EA012874B1 - Замещённые арильные производные 1,4-пиразина - Google Patents

Замещённые арильные производные 1,4-пиразина Download PDF

Info

Publication number
EA012874B1
EA012874B1 EA200701758A EA200701758A EA012874B1 EA 012874 B1 EA012874 B1 EA 012874B1 EA 200701758 A EA200701758 A EA 200701758A EA 200701758 A EA200701758 A EA 200701758A EA 012874 B1 EA012874 B1 EA 012874B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
compound according
disorder
binding
Prior art date
Application number
EA200701758A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701758A1 (ru
Inventor
Патрик Роберт Верхоуэст
Роберт Луис Хоффман
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200701758A1 publication Critical patent/EA200701758A1/ru
Publication of EA012874B1 publication Critical patent/EA012874B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к описанным соединениям формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, которые действуют в качестве антагонистов CRFи полезны в лечении расстройств и заболеваний, ассоциирующихся с рецепторами CRF, включая расстройства и заболевания, связанные с центральной нервной системой (ЦНС).

Description

Данное изобретение относится к замещенным арильным производным 1,4-пиразина и способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их применения для лечения расстройства или состояния, которое можно осуществлять или облегчать путем антагонистического действия в отношении рецептора кортикотропин-рилизинг фактора (СВР), включая расстройства, вызываемые или СВР, или которым способствует СВР, такие как тревожные расстройства, и депрессия и расстройства, связанные со стрессом. Дополнительно изобретение относится к применению таких соединений в качестве зондов для локализации рецепторов СВР1 в клетках или тканях.
Кортикотропин-рилизинг фактор (СВР) представляет собой пептид из 41 аминокислоты, который является основным физиологическим регулятором секреции пептида-производного проопиомеланокортина (РОМС) передней долей гипофиза [1. ВМег е! а1., Ргос. №Н1. Асаб. 8с1 (И8А) 80:4851 (1983); V. Уа1е е! а1., 8с1еисе 213:1394 (1981)]. Дополнительно к своей эндокринной роли в гипофизе иммуногистохимическая локализация СВР показала, что гормон обладает широким экстрагипоталамическим распределением в центральной нервной системе и вызывает широкий спектр автономных, электрофизиологических и поведенческих эффектов, согласующихся с нейротрансмиттерной или нейромодуляторной ролью в головном мозге [V. Уа1е е! а1., Вес. Ргод. Ногт. Век. 39:245 (1983); Р. КооЬ, Регкр. Вейау. Меб. 2:39 (1985); Е.В. Эе 8оиха е! а1., 1. №игокс1. 5:3189 (1985)]. Также существует доказательство того, что СВР играет существенную роль в интеграции ответа в иммунной системе на физиологические, психологические и иммунологические стресс-факторы [ТЕ. В1а1оск, Рйукю1ощса1 Веу1е^к 69:1 (1989); ТЕ. Мог1еу, Ь1Ре 8с1. 41:527 (1987)].
Также существует доказательство того, что СВР играет роль при психиатрических расстройствах и неврологических заболеваниях, включая депрессию, расстройства, связанные с тревогой, и расстройства приема пищи. Также предположили, что СВР играет роль в этиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, прогрессирующем супрануклеарном параличе и боковом амиотрофическом склерозе, поскольку они связаны с дисфункцией СВР нейронов в центральной нервной системе [обзор см. в: Е.В. Эе 8оихе. Нокр. Ртасйсе 23:59 (1988)].
Тревожные расстройства представляют собой группу заболеваний, которые включают фобические расстройства, тревожные состояния, посттравматическое стрессовое расстройство и атипичные тревожные расстройства |Тйе Мегск Мапиа1 о! П1адиок1к апб Тйегару, 16'1' ебйюи (1992)]. Эмоциональный стресс часто представляет собой ускоряющий фактор при тревожных расстройствах, и такие расстройства обычно реагируют на лекарственные средства, которые снижают реакцию на стресс.
При аффективном расстройстве или глубокой депрессии концентрация СВР значительно увеличивается в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) индивидов, которым не вводили лекарство [С.В. №тегоГГ е! а1., 8с1еисе 226:1342 (1984); С.М. Ваик1 е! а1., Ат. 1. РкусЫабу 144:873 (1987); В.Э. Ргаисе е! а1., Вю1. Ркусй1а!гу 28:86 (1988); М. Ага!о е! а1., Вю1. РкусЫа!гу 25:355 (1989)].
Более того, плотность рецепторов СВР значительно уменьшена в лобной доле коры головного мозга жертв суицида, согласуясь с гиперсекрецией СВР [С.В. №тегоГГ е! а1., Агсй. Сеи. РкусЫа!гу 45:577 (1988)]. Кроме того, существует притуплённый адренокортикотропный (АСТН) ответ на СВР (внутривенное введение (в.в.)), обнаруженный у пациентов с депрессией [Р.^. Со1б е! а1., Ат. 1. РкусЫа!гу 141:619 (1984); Р. Но1кЬоег е! а1., Ркусйоиеигоеибосгто1о§у 9:147 (1984); Р.^. Со1б е! а1., №\ν Еид1. 1. Меб. 314:1129 (1986)]. Доклинические исследования на крысах и приматах кроме человека обеспечили дополнительную поддержку гипотезы о том, что гиперсекреция СВР может быть вовлечена в симптомы, обнаруженные при депрессии у людей [В.М. 8аро1кку, Агсй. Сеи. РкусЫа!гу 46:1047 (1989)]. Также существует предварительное доказательство того, что трициклические антидепрессанты могут изменять уровни СВР и таким образом модулировать количество рецепторов в головном мозге [СпдопабВ е! а1., №игоркус1юр11агтасо1оду 2:53 (1989)].
СВР также вовлечен в этиологию расстройств, связанных с тревогой, и известен тем, что вызывает анксиогенные эффекты у животных. Взаимодействия между бензодиазепиновыми/небензодиазепиновыми анксиолитическими средствами и СВР были продемонстрированы на множестве моделей тревожного поведения [Э.В. Вп!!ои е! а1., ЫГе 8ск 31:363 (1982); С.XV. Ветбде аиб АЭ. Эппн Веди1. Рерббек 16:83 (1986)]. Предварительные исследования с использованием предполагаемого антагониста СВР рецептора, α-спирального овечьего СВР (9-41), на множестве моделей поведения демонстрируют то, что антагонист вызывает эффекты, подобные действию анксиолитического средства, которые качественно похожи на действия бензодиазепинов [С/ν. Ветбде аиб АЭ. Эиии Ногт. Вейау. 21:393 (1987), Вгаш Векеагсй Веу1е^к 15:71 (1990)].
Нейрохимические, эндокринные исследования и исследования связывания рецептора продемонстрировали взаимодействия СВР и бензодиазепиновых анксиолитических средств, обеспечивая дополнительное доказательство того, что СВР вовлечен в эти расстройства. Клодиазепоксид усиливает анксиогенные эффекты СВР у крыс в конфликт-тесте [К.Т. Вгй!ои е! а1., Ркусйорйагтасо1о§у 86:170 (1985); К.Т. Впйои е! а1., Ркусйорйагтасо1о§у 94:306 (1988)] и в акустическом тесте с испугом [Ы.В. 8\уегб1о\у е! а1., Ркусйорйагтасо1о§у 88:147 (1986)]. Антагонист бензодиазепинового рецептора Во 15-1788, который самостоятельно не оказывал действия на поведение в оперантном конфликт-тесте, обращал эффекты
- 1 012874
СВР в зависимости от дозы, в то время как бензодиазепиновый обратный агонист РС 7142 усиливал действия СВР [К.Т. ΒηίΙοη с1 а1., Ркусйорйагтасо1оду 94:396 (1988)]. Механизмы и сайты действия, через которые обычные анксиолитики и антидепрессанты оказывают свои терапевтические действия, находятся в состоянии, не требующем объяснения. Предварительные исследования, в которых испытывали эффекты пептида-антагониста рецептора СВР1 (α-спирального СВР9-41) на множестве моделей поведения, продемонстрировали, что антагонист СВР1 вызывает эффекты, подобные действию анксиолитического средства, которые качественно похожи на эффекты бензодиазепинов [обзор см. в: С.Р. КооЬ апб К.Т. ВпИоп. Ιη: СогИсо1горш-Ве1еакшд Рас1ог: Ваис апб С11шса1 81иб1ек о! а ЫеигорерШе, Ε.Β. Эе 8оиха апб С.В. №тегоГГ ебк., СВС Ргекк р.221 (1990)].
Применение антагонистов СВР1 для лечения Синдрома X также было описано в заявке на патент США № 09/696822, поданной 26 октября 2000 года, в настоящее время изданной как патент США № 6589947, и заявке на европейский патент № 003094414, поданной 26 октября 2000 года, которые также включены здесь путем ссылки. Способы применения антагонистов СВР1 для лечения застойной сердечной недостаточности описаны в заявке на патент США № 09/248073, поданной 10 февраля 1999 года, в настоящее время патенте США № 6043260 (28 марта 2000 года), который также включен здесь путем ссылки.
Известно, что СВР обладает широким экстрагипоталамическим распределением в центральной нервной системе (ЦНС), внося вклад в ней в широкий спектр автономных поведенческих и физиологических эффектов [см., например, Уа1е е1 а1., 1983; КооЬ, 985; и Е.В. Ие 8онхе е1 а1., 1985]. Например, концентрации СВР значительно увеличены в спинномозговой жидкости пациентов, пораженных аффективным расстройством или глубокой депрессией [см., например, ИетегоРГ е1 а1., 1984; Вапк1 е1 а1., 1987; Ргапсе е1 а1., 1988; Ага1о е1 а1., 1989]. Более того, известно, что избыточные уровни СВР вызывают анксиогенные эффекты на животных моделях [см., например, ВпИоп е1 а1., 1982; Веглбде апб Иипп, 1986 апб 1987], а антагонисты СВР1 вызывают анксиолитические эффекты; соответственно, терапевтически эффективные количества предложенных здесь соединений определяют, например, путем оценки анксиолитических эффектов различных количеств соединений на таких животных моделях.
В следующих патентах или патентных заявках раскрыты соединения в качестве антагонистов рецепторов СВР!: №001/60806. №097/35901, №098/29119, №097/36886, №097/36898 и патентах США № 5872136, 5880140 и 5883105. Эти соединения полезны для лечения расстройств, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), в частности аффективных расстройств и острых и хронических неврологических расстройств.
Соединения в качестве антагонистов СВР также раскрыты в публикации патента США 20030144297, включенной здесь путем ссылки.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что описанные ниже соединения формулы Ι, а также их фармацевтически приемлемые соли представляют собой антагонисты СВР1 и полезны в лечении расстройств и заболеваний, ассоциирующихся с рецепторами СВР1, включая расстройства и заболевания, связанные с ЦНС.
Таким образом, в изобретении предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
В1 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, С(0)С1-С6алкил, С(О)С1-С6алкенил или С(О)С1-С6алкинил;
В2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6алкенил или С1-С6алкинил;
В22 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6алкенил или С1-С6алкинил;
В3 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, галоген, 0С1-С6алкил, 0С1-С6алкенил или 0С1-С6алкинил;
В4 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6алкенил, С1-С6алкинил, галоген, ОС1-С6алкил, 0С1-С6алкенил, 0С1-С6алкинил или ΝΚ5Κ6;
В5 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алкенил или С1-С6алкинил; и
В6 представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алкенил или С1-С6алкинил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства или заболевания, ассоциирующегося с рецепторами СВР1, или расстройства, лечение которого можно осуществлять или облегчать путем антагонистического действия в отношении СВР1 у млекопитающего, в частности
- 2 012874 человека, такого как генерализированное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство; паническое расстройство; обсессивно-компульсивное расстройство; тревога с сопутствующим патологическим депрессивным заболеванием; аффективное расстройство; тревога; расстройства приема пищи и депрессия, причем способ включает введение млекопитающему соединения формулы I.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и соединение по изобретению. Соединение по изобретению в композиции может быть представлено в количестве, которое является терапевтически эффективным для лечения расстройства или заболевания, ассоциирующегося с рецепторами СВР|. или расстройства, лечение которого можно осуществлять или облегчать путем антагонистического действия в отношении СВР1 у млекопитающего, в частности человека.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства, при котором проявляется гиперсекреция СВР у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
Предпочтительно, млекопитающее представляет собой млекопитающее, нуждающееся в описанном здесь лечении.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ отбора лигандов к рецепторам СКР1, включающий: а) проведение конкурентного анализа связывания с рецепторами СВР1 между соединением по изобретению, меченым обнаруживаемой меткой, и лигандом-кандидатом; и б) обнаружение способности указанного лиганда-кандидата замещать указанное меченое соединение.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ обнаружения рецепторов СВР в ткани, включающий: а) приведение в контакт соединения по изобретению, меченного обнаруживаемой меткой, с тканью в условиях, которые позволяют соединению связываться с тканью; и б) обнаружение меченного соединения, связанного с тканью.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования связывания СВР с рецептором СВР1, включающий приведение в контакт соединения по изобретению с раствором, содержащим клетки, экспрессирующие рецептор СВР1, где соединение присутствует в растворе в концентрации, достаточной для ингибирования связывания СВР с рецептором СВР1.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ уменьшения уровня связывания ίη νίίτο СВР с клетками, экспрессирующими рецептор СВР1, включающий приведение в контакт соединения по п.1 с раствором, содержащим клетки, где соединение присутствует в растворе в концентрации, достаточной для уменьшения уровней связывания СВР с клетками ίη νίίτο.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено изделие производства, содержащее: а) упаковочный материал; б) соединение по изобретению; и в) этикетку или вкладыш в указанный упаковочный материал, указывающий на то, что указанное соединение эффективно для лечения расстройства или заболевания, ассоциирующегося с рецепторами СВР1, или расстройства, лечение которого может быть осуществлено или облегчено путем антагонистического действия в отношении СВР1 у млекопитающего.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению в анализе связывания, где одно или более чем одно из соединений может быть связано с меткой, где метка прямо или опосредовано может обеспечивать обнаруживаемый сигнал. Различные метки включают радиоактивные метки, люминофоры, хемилюминисцентные вещества, специфические связывающие молекулы, частицы, например магнитные частицы, и тому подобное.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению (в частности меченых соединений по изобретению) в качестве зондов локализации рецепторов в клетках и тканях и в качестве стандартов и реагентов для применения при определении характеристик связывания с рецептором тестируемых соединений.
Примеры воплощений по изобретению включают соединения формулы I, где В1 представляет собой этил или С(О)СН3.
Примеры воплощений по изобретению также включают соединения формулы I, где В2 представляет собой этил, и В22 представляет собой этил.
Примеры воплощений по изобретению также включают соединения формулы I, где В3 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6 алкенил или С1-С6алкинил.
Примеры воплощений по изобретению также включают соединения формулы I, где В4 представляет собой ЯВ5В6.
Примеры воплощений по изобретению также включают соединения формулы I, где В3 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6алкенил или С1-С6алкинил, и В4 представляет собой НВ5В6.
Примеры воплощений по изобретению также включают соединения формулы I, где В3 представляет собой метил, и В4 представляет собой Ы(СН3)2.
Соединение по изобретению может демонстрировать благоприятную растворимость в воде и желудочных жидкостях. Например, соединение по изобретению, где В4 представляет собой ХВ5В6, может демонстрировать благоприятную растворимость в воде и желудочных жидкостях. В качестве еще одного примера соединение по изобретению, где В3 представляет собой С1-С6алкил, и В4 представляет собой
- 3 012874
ΝΚ5Κ6, может демонстрировать благоприятную растворимость в воде и желудочных жидкостях. В еще одном примере воплощения соединение по изобретению, где В3 представляет собой метил, и В4 представляет собой Ν(ί.Ή3);, может демонстрировать благоприятную растворимость в воде и желудочных жидкостях.
Используемый здесь галоген представляет собой группу, выбранную из -Р, -С1, -Вг и -I.
Используемый здесь термин С1-С6алкил обозначает как прямоцепочечные, так и разветвленные насыщенные группировки, имеющие 1-6 атомов углерода.
Используемый здесь термин С1-С6алкенил обозначает как прямоцепочечные, так и разветвленные группировки, имеющие 1-6 атомов углерода, содержащие одну или более чем одну двойную связь.
Используемый здесь термин С1-С6алкинил обозначает как прямоцепочечные, так и разветвленные группировки, имеющие 1-6 атомов углерода, содержащие одну или более чем одну тройную связь.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических кислот и органических кислот. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты основных остатков, таких как амины, например уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, соляная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памоевая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, барбаровая (ЬагЬапс) кислота, паратолуолсульфоновая кислота и тому подобное; и щелочные или органические соли остатков таких кислот, как карбоновые кислоты, например соли щелочного и щелочно-земельного металла, полученные из следующих оснований: гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида алюминия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цинка, аммиака, триметиламмиака, триэтиламмиака, этилендиамина, лизина, аргинина, орнитина, холина, НИ-дибензилэтилендиамина. хлорпрокаина, диэтаноламина, прокаина, н-бензилфенетиламина, диэтиламина, пиперазина, трис(гидроксиметил)-аминометана, гидроксида тетраметиламмония и тому подобного. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены путем взаимодействия этих соединений в форме свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей; при этом предпочтительными обычно являются неводные среды, подобные эфиру, этилацетату, этанолу, изоприловому спирту или ацетонитрилу. Списки подходящих солей можно обнаружить в книге ΡοιηίπμΙοη'δ Рйагтасеийса1 8с1еисек, 17111 еа., Маск РиЫЫшщ Сотрапу, Еа51оп, РА, 1985, р. 1418, описание которой включено здесь путем ссылки.
В примере воплощения соль соединения формулы I и паратолуолсульфоновой кислоты представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по этому изобретению обозначает количество, эффективное для того, чтобы противодействовать аномальному уровню СВР или лечить симптомы аффективного расстройства, тревоги, депрессии или других описанных выше расстройств хозяина.
Термин соединение по изобретению обозначает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Заявленное изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I. Используемый здесь термин пролекарство обозначает любой носитель с ковалентной связью, который при введении такого пролекарства млекопитающему высвобождает активное родительское лекарство формулы I ίη νίνο. Пролекарства соединений формулы I представляют собой, в рамках здравого медицинского суждения, подходящие для применения при контактировании с тканями людей и низших животных с ненадлежащей токсичностью, раздражением, аллергическим ответом и тому подобным, соизмеримыми с приемлемым соотношением польза/риск, и эффективные для их предполагаемого применения, а также, где это возможно, цвиттерионные формы соединений по изобретению. Термин пролекарство обозначает соединения, которые быстро превращаются ίη νίνο с получением родительского соединения формулы I, например путем гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут быстро превращаться путем метаболического расщепления ίη νίνο, образуют класс групп, которые являются реакционноспособными в отношении карбоксильной группы соединений по изобретению. Они включают такие группы, как алканоильная (такая как ацетильная, пропионильная, бутирильная и тому плдобное), незамещенная и замещенная ароильная (такая как бензоильная и замещенная бензоильная), алкоксикарбонильная (такая как этоксикарбонильная), триалкилсилильная (такая как триметил- и триэтилсилильная), группы сложных моноэфиров, образуемых с дикарбоновыми кислотами (такие как сукцинильная) и тому подобное, но не ограничиваются ими. Ввиду легкости, с которой метаболически расщепляемые группы полезных соединений по этому изобретению отщепляются ίη νίνο, соединения, несущие такие группы, действуют в качестве пролекарств. Соединения, несущие метаболически отщепляемые группы, обладают преимуществом, заключающимся в том, что они могут проявлять улучшенную биодоступность в результате повышенной растворимости и/или скорости абсорбции, придаваемой родительскому соединению путем присутствия метаболически отщепляемой группы. Подробное обсуждение пролекарств описано в
- 4 012874 следующей литературе: о£ Ргойгидз. Н. Випйдаагй. еа.. Екеу1ег. 1985; МеШойз ίη Епхуто1оду. К.
\νίάάθΓ е! а1. Ей.. Асайетэс Ргезз. 42. р.309-396. 25. 1985; А ТехЛоок о£ Эгид Пе81дп апй Оеуе1ортеп1. Кгодздаагй-Ьагзеп апй Н. Випйдаагй. еа.. Сйар1ег 5; Эе51дп апй Аррйсайопз о£ Ргойгидз р.113-191. 1991; Айуапсей Эгид Оекуегу Кеу1е^8. Н. Випйдагй. 8. р.1-38. 1992; 1оита1 о£ Рйагтасеи11са1 8с1епсе8. 77. р. 285. 30. 1988; Скет. Рйагт. Ви11.. N. Ыакеуа е! а1. 32. р.692. 1984; Рго-йгидз аз Ыоуе1 ОеНуегу 8у51ет8. Т. Н1дисЫ апй V. 8!е11а. Уо1. 14 о£ Не А.С.8. 8утрозшт 8епе8. апй ВюгеуегаЫе Сатегз т Эгид Ое^дп. Ейтеагй В. Воске. еа.. Атепсап Рйагтасеийса1 Аззоаайоп апй Регдатоп Ргезз. 1987. которые включены здесь путем ссылки. Пролекарства рассматривают как любые носители с ковалентной связью. которые при введении такого пролекарства млекопитающему высвобождают активное родительское лекарство формулы I ш у1уо. Пролекарства соединений формулы I получают путем модифицирования присутствующих в соединениях функциональных групп таким образом. что модификации расщепляются до родительских соединений или путем стандартного обращения. или ш у1уо.
Пролекарства включают соединения. где гидрокси. амино или сульфгидрильные группы связаны с любой группой. которая при введении млекопитающему отщепляется с образованием свободной гидроксильной. амино или сульфгидрильной группы. соответственно. Примеры пролекарств включают ацетатные. формиатные и бензоатные производные спиртовой и аминофункциональных групп соединений формулы I и т.п.. но не ограничиваются ими.
Меченые соединения по изобретению могут быть использованы в исследованиях ш уйго. таких как авторадиография срезов тканей. или в способах ш у1уо. например сканировании путем позитронэмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). В частности. соединения по изобретению полезны в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического препарата связываться с рецептором С.'ВЕ|.
Предложенные здесь соединения могут иметь один или более чем один асимметрический центр или плоскость. и все диастереоизомерные формы соединения включены в настоящее изобретение.
Среди соединений также может быть множество геометрических изомеров олефинов. двойных связей С=N и тому подобного. и все такие стабильные изомеры предусмотрены в настоящем изобретении. Соединения по изобретению могут быть выделены в оптически чистой форме. например путем расщепления рацемической формы при помощи обычных способов. таких как кристаллизация. в присутствии расщепляющего агента. или путем хроматографии с использованием. например. хиральной колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). или синтезированы путем асимметрического синтеза. дающего возможность для получения энантиомерно обогащенного материала. Настоящее изобретение охватывает все возможные таутомеры соединений. представленных формулой I.
Подробное описание изобретения
Примерами соединений по изобретению являются следующие:
(1В.28) 1-[5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3.6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2иловый эфир уксусной кислоты;
(1В.28) 1-[5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3.6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2иловый эфир уксусной кислоты· толуол 4-сульфоновая кислота и (1К..28) [5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3 -ил)-3.6-диэтилпиразин-2-ил]-(2-этоксииндан-1 -ил) амин.
Соединения по изобретению могут быть получены с использованием реакций. изображенных на следующих схемах. или их вариантов. известных специалистам в данной области техники. Как проиллюстрировано на схеме А для типичного соединения по изобретению. аминопиразин А-П может быть получен из подходящим образом функционализированного хлорпиразина АН (смотри схему Б) путем взаимодействия с соответствующим гетероциклическим или карбоциклическим амином в присутствии катализатора на основе переходного металла (например. ацетата палладия (II) или трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0)). основания (например. трет-бутоксида натрия или калия) в растворителях. таких как толуол. диметилформамид (ДМФ) или диоксан. но не ограничивающихся ими (см.. например. Вискета1й. 8.Ь. е! а1. 1. Огд. Скет.. 2000. 65. 1158). Ацетат может быть образован путем сочетания с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом в присутствии основания (см. А-Ш). Эфиры могут быть получены путем сочетания алкилйодида с натриевым алкоксидом А-П. Галогенирование А-Ш может быть осуществлено при помощи множества способов. хорошо известных специалистам в данной области техники. с использованием таких реагентов. как Ν-хлорсукцинимид. Ν-бромсукцинимид. Ν-йодсукцинимид. бром. йод. трибромид пиридиния. в растворителях. таких как дихлорметан. уксусная кислота. ДМФ и так далее. с получением галогенпиразина А-ΐν. Образования заявленных соединений достигают путем катализируемой переходным металлом реакции сочетания А-ΐν и подходящего металл-арильного реагента. такого как арилбороновые кислоты (см.. например. М1уаига. Ν.; е! а1. Сйет. Веу.. 1995. 95. 2457). арилстаннаны (см.. например. Мйсйе11. Τ.Ν. 8уп1йе515. 1992. 803) или арильные реагенты Гриньяра (см.. например. Мй1ег. 1.А. ТеВайейгоп БеН.. 1998. 39. 7275).
- 5 012874
Схема А
Схема Б иллюстрирует получение монохлорпиразинов, таких как А-Ι. В монохлорпиразинах на схеме Б К2 и К22, в результате сочетания соответствующих аминокислот, могут представлять собой одинаковые С1-Сбалкильные группы, такие как этильная или разные С1-Сбалкильные группы. Представленная ниже последовательность реакций соответствует описанной в СЬет1са1 апб Рйагтасеибса1 Ви11с11п οί 1арап, 1979, 27, 2027.
Схема Б
Схема В иллюстрирует получение типичного фрагмента, связывающего бороновую кислоту. Бороновые кислоты могут быть получены путем обмена металл-галоген или при помощи способов палладиевого сочетания, известных специалистам в данной области техники.
Дополнительно к описанным выше состояниям соединения по изобретению полезны для лечения различных расстройств у млекопитающего, в частности у человека, таких как социальное тревожное расстройство; паническое расстройство; обсессивно-компульсивное расстройство; тревога с сопутствующим патологическим депрессивным заболеванием; аффективное расстройство; тревога; депрессия; синдром раздраженного кишечника; посттравматическое стрессовое расстройство; супрануклеарный паралич; иммуносупрессия; желудочно-кишечное заболевание; нервно-психическая анорексия или другое расстройство приема пищи; симптомы наркотической или алкогольной абстиненции; расстройство злоупотребления веществами (например, никотином, кокаином, этанолом, опиатами или другими лекарствами); воспалительное расстройство; проблемы с фертильностью; расстройства, лечение которых можно осуществлять или облегчать путем антагонистического действия в отношении СКВ), включающие расстройства, вызываемые СКВ или которым способствует СКВ, но не ограничивающиеся ими; расстройство, выбранное из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; генерализированное тревожное расстройство; паника, фобии, обсессивнокомпульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; расстройства сна, вызванные стрессом; перцепция боли, такая как фибромиалгия; расстройства настроения, такие как депрессия, включая глубокую депрессию, одноэпизодическую депрессию, рецидивирующую депрессию, депрес
- 6 012874 сию, вызванную жестоким отношением с ребенком, и послеродовую депрессию; дистимия; биполярные расстройства; циклотимия; синдром хронической усталости; головная боль, вызванная стрессом; рак, инфекции вирусом иммунодефицита человека (Ηΐν);
нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона; кожные расстройства, такие как акне и псориаз; желудочно-кишечные заболевания, такие как язвы, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, синдром раздражённой толстой кишки, диарея и послеоперационная кишечная непроходимость и гиперчувствительность толстой кишки, ассоциирующаяся с психопатологическими нарушениями или стрессом; геморрагический стресс; вызванные стрессом психотические эпизоды; синдром эутиреоидной слабости; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (ΑΌΗ); ожирение; бесплодие; травма головы; травма спинного мозга; ишемическое нейрональное повреждение (например, церебральная ишемия, такая как церебральная ишемия гиппокампа); эксцитотоксическое нейрональное повреждение; эпилепсия; расстройства, связанные с сердечно-сосудистой системой и сердцем, включающие гипертензию, тахикардию и застойную сердечную недостаточность; удар; иммунные дисфункции, включающие вызванные стрессом иммунные дисфункции (например, вызванные стрессом лихорадки, синдром стресса у свиней, транспортная лихорадка у коров, пароксизмальная фибрилляция у лошадей, дисфункции, вызванные ограничением пространства для цыплят, стресс у овец при стрижке или стресс у собак, связанный с взаимодействием людей и животных); мышечные спазмы; недержание мочи; старческая деменция Альцгеймеровского типа; мультиинфарктная деменция; боковой амиотрофический склероз; химические зависимости и пристрастия (например, зависимости от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарств); остеопороз; психосоциальная карликовость и гипогликемия.
Соединение по данному изобретению может быть введено для лечения описанных здесь состояний у млекопитающего или человека при помощи средств, которые приводят к контакту активного агента с сайтом действия агента в организме млекопитающего или человека. Соединения могут быть введены посредством любых традиционных средств, доступных для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами или в виде индивидуального терапевтического агента, или в комбинации терапевтических агентов. Их можно вводить самостоятельно, но как правило их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основе пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Вводимую дозу будут варьировать в зависимости от применения и известных факторов, таких как фармакодинамический характер конкретного агента, и способ и путь его введения; возраста реципиента, массы и состояния здоровья; природы и степени симптомов; типа сопутствующего лечения; частоты лечения и желаемого эффекта.
Для применения в лечении описанных здесь заболеваний или состояний соединение по данному изобретению может быть введено перорально в дозе активного ингредиента от 0,002 до 200 мг/кг массы организма. Для достижения желаемого фармакологического эффекта обычно будет эффективной доза от 0,01 до 10 мг/кг в разделенных дозах от одного до четырех раз в сутки, или в препарате с длительным высвобождением.
Активный ингредиент может быть введен перорально в твердых лекарственных формах, таких как капсулы, таблетки и порошки; или в жидких формах, таких как эликсиры, сиропы и/или суспензии. Соединения по данному изобретению также могут быть введены парентерально в стерильных жидких препаратах доз. Лекарственные формы (композиции), подходящие для введения, содержат от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно представлен в количестве от приблизительно 0,5 до 95 мас.%, основываясь на общей массе композиции.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве реагентов или стандартов в биохимическом исследовании неврологической функции, дисфункции и заболевания.
Получения и примеры
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и получениями, которые не следует рассматривать как ограничивающие изобретение в объеме или сущности конкретных процедур, описанных в нем.
Пример А. Анализ связывания с рецептором СВЕ1 для оценки биологической активности.
Нижеследующее представляет собой описание выделения мембран головного мозга крыс для применения в стандартном анализе связывания, а также описание самого анализа связывания. Он основан на модифицированном протоколе, описанном Ие 8оиха (Ие 8оиха. 1987).
Для приготовления мембран головного мозга для анализов связывания лобную долю коры головного мозга крыс гомогенизируют в 10 мл ледяного тканевого буфера (50 мМ буфер ΗΕΡΕ8 рН 7,0, содержащий 10 мМ МдС2, 2 мМ этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-М,М,М',М'-тетрауксусную кислоту (ΕΟΤΑ), 1 мкг/мл апротинина, 1 мкг/мл лейпептина и 1 мкг/мл пепстатина). Гомогенат центрифугируют при 48000/д в течение 10 мин и получающийся в результате осадок повторно гомогенизируют в 10 мл тканевого буфера. После дополнительного центрифугирования при 48000/д в течение 10 мин осадок ресуспендируют до концентрации белка 300 мкг/мл.
- 7 012874
Анализы связывания осуществляют в 96-луночных планшетах с конечным объемом 300 мкл. Анализы инициируют путем добавления 150 мкл мембранной суспензии к 150 мкл буфера для анализа, содержащего 1251-овечий-СКР (конечная концентрация 150 пМ) и различные концентрации ингибиторов. Буфер для анализа является таким же, как описано выше для мембранного препарата с добавлением 0,1% овальбумина и 0,15 мМ бацитрацина. Связывание радиолиганда останавливают через 2 ч при комнатной температуре путем фильтрования через Раскатб СБ/С пластины с монофильтрами (предварительно промытыми 0,3% полиэтиленимином) с использованием аппарата для сбора клеток Раскатб. Фильтры трижды промывают ледяным физиологическим раствором, забуференным фосфатом, рН 7,0, содержащим 0,01% Ττίΐοη Х-100. Радиоактивность на фильтрах оценивают в Раскатб ТорСоии!. Неспецифическое связывание определяют в присутствии избытка (10 мкМ) α-спирального СКБ.
Альтернативно, в анализах связывания, аналогичных описанным выше, могут быть использованы ткани и клетки, которые в природе экспрессируют рецепторы СКБ, такие как человеческие клетки нейробластомы ΙΜΚ-32 (АТСС; Нодд е! а1., 1996).
Значения средней ингибирующей концентрации (1С50) рассчитывают с использованием стандартных способов, известных в области техники, таких как программа подбора нелинейной кривой КБ/1 (ΒΒΝ Бойгате Ртобисй Согр., СатЬйбде, МА). Соединение рассматривают как активное, если оно имеет значение 1С50 меньше чем приблизительно 10 микромоль (мкМ) для ингибирования рецепторов СКБ!. Аффинность связывания соединений формулы I, выраженная в виде значений 1С50, обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,5 наномоль (нМ) до приблизительно 10 мкМь. Предпочтительные соединения формулы I демонстрируют 1С50 1 мкМ или меньше, более предпочтительные соединения формулы I демонстрируют 1С50 меньше чем 100 нМ или меньше, еще более предпочтительные соединения формулы I демонстрируют 1С50 меньше чем 10 нМ или меньше.
Пример Б. Ингибирование СКБ-стимулированной аденилатциклазной активности.
Ингибирование СКБ-стимулированной аденилатциклазной активности может быть осуществлено, как описано ранее [С. Вайадйа е! а1., Буиарзе 1:572 (1987)]. Кратко, анализы осуществляют при 37°С в течение 10 мин в 200 мл буфера, содержащего 100 мМ Ттщ-НС1 (рН 7,4 при 37° С), 10 мМ МдС12, 0,4 мМ ЕСТА, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА), 1 мМ изобутилметилксантина ДВМХ), 250 Е/мл фосфокреатининкиназы, 5 мМ креатинфосфата, 100 мМ гуанозин 5'-трифосфата, 100 нМ о-СКБ, антагонистические пептиды (различные концентрации) и 0,8 мг ткани с исходной влажной массой (приблизительно 40-60 мг белка). Реакции инициируют путем добавления 1 мМ аденозинтрифосфата (АТФ)/ [32Р]АТФ (приблизительно 2-4 мКи/пробирку) и останавливают путем добавления 100 мл 50 мМ ТпзНС1, 45 мМ АТФ и 2% додецилсульфата натрия. Для контролирования высвобождения цАМФ в каждую пробирку перед разделением добавляют 1 мл [3Н]цАМФ (приблизительно 40000 брт). Отделение [32Р]цАМФ от [32Р]АТФ осуществляют путем последовательной элюции с колонки Эо\уех и колонки с окисью алюминия.
Альтернативно, аденилатциклазная активность может быть оценена в 96-луночном формате с использованием анализа Е1а8ЙР1а1е с аденилилциклазной активацией от ΝΕΝ ЫГе Бшеисез в соответствии с предоставленными протоколами. Кратко, фиксированное количество цАМФ, меченного радиоактивным изотопом, добавляют к 96-луночным планшетам, которые предварительно покрыты антителами против циклического АМФ. Добавляют клетки или ткани и стимулируют в присутствии или отсутствие ингибиторов. Немеченый цАМФ, продуцируемый клетками, вытесняет радиоактивно меченый цАМФ с антитела. Связанный, меченный радиоактивным изотопом цАМФ обеспечивает слабый сигнал, который может быть обнаружен с использованием сцинтилляционного счетчика микропланшетов, такого как Раскатб ТорСоии!. Увеличенные количества немеченого цАМФ приводят в результате к уменьшению обнаруживаемого сигнала в течение времени инкубации (2-24 ч).
Примеры
Получение 1. (1К,2Б)-1-(3,6-Диэтилпиразин-2-иламино)индан-2-ол.
В продуваемый азотом 200-литровый эмалированный реактор добавляли (1К,2Б)-(+)-цис-1-амино-2инданол (2,5 кг, 16,1 моль, 1,5 экв.), ацетат палладия (II) (72 г, 0,3 моль, 3 мол.%), 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (200 г, 0,3 моль, 3 мол.%) и карбонат цезия (7,0 кг, 21,5 моль, 2,0 экв.), а затем толуол (65 л, затаренный в бочку исходный продукт). К перемешиваемой белой суспензии при комнатной температуре добавляли 3-хлор-2,5-диэтилпиразин (1,83 кг, 10,7 моль, 1,0 экв.), и содержимое нагревали до температуры дефлегмации (110°С) 2 ч, в течение которых окончание реакции оценивали с использованием ВЭЖХ (4 капли реакционной смеси гасили в воде и затем экстрагировали в 1 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), удаляли растворитель и разбавляли 1,5 мл смеси СН3С№вода). К реакционной смеси при условиях окружающей среды добавляли метил-трет-бутиловый эфир (45 л, затаренный в бочку исходный продукт) и воду (45 л) и слои разделяли. Органический слой второй раз промывали водой (45 л), затем экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (45 л, затаренный в бочку исходный продукт). Затем объединенные органические слои концентрировали под вакуумом до минимального объема. Добавляли диметилформамид (15,14 л (4 галлона), Е&М Баеисе) и получающийся в результате темный раствор переносили в 20-литровую бутыль. С использованием количественной ВЭЖХ
- 8 012874 определяли выход (1В,28)-1-(3,6-диэтилпиразин-2-иламино)индан-2-ола (2,27 кг, 73%). Этот материал использовали без дополнительной очистки. Время удерживания указанного в заголовке соединения при ВЭЖХ составляет 2,1 мин.
Колонка 150 мм х 4,6 мм, Ьипа 5 мкм фенилгексил; 50/50 СН3СЫ/вода + 0,1% трифторуксусная кислота (ТФУ) с градиентом до 75/25 + 0,1% СН3СЫ/вода + 0,1% ТФУ. Инфракрасная спектроскопия (ИК) (коэффициент диффузионного отражения) 3435, 3241, 2962, 2935, 2912, 2873, 1581, 1547, 1500, 1453, 1184, 1163, 1047, 744, 733 см-1; поддерживающая ионы ОАМ8: ионизация распылением электронов (ИРЭ+) 384,0; МС (С1) т/ζ 284 (МН+); масс-спектр высокого разрешения (МСВР) (бомбардировка быстрыми атомами (ББА)): рассчит. для С17Н21И3О +Н1 284,1763, обнаружено 284,1754. [α ]25с=12 (с 0,55, метиленхлорид); химический состав, рассчит. Для С17Н21И3О: С 72,06; Н 7,47; N 14,83. Обнаружено: С 72,15; Н, 7.53; N 14,42.
Получение 2. (1В,28) 1-(3,6-Диэтил-5-йодпиразин-2-иламино)индан-2-иловый эфир уксусной кислоты.
В продуваемый азотом 1200-литровый эмалированный реактор добавляли (1В,28)-1-(3,6-диэтилпиразин-2-иламино)индан-2-ол (25 кг, 86,1 моль, 1,0 экв.), 4-диметиламинопиридин (1,0 кг, 8,6 моль, 10 мол.%) и тетрагидрофуран (139 л, затаренный в бочку исходный продукт), а затем триэтиламин (18 кг, 177,9 моль, 2,1 экв.). К этому раствору добавляли уксусный ангидрид (10,6 кг, 103,8 моль, 1,2 экв.), поддерживая внутреннюю температуру меньше 30°С. После перемешивания в течение 3 ч при 20-25°С ВЭЖХ анализ (3 капли гасили в 1,0 мл метанола, затем разбавляли 0,5 мл воды) показал, что реакция не завершилась. Добавляли дополнительное количество уксусного ангидрида (2,4 кг, 23,8 моль, 0,3 экв.) и содержимое перемешивали в течение 1 ч, затем повторно анализировали и оценивали окончание реакции. Добавляли метанол (6,3 кг, 197,2 моль) для поглощения избытка уксусного ангидрида и перемешивали в течение 1 ч, после чего смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (200 л) и водой (200 л), содержащей лимонную кислоту (23,0 кг, 119,7 моль). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (100 л). Объединенные органические фазы промывали 1н. водным гидроксидом натрия (200 л) и водой (2х100 л). Объединенные органические вещества перегоняли под вакуумом менее чем до 75 л, после чего добавляли диметилформамид (150 л, затаренный в бочку исходный продукт) и концентрирование продолжали до объема контейнера приблизительно 160 л. Этот раствор добавляли во второй 1200-литровый эмалированный реактор, содержащий Ν-йодсукцинимид (30,0,кг, 133,3 моль, 1,5 экв.) и затем нагревали до 55° С три часа, в течение которых окончание реакции оценивали с использованием ВЭЖХ (3 капли реакционной смеси гасили в воде и затем экстрагировали 1 мл МТВЕ, удаляли растворитель и разбавляли 1,5 мл смеси СН3С№вода). Смесь при условиях окружающей среды разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (200 л) и обрабатывали водой (200 л), содержащей пентагидрат тиосульфата натрия (22,6 кг, 91 моль). Слои разделяли и водный слой экстрагировали метилтрет-бутиловым эфиром (100 л). Объединенные органические слои промывали водой (3х 100 л) и затем перегоняли под вакуумом до небольшого объема с получением неочищенного (1В,28) 1-(3,6-диэтил-5йод-пиразин-2-иламино)индан-2-илового эфира уксусной кислоты. Очистку осуществляли на диоксиде кремния (500 кг) с элюированием смесью 20/80 ЕЮАе/октан, собирая 200-литровые фракции. Концентрирование соответствующих фракций с колонки с добавлением октана дало суспензию, которую охлаждали до 0°С, фильтровали и промывали октаном, затем сушили азотом при 40°С с получением 31,1 кг (80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) (400 МГц, диметилсульфоксид (ДМСО)-66) δ 7.28 (т, 4 Н), 6.66 (6, 1=9 Гц, 1Н), 5.80 (т, 1Н), 5.68 (т, 1Н), 3.29 (т, 1Н), 3.01 (6, 1=17 Гц, 1Н), 2.69 (т, 4Н), 1.88 (8, 3Н), 1.15 (т, 6Н); 13С ΝΜΒ (ДМСОбе) δ 169.72, 153.75, 151.01, 143.73, 141.24, 139.89, 127.80, 126.75, 124.72, 124.39, 100.66, 74.33, 57.01, 36.82, 31.04, 24.71, 20.86, 12.60, 11.17.
Получение 3.(5-Бром-6-метилпиридин-2-ил)диметиламин.
К раствору 5-бром-6-метилпиридин-2-иламина (4 г, 0,021 моль) в тетрагидрофуране (105 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 1,2 экв., 1 г). Через 30 мин добавляли йодметан (1,56 мл, 1,2 экв.). Через еще 24 ч добавляли гидрид натрия (60%, 1,2 экв., 1 г) и йодметан (1,56 мл, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч и выливали в 1н. №ЮН. экстрагировали этиловым эфиром, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Жидкостная хроматография среднего давления (ЖХСД, (МРЬС)) Вю1аде с элюированием смесью 2-10% этилацетат/гексан позволила получить указанное в заголовке соединение в виде масла (4,31 г, 96%). 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.45 (6, 1=8.7 Гц, 1Н), 6.20 (6, 1=8.7 Гц, 1Н), 3.01 (8, 6Н), 2.46 (8, 3Н).
Получение 4. (5-Бороновая кислота-6-метилпиридин-2-ил)диметиламин.
К раствору (5-бром-6-метил-пиридин-2-ил)-диметил-амина (1,0 г, 0,0046 моль) в тетрагидрофуране (1,6 мл)/толуоле (6,6 мл) по каплям в атмосфере азота при -78° С добавляли п-ВиЫ (2,24 мл 2,5М). Через 30 мин по каплям добавляли триизопропилборат (1,28 мл). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением 7 мл 1н. НС1. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и гасили до рН 8 с использованием 1н. №ЮН. Экстрагирование этилацетатом, сушка сульфатом магния и концентрирование позволили получить белое
- 9 012874 твердое вещество. Растирание с гексаном и фильтрование позволили получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (550 мг, 65%) (400 МГц, ДМСО) δ 7.90 (т, 1 Н), 6.45 (т, 1 Н), 3.01 (8, 6Н), 2.63 (8, 3Н).
Пример 1. (1Я,28) 1-[5-(6-Диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2-иловый эфир уксусной кислоты.
В чистую сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную верхним перемешивающим устройством, трубкой подачи азота и обратным холодильником, загружали тетрагидрофуран (8,60 моль; 700 мл; 620 г), (5-бороновая кислота-6-метилпиридин-2-ил)диметиламин (1,00 экв. [лимитирующий реагент]; 194 ммоль; 35,0 г), (1В,28) 1-(3,6-диэтил-5-йодпиразин-2-иламино)индан-2-иловый эфир уксусной кислоты (0,500 экв.; 97,2 ммоль; 43,9 г), Рй(ОАс)2 (0,0200 экв.; 3,89 ммоль; 873 мг), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,0200 экв.; 3,89 ммоль; 2,16 г), гидрофторид калия, 99-100-мас./мас.% (4,00 экв.; 778 ммоль; 61,0 г). Реакционную смесь нагревали до 60° С и оставляли на 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и продукт выделяли путем хроматографии (20% МЕТВ/гексан). Выделяли 42 г желаемого продукта. Его использовали без дополнительной очистки. (Легкоплавкое твердое вещество) 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.37 (т, 1Н), 7.28 (т, 4Н), 6.40 (й, 1=8.7 Гц, 1Н), 6.05 (т, 1Н), 5.72 (т, 1Н), 4.82 (й, 1=9.1 Гц, 1Н), 3.33 (йй, 1=17.0, 5.0 Гц, 1Н), 3.08 (8, 6Н), 2.05 (т, 1Н), 2.67 (ф 1=7.5 Гц, 2Н), 2.49 (ф 1=7.5 Гц, 2Н), 2.23 (8, 3Н), 1.94 (8, 3Н), 1.27 (т, 3Н), 1.12 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: (исходн. М'Н т/ζ = 460,4).
Пример 2. (1В,28) 1-[5-(6-Диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2-иловый эфир уксусной кислоты· толуол 4-сульфоновая кислота.
В чистую и сухую круглодонную колбу, которую ополоснули 2-метил ТГФ, загружали 650 мл 2метил ТГФ, 65 г (1К.,28) 1-[5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2-илового эфира уксусной кислоты. Этот раствор фильтровали в специальную свободную (8рес£гее) круглодонную колбу объемом 2 л, которую ополоснули 2-метил ТГФ. В нее путем фильтрования добавляли раствор 150 мл 2-метил ТГФ и 34,4 г моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты. Солевой раствор нагревали до 60°С и оставляли охладиться до комнатной температуры. Продукт оставляли гранулироваться при температуре окружающей среды и выделяли путем фильтрования, промывали профильтрованным 2-метил ТГФ и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 45°С. Продукт (79,2 г, выход 89%) согласовывался по желаемой структуре, а дифракция рентгеновских лучей на порошке соответствовала желаемой полиморфной форме. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 7.80 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.67 (й, 1=9.5 Гц, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.29 (т, 3Н), 7.15 (й, 1=8.7 Гц, 2Н), 6.72 (й, 1=9.1 Гц, 1Н), 6.03 (т, 1Н), 5.72 (т, 1Н), 4.97 (й, 1=9.1 Гц, 1Н), 3.39 (8, 6Н), 3.34 (йй, 1 = 17.4, 5.4 Гц, 1Н), 3.09 (й, 1=17.0 Гц, 1Н), 2.63 (т, 2Н), 2.57 (8, 3Н), 2.42 (ф 1=7.5 Гц, 2Н), 2.32 (8, 3Н), 1.96 (8, 3Н), 1.27 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.15 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: (исходный М'Н т/ζ = 460,1); химический состав, рассчит. для С34Н4^5О58: С, 64.64; Н, 6.54; Ν, 11.08; 8, 5.07. Обнаружено: С, 64.27; Н, 6.57; Ν, 10.94; 8, 5.41.
Получение 5. (1В,28) 1-[5-(6-Диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтил-пиразин-2-иламино] индан-2-ол.
К раствору (1В,28) 1-(3,6-диэтил-5-йодпиразин-2-иламино)индан-2-ола (1г) в бензоле (20 мл) добавляли (5-бороновая кислота-6-метилпиридин-2-ил)диметиламин (880 мг, 2 экв.), дитрифенилфосфин дихлорпалладия (171 мг, 0,1 экв.) и 2н. раствор карбоната натрия (4 мл) и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в насыщенный бикарбонат и экстрагировали этилацетатом (2х). Органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД Вю1аде с элюированием смесью 20-40% этилацетат/гексан позволила получить указанное в заголовке соединение (355 мг, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.23 (т, 5Н), 6.40 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.57 (1, 1=5.4 Гц, 1Н), 4.80 (т, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 3.08 (8, 6Н), 2.70 (ф 1=7.5 Гц, 2Н), 2.51 (ф 1=7.5 Гц, 2Н), 2.23 (8, 3Н), 1.28 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.12 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: (исходный М'Н т/ζ = 418,3).
Пример 3. (1В,28) [5-(6-Диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-ил]-(2-этоксииндан-1-ил)амин.
К раствору (1Я,28) 1-[5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2-ола (93 мг) в диметилформамиде (2,2 мл) при 0° С добавляли гидрид натрия (11 мг, 1,2 экв.) под Ν2. Через 5 минт добавляли йодэтан (1,2 экв.). Через 2 ч реакционную смесь выливали в насыщенный бикарбонат натрия, экстрагировали метиленхлоридом, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД Вю!аде с элюированием смесью 5-20% этилацетат/гексан позволила получить указанное в заголовке соединение (61 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 7.43 (й, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.23 (т, 3Н), 6.40 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 5.79 (т, 1Н), 5.26 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.35 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 3.46 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 3.09 (8, 6Н), 2.70 (ф 1=7.5 Гц, 2Н), 2.50 (ф 1=7.5 Гц, 2Н), 2.24 (8, 3Н), 1.28 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.12 (т, 6Н); МС: (исходный М'Н т^=446,3).
Значение К1, представляющую собой константу связывания с рецептором СКР1, измеряли для примеров соединений по изобретению. Обнаружено, что соединение примера 1, (1Я,28) 1-[5-(6диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2-иловый эфир уксусной ки
- 10 012874 слоты, имеет К1 19 нМ. Обнаружено, что соединение примера 3, (1К,2§) [5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-ил]-(2-этоксииндан-1-ил)амин, имеет К1 13 нМ. Эти результаты обеспечивают строгое доказательство в пользу способности соединений по изобретению действовать в качестве антагонистов рецептора СКЕ1.
Раскрытые здесь конкретные воплощения предполагаются в качестве иллюстрации аспектов по изобретению и не предназначены для какого-либо ограничения объема изобретения. Предполагают, что любые эквивалентные воплощения находятся в объеме изобретения. Различные модификации изобретения дополнительно к представленным и описанным здесь будут понятны специалистам в данной области техники из предшествующего описания. Также предполагают, что такие модификации находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где Е| представляет собой С1-С6алкил, С(О)С1-С6алкил;
    К2 представляет собой С1-С6алкил;
    К22 представляет собой С1-С6алкил;
    К3 представляет собой С1-С6алкил, галоген, ОС1-С6алкил;
    К4 представляет собой С1-С6алкил, галоген, ОС1-С6алкил, ΝΚ5Κ6;
    Я5 представляет собой С1-С6алкил и
    К6 представляет собой С1-С6алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой этил или С(О)СН3.
  3. 3. Соединение по п.1, где К2 представляет собой этил и К22 представляет собой этил.
  4. 4. Соединение по п.1, где К3 представляет собой С1-С6алкил.
  5. 5. Соединение по п.1, где К4 представляет собой ΝΚ5Κ6.
  6. 6. Соединение по п.5, где К3 представляет собой С1-С6алкил.
  7. 7. Соединение по п.6, где К3 представляет собой метил и К4 представляет собой Ν(ΟΗ3)2.
  8. 8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (1Я,2Б) 1-[5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2-илового эфира уксусной кислоты;
    (1Я,2Б) 1-[5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-иламино]индан-2-иловый эфир уксусной кислоты· толуол 4-сульфоновой кислоты и (1 К,2 8) [5-(6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил)-3,6-диэтилпиразин-2-ил]-(2-этоксииндан-1 -ил)амина.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
  10. 10. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из генерализированного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, панического расстройства, обсессивнокомпульсивного расстройства, тревоги с сопутствующим патологическим депрессивным заболеванием, аффективного расстройства, тревоги, расстройств приема пищи, биполярного расстройства и депрессии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по п.1.
  11. 11. Способ лечения расстройства, при котором проявляется гиперсекреция кортикотропин-рилизинг фактора (СКЕ) у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  12. 12. Способ отбора лигандов к рецепторам СКЕ1, включающий: а) проведение конкурентного анализа связывания с рецепторами СКЕ1 между соединением по п.1, меченым обнаруживаемой меткой, и лигандом-кандидатом; и б) определение способности указанного лиганда-кандидата замещать указанное меченое соединение.
  13. 13. Способ обнаружения рецепторов СКЕ в ткани, включающий: а) приведение в контакт соединения по п.1, меченого обнаруживаемой меткой, с тканью в условиях, которые позволяют соединению связываться с тканью; и б) обнаружение меченого соединения, связанного с тканью.
    - 11 012874
  14. 14. Способ ингибирования связывания СКР с рецептором СКР1, включающий приведение в контакт соединения по п.1 с раствором, содержащим клетки, экспрессирующие рецептор СКР1, где соединение присутствует в растворе в концентрации, достаточной для ингибирования связывания СКР с рецептором СКР1.
  15. 15. Способ уменьшения уровня связывания СКР ίη νίίΓο с клетками, экспрессирующими рецептор СКР1, включающий приведение в контакт соединения по п.1 с раствором, содержащим указанные клетки, где соединение присутствует в растворе в концентрации, достаточной для уменьшения уровней связывания СКР с клетками ίη νίίΓο.
EA200701758A 2005-03-17 2006-03-06 Замещённые арильные производные 1,4-пиразина EA012874B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66291705P 2005-03-17 2005-03-17
PCT/IB2006/000564 WO2006114666A1 (en) 2005-03-17 2006-03-06 SUBSTITUTED ARYL 1,4-PYRAZlNE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701758A1 EA200701758A1 (ru) 2008-02-28
EA012874B1 true EA012874B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=36617394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701758A EA012874B1 (ru) 2005-03-17 2006-03-06 Замещённые арильные производные 1,4-пиразина

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20060211710A1 (ru)
EP (1) EP1871763A1 (ru)
JP (1) JP2008533124A (ru)
KR (1) KR20070113294A (ru)
CN (1) CN101160304A (ru)
AP (1) AP2007004174A0 (ru)
AR (1) AR056279A1 (ru)
AU (1) AU2006238976A1 (ru)
BR (1) BRPI0606284A2 (ru)
CA (1) CA2601600C (ru)
CR (1) CR9436A (ru)
DO (1) DOP2006000056A (ru)
EA (1) EA012874B1 (ru)
GT (1) GT200600116A (ru)
IL (1) IL185997A0 (ru)
MA (1) MA29336B1 (ru)
MX (1) MX2007011423A (ru)
NL (1) NL1031384C2 (ru)
NO (1) NO20075209L (ru)
PE (1) PE20061108A1 (ru)
TN (1) TNSN07355A1 (ru)
TW (1) TWI315670B (ru)
UA (1) UA86873C2 (ru)
UY (1) UY29418A1 (ru)
WO (1) WO2006114666A1 (ru)
ZA (1) ZA200707933B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
AU2010313392B2 (en) * 2009-10-30 2015-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazines as delta opioid receptor modulators
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
CN102753527B (zh) 2010-02-02 2014-12-24 诺华股份有限公司 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
JP2022062287A (ja) * 2019-02-27 2022-04-20 住友化学株式会社 ピリジルピラジン化合物の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060806A2 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
WO2003045924A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
WO2004024719A1 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted 1,4-pyrazine derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) * 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
EP1218360B1 (en) * 1999-10-07 2008-05-28 Amgen Inc., Triazine kinase inhibitors
CO5271670A1 (es) * 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6992087B2 (en) * 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6964965B2 (en) * 2002-04-26 2005-11-15 Pharmacia & Upjohn Substituted pyrazine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060806A2 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
WO2003045924A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
WO2004024719A1 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted 1,4-pyrazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2601600C (en) 2010-09-14
MA29336B1 (fr) 2008-03-03
US20060211710A1 (en) 2006-09-21
JP2008533124A (ja) 2008-08-21
ZA200707933B (en) 2009-08-26
WO2006114666A1 (en) 2006-11-02
TW200700067A (en) 2007-01-01
CN101160304A (zh) 2008-04-09
CR9436A (es) 2007-11-23
TWI315670B (en) 2009-10-11
NL1031384C2 (nl) 2007-01-23
NO20075209L (no) 2007-10-11
NL1031384A1 (nl) 2006-09-20
EA200701758A1 (ru) 2008-02-28
WO2006114666A8 (en) 2008-04-03
KR20070113294A (ko) 2007-11-28
BRPI0606284A2 (pt) 2009-06-09
AP2007004174A0 (en) 2007-10-31
TNSN07355A1 (fr) 2008-12-31
AR056279A1 (es) 2007-10-03
AU2006238976A1 (en) 2006-11-02
IL185997A0 (en) 2008-01-20
DOP2006000056A (es) 2006-08-30
GT200600116A (es) 2006-11-09
CA2601600A1 (en) 2006-11-02
EP1871763A1 (en) 2008-01-02
PE20061108A1 (es) 2006-10-13
MX2007011423A (es) 2007-10-12
UY29418A1 (es) 2006-10-31
UA86873C2 (en) 2009-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2333586T3 (es) Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
US20030144297A1 (en) Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
EA012874B1 (ru) Замещённые арильные производные 1,4-пиразина
US9931319B2 (en) Carboxamide derivatives
US7151109B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
CN100427093C (zh) 作为促肾上腺皮质素释放因子受体配体的4－(2－丁基氨基)－2,7－二甲基－8－(2－甲基－6－甲氧基吡啶－3－基)吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪,它的对映异构体及可药用盐
HRP20031056A2 (en) 5-substituted-2-arilpyridines
US11160797B2 (en) Pyridinone derivatives and their use as selective ALK-2 inhibitors
US7087617B2 (en) Substituted pyrimidine derivatives
JP2004525937A (ja) （オキソ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）アルキル−カルボキサミド
MXPA05010620A (es) Compuestos de pirrolo[1,2-b]piridazina y sus usos.
US20040053941A1 (en) Substituted pyrazine derivatives
JP2006508102A (ja) Ｇａｂａａ受容体のリガンドとしての４−イミダゾール−１−イルメチル−ピリミジン誘導体
US20040157860A1 (en) Pyrazine compounds as CRF modulators
WO2024164818A1 (zh) 黄嘌呤类化合物及其用途
US6528649B2 (en) Imidazoloisoquinolines
JP2005532268A (ja) 置換されたピリミジノンおよびピリミジンチオン

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU