенного продукта при взаимодействии малонового диальдегида с тиобарбитуровой кислотой. Вкратце, уровень абзимов в образце определяют следующим образом: образцы сыворотки разбавляют 1:1 0,05 М ацетатным буфером с рН 4,0, чтобы полученная величина рН указанных образцов была между 5,6-5,8. 990 мкл разбавленной сыворотки смешивают с 10 мкл имеющейся в продаже живой овечьей хламидий
- 7 013465 ной вакцины (1п1сгтс1). Образцы инкубируют на протяжении ночи (12-16 ч) при 37°С. В каждый образец добавляют 250 мкл 40% трифторуксусной кислоты и 250 мкл 1 мМ 2-тиобарбитуровой кислоты. Все образцы помещают на водяную баню и кипятят в течение 30 мин. Затем образцы охлаждают и центрифугируют при 3000 д в течение 10 мин. Надосадочную жидкость собирают и измеряют ее поглощение при λ 525 нм, чтобы определить концентрацию малонового диальдегида (МДА), который является продуктом перекисного окисления липидов.
Тест на абзимы по методу ЕЬ18А.
Тесты ЕЫ8А проводят с применением материалов и реактивов фирмы Мебас, применяя их в соответствии с инструкциями производителя.
Вкратце, образцы сыворотки от пациентов обрабатывают, как описано выше. 50 мкл разбавителя для образцов переносят при помощи пипетки в ячейку микротитровального планшета А1 в качестве холостой пробы, а в другие ячейки микротитровального планшета переносят при помощи пипетки 50 мкл отрицательного контроля, положительного контроля и разбавленных образцов пациентов. Ячейки микротитровального планшета инкубируют в течение 60 мин (±5 мин) при 37°С (±1°С) во влажной камере, после чего трижды промывают 200 мкл буфера для промывки на ячейку. Затем в каждую ячейку добавляют 50 мкл конъюгата и вновь инкубируют ячейки микротитровального планшета в течение 60 мин (±5 мин) при 37°С (±1°С) во влажной камере, после чего промывают. Затем в каждую ячейку добавляют 50 мкл субстрата ТМВ и инкубируют ячейки микротитровального планшета в течение 30 мин (±2 мин) при 37°С (±1°С) во влажной камере. Реакцию останавливают добавлением в каждую ячейку 100 мкл Стоп-раствора.
Фотометрическое измерение проводят при 450 нм (опорный сигнал 620-650 нм) не позднее 15 мин после добавления Стоп-раствора. Для вычисления результатов значение ΟΌ (оптической плотности) холостого опыта (ячейка А1) вычитают из всех остальных значений ΟΌ. Предпочтительно, чтобы величина ΟΌ холостого опыта составляла <0,150, средняя величина ΟΌ отрицательного контроля составляла <0,100, а величина ΟΌ положительного контроля составляла >0,800. Граница=среднее значение ΟΌ отрицательного контроля+0,380. Серая зона=граница±10%.
Препараты ликопина.
Приготовление композиции ликопина с лактопротеином осуществляют, как описано в И8 20020107292. Вкратце, 13,3 кг изолята белка молочной сыворотки растворяют в 330 л деминерализованной воды и перемешивают полученную смесь в течение 6 ч при 25-30°С. Отдельно смешивают 550 г олеорезина Ьусогеб™ (ЬусоВеб Согр N1 И8А), содержащего 6% ликопина, с 438 л ацетона и перемешивают полученную смесь.
Указанные два раствора впоследствии смешивают в течение 60 мин при 30°С. Конечную смесь умеренно нагревают и отгоняют ацетон при умеренном давлении. Наконец, частично отгоняют воду при давлении 40-50 мбар. Получают водный раствор 200 кг изолята белка молочной сыворотки и олеорезина, который впоследствии высушивают распылением.
Вопросник Роуза-Блэкберна.
Вопросник Роуза-Блэкберна представляет собой средство для оценки тяжести стенокардии. В нем оценивают набор из семи важных субъективных и объективных критериев, коррелирующих с тяжестью заболевания, и конвертируют их в балльные оценки.
Каждому критерию дают оценку от 1 до 4, если у пациента имеется соответствующий симптом, и 0, если указанный симптом отсутствует.
Сумма оценок по всем семи симптомам дает балл пациента по вопроснику Роуза-Блэкберна. Максимальный балл равен 28.
Два пациента, получавших лечение в настоящем исследовании, имеют тяжелую стенокардию, и их средняя оценка по каждому симптому в данном вопроснике составляет 3 балла; у остальных заболевание менее тяжелое, и средняя оценка составляет 2 балла или ниже.
Результаты.
Тесты ίη νίίτο.
Препараты ликопина исследуют на активность ингибирования абзимов, как описано выше, полученные результаты приведены в табл. 1.
Обнаружено, что ликопин (Б9879: 81дта) неэффективен в качестве ингибитора абзимов как в тесте ЕЫ8А, так и в тесте на окисление липидов. Обнаружено, что композиция, содержащая совместно ликопин и лактопротеин (препарат лактоликопин: ΙΝΝΕΟν), является мощным ингибитором активности абзимов.
Обнаружено, что экстракт ликопина Ρλό-Ο-Μ;·ιΙο™ (ЬусоВеб Согр N1 И8А) также ингибирует активность абзимов, но его величина ΙΌ50 более чем в 3,5 раза выше, чем для лактоликопина.
Клиническое испытание.
Действие двух препаратов ликопина, лактоликопина и ^ус-Ο-Маΐο™, оценивают в пробном клиническом испытании при лечении ишемической болезни сердца (ИБС).
Всего семнадцать положительных по АФегоЛЬхуте™ пациентов с ИБС, в возрасте 45-60 лет, были
- 8 013465 набраны для настоящего испытания. Первая группа, состоящая из 7 пациентов женского пола и 7 пациентов мужского пола, ежедневно получает с пищей 2-3 драже лактоликопина, что составляет 4-6 мг ликопина.
Вторая группа, состоящая из 1 пациента женского пола и 2 пациентов мужского пола, ежедневно получает с пищей 1 капсулу Ьус-О-Ма1о™, что составляет 15 мг ликопина. Лечение каждой группы продолжают на протяжении 2 месяцев. До начала лечения пациентам предлагают заполнить вопросник Роуза-Блэкберна (табл. 2), чтобы получить меру тяжести их заболевания. Заполнение вопросника повторяют спустя два месяца, а также измеряют активность АШсгоАЬхутс™.
Спустя два месяца после начала лечения с использованием лактоликопина/INNΕОV активность АШсгоАЬхушс™ уменьшилась до необнаруживаемых значений у всех четырнадцати пациентов (табл. 3). Тринадцать из четырнадцати пациентов показали клиническое улучшение, измеренное по снижению на 25% баллов по вопроснику Роуза-Блэкберна. Во второй группе пациентов два месяца введения Ьус-ОМа1о™ привели к пониженным, но еще обнаруживаемым уровням АШсгоАЬхушс™ (табл. 4). Клиническое состояние указанных пациентов также слегка улучшилось, но в меньшей степени, чем в первой группе: 9% баллов по вопроснику Роуза-Блэкберна.
Результаты пробного клинического испытания показывают эффективность препаратов лактоликопина не только для ингибирования абзимов ίη νίνο, но и для улучшения состояния пациентов с ИБС.
Включение ликопина в пищевую основу.
Включение в хлеб.
Рецепт на одну буханку хлеба включает: дрожжи - 3/4 ч. л., сильная белая мука - 400 г, сахар - 1 ч. л., масло - 15 г, сухое молоко - 1 ч. л., соль - 1 ч. л., вода 280 мл, в которой растворяют драже лактоликопина (ЬЬ) (ΙΝΝΕΟν) или капсулы Ьус-О-Ма1о™ (ЬМ).
Выпекают семь буханок: одна (контрольная) не содержит препаратов ликопина, вторая содержит 5 драже ЬЬ, третья - 10 драже ЬЬ и четвертая - 20 драже ЬЬ, пятая, шестая и седьмая буханки содержат такое количество капсул ликопина Ьус-О-Ма1о™, ЬМ, что количество ликопина эквивалентно буханкам с ЬЬ.
Исследование.
Пять добровольцев, исследовавших «вслепую» указанный хлеб, не обнаружили различий в структуре, вкусе или запахе между всеми четырьмя указанными буханками. Кроме того, исследуют способность указанного хлеба ингибировать активность абзимов, окисляющих липиды. Указанное исследование осуществляют при помощи набора АШсгоАЬхутс™ ЕЫ8А (СТЬ, ИК) в соответствии с процедурой, приведенной в инструкциях производителя. Хлеб, содержащий лактоликопин, обладает значительной противоабзимной активностью, тогда как хлеб, содержащий Ьус-О-Ма1о™, ЬМ, или контрольный хлеб не обладают указанной активностью (табл. 5).
Включение в лепешки.
Рецепт для порции из четырех лепешек включает: мука с разрыхлителем - 175 г, пекарский порошок - 1 ч. л., щепотка соли, сахарная пудра - 20 г, несоленое масло - 37 г, молоко - 90 мл, в котором растворен ЬЬ в виде драже INNЕΟV. Выпекают семь порций лепешек: одна (контрольная) не содержит препаратов ликопина, вторая содержит 0,5 драже ЬЬ на лепешку, третья - 1 драже ЬЬ на лепешку и четвертая - 2 драже ЬЬ на лепешку, пятая, шестая и седьмая порции содержат такое количество капсул ликопина Ьус-О-Ма1о™, ЬМ, что количество ликопина эквивалентно лепешкам с ЬЬ.
Исследование.
Пять добровольцев, исследовавших «вслепую» указанные лепешки, не обнаружили различий в структуре, вкусе или запахе между всеми четырьмя указанными порциями. Кроме того, исследуют способность указанных лепешек ингибировать активность абзимов, окисляющих липиды. Указанное исследование осуществляют при помощи набора АШсгоАЬхутс™ ЕЫ8А (СТЬ, ИК) в соответствии с процедурой, приведенной в инструкциях производителя. Лепешки, содержащие лактоликопин, обладают значительной противоабзимной активностью, тогда как лепешки, содержащие Ьус-О-Ма1о™, ЬМ, или контрольные лепешки не обладают указанной активностью (табл. 5).
Таблица 1
| Препараты ликопина | Юбо | Максимальное ингибирование ίη νίίΓΟ | Максимальное ингибирование ίη νίνο |
| ФСБ (контроль) | - | 0 | η/а |
| Ликопин | - | 0 | η/а |
| ЬуоОМаЬ™ | 3,4 рМ | 100 % | 60% |
| ΙΝΝΕΟν | 0,9 рМ | 100 % | 100 % |
- 9 013465
Таблица 2
| Симптом | Проявление | |||
| Продолжительност ь боли в грудной клетке | Нескольк о секунд | 3-5 мин | Менее 15 минут | Менее 30 минут |
| Характер боли в грудной клетке | Острая | Тупая | Спастическая | Жгучая |
| Причина боли в грудной клетке | Значитель ная физическа я нагрузка | Обычная физическа я нагрузка | Мини мал ьн ая физическая активность | Нет очевидной причины, боль наблюдается во время отдыха или сна |
| Локализация боли в грудной клетке | Левая часть грудной клетки | Загрудинная область, распространение на шею и челюсти | ||
| Реакция на приступ боли в грудной клетке | Замедлит ь ходьбу | Снизить физическую активность | Прекратить любую физическую активность | Принять нитроглицерин |
| Число приступов стенокардии за 24 часа | 1 | 2-3 | 5 | До 10 |
| Число таблеток нитроглицерина, принятых за 24 часа | Менее 3 | 3-5 | 6-10 | Более 10 |
| Баллы | 1 | 2 | 3 | 4 |
Таблица 3
| Пациент | Клиническое воздействие ΙΝΝΕΟν на пациентов с ИБС | |||
| До лечения | После 2 месяцев лечения | |||
| Уровень АШегоАЬгуте™ | Баллы КовеВ1аскЬигп | Уровень А1ЬегоАЬгуте™ | Баллы Пове- ЕПаскЬигп | |
| 1 | 30 | 22 | 0 | 16 |
| 2 | 52 | 20 | 0 | 19 |
| 3 | 54 | 14 | 0 | 10 |
| 4 | 75 | 14 | 0 | 14 |
| 5 | 31 | 11 | 0 | 7 |
| б | 29 | 13 | 0 | 10 |
| 7 | 26 | 8 | 0 | 5 |
| 8 | 35 | 7 | 0 | 5 |
| 9 | 28 | 13 | 0 | 8 |
| 10 | 22 | 16 | 0 | 9 |
| 11 | 30 | 19 | 0 | 12 |
| 12 | 11 | 13 | 0 | 9 |
| 13 | 24 | 20 | 0 | 15 |
| 14 | 32 | 11 | 0 | 10 |
| 34 | 14,2 ±1,18 | 0 р< 0,001’ | 10,6 ±1,08 р < 0,05* |
* статистически значимое различие
- 10 013465
Таблица 4
| Пациент | Клиническое воздействие !_ус-О-Ма(о™ на пациентов с ИБС | |||
| До лечения | После 2 месяцев лечения | |||
| Уровень АЮегоАЬгуте™ | Баллы КозеВ1аскЬигп | Уровень АИдегоАЬгуте™ | Баллы РозеВ1аскЬит | |
| 1 | 55 | 12 | 17 | 11 |
| 2 | 28 | 6 | 10 | 5 |
| 3 | 14 | 16 | 12 | 15 |
| 32 + 13,3 | 11,3 + 3,07 | 13 + 2,3 Р > 0,05 | 10,3 + 3,08 Р > 0,05 |
Таблица 5
| Пищевая основа | Антиоксидантная активность 1 г пищевой основы, содержащей: | ||||||||
| контроль | 10^ | 10М | 10°М | ισ°Μ | |||||
| и. | ьм | и. | Ш | ι_ι_ | ίΜ | IX | ΙΜ | ||
| Буханка | 0 | 0 | 0 | 14% | 0 | 15% | 0 | 22% | 0 |
| Лепешка | 0 | 0 | 0 | 9% | 0 | 29% | 0 | 100% | 0 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (28)
1. Композиция, которая содержит солюбилизирующий агент и ликопиновое соединение для применения при лечении атеросклеротического состояния, причем указанный солюбилизирующий агент включает один или более гидрофильных полипептидов.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное ликопиновое соединение представляет собой ликопин.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент включает один или более лактопротеинов.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент включает βлактоглобулин, α-лактальбумин и сывороточный альбумин.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой белок молочной сыворотки.
6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что ее получают способом, включающим растворение указанного ликопинового соединения в растворителе; смешивание получившегося раствора с солюбилизирующим агентом и испарение указанного растворителя с получением композиции.
7. Композиция по любому из пп.1-6, которая входит в состав пищевого продукта.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанный пищевой продукт представляет собой хлеб, крупу, печенье, масло, пасту, сыр, йогурт или напиток.
9. Способ лечения атеросклеротического состояния, включающий введение композиции по любому из пп.1-8 нуждающемуся в этом индивидууму.
10. Применение композиции по любому из пп.1-8 для производства лекарства для лечения атеросклеротического состояния.
11. Способ получения композиции для применения при лечении атеросклеротического состояния, включающий смешивание ликопинового соединения с солюбилизирующим агентом, который включает один или более гидрофильных полипептидов.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное ликопиновое соединение представляет собой ликопин.
13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что указанный солюбилизирующий агент включает один или более лактопротеинов.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанные один или более лактопротеинов включают βлактоглобулин, α-лактальбумин и сывороточный альбумин.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой белок молочной сыворотки.
16. Способ идентификации и/или получения композиции, которая ингибирует абзимы, окисляющие липиды, включающий приведение в контакт абзима, окисляющего липиды, с композицией, содержащей исследуемое соединение и солюбилизирующий агент, который включает один или более гидрофильных полипептидов, и определение ингибирования активности абзима указанной композицией.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанное ингибирование активности абзима указывает
- 11 013465 на то, что указанная композиция пригодна для лечения атеросклеротического состояния.
18. Способ по п.16 или 17, включающий приведение в контакт абзима, окисляющего липиды, с исследуемым соединением, и определение ингибирования активности абзима указанным соединением.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанное исследуемое соединение не ингибирует активность абзима в отсутствие солюбилизирующего агента.
20. Способ по любому из пп.16-19, включающий смешивание исследуемого соединения с солюбилизирующим агентом с получением указанной композиции.
21. Способ по любому из пп.16-20, отличающийся тем, что указанное исследуемое соединение представляет собой негидрофильный антиоксидант.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное исследуемое соединение выбирают из группы, состоящей из каротиноидов, полифенолов, флавоноидов, изофлавонов, куркуминоидов, церамидов, проантоцианидинов, терпеноидов, стеролов, фитостеролов, сложных эфиров стеролов, токотриенолов, скваленов и ретиноидов.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное исследуемое соединение выбирают из группы, состоящей из ликопина, ретиноевой кислоты, синтетической ациклической ретиноевой кислоты или 1-НО-3',4'-дидегидроликопина, 3,1'-(НО)2-у-каротина, 1,1'-(НО)2-3,4,3',4'-тетрадегидроликопина и 1,1'(НО)2-3,4-дидегидроликопина.
24. Способ по любому из пп.16-23, отличающийся тем, что указанный солюбилизирующий агент включает один или более лактопротеинов.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанные один или более лактопротеинов включают βлактоглобулин, α-лактальбумин и сывороточный альбумин.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой белок молочной сыворотки.
27. Способ по любому из пп.16-26, включающий идентификацию указанной композиции в качестве ингибитора абзимов, окисляющих липиды.
28. Способ увеличения способности ликопинового соединения ингибировать абзимы, окисляющие липиды, включающий смешивание ликопинового соединения с солюбилизирующим агентом, который включает один или более гидрофильных полипептидов для получения композиции по любому из пп.1-8.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0515035.4A GB0515035D0 (en) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Treatment of atherosclerotic conditions |
| PCT/GB2006/002629 WO2007010216A1 (en) | 2005-07-21 | 2006-07-14 | Lycopene formulations for the treatment of atherosclerotic conditions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800383A1 EA200800383A1 (ru) | 2008-06-30 |
| EA013465B1 true EA013465B1 (ru) | 2010-04-30 |
Family
ID=34976351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800383A EA013465B1 (ru) | 2005-07-21 | 2006-07-14 | Ликопиновые композиции для лечения атеросклеротических состояний |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080153921A1 (ru) |
| EP (1) | EP1906767B1 (ru) |
| JP (1) | JP2009505952A (ru) |
| CN (1) | CN101227836A (ru) |
| EA (1) | EA013465B1 (ru) |
| GB (1) | GB0515035D0 (ru) |
| IL (1) | IL188749A0 (ru) |
| WO (1) | WO2007010216A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2051595E (pt) * | 2006-08-08 | 2016-02-09 | Nestec Sa | Composições biodisponíveis e estáveis de isómeros de carotenoides para a pele e cabelo |
| CN100508951C (zh) * | 2007-07-31 | 2009-07-08 | 中国农业大学 | 一种透明水分散型番茄红素浓缩液的制备方法 |
| GB201101669D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Ip Science Ltd | Carotenoid particles and uses thereof |
| BR112019012309B1 (pt) | 2016-12-16 | 2023-10-10 | Flavorsense | Processo para produzir um produto seco e produto seco |
| CN108578385B (zh) * | 2018-08-01 | 2020-10-09 | 西南大学 | 一种类胡萝卜素-白蛋白复合物及其制备方法和应用 |
| CN109566973A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-04-05 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 一种番茄红素组合物及其乳液制剂 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0818225A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-14 | INDENA S.p.A. | A process for the extraction of lycopene and extracts containing it |
| EP0986963A2 (de) * | 1998-09-14 | 2000-03-22 | Basf Aktiengesellschaft | Stabile, pulverförmige Lycopin-Formulierungen, enthaltend Lycopin mit einem Kristallinitätsgrad von grösser 20% |
| WO2000066078A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Bionatec S.A. | Composition a destination cosmetique et/ou dietetique comprenant un melange de lycopene et d'extrait de feuille d'olivier |
| WO2001026486A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Compagnie Gervais Danone | Composition alimentaire ou dietetique contenant plusieurs antioxydants |
| WO2001089542A2 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Pharmaton S.A. | Composition for improving the cell protection comprising a lipophilic antioxidant and a hydrophilic antioxidant |
| WO2003019198A2 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods relating to treatment of atherosclerosis |
| US20050106219A1 (en) * | 2000-05-30 | 2005-05-19 | Karlheinz Bortlik | Primary composition comprising a lipophilic bioactive compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262109B1 (en) * | 1995-12-22 | 2001-07-17 | Henkel Corporation | Methods of preventing and/or treating high serum levels of cholesterol and/or lipids |
| JP2750281B2 (ja) * | 1995-06-15 | 1998-05-13 | 睦憲 藤原 | 高コレステロール血症治療剤 |
| DK1289383T3 (da) * | 2000-05-30 | 2006-08-14 | Nestle Sa | Grundsammensætning indeholdende en lipofil bioaktiv forbindelse |
| ES2172442B2 (es) * | 2000-11-15 | 2003-12-01 | Univ Extremadura | Procedimiento para la produccion de un concentrado de licopeno libre de disolventes organicos, concentrado obtenido y composicion que comprende dicho concentrado. |
| JP2005087100A (ja) * | 2003-09-17 | 2005-04-07 | Nippon Oil Corp | リコペンの製造方法 |
-
2005
- 2005-07-21 GB GBGB0515035.4A patent/GB0515035D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-07-14 US US11/988,929 patent/US20080153921A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-14 JP JP2008522043A patent/JP2009505952A/ja active Pending
- 2006-07-14 WO PCT/GB2006/002629 patent/WO2007010216A1/en active Application Filing
- 2006-07-14 CN CNA2006800265491A patent/CN101227836A/zh active Pending
- 2006-07-14 EA EA200800383A patent/EA013465B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-14 EP EP06764972.3A patent/EP1906767B1/en active Active
-
2008
- 2008-01-14 IL IL188749A patent/IL188749A0/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0818225A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-14 | INDENA S.p.A. | A process for the extraction of lycopene and extracts containing it |
| EP0986963A2 (de) * | 1998-09-14 | 2000-03-22 | Basf Aktiengesellschaft | Stabile, pulverförmige Lycopin-Formulierungen, enthaltend Lycopin mit einem Kristallinitätsgrad von grösser 20% |
| WO2000066078A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Bionatec S.A. | Composition a destination cosmetique et/ou dietetique comprenant un melange de lycopene et d'extrait de feuille d'olivier |
| WO2001026486A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Compagnie Gervais Danone | Composition alimentaire ou dietetique contenant plusieurs antioxydants |
| WO2001089542A2 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Pharmaton S.A. | Composition for improving the cell protection comprising a lipophilic antioxidant and a hydrophilic antioxidant |
| US20050106219A1 (en) * | 2000-05-30 | 2005-05-19 | Karlheinz Bortlik | Primary composition comprising a lipophilic bioactive compound |
| WO2003019198A2 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Cambridge Theranostics Ltd | Methods relating to treatment of atherosclerosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080153921A1 (en) | 2008-06-26 |
| EP1906767B1 (en) | 2018-04-04 |
| EA200800383A1 (ru) | 2008-06-30 |
| GB0515035D0 (en) | 2005-08-31 |
| IL188749A0 (en) | 2008-08-07 |
| EP1906767A1 (en) | 2008-04-09 |
| WO2007010216A1 (en) | 2007-01-25 |
| JP2009505952A (ja) | 2009-02-12 |
| CN101227836A (zh) | 2008-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101268206B1 (ko) | 당뇨병용 식품 | |
| EA013465B1 (ru) | Ликопиновые композиции для лечения атеросклеротических состояний | |
| JP2014031378A (ja) | ビタミンｋ２を含む医薬及び栄養補助製品 | |
| JP5337030B2 (ja) | 皮膚および毛髪用の、リコピン異性体の安定で生物学的利用可能な組成物 | |
| US11617382B2 (en) | Palatable foods for a methionine-restricted diet | |
| JP2008500376A (ja) | β−クリプトキサンチンの使用 | |
| JP2009535303A (ja) | 代謝機能障害の治療のためのリコピン | |
| Sikora et al. | Aronia melanocarpa Elliot reduces the activity of angiotensin I-converting enzyme—in vitro and ex vivo studies | |
| KR100999429B1 (ko) | 비만 치료 및 항산화 활성을 갖는 효모 가수분해물 | |
| RU2375055C2 (ru) | Применение альфа-кетоглутарата и родственных соединений для снижения липидов плазмы | |
| WO2005110400A1 (ja) | リパーゼ阻害剤、コレステロールエステラーゼ阻害剤、中性脂肪吸収抑制剤、コレステロール吸収抑制剤及びコレステロールエステル吸収抑制剤 | |
| RU2438358C2 (ru) | Устойчивые и биологически доступные композиции изомеров каротиноидов для кожи и волос | |
| EP1345624B1 (en) | Induction of tolerance | |
| CN101453914A (zh) | 治疗代谢功能紊乱的番茄红素 | |
| EP2753193B1 (en) | Products and methods | |
| KR20110061194A (ko) | 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| JP5109113B2 (ja) | ＩｇＥ捕捉剤、並びに抗アレルギー性の医薬組成物、化粧料組成物、食料組成物、飲料組成物及び飼料組成物 | |
| JP5723276B2 (ja) | コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤 | |
| JP2006342161A (ja) | 誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害剤及び飲食品 | |
| KR20070108291A (ko) | 알레르기 증상의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식물 및당해 음식물의 제조방법 | |
| EA017609B1 (ru) | Применение гидролизата казеина молока животных и продукта ферментации исходного материала, содержащего молочный белок, включающих ile-pro-pro и/или val-pro-pro, в производстве профилактического средства от артериосклероза | |
| JP5058169B2 (ja) | アレルゲンの腸管透過抑制剤 | |
| Root et al. | Dietary effects on nontraditional risk factors for heart disease | |
| JPWO2009057295A1 (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| JP2007084503A (ja) | 穀類由来の成分を有効成分とする血管新生阻害の作用を有する組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ MD TJ TM RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ MD TJ TM RU |