EA011854B1 - Применение хлорида натрия, препарат на его основе, устройство для удерживания препарата и способ изготовления лекарства - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к эффективным с медицинской точки зрения агентам, покрытым веществом, которое образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой, к лечению этими агентами медицинских состояний, и в частности медицинских состояний, по меньшей мере, частично характеризующихся закупоркой или другим нарушением функции протоков экзокринных желез и особенно протоков потовых желез.

Description

Настоящее изобретение относится к лечению медицинских состояний, и в частности медицинских состояний, по меньшей мере, частично характеризующихся закупоркой или другим нарушением функции экзокринных желез, в частности протоков экзокринных желез, и особенно протоков потовых желез.

Люди в развитых западных обществах, таких как Великобритания и США, все больше и больше страдают рядом хронических заболеваний (например, эссенциальной гипертензией, астмой, воспалением желудочно-кишечного тракта), и несмотря на дорогостоящее медицинское вмешательство, процент таких заболеваний продолжает расти.

Известно, что некоторые из этих хронических состояний связаны с закупоркой протоков экзокринных желез. Например, хорошо известно, что закупорка протоков потовых желез и скопление пота может приводить к потнице - острому воспалительному состоянию кожи, более известному как климатический гипергидроз.

Установлено, что у взрослых людей имеется от 2 до 4 млн потовых желез с протоками, выходящими на поверхность кожи. Известно, что пот представляет собой жидкость, состоящую в основном из воды с продуктами жизнедеятельности, такими как мочевина, плюс натриевые и другие соли.

Потница наблюдается тогда, когда протоки потовых желез закупорены. В результате, пот не достигает поверхности кожи и задерживается в эпидермисе или дерме, где он вызывает ощущение покалывания, часто сопровождающееся сильной чесоткой. Даже когда протоки закупорены, потовые железы продолжают вырабатывать жидкость, и непосредственно под местом закупорки давление пота разрывает проток и проталкивает пот в окружающую кожу.

Степень повреждения окружающей кожи может стать еще больше, если потоотделение увеличивается в результате волнения, жары или физической нагрузки.

В зависимости от глубины, на которой происходит закупорка, возникают различные типы поражений. Закупорка протоков в самом верхнем эпидермисе приводит к кристаллической потнице с бессимптомными поверхностными пузырьками, тогда как закупорка с воспалением, расположенным глубже в эпидермисе, приводит к красной потнице, которая характеризуется поражениями красного цвета и проявляется в виде зудящих и болезненных красных пятен и папул. Этот тип потницы может стать инфекционным и пустулезным и является весьма неприятным. В настоящее время лечение состоит из пребывания в прохладной среде в течение нескольких недель и местного применения чистого ланолина, что оказывает временный эффект.

Если закупорка протоков происходит в верхней дерме, в слое, снабженном большим количеством нервных окончаний (в чесоточном слое), то имеет место болезненное и зудящее воспаление. Это состояние представляет собой ранее неизвестный тип потницы, идентифицированный автором настоящего изобретения (названный потницей типа 3), который, как полагают, приводит к атопическому дерматиту или экземе.

При наиболее глубокой и наиболее тяжелой форме потницы, называемой глубокой потницей, закупорка протоков имеет место вблизи входа протока в сосочки дермы, что приводит к образованию едва различимых бессимптомных папул телесного цвета. При глубокой потнице пот распространяется в окружающую кожу и, невидимый и незамеченный, разрушает близлежащие кровеносные капилляры. Автор настоящего изобретения полагает, что это является возможной причиной эссенциальной гипертензии, так как все большее и большее количество разрушенных капилляров приводит к росту давления в кровотоке, которое обычно продолжает увеличиваться с возрастом. Разрыв капилляров иногда может инициировать образование опасных тромбов, особенно в голенях.

Возможно, что распространенной острой глубокой потницей страдают лица, которые не адаптировались к жаре, но которые живут при высоких температурах окружающей среды или которые испытывают нагрузки при высоких температурах. Закупорка большого количества протоков желез нарушает способность организма как следует охлаждаться путем испарения пота, что потенциально приводит к тепловому истощению или тепловому шоку.

Потница может встречаться также у людей, носящих закрытую одежду, при выполнении физической нагрузки или при тепловом воздействии. Это является общей причиной различных типов потницы, например, при таких занятиях, как горные работы, пожаротушение, общественное питание и другие физические работы в условиях повышенной температуры.

Кожа на лице человека является тонкой, составляя приблизительно лишь 10% от толщины кожи на спине. Закупорка потовых протоков на коже лица может приводить к любому типу кожной потницы, и автор настоящего изобретения обнаружил, что распространенный тип представляет собой комбинацию красной потницы и потницы типа 3 (см. выше). Такая комбинированная потница часто является временной, но в конечном счете может вызвать хроническую эритему, временную гиперемию и гиперемию с циклическим появлением пустул и папул. В конечном счете, особенно у мужчин, это может приводить к характерной гиперплазии тканей и обезображивающей фиме, такой как ринофима, луковицеобразная гипертрофия носа. Автор настоящего изобретения считает, что эта комбинация типов потницы также может приводить к появлению розовых угрей, напоминающих красные линии, или к телеангиэктазии, вышеупомянутое является ее характерной чертой. Закупорка сальных экзокринных протоков на коже лица и других участках кожи вызывает распространенное состояние обыкновенных угрей, которое часто

- 1 011854 сопровождает розовые угри.

Более того, автор настоящего изобретения обнаружил, что закупорка экзокринных протоков, особенно у женщин, может приводить к образованию в дерме вакуолей, наполненных потом. Если поврежденная зона кожи подвергается надавливанию, например зона бедер и ягодиц, контактирующая с сидением, жировая ткань вытесняется в дерму через соединительную ткань на границе, что приводит к появлению характерных нерегулярных углублений, более известных как целлюлит.

Автор настоящего изобретения обнаружил, что заболевание псориазом может представлять собой разновидность потницы, когда в результате травмы кожи микробная инфекция удерживается ниже мест закупорки потовых протоков.

Автор настоящего изобретения также установил, что многие другие заболевания также сопровождаются закупоркой или другим нарушением функции экзокринных протоков в тканях, иных, чем кожа.

Автор настоящего изобретения считает, что закупорка экзокринных протоков на голове может вызывать сокращение или нарушение кровообращения в головном мозге, что само по себе может приводить к мигрени. Более того, такая хроническая закупорка может, по-видимому, приводить к различным типам нейродегенерации.

Автор настоящего изобретения установил, что закупорка экзокринных желез на поверхностях слизистой оболочки легких способствует астме. Автор настоящего изобретения также считает, что аллергический ринит или сенная лихорадка вызываются закупоркой экзокринных желез слизистой поверхности внутри носа.

Любая закупорка экзокринных желез может воздействовать на кожу груди, которая хорошо снабжена потовыми железами и протоками. К тому же, на протяжении взрослой жизни грудь у женщин имеет некоторый уровень секреторной активности жидкости из молочных желез, даже когда нет явной лактации. Дополнительное выделение молока может быть обусловлено также лекарствами или гормонами, которые стимулируют выработку молока, или механической стимуляцией соска. Автор настоящего изобретения полагает, что протоки молочных желез подвержены закупорке и разрыву аналогично протокам экзокринных потовых желез и что такие закупорки вызывают в груди женщины припухлости, кисты, боль и болезненность. Соответственно, автор настоящего изобретения считает, что на эти состояния оказывает влияние экзокринная функция.

Аналогично, автор настоящего изобретения считает, что закупорка протоков предстательной железы у мужчин вызывает ее увеличение и сдавливание.

Кроме того, закупорка экзокринных протоков может вызывать конъюнктивит сухих глаз и глаукому; а закупорка или нарушение функции экзокринных желез слизистых поверхностей желудочнокишечного тракта является причиной многих воспалительных заболеваний, включая гастрит и колит. Более того, автор настоящего изобретения обнаружил, что такое воспаление желудочно-кишечного тракта, особенно воспаление кишечника, могло бы индуцировать аутоиммунные ответы, которые могут вызывать такие заболевания, как болезнь Крона, ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, заболевание двигательных нейронов, синдром поликистозных яичников, синдром митрального клапана, диабет типа 1, склеродермия, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса и многие другие.

Считают, что закупорка или нарушение функции экзокринных протоков легких и желудочнокишечного тракта влечет за собой потерю врожденного иммунитета поверхности слизистой оболочки, вследствие чего субъект становится подверженным инфекциям, поступающим с воздухом или жидкостью. Поэтому согласно рекомендациям автора настоящего изобретения, такие состояния следует выявлять у лиц, которые могут подвергаться воздействию патогенов, например, у пациентов и персонала госпиталей, и перед началом каких-либо медицинских процедур или медицинских программ, включая вакцинацию.

К тому же, особенно у лиц пожилого возраста, у которых имеется обширная закупорка экзокринных желез в коже, отсутствие защиты, обусловленной кожным антимикробным пептидом, может привести к легкому проникновению через кожу резидентных или общих патогенов, что потенциально приводит к тяжелым инфекциям.

Хорошо известно, что заболевание диабетом типа 2 ассоциировано с гипертензией и с сывороточной гипергликемией, которая в противном случае в норме контролируется гормоном инсулином. Автор настоящего изобретения утверждает, что панкреатические протоки, вырабатывающие инсулин, функционируют аналогично экзокринным протокам. При избыточной выработке инсулина, стимулируемого гипергликемией, он модифицируется при прохождении через протоки, и такой модифицированный инсулин больше не является эффективным. Известно, что эта инсулинорезистентность является причиной диабета типа 2.

Более того, автор настоящего изобретения считает, что избыточная выработка гормонов желудка, кишечника, печени и поджелудочной железы приводит к частичной потере нормальной функции этих гормонов, ведущей к потери контроля аппетита. Таким образом, включение лечения экзокринных протоков, продуцирующих гормоны, может способствовать любой схеме потери веса при ожирении.

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить лечение потницы и других рас

- 2 011854 стройств, частично вызываемых закупоркой или другим нарушением функции экзокринных протоков.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено применение хлорида натрия, приготовленного в виде препарата таким образом, что он не может пересекать эпителиальные барьеры, при изготовлении лекарства для лечения медицинских состояний, по меньшей мере, частично характеризующихся закупоркой или другим нарушением функции экзокринных желез. Например, закупорка или нарушение функции может касаться экзокринного протока.

В частности, хлорид натрия может быть покрыт агентом, который образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой. В данном и других аспектах настоящего изобретения агент покрытия может препятствовать прохождению через это покрытие вещества или агента (например, хлорида натрия), инкапсулированного в нем. Данное покрытие можно рассматривать как инкапсуляцию хлорида натрия (или других веществ, подробно описанных ниже, которые являются покрытыми). Таким образом, введение данных веществ (хлорида натрия или других агентов, как подробно описано ниже, покрытых/инкапсулируемых данным агентом) пациенту не может приводить ни к какому метаболическому изменению, химическому изменению или уменьшению хлорида натрия (или другого вещества, как подробно описано ниже).

Покрытие, окружающее хлорид натрия (например, кристаллы или гранулы хлорида натрия), может представлять собой любой непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов барьер, который препятствует прохождению хлорида натрия в организм (например, при проглатывании) или на поверхность организма. Данный агент может представлять собой керамику (например, глину или неорганическое неметаллическое вещество), полимер или натуральный воск.

В случае хлорида натрия его можно инкапсулировать с образованием сферы, например, диаметром от 1 до 10 мм. Например, эта сфера может содержать кристаллы хлорида натрия, покрытые пчелиным воском, отвержденным с помощью кукурузного крахмала и талька.

Хлорид натрия, или обычная соль (химическая формула №1С1). встречается в естественном виде во многих частях света в виде минерала, каменной соли и в виде смешанных эвапоритов в соленых озерах. Хлорид натрия содержит 60,663 мас.% элементарного хлора (С1) и 39,337 мас.% натрия (Να).

Хлорид натрия может находиться в кристаллической форме. Кристаллы хлорида натрия имеют кубическую форму и являются предпочтительной формой хлорида натрия для применения согласно первому аспекту изобретения.

Более предпочтительно, чтобы хлорид натрия был инкапсулирован с использованием покрывающего агента. Такой агент должен инкапсулировать кристаллы хлорида натрия таким образом, чтобы покрытие было непроницаемым для жидкостей, но проницаемым для газов. Автор настоящего изобретения назвал такие инкапсулированные кристаллы терапевтическим инертным агентом с нулевой чувствительностью.

Инкапсулированные кристаллы хлорида натрия представляют собой важный признак настоящего изобретения. Поэтому согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено эффективное с медицинской точки зрения соединение, покрытое агентом, который образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой для применения в качестве лекарства.

Необходимо принимать во внимание, что покрытие согласно второму аспекту изобретения можно наносить на целый ряд полезных с медицинской точки зрения соединений. Наиболее предпочтительно, чтобы такое соединение представляло собой хлорид натрия.

Согласно различным аспектам настоящего изобретения указанное покрытие может представлять собой любой непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов барьер, который препятствует прохождению хлорида натрия (или других веществ, подробно описанных ниже) в организм (например, при проглатывании) или на поверхность организма. Данный агент может представлять собой керамику (например, глину или неорганический неметаллический материал), полимер или натуральный воск. Так, кристаллы или гранулы хлорида натрия могут быть покрыты пчелиным воском, отвержденным с помощью кукурузного крахмала и талька.

Следует отметить, что хотя хлорид натрия обычно не рассматривают в качестве эффективного с медицинской точки зрения вещества, он является эффективным с медицинской точки зрения при его использовании согласно различным аспектам настоящего изобретения.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения в предпочтительном воплощении хлорид натрия инкапсулируют в сферу диаметром приблизительно от 1 до 10 мм, предпочтительно от 3 до 8 мм, но наиболее предпочтительно 6 мм. Данная сфера может содержать кристаллы хлорида натрия (которые могут быть спрессованы), покрытые пчелиным воском, отвержденным с помощью небольших количеств кукурузного крахмала и талька.

Покрытие из пчелиного воска, отвержденного небольшими количествами кукурузного крахмала и талька, отличается от таблетированных препаратов из предшествующего уровня техники и аналогичных препаратов, в которых для покрытия или инкапсуляции лекарства применяют воск (например, восковое полирование таблеток). В таких случаях воск является водопроницаемым и его используют, чтобы обеспечить медленное или замедленное высвобождение лекарства, улучшить внешний вид лекарства. Это противоречит настоящему изобретению, в котором покрытие (даже в случае покрытия на основе воска)

- 3 011854 является водонепроницаемым, но газопроницаемым.

Требуемой водонепроницаемости добиваются с помощью отверждения пчелиного воска кукурузным крахмалом и тальком.

Необходимо отметить, что согласно настоящему изобретению обычный пищевой хлорид натрия не является эффективным, так как при приеме внутрь такая соль способна всасываться в организме эпителием желудочно-кишечного тракта. Соль, применяемая согласно настоящему изобретению (например, согласно второму аспекту изобретения), приготовлена таким образом, чтобы такого всасывания не происходило.

Следующие медицинские состояния относятся к расстройствам, которые можно лечить (профилактически или при появлении симптомов) путем применения хлорида натрия по настоящему изобретению: кристаллическая потница, красная потница, потница типа 3, глубокая потница, хроническая эритема, временная гиперемия и гиперемия с циклическим появлением пустул и папул, гиперплазия тканей, обезображивающая фима, ринофима, розовые угри, телеангиэктазия, эссенциальная гипертензия, мигрень, нейродегенерация, целлюлит, астма, аллергический ринит, сенная лихорадка, атопическая экзема, припухлости и кисты молочных желез, гипертрофия предстательной железы, конъюнктивит сухих глаз, глаукома, воспаление желудочно-кишечного тракта, гастрит, колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, заболевание двигательных нейронов, синдром поликистозных яичников, синдром митрального клапана, диабет типа 2, склеродермия, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса, диабет типа 2, гипертензия, ассоциированная с диабетом типа 2, обыкновенные угри, ожирение.

В данном описании под лечением подразумевают любое лечение, которое предназначено излечивать, облегчать, устранять или уменьшать симптомы любого расстройства или нарушения функции или предотвращать или уменьшать вероятность возникновения любого расстройства или нарушения функции организма человека или животного. Термин лечение также включает лечение, например, таких состояний кожи, как целлюлит (которые могут представлять собой косметическое, а не системное расстройство или нарушение функции) и поддержание или обеспечение оптимального состояния здоровья или оптимального внешнего вида человека или животного. Аналогично, ссылка на эффективные с медицинской точки зрения вещества в данном описании представляет собой ссылку на вещества, которые могут быть использованы для осуществления лечения. Поэтому эффективные с медицинской точки зрения вещества включают вещества, которые могут быть использованы для осуществления терапии или профилактики состояния.

Предпочтительный способ общего лечения вышеупомянутых состояний включает использование хлорида натрия таким образом, чтобы он находился вблизи от блокированного протока экзокринной железы. Необходимо принимать во внимание, что точный способ приготовления хлорида натрия в виде препарата и его введения обычно зависит от конкретных состояний, которые лечат.

Необходимо также принимать во внимание, что требуемое количество хлорида натрия определяется биологической активностью и биодоступностью, которая, в свою очередь, зависит от способа введения, физико-химических свойств агента, используемого для покрытия данной соли, и от того, применяется ли хлорид натрия в качестве монотерапии или в комбинированной терапии. На частоту введения обычно оказывает влияние также множество факторов, и в частности состояние здоровья лечащегося субъекта.

Оптимальные дозы, которые необходимо вводить, могут быть определены специалистом в данной области и обычно варьируют в зависимости от конкретного состояния, которое лечат, силы препарата, способа введения и прогрессирования болезненного состояния. Дополнительные факторы, зависящие от конкретного субъекта, которого лечат, обычно приводят к необходимости регулировать дозы с учетом возраста субъекта, массы, пола, питания и времени введения.

Согласно настоящему изобретению лечение различных типов потницы или других расстройств, описанных выше, может включать размещение кристаллов хлорида натрия близко к коже.

Этого можно достичь с помощью любого способа прикрепления кристаллов соли к коже, предпочтительно избегая прямого контакта между солью и кожей. Предпочтительные способы включают использование липкой ленты и бандажей на липучке Уе1ето. Однако наиболее предпочтительным способом размещения хлорида натрия вблизи от кожи является препарат в виде пластыря. Данный пластырь может быть пластырем с любым типом прикрепления при условии, что он удерживает кристаллы хлорида натрия близко к коже. Автор настоящего изобретения назвал такие пластыри терапевтическими инертными пластырями с нулевой чувствительностью.

Такие пластыри представляют собой важный признак настоящего изобретения и поэтому согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен пластырь, пригодный для прикрепления к коже, содержащий хлорид натрия, приспособленный для применения в лечении медицинских состояний, по меньшей мере, частично характеризующихся закупоркой или другим нарушением функции экзокринных желез.

В предпочтительном воплощении согласно третьему аспекту настоящего изобретения данный пластырь может представлять собой любой тип липкого пластыря, пригодного для прикрепления к коже, более предпочтительно водостойкий пластырь и наиболее предпочтительно гипоаллергенный водостой

- 4 011854 кий пластырь. Данный пластырь может иметь любую форму, однако, предпочтительно он имеет форму цифры восемь.

Согласно наиболее предпочтительному воплощению третьего аспекта настоящего изобретения предложены две сферические гранулы чистого хлорида натрия на пластыре, и предпочтительно эти гранулы хлорида натрия удерживаются на расстоянии от 1 до 1000 мм, но наиболее предпочтительно эти гранулы удерживаются на расстоянии 30 мм друг от друга. Предпочтительно гранулы могут иметь диаметр 1-10 мм, но более предпочтительно гранулы имеют диаметр с 2,5 мм и имеют покрытие. Предпочтительно, это покрытие представляет собой покрытие, описанное во втором аспекте настоящего изобретения, и состоит из водонепроницаемого, но газопроницаемого вещества, которое препятствует доставке хлорида натрия через кожу.

Другой предпочтительный способ размещения кристаллов хлорида натрия вблизи от кожи заключается в применении устройства, которое временно и через определенные интервалы времени с терапевтической целью размещает кристаллы хлорида натрия рядом с кожей. Автор настоящего изобретения назвал это устройство терапевтическим устройством с нулевой чувствительностью.

Такое устройство является важным признаком настоящего изобретения, и поэтому согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложено устройство, состоящее из основы, приспособленной для удерживания эффективного с медицинской точки зрения соединения, источника энергии и приводного приспособления, приводимого в действие этим источником энергии, предназначенного для временного и через определенные интервалы времени размещения данного соединения рядом с кожей субъекта. Данное устройство можно применять для лечения состояний, по меньшей мере, частично вызванных закупоркой или другим нарушением функции экзокринных желез.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения такое устройство может представлять собой миниатюрное, помещенное в корпус устройство, сделанное из любого материала, предпочтительно из пластика. Данное устройство можно носить где угодно на теле, но более предпочтительно на животе или на грудной клетке субъекта. Внутри корпуса кроме электронного таймера может быть расположен источник энергии, например низковольтная батарейка. Приводное приспособление может представлять собой соленоид с толкателем и пружинным возвратом. Данное устройство может быть приспособлено для удерживания хлорида натрия. Предпочтительно, кристаллы чистого хлорида натрия помещают на основу. На хлорид натрия может быть нанесено покрытие согласно второму аспекту настоящего изобретения. Такое соединение хлорида натрия с покрытием является водонепроницаемым, но газопроницаемым и поэтому предотвращает доставку соли через кожу.

Суточные дозы можно давать в виде однократного введения. Альтернативно, использование хлорида натрия может потребовать введения два раза или много раз в течение суток. Например, согласно изобретению хлорид натрия можно вводить с помощью ношения указанного устройства непрерывно в течение такого количества дней, которое требуется, при этом устройство активируется каждый час на несколько минут. Альтернативно, пациент может получать суточную дозу, содержащуюся в одном пластыре, который меняют каждые 24 ч, перемещая в разные места на коже.

Состояния, по меньшей мере, частично характеризующиеся закупоркой или другим нарушением функции экзокринных протоков, можно лечить с помощью любого из подходов, охваченных первым, вторым, третьим и четвертым аспектами настоящего изобретения. Например, пластырь согласно третьему аспекту изобретения можно прикладывать к брюшной области.

Согласно настоящему изобретению лечение различных типов потницы или других расстройств, по меньшей мере, частично характеризующихся закупоркой или другим нарушением функции экзокринных протоков, может включать размещение кристаллов хлорида натрия вблизи от кожи. Все состояния (кожные и некожные) можно лечить одним и тем же способом (например, с помощью пластыря согласно третьему аспекту изобретения на коже или, альтернативно, с помощью использования устройства согласно четвертому аспекту изобретения). Лечение может быть усилено и улучшено путем одновременного использования покрытого соединения согласно второму аспекту изобретения, которое можно использовать также в качестве монотерапии.

Кожные заболевания лица, ног или рук можно лечить путем размещения пластыря согласно третьему аспекту изобретения или устройства согласно четвертому аспекту изобретения на животе или грудной клетке, если возможно, на непораженной коже. В большинстве случаев это предпочтительно делать наряду с дополнительным использованием покрытого соединения согласно второму аспекту изобретения. Некожные заболевания можно лечить тем же способом. Некоторые врачи, возможно, хотели бы использовать пластырь согласно третьему аспекту изобретения или устройство согласно четвертому аспекту изобретения либо покрытое соединение согласно второму аспекту изобретения в качестве монотерапии. После успешного лечения заболевания одну из этих трех терапий можно было бы применять периодически в качестве профилактики.

Однако предпочтительно, чтобы лечение любых состояний улучшалось синергически путем введения в организм, перорально или иным способом, хлорида натрия в форме, определенной вторым аспектом изобретения.

Необходимо принимать во внимание, что данное изобретение (во всех его аспектах) является осо

- 5 011854 бенно полезным для лечения людей. Однако объектом лечения может быть любое другое млекопитающее, которое представляет интерес с точки зрения ветеринарии.

Хотя автор данного изобретения не хотел бы ограничиваться какой-либо гипотезой, считается, что хлорид натрия можно использовать в лечении медицинских состояний, по меньшей мере, частично характеризующихся закупоркой или другим нарушением функции экзокринных протоков, по следующим причинам.

Наблюдая поведение современных людей в развитых обществах, автор настоящего изобретения обнаружил, что изменение врожденной генетической адаптации (т.е. статуса человека в естественной среде обитания) до неблагоприятной адаптации (т.е. имеется в виду неприродная или современная среда обитания человека) может вызывать некоторые проблемы со здоровьем, включая потницу и вышеупомянутые заболевания. Считается, что такое изменение может проявляться в изменении физиологии экзокринных желез, и в частности потовых желез.

Автор настоящего изобретения считает, что нормальные потовые железы выделяют пот либо на базовом уровне, либо на более высоком уровне. Считают, что этот двойственный статус потовых желез является естественным состоянием, и автор настоящего изобретения назвал этот статус врожденной генетической адаптацией потовых желез.

В этом естественном состоянии все потовые железы непрерывно продуцируют пот на базовом уровне. В общем случае возрастание физической нагрузки или теплового воздействия приводит к тому, что все большее и большее количество потовых желез переходит на повышенный уровень потоотделения. Регулярная интенсивная физическая нагрузка или тепловое воздействие является существенным для поддержания статуса врожденной генетической адаптации потовых протоков, поскольку это вызывает обильное потоотделение, приводящее к очистке протоков, обусловленной физической силой быстро текущей жидкости.

Субъекты, которые не имеют регулярной физической нагрузки, которые сталкиваются с эмоциями, подобными стрессу, и которые живут в искусственном и умеренном климате, испытывают повторяющие эпизоды выделения пота на слегка большем, чем базовый, уровне. Автор настоящего изобретения считает, что, как следствие, реабсорбция натрия протоком фиксируется на слегка повышенном уровне, заставляя проток оставаться в состоянии неблагоприятной адаптации, даже несмотря на то, что стимул к потоотделению прекращает действовать. Данное приобретенное состояние предрасполагает пораженного субъекта к расстройствам, связанным с закупоркой потовых желез, поскольку соленость пота падает ниже уровней, требуемых для эффективной защиты кожи от микробных патогенов с помощью антимикробного пептида. Это позволяет микробам входить в протоки, которые затем блокируются в результате последующей иммунной реакции.

На начальных стадиях исследования потенциальных схем лечения вышеупомянутых медицинских состояний автор настоящего изобретения изучал океанические одноклеточные прокариоты, которые существовали в начальный период эволюции. Эти прокариоты, подобно современным клеткам, для поддержания более низкой концентрации натрия во внутренней среде активно транспортируют натрий внутрь и наружу. Поскольку любая масса воды, содержащая растворенные соли, подвержена изменениям концентрации вследствие естественных потоков и расслоения, автор настоящего изобретения сделал вывод, что для выживания самые ранние прокариоты должны были обладать способностью определять внутренние и внешние элементы растворенных молекул и действовать в соответствии с этой информацией. Автор обозначил способность к такому определению нулевой чувствительностью.

Затем автор настоящего изобретения представил человеческий организм, обволакиваемый флюидом, где кожа и легкие находятся в контакте с флюидом в форме газа, т.е. воздуха, а желудочнокишечный тракт - в контакте с жидкостью. Автор настоящего изобретения заключил, что, если организм чувствует присутствие избыточного натрия как в газообразной, так и в жидкой внешней среде, то экзокринные железы при неблагоприятной адаптации обладают возможностью восстанавливать генетическую адаптацию.

Таким образом, согласно настоящему изобретению основополагающий принцип для лечения и профилактики потницы и вышеупомянутых заболеваний заключается в том, чтобы в воздушной и в жидкой внешней среде, окружающей организм, обеспечить некоторое количество натрия, что, по-видимому, укажет на избыток натрия, чтобы дать возможность восстановить генетическую адаптацию. Более того, автор настоящего изобретения обнаружил, что для предупреждения десенсибилизации организма к хлориду натрия и исчезновения терапевтического эффекта, лечение и профилактика должны быть организованы таким образом, чтобы организм мог чувствовать недавно добавленную соль натрия, не абсорбируя ее. Соответственно, следует сделать так, чтобы соль, применяемая согласно настоящему изобретению, не проходила через эпителиальный барьер.

В настоящее время также известно, что у многоклеточных животных сложные клеточные сигнальные системы используются, например, для двигательной активности, для выживания и апоптоза, и что эти сигналы воздействуют на поддержание состояния здоровья и развитие заболевания или контролируют их.

Автор настоящего изобретения также заметил, что многие лекарства, приготовленные в виде пре

- 6 011854 паратов, которые должны поступать в кровоток организма, на самом деле не разлагаются в организме, а, по-видимому, достигают своего терапевтического эффекта благодаря своему присутствию и затем выводятся неизмененными.

Поэтому автор настоящего изобретения пришел к выводу, что многие лекарства могли бы оказывать терапевтический эффект, присутствуя в среде, окружающей организм, а не поступая в кровоток. Среду, окружающую организм, он рассматривал как флюид. В случае кожи и легких этот флюид представляет собой газ, т.е. воздух, а в случае желудочно-кишечного тракта он представляет собой жидкость.

Автор данного изобретения не хочет ограничиваться данной гипотезой, но полагает, что присутствие лекарства в среде, окружающей организм, а не в кровотоке организма, оказывает влияние на клеточную сигнализацию и на нулевую чувствительность и поэтому может оказывать желаемый терапевтический эффект без присутствия лекарства в кровотоке.

Таким образом, вышеупомянутые факты и каждый из вышеупомянутых аспектов изобретения применимы к лекарствам, пластырям и устройствам, включающим вещества, отличные от хлорида натрия, точно также, как они применимы к хлориду натрия. В частности, хлорид натрия в вышеописанных аспектах настоящего изобретения может быть заменен на капсаицин, метформин, салициловую кислоту или производное салициловой кислоты. Кроме того, хлорид натрия может быть заменен на вещество, эндогенное для организма (например, организма человека или животного, соответственно, в зависимости от предполагаемого реципиента данного лекарства или лечения), пищевой продукт или лекарство.

В настоящее время для применения в терапевтических целях производится много тысяч соединений. Вещества естественного происхождения, например растительный материал, также приготавливают для применения в терапевтических целях. По этой причине эти соединения и вещества называют лекарствами.

Лекарства почти всегда представляют собой соединения, чужеродные для организма. Как таковые, они, в отличие от эндогенных веществ, не образуются постоянно и не выводятся из организма. Поэтому абсорбция, биодоступность, распределение лекарства и его выведение из организма являются определяющими факторами начала, продолжительности и интенсивности действия лекарства.

Абсорбция лекарств у млекопитающих определяется их физико-химическими свойствами, их препаратами и путями введения. Существующие лекарственные формы (например, таблетки, капсулы, растворы), состоящие из лекарства и подходящих эксципиентов, приготавливают в виде препаратов, предназначенных для введения различными путями, включая пероральный, трансбуккальный, сублингвальный, ректальный, парентеральный, дермальный и ингаляционный. Необходимым условием для абсорбции является растворимость лекарства. Например, твердые лекарственные продукты, например таблетки, распадаются и дезагрегируют медленно или быстро, но абсорбция может происходить только после перехода лекарств в раствор.

Разработаны лекарства, которые необходимо вводить в системный кровоток, чтобы иметь требуемый эффект. Поэтому специалисты в области приготовления лекарств озабочены тем, чтобы достичь эффективного транспорта через биологические барьеры, контролировать продолжительность транзита, растворение и абсорбцию и максимизировать биодоступность в кровотоке и в месте терапевтической мишени. Некоторые лекарства пересекают клеточную мембрану, проникая внутрь самой клетки.

В процессе кровообращения лекарства также могут метаболизироваться в организме в широком спектре химических реакций, включающих окисление, восстановление, гидролиз, гидратацию, сопряжение, конденсацию и изомеризацию, и эти реакции необходимо тщательно предсказывать. Нежелательные метаболиты могут с трудом выводиться из организма. Они также могут вступать во вредные для организма взаимодействия с другими лекарствами или с эндогенными веществами.

В процессе кровообращения лекарства со временем могут накапливаться в тканях или в компартментах организма и оказывать, таким образом, нежелательные эффекты. В процессе кровообращения лекарства могут проникать в области, где они могли быть вредны, например при пересечении гематоэнцефалического барьера или плаценты.

Поэтому для изготовления и тестирования лекарств необходимы высококвалифицированные специалисты, и стоимость приготовления современных лекарств является очень высокой, часто от сотен до миллионов фунтов стерлингов. Тем не менее, почти все лекарства в процессе кровообращения оказывают нежелательные побочные эффекты и могут принести вред потребителю. Несмотря на очень строгие ограничения со стороны правительственных служб, в США более 100000 смертей в год связаны с неблагоприятными реакциями на апробированные лекарства.

Таким образом, согласно пятому аспекту настоящего изобретения для применения в качестве лекарства предложен препарат, содержащий эффективное с медицинской точки зрения вещество, покрытое или иным способом заключенное в агент, который образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой.

Автор настоящего изобретения назвал такие препараты лекарствами класса Асйу81диа1 (ТМ).

Данный агент может быть приготовлен в виде препарата таким образом, что указанное вещество не может пересекать эпителиальные барьеры у млекопитающих. Данный агент может быть приготовлен в виде препарата таким образом, что указанное вещество не может пересекать мембранные барьеры у мле

- 7 011854 копитающих. Данный агент может быть приготовлен в виде препарата таким образом, что указанное вещество не может проникать внутрь клеток млекопитающих.

Эффективное с медицинской точки зрения вещество может быть выбрано из группы, состоящей из хлорида натрия, капсаицина, метформина, салициловой кислоты и производного салициловой кислоты. Оно может быть выбрано из группы, состоящей из эндогенного для организма вещества, пищевого продукта и лекарства.

Препарат может быть приготовлен различными способами, включая приготовление в виде препаратов для перорального, трансбуккального, назального, сублингвального, ректального, парентерального, местного, дермального или ингаляционного введения и применения, причем эти препараты включают формы наночастиц и микрочастиц.

Например, препарат может находиться в форме пилюли, таблетки, лепешки, болюса, капсулы, каплеты, гранулы, наночастицы или микрочастицы. В суспензии, креме или пасте он может находиться в гранулированной форме, в форме наночастиц или микрочастиц.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложены лекарства, которые оказывают терапевтический эффект без нежелательных побочных эффектов лекарств, вводимых в кровоток, таких как накопление, токсичность или возможная передозировка для пациента. В изобретении предложено лекарство с постоянным терапевтическим эффектом, так как доза является постоянной величиной, и нет никаких метаболических изменений или промежуточных продуктов метаболизма. Согласно изобретению срок хранения лекарств может быть увеличен путем исключения влаги. Согласно настоящему изобретению для получения терапевтического эффекта можно применять некоторые эндогенные для организма вещества, поскольку такие вещества приготавливают в виде препаратов, которые не попадают в кровоток, где они не оказывали бы никакого эффекта.

Препарат по соответствующим пунктам формулы приготовлен для применения с помощью пластыря для удерживания указанного препарата вблизи от кожи или рядом с кожей пациента.

Данный препарат может быть предназначен для имплантации в организм пациента.

Указанный агент может представлять собой керамику, полимер, натуральный воск или пчелиный воск, отвержденный кукурузным крахмалом и тальком.

Указанное вещество может представлять собой хлорид натрия, капсаицин, метформин, салициловую кислоту или производное салициловой кислоты.

Указанное вещество может представлять собой эндогенное для организма вещество, пищевой продукт или лекарство.

Такие препараты можно комбинировать с препаратом по меньшей мере одного ингредиента, предназначенного для доставки в раствор, особенно с препаратом по меньшей мере одного ингредиента, предназначенного для доставки в раствор для терапевтической цели.

В одном воплощении активный ингредиент приготовлен в виде таблеток для перорального введения вместе с эксципиентами натуральным пчелиным воском, кукурузным крахмалом и тальком. Этот способ приготовления хорошо известен специалистам в данной области. Восковые матриксы широко используются для доставки лекарств в фармацевтической промышленности из-за низкой стоимости продукции и простоты изготовления. При традиционном изготовлении таблеток для доставки лекарств относительное содержание эксципиентов по массе в таблетке находится в диапазоне от приблизительно 1 до 5% и предназначено для быстрого или замедленного высвобождения активного ингредиента в раствор. Согласно этому наиболее предпочтительному воплощению эксципиенты, главным образом, воск и небольшое количество кукурузного крахмала и талька, имеют относительное содержание в таблеточной смеси от 20 до 45% по массе. Этот новый способ изготовления разработан для того, чтобы не высвобождать любой активный ингредиент в жидкий раствор, но восковой матрикс является по своей природе газопроницаемым.

В более предпочтительном воплощении активный ингредиент таблетки заключен в полимер и приготовлен в виде препарата, который является непроницаемым для жидкостей, но проницаемым для газов. В предпочтительном воплощении активный ингредиент может быть заключен в керамику и приготовлен в виде препарата, который является непроницаемым для жидкостей, но проницаемым для газов. В четвертом воплощении активный ингредиент может быть заключен в металлическую таблетку или капсулу, например, из перфорированной нержавеющей стали, допускающей прохождение газа, но не жидкости. Другие воплощения включают пилюлю, лепешку, болюс, капсулу, каплету, гранулу или любой подходящий тип, размер или форму изготовления, вводимые любым путем, где активный ингредиент защищен от контакта с жидкостью, но потенциально может контактировать с газом.

Желательно протестировать целостность такой характеристики препарата, как непроницаемость для жидкостей, и что его физическая целостность сохраняется во время применения. Подходящий тест ίη νίίτο для таблетки, например, представляет собой взбалтывание в воде, доведенной соляной кислотой до рН 3, в течение 3 ч с последующим взбалтыванием в воде, доведенной бикарбонатом натрия до рН 7, в течение еще 24 ч. В этом тесте препарат не должен измениться в какой-либо значительной степени.

Ιη νίνο, после перорального введения, таблетка может быть протестирована путем ее извлечения из фекалий, при этом необходимо убедиться, что после прохождения через организм таблетка не измени

- 8 011854 лась или изменилась только в незначительной степени.

Лекарства, приготовляемые согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены в виде препарата в форме наночастиц или микрочастиц. В И8 4622244 описана микроинкапсуляция активного ингредиента с помощью подходящего полимера с получением микрокапсул размером менее 300 мкм, т.е. пригодных для инъекции в суспензионной среде посредством маленьких игл, обычно используемых в медицинской практике, и тем самым для достижения контролируемого или замедленного высвобождения активного ингредиента в кровоток организма. Этот способ изготовления хорошо известен специалистам в данной области, а в случае настоящего изобретения такое изготовление достигается инкапсуляцией с помощью воска или полимера либо другого подходящего барьера, который является непроницаемым для жидкостей, но проницаемым для газов.

Когда подходит, любое воплощение может быть осуществлено для монотерапии и комбинировано для множественной терапии. Когда подходит, любое воплощение может включать более одного активного ингредиента. Когда подходит, любое воплощение можно комбинировать с препаратом любого другого активного ингредиента, приготовленного для быстрой или замедленной или избирательной доставки в раствор.

Так как терапевтический эффект согласно изобретению зависит от присутствия лекарства в среде, окружающей организм, для предупреждения потери чувствительности со временем или исчезновения терапевтического эффекта, можно изготовить устройства. В случае перорального введения, потери чувствительности избегают с помощью постоянного движения лекарства по желудочно-кишечному тракту. В случае введения другими путями, для того чтобы избежать потери чувствительности, может потребоваться, чтобы лекарство по настоящему изобретению давалось и изымалось через определенные интервалы времени, например давалось на три минуты через каждые тридцать минут. Например, таблетку лекарства класса Λοίίνδίβηαΐ можно помещать на кожу и убирать через определенные интервалы времени путем применения устройства, включающего приводное приспособление, приводимого в действие электрической или другой энергией, закрепленного вблизи от кожи субъекта. Такой же метод применяют, когда желательно хирургическим или иным способом имплантировать лекарство класса Λοίίνδίβηαΐ в организм субъекта. Альтернативно, можно применять очень маленькие количества препаратов через более продолжительные интервалы времени. Например, кожный пластырь можно снабдить двумя шариками лекарства (эффективного с медицинской точки зрения вещества), приготовленными в виде препарата по настоящему изобретению, диаметром 2-3 мм, и размещенными на расстоянии 30 мм друг от друга, причем данный пластырь перемещают в разные участки на коже, например, каждые 12 ч.

Также, согласно шестому аспекту настоящего изобретения предложен способ изготовления лекарства, включающий покрытие или иным способом заключение эффективного с медицинской точки зрения вещества в агент, который образует слой, не проницаемый для жидкости, но проницаемый для газов.

Различные признаки других аспектов настоящего изобретения, обсуждавшихся выше, применимы в равной степени к шестому аспекту изобретения.

Необходимо принимать во внимание, что на количество лекарства, используемого согласно настоящему изобретению, и на физико-химические свойства любого агента, применяемого для покрытия лекарства или заключения его в агент иным способом, будет оказывать влияние путь введения, а также ряд других факторов, включая состояние здоровья субъекта, которого лечат.

Данное изобретение станет еще более понятным из следующего описания со ссылкой на несколько фигур из прилагаемых графических материалов, на которых показаны, но только в качестве примера, формы по настоящему изобретению.

На фиг. 1 показан пластырь согласно третьему аспекту изобретения.

На фиг. 2 показано устройство согласно четвертому аспекту изобретения.

На фиг. 3 показан поперечный разрез устройства согласно четвертому аспекту изобретения.

На фиг. 1А показан пластырь согласно третьему аспекту изобретения, демонстрирующий внешнюю, покрытую клейким покрытием сторону, включающую гипоаллергенный водостойкий пластырь с двумя сферическими гранулами диаметром 2,5 мм хлорида натрия с покрытием, расположенными на расстоянии приблизительно 30 мм друг от друга и зафиксированными на клейком покрытии пластыря. На фиг. 1В показана обратная сторона того же гипоаллергенного водостойкого пластыря; и на фиг. 1С показан вид сбоку гипоаллергенного водостойкого пластыря, где показаны две сферические гранулы диаметром 2,5 мм хлорида натрия с покрытием, расположенные на расстоянии приблизительно 30 мм друг от друга и зафиксированные на клейком покрытии пластыря.

На фиг. 2 и 3 показано устройство согласно четвертому аспекту изобретения. Масштаб составляет приблизительно 3 к 1. На этих фигурах показан блок хлорида натрия с покрытием, размером приблизительно 12 ммх13 ммх4 мм (1); соленоид с толкателем и пружинным возвратом (2); низковольтная батарейка (3); электронный таймер (4); ручки, чтобы удерживать ремень или пластырь в виде ленты; и пластиковый корпус для размещения данного устройства на коже (6).

- 9 011854

Примеры

Пример 1.

Предшествующий уровень техники.

Кайенский перец, обычный пищевой ингредиент, экстрагируется из стручка перца чили (Сар81сит аппит). Активным ингредиентом этого перца является алкалоид капсаицин. Кремы или лосьоны, содержащие от 0,025 до 0,075% капсаицина, имеются в продаже и имеют длинную историю применения в дерматологии для лечения чесотки и боли. При нанесении на кожу капсаицин вызывает чувство жжения, связанное с истощением нейропептидов из ноцирецепторных нервных окончаний. Для ряда зудящих дерматозов есть сообщения об успешном подавлении чесотки путем местного введения (Есппапп 8. с1 а1., Торюа1 абттМгабоп о£ саркают ίη бсппаЮ1оду £ог 1гса1тсп1 о£ йс1ипд апб раю, Наи1агх1. 2000 Маг; 51 (3): 164-72; ΡΜΙΌ: 10789077).

Атопическая экзема (дерматит) представляет собой кожное заболевание, характеризующееся интенсивным зудом, с мокнущими, нарывающими и кровоточащими при расчесывании участками воспаления. Многие страдающие этим заболеванием имеют нарушения сна из-за постоянной чесотки. Известная природа этого воспаления подразумевает, что местное применение капсаицина, характеризующегося ощущением жжения, не может быть использовано для смягчения зудящих экзем. Действительно, местное применение капсаицина может индуцировать дерматит.

Способ.

Кайенский перец покрывали препаратом пчелиного воска, отвержденного небольшим количеством кукурузного крахмала и талька, и спрессовывали с образованием сферических пилюль диаметром приблизительно 7 мм. Согласно настоящему изобретению эти пилюли были выполнены таким образом, чтобы они были газопроницаемыми, но непроницаемыми для жидкостей лекарственными препаратами класса Лсбу81дпа1. Образцы этих пилюль встряхивали ш νίΙΐΌ в кислой воде в течение 4 ч и в щелочной воде в течение 24 ч. Пилюли остались интактными, а кайенский перец не был обнаружен в воде.

Отбирали шесть взрослых субъектов с атопической экземой (дерматитом), которые жаловались на чесотку и которые самостоятельно применяли местные препараты для купирования симптомов. После получения согласия, основанного на полученной информации, каждого просили принять одну из кайенских пилюль класса Лс1|у8|§па1 в 3 ч дня и потом не применять местные лекарства до 8 ч следующего утра. Каждого просили продолжать данное лечение таким же образом в течение семи дней. Каждый последующий день каждого субъекта спрашивали по телефону относительно степени купирования ночного зуда. Четыре субъекта отмечали 100%-ное купирование во время каждой из семи ночей в результате лечения лекарством класса Лсбу81дпа1. Один субъект отмечал 90%-ное купирование, и один отмечал 50%ное купирование в результате лечения лекарством класса Лсбу81дпа1. Два субъекта отмечали ощущение тепла и легкое потение спустя 2-3 ч после первого случая приема пилюли.

Пример 2.

Предшествующий уровень техники.

Метформин, бигуанид, продается в США для лечения сахарного диабета типа 2 уже почти в течение 8 лет, а в Европе - в течение более 20 лет. На протяжении этого периода времени он стал наиболее широко назначаемым пероральным антигипергликемическим агентом. Механизм его действия включает подавление эндогенной продукции глюкозы, главным образом в печени. Имеет ли данное лекарство инсулинсенсибилизирующий эффект в периферических тканях, таких как мышечная и жировая, остается до некоторой степени спорным. Тем не менее, из-за того, что уровни инсулина снижаются при использовании метформина, его назвали инсулиновым сенсибилизатором. Также было показано, что метформин оказывает несколько благоприятных эффектов на сердечно-сосудистые факторы риска, и, таким образом, он представляет собой единственный пероральный антигипергликемический агент, в значительной степени ассоциированный с сниженными макроваскулярными показателями у пациентов с диабетом. Сердечно-сосудистое заболевание, нарушение толерантности к глюкозе и синдром поликистозных яичников в настоящее время признаны как осложнения синдрома резистентности к инсулину, и растет интерес к использованию метформина для этих чрезвычайно распространенных метаболических нарушений. В то время как диета и физические упражнения остаются краеугольным камнем терапии при инсулинорезистентности, фармакологическое вмешательство путем применения метформина в настоящее время представляет собой предпочтительно используемую альтернативу.

Однако считается, что метформин иногда накапливается в организме и, таким образом, увеличивает риск лактоцидоза, потенциально летального состояния. Поэтому считают, что метформин противопоказан при многих хронических гипоксемических состояниях, которые могут быть связаны с лактоцидозом, таких как сердечно-сосудистое, почечное, печеночное и легочное заболевание и преклонный возраст.

Способ.

250 мг метформина покрывали препаратом пчелиного воска, отвержденного небольшим количеством кукурузного крахмала и талька, и спрессовывали с образованием сферических пилюль диаметром приблизительно 7 мм. Согласно настоящему изобретению эти пилюли были выполнены таким образом, чтобы они были газопроницаемыми, но непроницаемыми для жидкостей лекарственными препаратами класса Лсбу81дпа1. Образцы этих пилюль встряхивали ш уйго в кислой воде в течение 4 ч и в щелочной

- 10 011854 воде в течение 24 ч. Эти пилюли остались интактными. При разрезании в этих пилюлях не было обнаружено никакой жидкости.

Отбирали пять взрослых субъектов, страдающих диабетом типа 2, который контролировали только метформином. Эту группу диагностировали путем измерения уровня глюкозы в плазме крови натощак (ЕРО) в диапазоне от 10 до 15 ммоль/л до начала лечения метформином. Текущие дозировки находились в диапазоне от 500 мг метформина два раза в сутки до 850 мг метформина три раза в сутки. У пяти взрослых субъектов контролировали их ЕРО ниже 8 ммоль/л и делали еженедельные измерения с результатами в диапазоне от 5 до 8 ммоль/л. В качестве побочных эффектов приема метформина трое из пяти вспомнили появлявшийся время от времени во рту металлический привкус, и все пять сообщили о возникающем время от времени дискомфорте в животе.

С согласия, основанного на получении информации, пять взрослых субъектов на период четыре недели согласились заменить обычный метформин на Лсйу81диа1-метформин в пропорции одна пилюля Асйу81диа1-метформина на каждую обычную таблетку метформина, который они постоянно принимали.

В течение четырехнедельного испытания все пять взрослых субъектов сообщали, что они контролировали свой ЕРО ниже 8 ммоль/л, когда принимали Асйу81диа1-метформин. Не отмечалось никаких побочных эффектов.

Делают вывод, что Асйу81диа1-метформин по настоящему изобретению обладает эквивалентным терапевтическим эффектом по отношению к обычному метформину у субъектов, страдающих диабетом типа 2 средней тяжести, но что Асйу81диа1-метформин обладает меньшими побочными эффектами или не имеет никаких побочных эффектов. Кроме того, так как Асйу81диа1-метформин не высвобождается в организм, не может быть никакого накопления, так что, по-видимому, Асйу81диа1-метформин можно применять в тех случаях, где он в настоящее время противопоказан, для терапии субъектов с хроническими состояниями, которые могут быть связаны с лактоцидозом.

Пример 3.

Предшествующий уровень техники.

Аспирин представляет собой ацетиловое производное салициловой кислоты, которую используют для снижения повышенной температуры, купирования боли, уменьшения воспаления и разжижения крови. Общие состояния, которые лечат с помощью аспирина, включают головную боль, мышечную и суставную боль и воспаление, вызванное ревматической атакой и артритом. Считают, что аспирин действует при повышенной температуре, боли и воспалении, оказывая влияние на синтез специфических простагландинов в организме. Благодаря способности ингибировать образование кровяных сгустков аспирин в низких дозах используют также для предупреждения сердечного приступа и удара и для контролирования нестабильной стенокардии. Исследуется полезность этого лекарства также для предупреждения некоторых видов рака, повышения до опасного уровня кровяного давления, которое иногда имеет место во время беременности (токсемия), и мигреневых головных болей.

Стандартная доза может вызывать тошноту, рвоту, диарею или желудочно-кишечное кровотечение. Большие дозы вызывают нарушение кислотно-щелочного равновесия и дыхательные расстройства и могут оказаться летальными, особенно для детей. Аспирин также связан с развитием синдрома Рейса (комбинации острой энцефалопатии и жировой инфильтрации внутренних органов) у детей, которые принимали его во время вирусных инфекций. Вместо аспирина часто используют ацетаминофен (парацетамол), который не вызывает раздражения желудка, снижает повышенную температуру и купирует боль, но не уменьшает воспаления. Вместо аспирина можно использовать ибупрофен в течение периода времени до десяти дней без консультации с врачом. Ибупрофен может иметь побочные эффекты, сходные с побочными эффектами аспирина, хотя это встречается реже.

Салициловая кислота, или 2-гидроксибензойная кислота СбН₄(ОН)СО₂Н, представляет собой бесцветную кристаллическую органическую карбоновую кислоту, которую использовали в качестве перорального анальгетика вплоть до конца девятнадцатого века, до изобретения менее раздражающего ацетилового производного - аспирина. Другие производные салициловой кислоты используют в качестве активного ингредиента во многих препаратах местного действия, включая солнцезащитные кремы, зубные пасты, антисептики и продукты питания. Аспирин является наиболее широко используемым лекарством в мире, только в США ежегодно продают 80 миллиардов доз, и аспирин является активным ингредиентом в более чем пятидесяти лекарствах, продаваемых без рецепта.

Способ.

Аспирин фармацевтической категории гидролизовали до салициловой кислоты и затем покрывали пчелиным воском, отвержденным с помощью кукурузного крахмала и талька, и спрессовывали с образованием пилюль диаметром приблизительно б мм. Согласно настоящему изобретению эти пилюли были выполнены таким образом, чтобы они были газопроницаемыми, но непроницаемыми для жидкостей лекарственными препаратами класса АсБу81диа1. Образцы этих пилюль встряхивали ίη νίίΓΟ в кислой воде в течение 4 ч и в щелочной воде в течение 24 ч. Образцы пилюль оставались интактными. При разрезании в этих пилюлях не было обнаружено никакой жидкости.

Отбирали двенадцать взрослых субъектов, которые принимали, по желанию, аспирин или ацетаминофен (парацетамол) или ибупрофен для купирования легкой или умеренной боли при артрите в количе

- 11 011854 стве, не превышающем максимально рекомендуемую суточную дозу, а именно 300 мг аспиринах 12, 500 мг ацетаминофенах 8, 200 мг ибупрофенахб. Некоторые субъекты в этой группе принимали комбинированный аспирин и ацетаминофен в количестве, не превышающем комбинированную рекомендуемую суточную дозу.

На основании полученной информации участники этой группы согласились заменить на три недели свой стандартный анальгетик на пилюли салициловой кислоты класса Ас1Б'8щпа1. Их проконсультировали, чтобы они начинали, когда потребуется, с одной пилюли салициловой кислоты класса АсНу8щпа1 в сутки или с двух (одной утром и одной вечером), если потребуется. Их проконсультировали, что в случае необходимости, они могут принимать до шести пилюль (одну за раз) в сутки с минимальным интервалом 2 ч. В конце этого испытания шесть субъектов отмечали, что пилюли салициловой кислоты класса АсΙίν8ί§ηα1 были более эффективны при купировании боли, чем их стандартный анальгетик. Другие пять субъектов отмечали, что пилюли салициловой кислоты класса АсДу81дпа1 давали тот же самый уровень купирования боли, что и их стандартный анальгетик. Большую часть дней эти одиннадцать субъектов принимали либо одну, либо две или три пилюли салициловой кислоты класса Ас1Б'8щпа1. Никто не нашел необходимым принимать более трех пилюль в день. Все отмечали, что купирование боли с помощью пилюль салициловой кислоты класса АсНтЗщпак по-видимому, было более продолжительным, чем купирование с помощью их стандартных анальгетиков. Никаких побочных эффектов отмечено не было. Один субъект нашел пилюли менее эффективными, чем ибупрофен, который он обычно принимал, и выбыл из испытания.

Сделали вывод, что салициловая кислота класса Ас1Б'8щпа1 согласно настоящему изобретению представляет собой эффективный и долго действующий анальгетик, не имеющий подтвержденных побочных эффектов.

Пример 4.

Предшествующий уровень техники.

Эссенциальная гипертензия, поражающая более 20% взрослого населения, представляет собой основную проблему здравоохранения в развитом обществе. Эссенциальную гипертензию определяют как устойчивое высокое давление неизвестной этиологии. При отсутствии лечения эссенциальная гипертензия может приводить к сердечному приступу (инфаркту миокарда), застойной сердечной недостаточности, другим поражениям сердца, артериосклерозу, поражению почек, удару и потере зрения.

Автор настоящего изобретения обнаружил, что основной причиной эссенциальной гипертензии является широкая распространенность среди населения развитых обществ бессимптомной глубокой потницы, заболевания, вызывающего воспаление, которое приводит к повышению давления в капиллярах кожи. Эта потница является результатом чрезмерной консервации натрия протоками потовых желез. Отсюда следует, что путем использования лекарств класса Асйу81дпа1, содержащих натрий, данная чрезмерная консервация может быть обращена, и потница и, следовательно, эссенциальная гипертензия предотвращаются.

Классификация кровяного давления у взрослых субъектов согласно Всемирной Организации Здравоохранения и Международному Обществу Гипертензии (пересмотренная в 1999 г.) представлена в табл. 1.

Таблица 1

Классификация	Систолическое		Диастолическое
Оптимальное	<120	И	<80
Нормальное	<130	и	<85
Выше нормы	130-139	или	85-89
Легкая гипертензия	140-159	или	90-99
Умеренная гипертензия	160-179	или	100-109
Тяжелая гипертензия	>180	или	>110

Все значения даны в мм рт.ст. Измерения выполняют, когда субъекты находятся в положении сидя.

Хлорид натрия, или обычная соль, встречается в естественном виде во многих частях света. Хлорид натрия содержит б0,бб3 мас.% элементарного хлора и 39,337 мас.% натрия. Кристаллы хлорида натрия имеют кубическую форму и легко доступны в виде чистого химического вещества.

Хлорид натрия является эндогенным веществом организма млекопитающего и необходим для поддержания жизни, но никто никогда не показал, что обычное потребление этого химического вещества имеет терапевтический эффект. Действительно, для лиц с эссенциальной гипертензией рекомендовано ограничение хлорида натрия.

Способ.

Чистый хлорид натрия покрывали пчелиным воском, отвержденным с помощью кукурузного крахмала и талька, и спрессовывали с образованием пилюль диаметром приблизительно б мм лекарства класса Ас1Б'8щпа1 и гранул диаметром приблизительно 2 мм лекарства класса Ас1Б'8щпа1. По две гранулы фиксировали на клейком гипоаллергенном пластыре на расстоянии приблизительно 30 мм.

После согласия, основанного на получении информации, девятерых субъектов с легкой, умеренной

- 12 011854 и тяжелой гипертензией попросили принять участие в испытании. Перед началом испытания у каждого субъекта, после того, как этот субъект находился в состоянии покоя 15 мин, измеряли кровяное давление. Еще через 10 мин кровяное давление измеряли снова и записывали среднее значение двух систолических показаний и среднее значение двух диастолических показаний. Измерения выполняли, используя монитор Отгоп 705ΙΤ В1оо6 Рге88иге, аппарат, утвержденный для клинического применения. Были доступны маленькие, средние и большие манжеты, которые выбирали согласно инструкциям производителя.

Затем этих субъектов просили зафиксировать пластырь с двумя гранулами лекарства класса АсЦу81дпа1 спереди на животе. Далее, новый пластырь через каждые двадцать четыре часа фиксировали в различных местах в течение еще трех дней, а старый пластырь выбрасывали. В первый и третий дни испытания эти субъекты также получали пилюлю лекарства класса Ас11у81дпа1, принимаемую перорально с приблизительно 200 мл воды.

Через 1, 2, 4 и 6 дней испытания проводили измерение кровяного давления.

В начале испытания четыре субъекта имели легкую гипертензию, трое имели умеренную гипертензию и двое имели тяжелую гипертензию. Через четыре дня измерения кровяного давления, приведенные в табл. 2, показали, что после лечения систолическое кровяное давление уменьшилось на 27%, а диастолическое давление на 18%.

Через четыре дня шесть субъектов соответствовали теперь оптимуму по классификации кровяного давления, а двое соответствовали норме по классификации. Один из субъектов, первоначально имеющий тяжелую гипертензию, теперь был классифицирован как имеющий умеренную гипертензию. Как видно из табл. 2, через шесть дней после того, как лечение уже прекратили, польза данного лечения сохранялась.

Эти данные показывают, что использование хлорида натрия в виде лекарства класса Ас11у81дпа1 по настоящему изобретению может легко и быстро уменьшать кровяное давление до нормальных пределов, так что можно не рассматривать данных субъектов в качестве страдающих гипертензией. Данное лечение имеет эффект восстановления кровеносных капилляров кожи до их естественного функционирования, характеризующегося свободным протеканием крови.

Данное изобретение имеет эффект восстановления кровяного давления до уровня, который считается нормальным. Однако известно, что эссенциальная гипертензия представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, и поэтому можно ожидать, что после лечения эти субъекты вряд ли снова станут гипертониками на протяжении многих месяцев или нескольких лет, когда данное лечение может быть повторено.

По сравнению со схемами лечения с использованием традиционных фармацевтических продуктов, которые, возможно, необходимо принимать в течение всей жизни, которые имеют нежелательные побочные эффекты и которые не лечат основное заболевание, настоящее изобретение представляет собой более быстрое, более эффективное и менее дорогостоящее лечение эссенциальной гипертензии, не имеющее известных побочных эффектов.

Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

№ субъекта м/ж,возраст		До испытания	Через 1 сутки	Через 2 суток	Через 4 суток	Процент снижения	Через 6 суток
(01)Ж55	смет.	158	139	122	108	31%	106
	диаст.	88	74	67	62	30%	58
(02} М62	сист.	162	135	121	103	35%	102
	диаст.	89	78	70	58	33%	47
(03) М55	сист.	157	122	122	118	24%	120
	диаст.	77	78	78	68	9%	72
(04) Ж49	сист.	196	160	124	122	37%	128
	диаст.	96	93	81	78	18%	78
(05) Ж50	сист.	157	122	122	123	21%	122
	диаст.	72	72	72	70	2%	70
(06) М65	сист.	175	167	157	154	12%	155
	диаст.	90	90	90	85	5%	86
(07) М52	сист.	188	149	131	128	31%	125
	диаст.	108	96	88	78	27%	79
(08) Ж54	сист.	146	135	129	114	15%	119
	диаст.	88	83	83	77	12%	80
(09) М52	сист.	162	140	133	116	22%	116
	диаст.	98	90	89 Ι80	18%	78

м/ж - мужчина/женщина

- 13 011854

Claims (34)

1. Применение хлорида натрия, приготовленного в виде препарата, покрытого агентом, который образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой, препятствующий прохождению хлорида натрия через указанное покрытие, в изготовлении лекарства для лечения медицинских состояний, по меньшей мере, частично характеризующихся закупоркой или другим нарушением функции экзокринных желез.

2. Применение по п.1, где хлорид натрия находится в кристаллической форме.

3. Применение по п.1 или 2, где агент представляет собой керамику, полимер или натуральный воск.

4. Применение по п.1 или 2, где агент инкапсулирует хлорид натрия с образованием сферы.

5. Применение по п.4, где сфера имеет диаметр от 1 до 10 мм.

6. Применение по п.4 или 5, где сфера содержит кристаллы хлорида натрия, покрытые пчелиным воском, отвержденным с помощью кукурузного крахмала и талька.

7. Препарат, содержащий хлорид натрия, покрытый агентом, который образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой, окружающий хлорид натрия и препятствующий прохождению хлорида натрия через указанное покрытие, для применения в качестве лекарственного средства.

8. Препарат по п.7, где агент представляет собой керамику, полимер или натуральный воск.

9. Препарат по п.7, где агент инкапсулирует хлорид натрия с образованием сферы.

10. Препарат по п.9, где сфера имеет диаметр от 1 до 10 мм.

11. Препарат по любому из пп.9 или 10, где сфера содержит кристаллы хлорида натрия, покрытые пчелиным воском, отвержденным с помощью кукурузного крахмала и талька.

12. Пластырь, пригодный для прикрепления к коже, содержащий препарат по любому из пп.7-11.

13. Пластырь по п.12, содержащий липкий пластырь, пригодный для прикрепления к коже.

14. Пластырь по п.12, содержащий гипоаллергенный водостойкий пластырь.

15. Пластырь по любому из пп.13 или 14 в форме цифры восемь.

16. Пластырь по п.15, дополнительно содержащий две сферические гранулы хлорида натрия.

17. Препарат для лечения организма, содержащий эффективное с медицинской точки зрения вещество, покрытое или иным способом заключенное в агент, который образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой, окружающий указанное вещество и препятствующий прохождению указанного вещества.

18. Препарат по п.17 в форме, выбранной из группы, состоящей из пилюли, таблетки, лепешки, болюса, капсулы, каплеты, гранулы, наночастицы и микрочастицы.

19. Препарат по п.18, находящийся в гранулированной форме, в форме наночастиц или микрочастиц, выбранной из группы, состоящей из суспензии, крема и пасты.

20. Препарат по п.17, приготовленный для применения с помощью пластыря для удерживания указанного препарата вблизи от кожи пациента или на ней.

21. Препарат по п.17, приготовленный для имплантации в организм пациента.

22. Препарат по любому из пп.17-21, где указанный агент выбран из группы, состоящей из керамики, полимера, натурального воска и пчелиного воска, отвержденного с помощью кукурузного крахмала и талька.

23. Препарат по любому из пп.17-22, где указанное вещество выбрано из группы, состоящей из хлорида натрия, капсаицина, метформина, салициловой кислоты или производного салициловой кислоты.

24. Препарат по любому из пп.17-22, где указанное вещество выбрано из группы, состоящей из вещества, эндогенного для организма, пищевого продукта, растительного материала и лекарства.

25. Препарат по любому из пп.17-24 в сочетании с препаратом, содержащим по меньшей мере один ингредиент, предназначенный для доставки в раствор.

26. Препарат по любому из пп.17-24 в сочетании с препаратом, содержащим по меньшей мере один ингредиент, предназначенный для доставки в раствор для терапевтической цели.

27. Устройство, содержащее основу, приспособленную для удерживания препарата по п.17, источник энергии и приводимое в действие этим источником энергии приводное приспособление, предназначенное для временного и через определенные интервалы времени размещения данного препарата на коже субъекта.

28. Устройство по п.27, приспособленное для ношения на животе или на грудной клетке субъекта.

29. Устройство по любому из пп.27 или 28, где источник энергии представляет собой низковольтную батарейку.

30. Устройство по любому из пп.27-29, дополнительно включающее в себя электронный таймер.

- 14 011854

31. Устройство по любому из пп.27-30, где приводное приспособление представляет собой соленоид с толкателем и пружинным возвратом.

32. Устройство по любому из пп.27-31, приспособленное для удерживания хлорида натрия.

33. Устройство по любому из пп.27-31, приспособленное для удерживания композиции по любому из пп.7-11.

34. Способ изготовления лекарства, включающий покрытие или иным способом заключение эффективного с медицинской точки зрения вещества в агент, который образует непроницаемый для жидкостей, но проницаемый для газов слой, окружающий указанное вещество и препятствующий прохождению указанного вещества через этот агент.