EA012269B1

EA012269B1 - Сополимеры, содержащие поливинилпирролидоновые сегменты и сегменты сложного полиэфира, способы их получения и композиция

Info

Publication number: EA012269B1
Application number: EA200600682A
Authority: EA
Inventors: Паоло Феррути; Элизабетта Рануччи
Original assignee: Медиоланум Фармачеутичи С.П.А.
Priority date: 2003-09-30
Filing date: 2004-07-28
Publication date: 2009-08-28
Also published as: ATE426631T1; ITMI20031872A1; KR20060083983A; MXPA06003510A; EP1670846B1; BRPI0414853A; DE602004020243D1; AU2004275988A1; ES2324040T3; WO2005030832A1; AU2004275988B2; PL1670846T3; JP2007507568A; EP1670846A1; CN1860150A; CA2540412A1; PT1670846E; EA200600682A1; US20080262105A1; HK1094807A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к сегментным сополимерам, включающим сегменты «А», имеющие структуру поливинилпирролидона (PVP), и сегменты «В», имеющие структуру сложного полиэфира, способам их получения, а также к композициям, содержащим данные сополимеры.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к сополимерам 1-винилпирролидин-2-она/сложного эфира.

Уровень техники

Системы с регулируемым высвобождением лекарственного средства на основе биоразлагаемых полимеров в форме тонких слоев, игл, микро- и наносфер приобретают все большее значение вследствие легкости их применения и исключения проблемы их эксплантации после расхода лекарственного средства. В этом случае матрицы можно программировать для разрушения после определенного периода времени с образованием биоэлиминируемых и нетоксичных продуктов с последующим полным исключением из организма через обычные пути экскреции.

Данный способ принимают в основном для пептидов и белков с потенциально высокой терапевтической пригодностью, но при введении их как таковых они могут иметь очень короткое среднее время «жизни» в организме, что таким образом препятствует их применению на практике. Среди этих белковых лекарственных средств имеется, однако, много таких средств, которые дают или могут дать превосходные результаты при введении в системы с регулируемым высвобождением, что таким образом обеспечивает их высвобождение в организме с регулируемой кинетикой и что обеспечивает равномерность скорости их элиминирования, таким образом поддерживая их оптимальную концентрацию в биологических жидкостях в течение продолжительных периодов времени.

Биоразлагаемые полимеры, которые включают в себя наиболее часто применяемые системы с регулируемым высвобождением, основаны на сложных полиэфирах, среди которых особенно важными являются сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты, в настоящее время известные как РЬСА. Менее часто рассматриваемыми являются сложные полиэфиры, отличные от РЬСА, поликарбонаты, полиангидриды, полиортоэфиры и так далее.

Одной проблемой, которая часто сама присутствует в биоразлагаемых системах с регулируемым высвобождением, которые включают в себя белковые лекарственные средства, является низкая аффинность этих лекарственных средств для матрицы, в которую они включены и с которой они имеют недостаточные или не имеют химические или физические взаимодействия. Это вызывает, с одной стороны, трудность в гомогенном диспергировании в матрице и, они имеют недостаточные или не имеют химические или физические взаимодействия. Это вызывает, с одной стороны, трудность в гомогенном диспергировании в матрице и, с другой стороны, значительные неравномерности в кинетиках высвобождения. В частности, может иметь место феномен, известный как «вспышка», состоящий фактически в немедленном высвобождении части лекарственного средства после введения в тело содержащего его биоразлагаемого устройства.

Вспышка наносит вред двумя путями. С одной стороны, значительная часть лекарственного средства теряется для процесса поддержания оптимального терапевтического уровня в течение продолжительного периода времени, вследствие быстрого выделения оно также быстро элиминируется. С другой стороны, быстрое поглощение относительно значительных количеств лекарственного средства в организме может привести к нежелательным побочным действиям.

Феномен вспышки обусловлен тем фактом, что часть лекарственного средства, не будучи очень совместимой (т.е. смешиваемой) с матрицей, аккумулируется около ее поверхности вместо однородного диспергирования в устройстве и поэтому быстро выделяется из него. Представляется очевидным, что существует объективная необходимость в исследовании новых биоразрушаемых матриц, которые при разрушении превращаются в биоэлиминируемые и определенно нетоксичные продукты, в то же самое время имея более высокую аффинность с пептидными или белковыми лекарственными средствами.

Способность поли-Ы-винилпирролидона, или поливинилпирролидона, как он обычно известен, далее обозначаемого аббревиатурой РУР (ПВП), образовывать комплекс со многими веществами и его нетоксичность являются хорошо известными. Благодаря своим свойствам этот полимер широко используют в качестве ингредиента во многих пищевых и фармацевтических составах для наружного или перорального применения.

Данный полимер, в частности, характеризуется тем, что имеет следующую формулу:

N.. Ю

В прошлом РУР с высокой молекулярной массой широко применяли в медицине также для системного применения, в частности (в водном растворе), в качестве заменителя плазмы. Это применение, однако, а также все наружные применения РУР с высокой молекулярной массой были прекращены, поскольку было обнаружено, что этот полимер не является биоразрушаемым и, если имеет высокую молекулярную массу, т.е. выше порога почечного просачивания (который для РУР находится около молекулярной массы 40000) больше не элиминируется и неограниченное время остается в организме, однако, он

- 1 012269 никогда не вызывал токсичные действия любого вида.

Однако недавно были разработаны методы синтеза для получения олигомерных РУР с молекулярными массами между 1000 и 10000, значительно ниже порога почечного элиминирования, и имеющих у одного конца карбоксильную функциональную группу (в форме также метилового или этилового эфира) или гидроксильную функциональную группу (Р.М. Уегопезе, й. 8аг1оге, Р. Сайсей, О. 8сЫауоп, Е. Каписс1, Р. Реггий, I. Вюас1. Сошра!. Ро1ут. 1990, 5, 167; Р. Сайсей, О. 8сЫауоп, Р.М. Уегопезе, й. 8аг1оге, Е. Каписсц К. Реггий, I. Вюас1. Сотра!. Ро1ут. 1995, 10, 103; Е. Каписсц О. 8радпо11, Р. В1§по1й, Й. 8аг1оге, Р. Реггий, Р. Сайсей, О. 8сЫауоп, Р.М. Уегопезе, Масгото1. СЬет. РЬуз., 1995, 196, 763).

Указанные сополимеры в частности характеризуются тем, что имеют следующие формулы:

Кроме того, с применением такой же методики вводили также лактонную функциональную группу (М. ТагаЫс, Е. Каписсц Масгото1. ВюзсТ 2001, 1, 126).

Сущность изобретения

Аспект настоящей заявки на патент состоит из биоразлагаемых и полностью биоэлиминируемых полимерных продуктов в форме сложных полиэфиров, модифицированных включением в них коротких цепей РУР, которые обеспечивают их высокую аффинность с рядом традиционных или белковых лекарственных средств. Более конкретно, аспект относится к сложным полиэфирам, с которыми олигомерные РУР связаны при помощи сложной эфирной связи, и поэтому по определению способны разлагаться в организме. Это гарантирует полную биоразлагаемость новых материалов, которые после введения в организм превращаются на протяжении некоторого времени в простые кислоты и спирты и в исходные олигомерные РУР, которые являются легко биоэлиминируемыми.

Изобретение относится также к способам получения сополимеров и содержащим их композициям.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 схематично представлена формула разветвленных или гиперразветвленных сополимеров согласно настоящему изобретению, где сегменты РУР расположены у концов разветвлений; на фиг. 2 формула разветвленных или гиперразветвленных сополимеров согласно настоящему изобретению, имеющих сегменты РУР и остатки, образованные из монокарбоновых кислот или одноатомных спиртов.

Подробное описание изобретения

Таким образом, изобретение предлагает сегментные сополимеры, в которых присутствуют сегменты А структуры поливинилпирролидона (РУР) и сегменты В структуры сложного полиэфира.

Можно предположить, что указанные сополимеры имеют различные конфигурации, присутствуя, например, в форме линейных сополимеров из двух блоков типа А-В со структурой типа РУР-СОО-(К³СОО)пН, где п равно числу между 5 и 500, предпочтительно между 15 и 150, и К³ представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода; или со структурой типа РУР-(ООС-К³)пОН, где п равно числу между 5 и 500, предпочтительно между 15 и 150, и К³ представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.

В альтернативном варианте сополимеры изобретения могут быть линейного типа из трех блоков АВ-А, в частности, формулы

РУР-СОО-(К¹-ООСК²СОО)п-К¹-ООС-РУР, где п равно числу между 5 и 300, предпочтительно между 10 и 100, и К¹ и К², одинаковые или разные, представляют собой неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода; или формулы

РУР-(ООС-К¹-ООСК²)п-ООСК¹СОО-РУР, где п равно числу между 5 и 300, предпочтительно между 10 и 100, и К¹ и К² имеют значения, указанные выше.

Кроме того, сополимеры изобретения могут быть разветвленными или гиперразветвленными с сег

- 2 012269 ментами РУР, расположенными у концов разветвлений. Схематическая и объяснительная иллюстрация этого типа сополимера приводится на фиг. 1, в которой А представляет собой поливинилпирролидон, Ό представляет собой остаток, образованный из поликарбоновой кислоты или полиола, где число функциональных гидрокси- или карбоксигрупп составляет по меньшей мере 3, (ВС) означает повторяющееся звено сегмента сложного полимера В и η равно числу между 2 и 200. У концов разветвлений могут быть расположены либо сегменты РУР, либо остатки, образованные из монокарбоновых кислот К-СООН или одноатомных спиртов типа К-ОН, где К представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Схематическая и объяснительная иллюстрация этого типа сополимера приводится на фиг. 2, в которой А представляет собой цепи поливинилпирролидона, Ό представляет собой остаток, образованный из поликарбоновой кислоты или полиола, причем число функциональных гидроксильных или карбоксильных групп составляет по меньшей мере 3. (ВС) означает повторяющееся звено сегмента сложного полимера В, η равно числу между 2 и 200 и Е представляет собой остаток одноатомного спирта.

В альтернативном варианте на концах разветвлений могут быть расположены либо сегменты РУР, либо остатки, образованные из дикарбоновых кислот НООС-К-СООН или двухатомных спиртов типа НО-К-ОН, где К представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, как указано выше.

Места разветвления состоят предпочтительно из остатков полиола или поликарбоновой кислоты, имеющей число функциональных групп (гидроксилов или карбоксилов соответственно) между 3 и 12, предпочтительно между 3 и 6.

Молярное отношение между числом мест разветвления и фрагментов сложного эфира равно числу между 0,01 и 2, предпочтительно между 0,1 и 1,5, тогда как молярное отношение между числом мест разветвления и фрагментов РУР равно числу между 0,01 и 100, предпочтительно между 0,1 и 10.

При желании, сополимеры изобретения независимо от того, являются ли они разветвленными или гиперразветвленными, могут быть сшиты с образованием некоторого числа связей между цепями, таким образом делая сополимеры нерастворимыми и неплавкими.

Наконец, сополимеры могут представлены сегментами РУР, гребенчато-привитыми у одного конца на цепи сложного полиэфира.

Сополимеры изобретения имеют предпочтительно сегменты РУР с молекулярной массой между 600 и 15000, предпочтительно между 1000 и 6000 и содержание РУР между 5 и 95% (мас.), предпочтительно между 10 и 50% (мас.). Сополимеры имеют среднюю молекулярную массу между 10000 и 1000000, предпочтительно между 20000 и 200000.

Сополимеры изобретения могут быть получены известными способами. Например, способ получения гидроксилированного или карбоксилированного РУР состоит в модификации классического способа полифункциональной поликонденсации введением в смесь мономеров монофункциональных соединений и, в частности, олигомеров РУР, функционализированных у одного конца, как описано ранее.

Теоретические рассуждения, которые образуют основу способа, даны в нижеследующих абзацах.

Во всех поликонденсациях, которые включают в себя мономеры с комплементарными функциональными группами типа а и Ь, например двухосновные кислоты и диолы, можно обозначить два параметра, которые определяют прогресс таких поликонденсаций. Одним из них является первоначальное стехиометрическое отношение между двумя типами функциональных групп, обозначенное г, в котором, как принято, дефицитные функциональные группы обозначены а и помещены в виде числителя, а избыточные функциональные группы обозначены Ь и помещены в виде знаменателя: г=№1₀/№₀, где нижний индекс ₀ указывает, что он относится к первоначальным условиям. Очевидно, что г по определению <1.

Другим параметром является степень завершения реакции, обозначенная р, которую вычисляют по дефицитным функциональным группам и обозначают как р=№₀^а/№₀, где Να означает число функциональных групп типа а, присутствующих в момент наблюдения. Параметр р, следовательно, также по определению <1.

Можно отметить, что поликонденсация, которая полностью или частично включает в себя участие мономеров с числом функциональных групп больше чем 2 (мульти- или полифункциональная поликонденсация), может давать сшитые и нерастворимые продукты при величине р выше некоторой величины, известной как «критическая степень завершения реакции» и обозначаемой как «р_с». Выше этой степени завершения реакции система теряет свою подвижность и поэтому р_с называют также «точкой гелеобразования».

Критическую степень завершения реакции р_с, которая соответствует точке гелеобразования, определяют формулой Иоту и 81осктаует р< =--г {41 ₊ р(/-2)]}·· (1)

- 3 012269 где р представляет собой часть функциональных групп а, относящихся к мономеру с числом функциональных групп >2 (известных как а^г), больше общего числа функциональных групп того же типа (известного как а₀)

X

Р“— Ди (2) и г, как указано выше, представляет собой первоначальное стехиометрическое отношение, вычисленное, как обычно, помещением в качестве числителя меньшего числа функциональных групп, независимо от того, содержат они или нет полифункциональную часть.

Очевидно, что в (1) р (и, следовательно также р_с) и г находятся во взаимном соответствии. В частности, будет существовать критическое стехиометрическое отношение г_с, выше которого система может быть гелем, но ниже которого система не способна превращаться в гель. При величинах г<г_с, независимо от величины р, получают разветвленный, но не сшитый полимер, который, следовательно, является, как правило, плавким и растворимым в подходящих растворителях. Величину г_с получают логически принятием величины р_с, равной 1. В этом отношении по определению р (и, следовательно, также р_с) не превышает величину 1. Таким образом, если принимать р=1 и решать (1) для г “ 1 + р(/л-2) (3) и, если р=1, т.е. если полифункциональный мономер является единственным мономером с этим типом функциональной группы, уравнение (3) упрощается до

Гс (4)

Должно быть понятно, что (1) не применяют, когда присутствуют монофункциональные соединения. Для этих систем разработана альтернативная формула, которая является также действительной, когда присутствуют монофункциональные соединения

где /ду.А и /ду._в равны «массовым» средним числам функциональных групп присутствующих мономеров, в том числе монофункциональных мономеров, определяемых следующим образом:

где /А и /_Βΰ представляют собой, соответственно, число функциональных групп каждого мономера типа А и типа В и Ν_Αΰ и Ν_Β| представляют собой их соответствующее число молей в системе (см., например, Ο. Ο6ί;·ιη ΡπηάρΙοδ οί Ро1утспха1юп 3^гб Еб. 1о1т \УПсу & 8ои§, И8А, 1991).

В этом случае опять можно определить критическое отношение г_с, выше которого система образует гель, но ниже которого система не способна превратиться в гель. Его можно определить принятием р_с, равным 1. Таким образом, '' ⁼ (./--1)(./-^1) (6)

Аспектом настоящего изобретения является начинающийся с монофункционализированных олигомерных РУР синтез поликонденсатов, модифицированных РУР, которые, даже при максимальной степени завершенности реакции, являются в соответствии с пригодностью либо гиперразветвленными, но не сшитыми, и поэтому все же плавкими и растворимыми, либо более или менее сшитыми.

Этот результат получают измерением реагентов подходящим образом, так чтобы величина г была соответственно ниже или выше, чем г_с, как определено в уравнении (6), применяя для этой цели добавление монофункциональных соединений (среди которых имеются обязательно, но не исключительно, олигомеры РУР, функционализированные у одного конца) к системам полифункциональной конденсации (например, но не исключительно, полифункциональной полиэтерификации).

В этих системах для целей настоящего изобретения олигомерные РУР, функционализированные у одного конца гидроксильной или карбоксильной группой (также в форме метилового или этилового сложного эфира), применяют в качестве монофункциональных сомономеров (макромономеров), диолы

- 4 012269 или дикарбоновые кислоты применяют в качестве бифункциональных сомономеров и полиолы или поликарбоновые кислоты применяют в качестве мультифункциональных сомономеров.

Этот способ позволяет получать продукты со свойствами блок-сополимеров сложный полиэфирРУР с гиперразветвленным молекулярным строением, в результате чего сегменты структуры поливинилпирролидона расположены на концах разветвлений, фактически «закрывая» их.

Следовательно, можно, исходя из олигомерных РУР, монофункционализированных у одного конца, получать сополимеры, в которых на молекулу присутствует много сегментов РУР, тогда как при применении таких же олигомеров по общепринятой линейной поликонденсации с участием диолов и дикарбоновых кислот, можно ввести только два сегмента РУР на полимерную цепь.

При введении одноосновных кислот и одноатомных спиртов в качестве сомономеров после монофункционализированных олигомерных РУР некоторые разветвления могут иметь на концах их остатки и некоторые могут иметь на концах сегменты РУР. Это означает, что массовая величина РУР продукта может варьировать в широких пределах.

С применением данного способа можно легко получать продукты с очень высокой молекулярной массой, которые все же являются растворимыми и плавкими. Это достигают при условии, что первоначальное молярное отношение мономеров приближается к критическому отношению г_с, но не превышает его.

В альтернативном варианте могут быть получены сшитые продукты, которые являются нерастворимыми, но все же набухаемыми в воде благодаря содержанию в них РУР, при условии, что первоначальное молярное отношение мономеров превышает критическое отношение г_с.

В частности, указанные выше разветвленные или гиперразветвленные сополимеры, имеющие сегменты РУР, расположенные в концевых положениях разветвлений, получают проведением поликонденсации смесей, содержащих в вариабельных пропорциях:

a) РУР, монофункционализированные у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами, необязательно в форме метиловых или этиловых сложных эфиров;

b) дикарбоновые кислоты и диолы;

c) полиолы или поликарбоновые кислоты, имеющие по меньшей мере 3 гидроксильные или карбоксильные функциональные группы, при условии, что:

ί) когда указанные сополимеры являются несшитыми, г < г_с, ίί) когда указанные сополимеры являются сшитыми, г > г_с.

В частности, разветвленные или гиперразветвленные сополимеры, имеющие расположенные на концах разветвлений сегменты РУР и остатки, образованные из монокарбоновых кислот Я-СООН или одноатомных спиртов типа Я-ОН, где Я представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-25 атомов углерода, получают способом, который включает в себя проведение поликонденсации смесей, содержащих в различных пропорциях:

b) дикарбоновые кислоты и диолы;

c) полиолы или поликарбоновые кислоты, имеющие по меньшей мере 3 гидроксильные или карбоксильные функциональные группы,

б) монокарбоновые кислоты типа Я-СООН или одноатомные спирты типа ЯОН, где Я имеет указанные выше значения, при условии, что:

ί) когда указанные сополимеры являются несшитыми, г < г_с, ίί) когда указанные сополимеры являются сшитыми, г>г_с.

В указанных выше способах предпочтительно диолы и двухосновные кислоты имеют, соответственно, общие формулы НООС-Я¹-СООН и НО-Я²ОН, где Я¹ и Я², одинаковые или разные, представляют собой неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от 1 до 25, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода;

полиолы или поликарбоновые кислоты имеют, соответственно, на молекулу 3-12, предпочтительно 3-6, функциональных гидроксильных или карбоксильных групп.

Его можно также проводить в противоположном направлении постепенным снижением отношения р с целью получения продуктов, которые всегда являются менее разветвленными.

Если полифункциональные мономеры не вводят в реакционную смесь, р равно 0. Это означает, что происходит бифункциональная поликонденсация и что полученные полимеры не имеют разветвлений и поэтому являются линейными. При введении в смесь мономеров некоторого количества монофункционализированных олигомеров РУР, последние будут образовывать концевые цепи и в результате будут получены двухсегментные линейные сополимеры типа А-В, в которых один сегмент (А) имеет свойства РУР и другой сегмент (В) имеет свойства сложного полиэфира, или трехсегментные линейные сополимеры типа АВА с сегментами РУР, расположенными у двух концов.

В частности, сополимеры типа А-В согласно настоящему изобретению получают способом, вклю

- 5 012269 чающим в себя проведение реакции поликонденсации на РУР, имеющем на одном конце гидроксильную или карбоксильную функциональную группу, соответственно с двухосновной кислотой или двухатомным спиртом в присутствии одноатомного спирта или монокарбоновой кислоты или, в альтернативном варианте, гидроксикарбоновой кислотой или необязательно ее циклическим производным, с условием, что отношение: общее число молей функциональных групп ОН/общее число молей функциональных групп СООН, равно 1.

Например, для получения сополимеров формулы

РУР-СОО-(В³-СОО)пН или формулы

РУР-(ООС-В³)_ПОН проводят поликонденсацию между РУР, монофункционализированными у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами (также в форме метиловых и этиловых сложных эфиров), и гидроксикарбоновыми кислотами типа

НО-В³-СООН, где В³ представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-12, предпочтительно 1-6 атомов углерода.

В альтернативном варианте проводят полимеризацию с раскрытием кольца, инициируемую РУР, монофункционализированного у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами (также в форме метиловых или этиловых сложных эфиров), и включающую циклические производные, такие как лактоны, гликозиды или лактоны гидроксикислот НО-В³-СООН.

В частности, сополимеры типа АВА получают способом, включающим в себя проведение реакции поликонденсации РУР, имеющего у одного конца гидроксильную или карбоксильную группу, с двухосновной кислотой или двухатомным спиртом, при условии, что отношение общее число молей функциональных групп ОН/общее число молей функциональных групп СООН равно 1.

Например, для получения сополимеров со структурой типа

РУР-СООфВ¹ -ООСВ²СОО)_П-В^! -ООС-РУР или типа

РУРфООС-В¹ -СООВ²)_ПООСВ^! СОО-РУР, где η равно числу между 5 и 300, предпочтительно между 10 и 100, и В¹ и В² могут быть одинаковыми или разными и представляют собой неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от 1 до 25, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, указанную реакцию конденсации проводят между РУР, монофункционализированными у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами, необязательно в форме метиловых и этиловых сложных эфиров, и смесями дикарбоновых кислот и диолов, соответственно, общих формул НООС-Р'-СООН и НО-В²-ОН, где В¹ и В²имеют указанные выше значения.

В случае РУР, содержащего лактонную функциональную группу на одном конце, способ получения состоит из модификации классического способа полимеризации лактонов с раскрытием кольца с применением РУР, таким образом функционализированных, в качестве макромономеров, как таковых или в смеси с другими лактонами. Этим способом получают «гребенчатые» сополимеры, в которых цепи РУР выступают из линейной сложной полиэфирной цепи, и образовавшийся продукт может быть растворимым или не растворимым в воде, в зависимости от содержаний РУР. Этот тип способа иллюстрируется в примере 2, в котором полимеризацию с раскрытием кольца проводят с участием РУР, имеющего концевой γ-бутиролактон, в присутствии γ-бутиролактона.

Автором настоящего изобретения теперь найден новый способ получения гребенчатых привитых сополимеров согласно настоящему изобретению, причем указанный способ позволяет вводить сегменты РУР в уже образованную цепь сложного полиэфира, в частности коммерчески доступного РЬСА.

Этот способ является несомненно более экономичным, чем предыдущий способ, поскольку он позволяет получать требуемый сополимер проведением только реакции полимеризации.

Упомянутый способ включает в себя проведение полимеризации (с передачей цепей) Νвинилпирролидона, в этом случае агентом переноса цепи является тот же РЬСА.

Кроме того, автором настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что этим способом можно ввести много цепей поливинилпирролидона со средней молекулярной массой ниже чем 10000.

Такой превосходный результат достигают проведением указанной выше реакции полимеризации в присутствии второго агента переноса цепи, такого как метилизобутират.

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей сегментные сополимеры согласно настоящему изобретению в комбинации с терапевтически или косметически активным ингредиентом или, в альтернативном случае, с пищевыми добавками.

Нижеследующие примеры приводятся для иллюстративных целей, не ограничивающих данное изобретение.

Примеры

Пример 1. Получение поликонденсата на основе РУР со среднечисленной молекулярной массой

- 6 012269

3500, янтарной кислоты, глицерина и 1,6-гександиола.

1.1. Синтез олигомерного поливинилпирролидона, имеющего на одном конце карбоксильную группу, далее называемого РУР 2 СООН.

Исходные соединения

Применяемые исходные соединения и их соответствующие количества приводятся в табл. 1.

Таблица 1. Исходные соединения, применяемые для синтеза карбоксилированного олигомерного РУР

Методика

a) Получение метилового эфира карбоксилированного РУР (РУР 2 СООМе)

Метилпропионат и УР вводят в одногорлую колбу на 2 л, снабженную краном и магнитной мешалкой, затем колбу деаэрируют проведением 4 циклов вакуум/ввод Ν₂. В потоке азота добавляют ΑΙΒΝ и температуру термостатическим образом поддерживают на уровне 70°С. Реакцию проводят при этих условиях в течение 18 ч.

Источник нагрева убирают и, пока смесь остается горячей, в нее добавляют трет-бутилпаракрезол и реакционную колбу оставляют для охлаждения до температуры окружающей среды.

Для выделения полимера объем реакционной смеси снижают приблизительно до 200 мл на роторном испарителе, затем осаждают в 600 мл холодного простого эфира при перемешивании магнитной мешалкой. Его отфильтровывают через воронку Бюхнера, растворяют в 100 мл метиленхлорида и снова осаждают при перемешивании магнитной мешалкой в 300 мл холодного ЕьО. Смесь фильтруют через воронку Бюхнера и полученный полимер РУР-СООМе сушат в потоке азота; неочищенный продукт характеризуют 8ЕС (данные приводятся в табл. 1).

b) Получение карбоксилированного РУР (РУР 2 СООН)

Полимер РУР 2 СООМе растворяют в 0,1 М водном растворе гидроксида натрия при избытке в молях гидроксида натрия 5:1 и оставляют на 16 ч при перемешивании магнитной мешалкой. Затем добавляют 0,1 М раствор НС1 до достижения рН 2,5. Продукт очищают ультрафильтрованием (ΑΜΚ'ΌΝ) (3 прохода через целлюлозную мембрану с номинальным пределом 3000) и лиофилизуют. Конечный продукт характеризуют 8ЕС (данные приводятся в табл. 2). Выход 80,5%.

Таблица 2. Данные молекулярных масс, полученные 8ЕС для РУР 2 СООМе и РУР 2 СООН

Соединения	Мп	Миг	Индекс полидисперсности
РУР 2 СООМе	2700	6200	2,30
РУР 2 СООН	3500	6900	1,97

1.2. Получение поликонденсата.

Исходные соединения

Применяемые исходные соединения и их соответствующие количества приводятся в табл. 3.

Таблица 3. Исходные соединения и их количества, применяемые для получения поликонденсата

Соединение	Моли	Граммы
РУР 2 СООН	0,003	10,5
Безводный глицерин	0,20	18,4
Янтарный ангидрид	0,60	60,1
1,6-Гександиол	0,60	70,9

Когда все добавления завершают, система содержит 1,2003 моль СООН (неважно, что карбоксилы сначала большей частью «маскируются» в виде ангидрида) и 1,8 моль ОН, 0,6 моль которого относятся к трифункциональному ОН (глицерин). В уравнении Стокмайера р=0,332 и отсюда г_с=0,751. Первоначальное стехиометрическое отношение равно 0,667, ниже чем г_с. Следовательно, система будет обеспечивать получение гиперразветвленного, но не сшитого продукта.

Методика

a) Глицерин и РУР 2 СООН вводят в реактор, добавляют небольшую каплю 98% серной кислоты и смесь нагревают до 110°С в закрытом контейнере в течение 5 ч. Данная процедура превращает РУР 2 СООН в его сложный эфир с глицерином.

b) После охлаждения к предыдущей смеси добавляют янтарный ангидрид и систему помещают под небольшое давление азота. Ее снова нагревают до 100°С в течение 2 ч, затем снова добавляют неболь

- 7 012269 шую каплю 98% серной кислотой. Эта процедура превращает продукты, которые присутствуют (избыточный глицерин и эфир РУР 2 СООН глицерин) в соответствующий полусукцинат. В этой точке в струе азота вводят гександиол. Система состоит теперь из смеси полусукцината глицерина (0,197 моль), дисукцината эфира РУР 2 СООН и глицерина (0,003 моль) и 1,6-гександиола (0,60 моль). Поскольку имеют место реакции переэтерификации, а также реакции этерификации, способ добавления не влияет на расчеты (см. выше), но предотвращает потери глицерина в начальной фазе, таким образом способствуя полному введению РУР 2 СООН в структуру полимера, который образуется.

с) После добавления гександиола температуру смеси повышают до 100°С опять при небольшом давлении азота в течение 16 ч. Теперь смесь выдерживают в потоке азота при 100°С в течение 1 ч, затем в вакууме (0,2 мм рт. ст.) при 100°С в течение еще 4 ч. Эта методика служит для устранения образования побочного продукта (воды), что позволяет доводить реакцию до завершения.

б) В конце продукт удаляют из реактора, пока он остается еще расплавленным. После охлаждения в течение некоторого времени он отверждается с образованием воскообразного твердого вещества.

Продукт снова набухает в воде, но не растворяется. Вместо этого, он является растворимым в метаноле, этаноле, хлороформе и этилацетате. Он имеет характеристическую вязкость в хлороформе при 30°С 0,23 дл/г.

Пример 2. Получение гребенчатого сополимера, в котором сегменты РУР со среднечисленной молекулярной массой 3500 сшиты у одного конца цепей сложного полиэфира.

2.1. Получение олигомерного РУР, имеющего на конце лактоновую функциональную группу (РУРγ-бутиролактон).

В двухгорлой колбе, снабженной магнитной мешалкой, холодильником и трубкой для ввода азота, смешивают Ы-винил-2-пирролидинон (2 г, 18,02 ммоль), γ-бутиролактон (32 мл, 360 ммоль) и ΑΙΒΝ (20 мг). Раствор деаэрируют посредством трех последовательных циклов вакуумирования до достижения давления 25 мм Нд, затем продувают азот. Реакционную смесь затем выдерживают в атмосфере азота в течение 24 ч при 70°С при постоянном перемешивании. После этого периода реакцию останавливают охлаждением реакционной смеси до температуры окружающей среды и неочищенный продукт выделяют растворением полученного остатка в виде твердого вещества в минимальном количестве СН₂С1₂ (3 мл) и затем осаждением его в Е1₂О. Образованный белый порошкообразный осадок выделяют декантацией и сушат способом сушки при пониженном давлении. Высушенный продукт затем растворяют в дважды дистиллированной воде (100 мл) и очищают от остатков мономера и лактида многократным мембранным ультрафильтрованием (ΑΜΙ0ΌΝ) с номинальным пределом 3000. Фракцию с более низкой молекулярной массой выгружают, тогда как фракцию с более высокой молекулярной массой (20 мл остаточного раствора) выделяют лиофилизацией и сохраняют при температуре окружающей среды. Выход: 1,8 г.

Средняя молекулярная масса, определенная 8ЕС: 3500. Константу переноса цепей С_т определяют с применением уравнения

где Υ₁ представляет собой превращение, [М]₀ - концентрация мономера в начальное время, [Т]₀ концентрация переносчика цепей (т.е. Ό,Ε-лактида) в начальное время и Х_п представляет собой среднюю совокупную числовую степень полимеризации. Получают величину 1,7 х10^-2.

2.2. Сополимеризация РУР-','-бутиролактона с γ-бутиролактоном при помощи полимеризации с раскрытием кольца.

РУР-γ (2 г), γ-бутиролактон (4 г) и диоктаноат олова (20 мг) впрыскивают через силиконовую мембрану в 25 мл стеклянный сосуд, снабженный силиконовой мембраной, в месте бокового ввода, соединенном с трубкой для потока аргона, магнитной мешалкой, и выдерживаемый при постоянном потоке аргона. Реакционную смесь затем выдерживают в атмосфере аргона в течение 24 ч при 100°С при постоянном перемешивании. После этого периода реакцию останавливают охлаждением до температуры окружающей среды и неочищенный продукт выделяют растворением полученного полутвердого остатка в минимальном количестве СН₂С1₂ (5 мл) и затем осаждением его в Е1₂О. Полученный белый порошкообразный осадок выделяют декантацией и сушат способом сушки при пониженном давлении. Осаждение из СН₂С1₂ при помощи Е1₂О повторяют более двух раз. Конечный продукт имеет вид белого твердого вещества, растворимого в хлорированных растворителях и снова набухаемого в воде. Выход: 4,5 г. Средняя молекулярная масса, определенная 8ЕС: 35000. Содержание цепи РУР: 33% (мас./мас.).

Пример 3. Образец РЬСА с М_п, равным 80000 (10 г), растворяют в УР (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. К образовавшемуся вязкому раствору добавляют ΑΙΒΝ (0,01 мас./мас., относительно мономера). Реакционную смесь медленно нагревают до 70°С и выдерживают при такой температуре в течение 24 ч при перемешивании время от времени. После этого времени ее растворяют в дихлорметане и твердый продукт выделяют осаждением четырьмя объемами эфира. По- 8 012269 сле сушки сырой продукт экстрагируют несколько раз большими объемами воды до тех пор, пока не наблюдают в водных экстрактах следы непривитого РУР. Во время каждой стадии промывки продукт выдерживают при перемешивании при 45°С. Выход составляет 12 г.

Конечный продукт характеризовали спектроскопией ФП-ИК, ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР. Все данные спектроскопических анализов находились в соответствии с предположенной структурой. Кроме того, количественный анализ ¹Н ЯМР показал содержание РУР, равное 27,2%.

Содержание азота (элементный анализ) 3,28% находилось в соответствии с определением его ЯМР в пределах экспериментальной ошибки. Средняя молекулярная масса (8ЕС): М_п=96000, М„=103000.

Пример 4. 3,0 г тонкоизмельченного порошкообразного сшитого сополимера РБСА/РУР, полученного согласно примеру 1, суспендируют в 100 мл 1 М водного раствора ΝαΟΗ. Суспензию перемешивают 7 дней при комнатной температуре. Полимер постепенно растворяется. Образовавшийся раствор подкисляют до рН 3 разбавленной хлористо-водородной кислотой, сушат вымораживанием, получая при этом белый порошок, который экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Экстракты в дихлорметане фильтруют и общий объем снижают до 50 мл выпариванием в вакууме. Наконец, добавление 250 мл эфира приводит к осаждению 0,73 г РУР, идентифицированного ИК и ЯМР.

Анализ 8ЕС дает следующие результаты: М_п=36000, М„=58000.

Пример 5. Применяют такую же методику, как в примере 3, но с добавлением 40 мл метилизобутирата в качестве дополнительного агента переноса цепи (Е. Каписсг М. ТагаЫе, М. СйЬегй, А.-С. А1Ьей88оп, Масгото1. СНет. РНук., 2001, 1219, 201). Спустя 24 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и обрабатывают, как в примере 1.

Содержание азота (элементный анализ) 2,65% находилось в соответствии с данными, определенными ЯМР (27 мас./% (мас.)), в пределах экспериментальной ошибки. Средняя молекулярная масса (8ЕС): М_п = 82000, М = 103000.

Пример 6. Применяют такую же методику, как в примере 5, исходя из продукта, полученного в примере 4. Выделенный конечный РУР (1 г) дает следующие результаты анализа 8ЕС: М_п=3200, М..7000.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Сегментный сополимер, включающий сегменты А, имеющие структуру поливинилпирролидона (РУР), и сегменты В, имеющие структуру сложного полиэфира, где сегменты РУР имеют средневесовую молекулярную массу от 600 до 15000.
2. Сополимер по п.1 в форме линейного сополимера типа А-В.
3. Сополимер по п.2, имеющий структуру типа

РУР-СОО-(К³-СОО)_пН, или типа

РУР-(ООС-Д³)пОН, где п имеет значение от 5 до 500 и К³ представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода.
4. Сополимер по п.3, где п имеет значение от 15 до 150 и К³ имеет от 1 до 6 атомов углерода.
5. Сополимер по п.1 в форме линейного сополимера типа А-В-А.
6. Сополимер по п.5, имеющий структуру типа

РУР-СОО-(К¹ -ООСК²СОО)п-К¹ -ООС-РУР, или типа

РУР-(ООС-Р -ООСК²)п-ООСК¹ СОО-РУР, где п имеет значение от 5 до 300 и К¹ и К² могут быть одинаковыми или разными и представляют собой неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, имеющие от 1 до 25 атомов углерода.
7. Сополимер по п.6, где п имеет значение от 10 до 100 и К¹ и К² имеют от 1 до 8 атомов углерода.
8. Сополимер по п.1, являющийся разветвленным или гиперразветвленным, где сегменты РУР расположены у концевых частей разветвлений.
9. Сополимер по п.8, имеющий структуру, представленную на фиг. 1, где А представляет собой поливинилпирролидон, Ό представляет собой остаток, образованный из поликарбоновой кислоты или полиола, где число функциональных гидрокси- или карбоксигрупп составляет по меньшей мере 3, (ВС) означает повторяющееся звено сегмента сложного полиэфира В и п имеет значение от 2 до 200.
10. Сополимер по п.1, находящийся в форме разветвленного или гиперразветвленного сополимера, имеющего расположенные у концевых частей разветвлений сегменты РУР и остатки, образованные из монокарбоновых кислот К-СООН или одноатомных спиртов типа К-ОН, где К представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 25 атомов углерода, сегменты РУР или остатки, образованные из дикарбоновых кислот НООС-К-СООН или двухатомных спиртов типа НО-К-ОН, где К представляет собой указанную выше неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь.

- 9 012269
11. Сополимер по п.10, где В имеет от 1 до 8 атомов углерода.
12. Сополимер по п.10 или 11, представленный на фиг. 2, где А означает цепи поливинилпирролидона, И представляет собой остаток, образованный из поликарбоновой кислоты или полиола, где число функциональных гидрокси- или карбоксигрупп составляет по меньшей мере 3, (ВС) означает повторяющееся звено сегмента сложного полиэфира В, η имеет значение от 2 до 200 и Е представляет собой остаток многоатомного спирта.
13. Сополимер по любому из пп.8-12, где места разветвлений состоят из остатков полиола или поликарбоновой кислоты, имеющих количество функциональных групп (гидроксилов или карбоксилов, соответственно) от 3 до 12.
14. Сополимер по п.13, где количество функциональных групп полиола или поликарбоновой кислоты находится в диапазоне от 3 до 6.
15. Сополимер по любому из пп.8-14, где молярное соотношение количества мест разветвления и фрагментов сложного полиэфира составляет от 0,01 до 2.
16. Сополимер по п.15, где соотношение составляет от 0,1 до 1,5.
17. Сополимер по любому из пп.8-15, где молярное соотношение количества мест разветвления и фрагментов РУР составляет от 0,01 до 100.
18. Сополимер по п.17, где молярное соотношение составляет от 0,1 до 10.
19. Сополимер по любому одному из пп.8-18 в сшитой форме.
20. Сополимер по п.1, где сегменты РУР являются гребенчато-привитыми у одного конца на цепях сложного полиэфира.
21. Сополимер по любому из пп.1-20, где сегмент А (РУР) имеет средневесовую молекулярную массу от 1000 до 6000.
22. Сополимер по любому из пп.1-21, имеющий содержание РУР от 5 до 95 мас.%.
23. Сополимер по п.22, где содержание РУР составляет от 10 до 50%.
24. Сополимер по любому из пп.1-23, имеющий средневесовую молекулярную массу от 10000 до 1000000.
25. Сополимер по п.24, где средневесовая молекулярная масса находится в диапазоне от 20000 до 200000.
26. Способ получения сополимера по п.2, включающий проведение реакции поликонденсации на РУР, имеющем на одном конце функциональную гидрокси- или карбоксигруппу, соответственно с двухосновной кислотой или двухатомным спиртом в присутствии одноатомного спирта или одноосновной кислоты или гидроксикарбоновой кислотой, необязательно в виде ее циклического производного, сформированного конденсацией гидрокси- и карбоксигруппы молекулы той же гидроксикарбоновой кислоты, при условии, что соотношение общего числа молей функциональных групп ОН к общему числу молей функциональных групп СООН равно 1.
27. Способ по п.26, включающий проведение поликонденсации между РУР, монофункционализированного у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами, необязательно в форме метиловых или этиловых сложных эфиров, в присутствии гидроксикарбоновых кислот типа НО-В³-СООН, где В³ представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь с числом атомов углерода от 1 до 12, с получением сополимера по п.3.
28. Способ по п.27, где В³ имеет от 1 до 6 атомов углерода.
29. Способ по п.27, включающий проведение поликонденсации с раскрытием кольца на РУР, монофункционализированном у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами, необязательно в форме метиловых или этиловых сложных эфиров, с циклическими производными, выбранными из лактонов, гликозидов или лактидов гидроксикислот формулы НО-В³-СООН, где В³ представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь с числом атомов углерода от 1 до 12, с получением сополимера по п.3.
30. Способ по п.29, где В³ имеет от 1 до 6 атомов углерода.
31. Способ получения сополимера по п.5, включающий проведение реакции поликонденсации на РУР, имеющем у одного конца функциональную гидроксильную или карбоксильную группу, с двухосновной кислотой или двухатомным спиртом, при условии, что соотношение общего числа молей функциональных групп ОН к общему числу молей функциональных групп СООН равно 1.
32. Способ по п.31, включающий проведение реакции поликонденсации между РУР, монофункционализированными у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами, необязательно в форме метиловых или этиловых сложных эфиров, и смесями дикарбоновых кислот и диолов соответственно общих формул НООС-В¹-СООН и НО-В²-ОН, где В¹ и В², одинаковые или разные, представляют собой неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от 1 до 25 атомов углерода, с получением сополимера по п.6 или 7.
33. Способ по п.32, где В¹ и В² имеют от 1 до 8 атомов углерода.
34. Способ получения сополимера по п.8 или 9, включающий проведение поликонденсации смесей в вариабельных пропорциях:

- 10 012269

a) РУР, монофункционализированных у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами, необязательно в форме метиловых или этиловых сложных эфиров;

b) дикарбоновых кислот и диолов;

c) полиолов или поликарбоновых кислот, имеющих по меньшей мере 3 функциональные гидроксильные или карбоксильные группы, при условии, что:

ί) если сополимер является несшитым, г < г_с,

ц) если сополимер является сшитыми, г > г_с, где г = №₀/№₀, где Να₀ - первоначальное общее число дефицитных функциональных гидрокси- или карбоксигрупп, - первоначальное общее число избыточных функциональных гидрокси- или карбоксигрупп,

г. =-1)(/иа-[) где /ду.А и /_ν._Β представляют собой «массовые» средние числа функциональных групп присутствующих мономеров, включая одноатомный спирт или монокарбоновую кислоту.
35. Способ по п.34, где диолы и двухосновные кислоты имеют соответственно общие формулы НООС-Г-СООН и НО-В²-ОН, где К.¹ и В², одинаковые или разные, представляют собой неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от 1 до 25 атомов углерода.
36. Способ по п.35, где В¹ и В² имеют от 1 до 8 атомов углерода.
37. Способ по любому из пп.34-36, где полиолы или поликарбоновые кислоты имеют соответственно на молекулу от 3 до 12 функциональных гидрокси- или карбоксигрупп.
38. Способ по п.37, где полиолы или поликарбоновые кислоты имеют соответственно на молекулу от 3 до 6 функциональных гидрокси- или карбоксигрупп.
39. Способ получения сополимера по любому из пп.10-12, включающий проведение поликонденсации смесей при вариабельных пропорциях:

a) РУР, монофункционализированного у одного конца гидроксильными или карбоксильными группами, необязательно в форме метиловых или этиловых сложных эфиров;

b) дикарбоновых кислот и диолов;

c) полиолов или поликарбоновых кислот, имеющих по меньшей мере 3 гидроксильные или карбоксильные функциональные группы,

й) монокарбоновых кислот типа В-СООН или одноатомных спиртов типа ВОН, где В имеет указанные в п.10 или 11 значения, при условии, что:

ί) если сополимер является несшитым, г < г_с,

ц) если сополимер является сшитым, г > г_с, где г = №₀/№₀, где Ыа₀ - первоначальное общее число дефицитных функциональных гидрокси- или карбоксигрупп, №₀ - первоначальное общее число избыточных функциональных гидрокси- или карбоксигрупп у —__ * (/~-ΐ)(Λ«-ΐ) где /ду._А и /ду._в представляют собой «массовые» средние числа функциональных групп присутствующих мономеров, включая одноатомный спирт или монокарбоновую кислоту.
40. Способ по п.39, где диолы и двухосновные кислоты имеют соответственно общую формулу НООС-В'-СООН и НО-В²-ОН, где В¹ и В², одинаковые или разные, представляют собой неразветвленные или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от 1 до 25 атомов углерода.
41. Способ по п.40, где В¹ и В² имеют от 1 до 8 атомов углерода.
42. Способ по любому из пп.40 и 41, где полиолы или поликарбоновые кислоты имеют соответственно на молекулу от 3 до 12 функциональных гидрокси- или карбоксигрупп.
43. Способ по п.42, где полиолы или поликарбоновые кислоты имеют соответственно на молекулу от 3 до 6 функциональных гидрокси- или карбоксигрупп.
44. Способ получения сополимеров по п.20, включающий в себя проведение полимеризации с раскрытием кольца смесей РУР, имеющих у одного конца лактон, с использованием смеси РУР функционализированных в качестве макромономеров отдельно или смешанных с лактонами, которые являются аналогичными или отличающимися от лактона в указанном макромономере.
45. Способ по п.44, который осуществляют на РУР, имеющем на конце γ-бутиролактон, в присутствии γ-бутиролактона.
46. Способ получения сополимеров по п.20, включающий проведение реакции полимеризации с переносом цепи Ν-винилпирролидона в присутствии поли(молочной-гликолевой) кислоты (РЬСА) в качестве агента переноса цепи.
47. Способ по п.46, где реакцию полимеризаци с переносом цепи Ν-винилпирролидона в присутствии РЬСА в качестве агента переноса цепи проводят в присутствии второго агента переноса цепи, кото- 11 012269 рым является метилизобутират.
48. Композиция, содержащая сегментные полимеры по любому из пп.1-20 и ингредиент, имеющий терапевтическую или косметическую активность или пищевую добавку.