EA010926B1

EA010926B1 - Preparation for the treatment of ocular tuberculosis, method for preparation thereof and use

Info

Publication number: EA010926B1
Application number: EA200600714A
Authority: EA
Inventors: Леонид Андреевич Кожемякин; Ольга Сергеевна Кетлинская; Валентина Михайловна Хокканен; Ольга Геннадьевна Ионова
Original assignee: Леонид Андреевич Кожемякин
Priority date: 2006-01-20
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2008-12-30
Also published as: EA200600714A1; WO2007082547A1

Abstract

The invention relates to medicine, in particular, to ophthalmology and can be used in an integrated treatment of active tuberculosis choreoretinitis, and other diseases of eye posterior accompanied by pigmented erithelium changes.There proposed a stable form of bis-(γ-L-glutamyl)-L-cystinyl-bis-sodium glycinate with preserved disulfide bond and method for preparing thereof , and also a new method for the treatment of the eye posterior diseases accompanied by the pigmented erithelium disorder, including active tuberculosis choreoretinitis.A method is proposed for preparing of the bis-(γ-L-glutamyl)-L-cystinyl-bis-sodium glycinate stable form.A method for the treatment of eye posterior diseases accompanied by pigmented erithelium changes including active tuberculosis choreoretinitis, characterized in that the bis-(γ-L-glutamyl)-L-cystinyl-bis-sodium glycinate stable form is used in a mono treatment and/or as a part of a basic specific antibacterial and antituberculosis chemotherapy as parabulbaric and/or hypodermic, and/or intramuscular injections daily to achieve therapeutic effect, but at least 14 days.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в монотерапии и в комплексном лечении активных туберкулезных хориоретинитов, а также других заболеваний заднего отдела глаза, которые сопровождаются изменениями пигментного эпителия.The invention relates to medicine, namely to ophthalmology, and can be used in monotherapy and in the complex treatment of active tuberculous chorioretinitis, as well as other diseases of the posterior part of the eye, which are accompanied by changes in the pigment epithelium.

В последние годы отмечается увеличение числа больных с хориоретинитами различной этиологии, при этом отмечается значительный рост вирусных и цитомегаловирусных хориоретинитов, в меньшей степени - бактериальных, токсоплазменных, бруцеллезных, при системных заболеваниях, а также при ВИЧ-инфекции, сифилисе, туберкулезе, различных микст-форм (хориоретиниты смешанной этиологии, например туберкулезный с вирусом простого герпеса и пр.).In recent years, there has been an increase in the number of patients with chorioretinitis of various etiologies, with a significant increase in viral and cytomegalovirus chorioretinitis, to a lesser extent - bacterial, toxoplasmic, brucellosis, in systemic diseases, as well as in HIV infection, syphilis, tuberculosis, various microorganisms. forms (chorioretinitis of mixed etiology, for example, tuberculosis with herpes simplex virus, etc.).

Довольно часто клиническое течение хориоретинитов различной этиологии отличается длительным и тяжелым воспалительным процессом, сопровождается такими серьезными осложнениями, как помутнения и кровоизлияния в стекловидное тело, преретинальные кровоизлияния и геморрагии сетчатки, формирование субретинальных неоваскулярных мембран, витреоретинальных шварт. Эти осложнения приводят к снижению зрения, вплоть до слабовидения и слепоты, и стойкой утрате трудоспособности.Quite often, the clinical course of chorioretinitis of various etiologies is characterized by a long and severe inflammatory process, accompanied by such serious complications as opacities and vitreous hemorrhages, preretinal hemorrhages and retinal hemorrhages, formation of subretinal neovascular membranes, vitreoretinal mooring lines. These complications lead to reduced vision, even weak vision and blindness, and permanent disability.

Сложность патогенеза специфического процесса хориоретинитов туберкулезной этиологии, недостаточная эффективность этиотропной терапии, рост лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к основным противотуберкулезным препаратам, стремление максимально сократить сроки лечения, а также избежать осложнений и улучшить качество жизни больных туберкулезом диктует необходимость дальнейшего совершенствования патогенетического направления как во фтизиатрии, так и фтизиоофтальмологии [Беллендир Э.Н., 1986, 2000].The complexity of the pathogenesis of a specific process of chorioretinitis of tuberculosis etiology, insufficient etiotropic therapy, the growth of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis (MBT) to the main anti-TB drugs, the desire to shorten the treatment time as well as avoid complications and improve the quality of life of tuberculosis patients dictates the need to further improve the pathogenetic direction as well phthisiology and phthisio-ophthalmology [Bellendir E.N., 1986, 2000].

В последние годы параспецифический компонент воспаления зачастую преобладает в картине заболевания. При этом клетки, находящиеся в непосредственной близости к гранулеме, не пораженные МБТ, гибнут вследствие гипоксии, а также токсического влияния противотуберкулезных препаратов.In recent years, the paraspecific component of inflammation often prevails in the picture of the disease. At the same time, the cells that are in close proximity to the granuloma, are not affected by the office, die as a result of hypoxia, as well as the toxic effect of anti-TB drugs.

Проблема эффективного лечения острых хориоретинитов различной этиологии и их осложнений не раз поднималась в отечественной и зарубежной литературе [Александров Е.И. и др., 1995, Полунин Г.С., 2002, Тарасова Л.Н., 2001, Устинова Е.И., 2002, Хокканен В.М. и др., 1998, 1999, 2002, Е. Вакка11 М., 2001, Шийага М., 1998, ХУаПссЬ 8., 2001], где обсуждается эффективность различных методов лечения, однако, все они, в основном, сводятся к своевременному применению антибактериальных средств и кортикостероидов для подавления острого воспалительного процесса, а также лечения всевозможных последствий в неактивной стадии. Однако даже при своевременно начатом лечении площадь поражения остается значительной (в основном за счет зоны перифокальной дистрофии и отслоения пигментного и нейроэпителия сетчатки).The problem of effective treatment of acute chorioretinitis of various etiologies and their complications has been repeatedly raised in the domestic and foreign literature [Alexandrov E.I. et al., 1995, Polunin G.S., 2002, Tarasova L.N., 2001, Ustinova E.I., 2002, Hokkanen V.M. et al., 1998, 1999, 2002, E. Vacca11 M., 2001, Schiaga M., 1998, XUAPSL 8., 2001], where the effectiveness of various treatment methods is discussed, but all of them mainly boil down to timely use antibacterial agents and corticosteroids to suppress the acute inflammatory process, as well as the treatment of all sorts of consequences in the inactive stage. However, even with timely treatment, the area of the lesion remains significant (mainly due to the area of perifocal degeneration and exfoliation of the pigment and neuroepithelium of the retina).

Воспалительные изменения в хориоидее и сетчатке, ишемия сетчатки вследствие сосудистого стаза при хроническом воспалении приводят к нарушению нормального соединения пигментного эпителия с мембраной Бруха. При этом стимулируется выброс вазопролиферативного фактора, что приводит к прорастанию новообразованных сосудов через дефекты мембраны Бруха под пигментный эпителий. В результате хориоидальной экссудации формируется отслойка пигментного эпителия. Нарушение барьерной функции пигментного эпителия ведет к возникновению отслоения нейроэпителия сетчатки [Кацнельсон Л.Ф., 1990]. Развитие субретинальной неоваскулярной мембраны сопровождается ретинальными геморрагиями. Длительно существующее отслоение пигментного эпителия заканчивается формированием фиброваскулярного рубца, что значительно утяжеляет течение заболевания и приводит к значительному снижению зрения [Хокканен В.М., 1998, 2002].Inflammatory changes in the choroid and retina, retinal ischemia due to vascular stasis in chronic inflammation lead to disruption of the normal connection of the pigment epithelium with the Bruch membrane. At the same time, the release of vasoproliferative factor is stimulated, which leads to the germination of newly formed vessels through defects in the Bruch membrane under the pigment epithelium. As a result of choroidal exudation, detachment of the pigment epithelium is formed. Violation of the barrier function of the pigment epithelium leads to the appearance of retinal neuroepithelial detachment [Katsnelson LF, 1990]. The development of the subretinal neovascular membrane is accompanied by retinal hemorrhages. The long-term exfoliation of the pigment epithelium ends with the formation of a fibrovascular scar, which makes the course of the disease much heavier and leads to a significant reduction in vision [Hokkanen VM, 1998, 2002].

Ситуация усугубляется токсичностью корд-фактора микобактерий туберкулеза, который ингибирует дыхание в митохондриях и разобщает окислительное фосфорилирование [Александрова А.Е., 1998]. Имеются данные о неблагоприятном влиянии на биоэнергетический обмен таких противотуберкулезных препаратов, как изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин. Нарушение микроциркуляции введет к тому, что страдает свертывающая система крови. В литературе имеются данные о развитии при туберкулезе гиперкоагуляции и усилении фибринолиза. В результате рыхлые сгустки крови, агрегаты фибрина и тромбоцитов закупоривают мелкие сосуды, что ведет к усугублению гипоксии и ацидозу в тканях [Приймак А.А., 1995].The situation is exacerbated by the toxicity of the mycobacterium tuberculosis cord factor, which inhibits respiration in mitochondria and separates oxidative phosphorylation [Aleksandrova AE, 1998]. There is evidence of an adverse effect on the bioenergetic metabolism of such anti-TB drugs as isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, streptomycin. Disruption of microcirculation will lead to the fact that the blood coagulation system suffers. In the literature, there is evidence of the development of hypercoagulation and increased fibrinolysis in tuberculosis. As a result, loose blood clots, fibrin and platelet aggregates clog small vessels, which leads to the aggravation of hypoxia and acidosis in the tissues [Priymak AA, 1995].

Не последняя роль в этом процессе принадлежит индукции апоптоза, а точнее преобладанию клеточной гибели над митозом клеток. При этом клетки сетчатой оболочки, не пораженные микобактериями туберкулеза, начинают гибнуть вследствие гипоксии, токсичности химиопрепаратов, а также токсинов, вырабатываемых МБТ.Not the last role in this process belongs to the induction of apoptosis, or rather the predominance of cell death over cell mitosis. At the same time, the cells of the retina, not affected by mycobacteria of tuberculosis, begin to die due to hypoxia, the toxicity of chemotherapy drugs, as well as toxins produced by the office.

В офтальмологической практике используется ограниченное количество средств, способных защитить ткани сетчатой оболочки от воздействия экзогенных и эндогенных факторов. Для местного использования разрешены к применению такие препараты, как тауфона 4% раствор и эмоксипина 1% раствор. Однако, учитывая их узкую направленность (препараты применяются при хориоретинальных дистрофиях различного генеза), существует необходимость поиска эффективных средств защиты клеток (тканей) от экзогенных и эндогенных факторов, т.е. препаратов сопровождения антибактериальной и противотуберкулезной терапии.In ophthalmic practice uses a limited amount of funds that can protect the retinal tissue from the effects of exogenous and endogenous factors. For local use, drugs such as taufona 4% solution and emoxipine 1% solution are approved for use. However, given their narrow focus (drugs are used for chorioretinal dystrophies of various origins), there is a need to find effective means of protecting cells (tissues) from exogenous and endogenous factors, i.e. drugs accompanying antibacterial and anti-tuberculosis therapy.

Сетчатка - интенсивно аэрируемая и кровоснабжаемая ткань, что создает дополнительные предпосылки активации ПОЛ (А.Шведова, 1986, Р. Во5с11-Могс11 с1 а1., 1996). Нарушение баланса между окисThe retina is an intensively aerated and blood-supplying tissue, which creates additional prerequisites for the activation of POL (A. Shvedova, 1986, R. Bo5s11-Mogs11 c1 a1., 1996). Imbalance between oxide

- 1 010926 лительными и антиоксидантными системами приводит к окислительному повреждению белков, нуклеиновых кислот, но прежде всего липидов биологических мембран, которые чрезвычайно легко вовлекаются в цепные свободнорадикальные реакции. Окислительный стресс рассматривается как универсальное звено гибели клеток, которое имеет место при некрозе, апоптозе, токсических повреждениях клетки (М. Ва1И8, 1. Р. 8йает, 2000). В связи с этим актуальным остается поиск средств, обладающих антиоксидантной активностью и цитопротекторным действием.- 1,010,926 by the body and antioxidant systems leads to oxidative damage to proteins, nucleic acids, but above all the lipids of biological membranes, which are extremely easily involved in free radical chain reactions. Oxidative stress is considered as a universal link in cell death, which occurs during necrosis, apoptosis, and toxic cell damage (M. Ba1I8, 1. R. 8th, 2000). In this regard, it remains relevant to search for agents with antioxidant activity and cytoprotective action.

Чаще всего причинами хориоретинитов являются туберкулез, сифилис, токсоплазмоз, общие инфекционные заболевания (грипп, пневмония, бруцеллез, цереброспинальный менингит), фокальные инфекции, травма глаза, осложненная близорукость.The most common causes of chorioretinitis are tuberculosis, syphilis, toxoplasmosis, common infectious diseases (influenza, pneumonia, brucellosis, cerebrospinal meningitis), focal infections, eye injury, complicated myopia.

Местное лечение заключается в подконъюнктивальных, пара- или ретробульбарных инъекциях кортикостероидов и антибиотиков широкого спектра действия в виде ежедневных инъекций дексазона или 0,5-1% эмульсии гидрокортизона с канамицином (мономицином, линкомицином, гентамицином). Применяют физиотерапевтическое лечение: электрофорез с папаином для рассасывания помутнений в стекловидном теле, с 2% раствором кальция хлорида, с антибиотиками, магнитотерапию для ускорения рассасывания продуктов воспаления.Topical treatment consists of subconjunctival, para-or retrobulbar injections of corticosteroids and broad-spectrum antibiotics in the form of daily injections of dexazone or 0.5-1% emulsion of hydrocortisone with kanamycin (monomitsin, lincomycin, gentamycin). Physiotherapeutic treatment is applied: electrophoresis with papain for resorption of opacities in the vitreous body, with 2% calcium chloride solution, with antibiotics, magnetic therapy to accelerate the resorption of the products of inflammation.

Общее лечение включает противоаллергическую, противовоспалительную и специфическую терапию. При выявлении туберкулезной или прочей этиологии хориоретинита к лечению добавляют специфическую терапию.General treatment includes anti-allergic, anti-inflammatory and specific therapy. When a tuberculous or other etiology of chorioretinitis is detected, specific therapy is added to the treatment.

В случае острого гнойного хориоидита показано парентеральное применение антибиотиков широкого спектра действия. При недостаточном эффекте антибиотики можно назначить внутрь. Целесообразно сочетание антибиотиков с сульфаниламидами.In the case of acute purulent choroiditis, parenteral administration of broad-spectrum antibiotics is indicated. With insufficient effect, antibiotics can be administered orally. It is advisable to combine antibiotics with sulfonamides.

Для лечения последствий хориоидитов применяют биогенные стимуляторы: экстракт алоэ жидкий, ФиБС, стекловидное тело в виде подкожных инъекций.Biogenic stimulants are used to treat the effects of choroiditis: aloe liquid extract, PhiBs, the vitreous in the form of subcutaneous injections.

а) Лечение хориоретинитов туберкулезной этиологии.a) Treatment of chorioretinitis of tuberculous etiology.

До последнего времени пациентам с впервые выявленным туберкулезом глаз традиционно назначался длительный основной курс этиотропной химиотерапии (до 9-12 месяцев). Тем не менее отмечалось немало рецидивов. В последние годы во фтизиатрии научно обоснован переход к сокращению сроков лечения при его интенсификации. Проведенный нами ретроспективный анализ эффективности специфического лечения больных туберкулезом глаз подтвердил возможность клинического излечения за более короткие сроки, хотя, судя по результатам туберкулиновых проб, далеко не у всех больных. По всей вероятности, одновременно необходима интенсификация лечения в связи с появлением резистентных форм микобактерий.Until recently, patients with newly diagnosed eye tuberculosis have traditionally been prescribed a long main course of etiotropic chemotherapy (up to 9-12 months). Nevertheless, a lot of relapses were noted. In recent years, a transition to a reduction in the duration of treatment with its intensification has been scientifically substantiated in phthisiology. Our retrospective analysis of the effectiveness of specific treatment of patients with tuberculosis of the eyes confirmed the possibility of clinical cure in a shorter time, although, judging by the results of tuberculin tests, not all patients. In all likelihood, at the same time, intensification of treatment is necessary due to the emergence of resistant forms of mycobacteria.

Исходя из этих представлений и учитывая опыт отечественных фтизиатров и рекомендации ВОЗ, предлагаются альтернативные схемы системного и местного этиотропного лечения для впервые выявленных больных туберкулезом глаз (Устинова Е.И., 2001).Based on these ideas and taking into account the experience of domestic phthisiatricians and WHO recommendations, alternative schemes of systemic and local etiotropic treatment are proposed for newly diagnosed patients with tuberculosis of the eye (Ustinova E.I., 2001).

Форма заболевания Form of the disease Этап лечения Stage of treatment начальная фаза initial phase фаза продолжения continuation phase Наиболее тяжелые формы (с экссудативным типом реакции): диффузно-очаговый хориоретннит, генерализованный увеит, диссеминированный хориоретинит и др. The most severe forms (with an exudative type of reaction): diffuse focal chorioretne, generalized uveitis, disseminated chorioretinitis, etc. 2.ИРПС 2. IRPS 4 ИР (4.ИП) 4 IR (4.IP) Остальные, менее тяжелые формы тубер- The remaining, less severe forms of tuberculosis 2.ИРП 2. IRP 4.И₃Р₃ 4.I ₃ P ₃ кулеза глаз cool eyes 4.И₃П₃ 4. And ₃ P ₃ 4.М₃П₃ 4.M ₃ P ₃

Примечание. В аббревиатурах: И - Изониазид (Тубазид), Р - Рифампицин (Рифадин), П - Пиразинамид, С - Стрептомицин, М - Метазид. Цифра перед обозначениями препаратов указывает на продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы указывает, сколько раз в течение недели следует принимать препарат.Note. In abbreviations: I - Isoniazid (Tubazid), P - Rifampicin (Rifadin), P - Pyrazinamide, C - Streptomycin, M - Metazid. The number before the designation of drugs indicates the duration of this phase in months. The number below the letter indicates how many times a drug should be taken during the week.

В соответствии с тяжестью клинических проявлений выделяют 2 лечебные категории больных. В начальной фазе лечения (2 месяца) больным с тяжелыми формами туберкулеза глаз назначается по 4 химиопрепарата, остальным больным (со средними по тяжести формами заболевания) - по 3 химиопрепарата. В фазе продолжения лечения (4 месяца) больным обеих категорий рекомендуется назначать по 2 химиопрепарата ежедневно или 3 раза в неделю. Параллельно с системным лечением должна проводиться местная этиотропная химиотерапия.In accordance with the severity of the clinical manifestations, 2 treatment categories of patients are distinguished. In the initial phase of treatment (2 months), patients with severe tuberculosis of the eye are prescribed 4 chemotherapy drugs, the rest of the patients (with moderately severe forms of the disease) - 3 chemotherapy drugs. In the continuation phase of treatment (4 months), patients of both categories are advised to prescribe 2 chemotherapy drugs daily or 3 times a week. In parallel with the systemic treatment, local etiotropic chemotherapy should be carried out.

Однако использование только туберкулостатиков, обладающих токсическим действием на структуры глазного яблока, а также учитывая токсичность микобактерий туберкулеза, состояние гипоксии не пораженных МБТ клеток (Александрова А.Е., Антоненкова Е.В., 1998), может привести к таким осложнениям, как отслоение пигментного и нейроэпителия и вторичная дистрофия сетчатки.However, the use of only tuberculostatics with a toxic effect on the structures of the eyeball, as well as taking into account the toxicity of mycobacterium tuberculosis, hypoxia of non-affected MBT cells (Alexandrova AE, Antonenkova EV, 1998), can lead to such complications as peeling pigment and neuroepithelium and secondary retinal dystrophy.

- 2 010926- 2 010926

Медикаментозное лечение хориоретинальных дистрофий и других осложнений хориоретинитов туберкулезной этиологии включает в себя антиоксиданты (эмоксипин, токоферол, гистохром, парааминобензойная кислота и др.); биостимуляторы (тауфон, солкосерил, анаболические стероиды); ангиопротекторы и сосудорасширяющие средства (трентал, продектин, кавинтон, дицинон и др.); противосклеротические, ноотропные препараты (мисклерон, пикамилон) [Устинова Е.И., 2002]. Однако вышеизложенные препараты применяются в стадии затихания или в неактивной фазе заболевания как симптоматические средства при уже сформировавшихся осложнениях.Drug treatment of chorioretinal dystrophies and other complications of chorioretinitis of tuberculous etiology includes antioxidants (emoxipin, tocopherol, histochrome, para-aminobenzoic acid, etc.); biostimulants (taufon, solcoseryl, anabolic steroids); angioprotectors and vasodilators (trental, prodectin, cavinton, dicinone, etc.); antisclerotic, nootropic drugs (miscleron, picamilon) [Ustinova EI, 2002]. However, the above preparations are used in the stage of remission or in the inactive phase of the disease as symptomatic agents with already formed complications.

Значимость иммунитета при туберкулезе может быть проиллюстрирована следующими фактами. При локальном первичном инфицировании в течение первой недели 50% макрофагов содержит микобактерий туберкулеза, при повторном инфицировании большинство бактерий быстро разрушается, микобактерий туберкулеза содержит только 3% макрофагов. Этот возбудитель - факультативный внутриклеточный паразит и в организме преимущественно находится в фагосомах макрофагов. Это обусловлено еще и тем, что микобактерий туберкулеза синтезируют фермент, ингибирующий слияние фагосомы с лизосомами. Доминирующие иммунокомпетентные клетки при туберкулезе - Т-лимфоциты, а наиболее распространенный механизм проявления иммунодефицита - нарушение межклональных взаимосвязей за счет расстройств Т-регуляторных влияний и дееспособности цитокинового звена. Т-клетки, пролиферирующие в ответ на специфические антигены микобактерии, секретируют лимфокины, активирующие макрофаги к выполнению защитных функций.The significance of immunity in tuberculosis can be illustrated by the following facts. During the local primary infection during the first week, 50% of the macrophages contain Mycobacterium tuberculosis, and when they are reinfected, most bacteria quickly break down, Mycobacterium tuberculosis contains only 3% of macrophages. This pathogen is an optional intracellular parasite and is found predominantly in the phagosomes of macrophages in the body. This is also due to the fact that mycobacterium tuberculosis synthesizes an enzyme that inhibits phagosome fusion with lysosomes. The dominant immunocompetent cells in tuberculosis are T-lymphocytes, and the most common mechanism for the manifestation of immunodeficiency is a violation of interclonal interactions due to disorders of T-regulatory influences and the ability of the cytokine link. T cells proliferating in response to specific mycobacterial antigens, secrete lymphokines, activating macrophages to perform protective functions.

Одним из характерных поражений пигментного эпителия являются дистрофии сетчатки.One of the characteristic lesions of the pigment epithelium is retinal dystrophy.

б) Лечение дистрофий сетчатки.b) Treatment of retinal dystrophy.

Современные подходы к медикаментозному лечению дистрофий сетчатки направлены на улучшение микроциркуляции и обменных процессов в сетчатке и хориоидее.Modern approaches to medical treatment of retinal dystrophy are aimed at improving microcirculation and metabolic processes in the retina and choroid.

Широкое применение в лечении нашли антикоагулянты прямого и непрямого действия, фибринолитические, сосудорасширяющие, антисклеротические средства, ферменты, коферменты, витамины, ангиопротекторы, гормоны, анаболические стероиды и др. (К. Трутнева, 1976; Л. Мошетова, 1977; Г. Смолякова, 1988). Ряд авторов отмечает положительный эффект от применения антикоагулянтов, в частности гепарина (Л. Мошетова, 1977). Однако лечение антикоагулянтами в пожилом возрасте следует проводить с большой осторожностью из-за опасности геморрагических осложнений. При наличии язвенной болезни, геморроя с кровотечением, заболеваний печени, почек, гипертонической болезни применение антикоагулянтов не рекомендуется.Anticoagulants of direct and indirect action, fibrinolytic, vasodilator, anti-sclerotic drugs, enzymes, coenzymes, vitamins, angioprotectors, hormones, anabolic steroids, etc., have found wide application in treatment. (K. Trutneva, 1976; L. Moshetova, 1977; G. Smolyakova, 1988). A number of authors note the positive effect from the use of anticoagulants, in particular heparin (L. Moshetova, 1977). However, treatment with anticoagulants in old age should be carried out with great caution because of the danger of hemorrhagic complications. In the presence of peptic ulcer, hemorrhoids with bleeding, liver disease, kidney disease, hypertension, the use of anticoagulants is not recommended.

При назначении спазмолитических, сосудорасширяющих, гипотензивных средств следует соблюдать осторожность и учитывать уровень не только артериального давления, но и мочевины в крови, так как при нефросклерозе, сморщенной почке средства, понижающие артериальное давление, могут способствовать гиперазотемии. При этом в связи с ухудшением функции почек усиливается также кумулирование различных медикаментозных средств, даже таких, которым это не свойственно. В пожилом и старческом возрасте значительное понижение артериального давления может вызвать тромбоз вен сетчатки. В силу указанных причин при назначении гипотензивных средств лицам пожилого и старческого возраста необходим строго индивидуальный подход.When prescribing antispasmodic, vasodilator, antihypertensive drugs, care should be taken to take into account not only blood pressure, but also blood urea, as with nephrosclerosis, shrunken kidney, blood pressure lowering drugs may contribute to hyperasotemia. At the same time, due to the deterioration of the kidney function, the cumulation of various drugs, even those that are not typical, is also enhanced. In old and old age, a significant decrease in blood pressure can cause retinal vein thrombosis. For these reasons, when prescribing antihypertensive drugs for elderly and old people, a strictly individual approach is required.

Предложено также применять половые гормоны (связанные эстрогены), которые предупреждают возможность возникновения кровоизлияний при заболеваниях, сопровождающихся повышенной проницаемостью сосудов. Половые гормоны пожилым и старым людям следует применять с большой осторожностью, так как у старческого организма возможна повышенная чувствительность к ним.It is also proposed to use sex hormones (estrogen-bound), which prevent the possibility of hemorrhages in diseases involving increased vascular permeability. Sex hormones for elderly and old people should be used with great caution, since the senile organism may be sensitive to them.

В лечении дистрофических заболеваний сетчатки широко применяется тканевая терапия - алоэ, ФИБС, стекловидное тело, взвесь плаценты, плацентарная кровь, взвесь эмбриональной ткани. Г. Смолякова (1988), учитывая, что одним из этиологических моментов в развитии ЦИХРД может быть нарушение нейрогуморальных процессов, считает целесообразным применение препаратов, влияющих на эти процессы, - фосфадена, этимизола, пиридоксина, а также антикининовых препаратов.In the treatment of degenerative diseases of the retina tissue therapy is widely used - aloe, FIBS, vitreous body, placenta suspension, placental blood, suspension of embryonic tissue. G. Smolyakova (1988), considering that one of the etiological moments in the development of TSHRD may be a violation of neurohumoral processes, considers it appropriate to use drugs that affect these processes - phosphadena, etizola, pyridoxine, as well as antikinin drugs.

А. Днепровская и С. Харинцева (1988) опубликовали первую работу о возможностях применения ретиналамина - лиофилизированного порошка для инъекций, представляющего собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из сетчатки глаза крупного рогатого скота и свиней. Ретиналамин влияет на состояние системы гемокоагуляции и обладает иммуномодулирующим действием.A. Dneprovskaya and S. Kharintseva (1988) published the first paper on the possibilities of using retinalamin, a lyophilized powder for injection, which is a complex of polypeptide fractions isolated from the retina of cattle and pigs. Retinalamin affects the state of the hemocoagulation system and has an immunomodulatory effect.

Существует еще множество препаратов, которые применяются для лечения и профилактики дистрофических заболеваний сетчатки, однако, стойкого улучшения зрения, как правило, получить не удается. Большинство авторов признают, что консервативная терапия эффективна лишь на ранних стадиях процесса и результаты ее нестабильны.There are many more drugs that are used for the treatment and prevention of degenerative diseases of the retina, however, a persistent improvement in vision, as a rule, can not be obtained. Most authors recognize that conservative therapy is effective only in the early stages of the process and its results are unstable.

Широкое применение для коррекции процессов перекисного окисления липидов получили антиоксиданты (токоферол).Antioxidants (tocopherol) have been widely used for the correction of lipid peroxidation processes.

Таким образом, арсенал препаратов для лечения заболеваний заднего отдела глазного яблока, сопровождающихся нарушением пигментного эпителия, в настоящее время достаточно разнообразен.Thus, the arsenal of drugs for the treatment of diseases of the posterior part of the eyeball, accompanied by a violation of the pigment epithelium, is currently quite diverse.

Тем не менее следует подчеркнуть, что практически отсутствуют средства, позволяющие восстанавливать базисные нарушения в системе взаимоотношений иммунологических и нейротрофических процессов,Nevertheless, it should be emphasized that there are practically no means to restore the basic disturbances in the system of interrelations of immunological and neurotrophic processes,

- 3 010926 улучшать метаболизм клеток, оказывать цитопротекторный эффект, корригировать систему местного иммунитета.- 3 010926 improve cell metabolism, provide a cytoprotective effect, correct the local immunity system.

Задачей данного изобретения является получение средства для этиопатогенетической терапии заболеваний заднего отдела глазного яблока различной этиологии, обладающего антибактериальной и противовирусной активностью на основе иммунокорригирующих механизмов, в том числе вследствие синтеза эндогенных (собственных) интерферонов; одновременно обладающего выраженным цитопротекторным действием, за счет активации метаболизма клеток, в том числе иммунокомпетентных; разработка способа лечения заболеваний заднего отдела глаза, которые сопровождаются нарушением пигментного этителия, в том числе активных туберкулезных хориоретинотов.The objective of this invention is to obtain an agent for the etiopathogenetic therapy of diseases of the posterior part of the eyeball of various etiologies, which has antibacterial and antiviral activity based on immunocorrective mechanisms, including due to the synthesis of endogenous (own) interferons; at the same time having a pronounced cytoprotective effect, due to the activation of cell metabolism, including immunocompetent; development of a method for the treatment of diseases of the posterior part of the eye, which are accompanied by a violation of the pigment ethithelium, including active tuberculous chorioretinotus.

Техническим результатом заявленного изобретения является энергизованная стабильная форма бис(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината натрия с сохраняемой дисульфидной связью и способ ее получения, а также разработка нового способа лечения заболеваний заднего отдела глазного яблока различной этиологии.The technical result of the claimed invention is energized stable form of bis (y-b-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate sodium with maintained disulfide bond and its preparation, as well as the development of a new method for treating diseases of the posterior part of the eyeball of various etiologies.

Интегративным результатом биолого-фармакологических эффектов заявляемого в изобретении средства как препарата для лечения заболеваний заднего отдела глазного яблока, сопровождающихся нарушением пигментного эпителия, является его способность регулировать соотношение гуморального и клеточного иммунитета, а также метаболические процессы, лежащие в основе пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток.The integrative result of the biologo-pharmacological effects of the drug claimed in the invention as a drug for the treatment of diseases of the posterior eyeball, accompanied by a violation of the pigment epithelium, is its ability to regulate the ratio of humoral and cellular immunity, as well as the metabolic processes underlying cell proliferation, differentiation and apoptosis.

Для решения этой задачи предложена группа изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом, а именно энергизованная стабильная форма бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината натрия с сохраняемой дисульфидной связью в качестве средства для лечения заболеваний заднего отдела глаза, которые сопровождаются нарушением пигментного эпителия, в том числе формированием активных туберкулезных хориоретинитов;To solve this problem, a group of inventions united by a single inventive concept was proposed, namely, the energetic stable form of bis- (y-l-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate sodium with a disulfide bond preserved as a means for treating diseases of the posterior eye, which are accompanied by a violation of the pigment epithelium, including the formation of active tuberculous chorioretinitis;

способ получения энергизованной формы бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината натрия, включающий окисление исходного соединения - восстановленного глутатиона (у-Ь-глутамил-Ьцистеинилглицина) пероксид карбонатом натрия в присутствии фермента каталазы путем перемешивания водного раствора исходного вещества и указанных реагентов в течение 30 мин при температуре 2030°С и рН 8-9; выделение свободного гексапептида бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицина; перевод окисленной формы гексапептида (дисульфидглутатиона) в натриевую соль посредством обработки его водного раствора 4Ν раствором ΝαΟΗ; фильтрацию полученного раствора; стабилизацию дисульфидной связи гексапептида путем облучения раствора ультрафиолетовыми лучами; выделение конечного продукта методом лиофильной сушки;The method of obtaining energy-derived form of bis- (y-l-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate sodium, including oxidation of the parent compound - reduced glutathione (y-b-glutamyl-bcysteinylglycine) peroxide with sodium carbonate in the presence of the enzyme catalase by mixing an aqueous solution the original substance and these reagents for 30 min at a temperature of 2030 ° C and pH 8-9; release of bis (y-b-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycine free hexapeptide; conversion of the oxidized form of hexapeptide (disulfide glutathione) into the sodium salt by treating it with an aqueous solution with a 4Ν solution of ΝαΟΗ; filtering the resulting solution; stabilization of disulfide bond of hexapeptide by irradiating the solution with ultraviolet rays; the selection of the final product by the method of freeze drying;

способ лечения заболеваний заднего отдела глаза, которые сопровождаются нарушением пигментного эпителия, в том числе развитием активных туберкулезных хориоретинитов, характеризующийся тем, что бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицинат натрия применяют в монорежиме и/или в составе базовой специфической антибактериальной и противотуберкулезной химиотерапии в виде парабульбарных, и/или подкожных, и/или внутримышечных инъекций ежедневно 1-2 раза в день по 0,5 мл 1-3% раствора до получения терапевтического эффекта, но не менее чем в количестве 15 процедур, курс лечения продолжают до исчезновения симптомов заболевания, но не менее 14 дней.A method of treating posterior eye diseases that are accompanied by a violation of the pigment epithelium, including the development of active tuberculous chorioretinitis, characterized by the fact that bis- (y-g-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate sodium is used in mono mode and / or basic specific antibacterial and tuberculosis chemotherapy in the form of parabulbar and / or subcutaneous and / or intramuscular injections daily 1-2 times a day in 0.5 ml of 1-3% solution to obtain a therapeutic effect, but not less than 15 procedures, treatment is continued until the symptoms of the disease disappear, but not less than 14 days.

В настоящем изобретении используется следующая, принятая в этой области, терминология.In the present invention, the following terminology is used.

Метаболизм - совокупность всех биохимических реакций, происходящих в клетках живых организмов.Metabolism is the totality of all biochemical reactions occurring in the cells of living organisms.

Апоптоз - подразумевает морфологически распознаваемую форму генетически программированной клеточной гибели. Механизмом апоптоза стареющие клетки удаляются из организма, индуцируется гибель клеток во время эмбриогенеза, а также «отработавших» активированных иммунных клеток. В классическом определении, таким образом, апоптоз определяется как физиологическое самоубийство клеток.Apoptosis - implies a morphologically recognizable form of genetically programmed cell death. By the mechanism of apoptosis, senescent cells are removed from the body, cell death is induced during embryogenesis, as well as “spent” activated immune cells. In the classical definition, therefore, apoptosis is defined as the physiological suicide of cells.

Цитокины - регуляторные вещества белковой природы, продуцируемые иммунокомпетентными клетками. Динамика и содержание цитокинов определяют характер и особенности течения различных, в том числе и инфекционных и аллергических, заболеваний глаза.Cytokines are protein regulatory substances produced by immunocompetent cells. The dynamics and content of cytokines determine the nature and characteristics of the course of various, including infectious and allergic, eye diseases.

Хориоретиниты - воспалительные заболевания сосудистой оболочки глаза и сетчатки.Chorioretinitis - inflammatory diseases of the choroid and retina.

Геморрагии - кровоизлияния.Hemorrhages - hemorrhages.

Ретинальные (от лат. тейпа - сетчатка) - относящиеся к внутренней оболочке глаза.Retinal (from the Latin. Teip - retina) - related to the inner shell of the eye.

Макула - центральная зона сетчатки.Macula is the central zone of the retina.

НАДФ-Н-зависимая редуктазная система - ферментативная система, которая обеспечивает превращение дисульфидглутатиона в восстановленный глутатион вследствие разрыва дисульфидной связи.NADPH-dependent reductase system is an enzymatic system that allows the conversion of disulfide glutathione into reduced glutathione due to disulfide bond breaking.

Каталаза - фермент, который расщепляет перекись водорода с выделением молекулярного кислорода.Catalase is an enzyme that breaks down hydrogen peroxide with the release of molecular oxygen.

ЭФИ - электрофизиологическое исследование.EFI - electrophysiological study.

ЭРГ - электроретинография (от электро-, лат. тейпа - сетчатая оболочка глаза и -графия), метод исERG - electroretinography (from electro-, lat. Teip - reticular membrane of the eye and graphics), the method of

- 4 010926 следования функции органа зрения посредством регистрации биоэлектрических потенциалов сетчатки, образующихся в результате воздействия света на глаз. Графическая запись биоэлектрических потенциалов называется электроретинограммой (ЭРГ).- 4 010926 following the function of the organ of vision through the registration of retinal bioelectric potentials, resulting from the exposure of light to the eye. The graphical recording of bioelectric potentials is called an electroretinogram (ERG).

А-волна и В-волна - показатели ЭРГ.A-wave and B-wave - ERG indicators.

СТ - стекловидное тепло.ST - vitreous heat.

Опацитаты - воспалительные клеточные элементы.Opatsitaty - inflammatory cellular elements.

Известны средство дисульфидглутатион [Краткая химическая энциклопедия, М., «Советская энциклопедия», т. 1, 1961, с. 979-980] и способ лечения различных форм туберкулеза легких [патент КП № 2197984, А 61К 38/08, А 61Р 31/06], в котором раскрыта концептуальная модель использования препаратов на основе дисульфидглутатиона для лечения лекарственно-резистентного туберкулеза. Однако средство, указанное в патенте, оказалось не оптимальным с точки зрения сохранности дисульфидной связи и, следовательно, химической стабильности лекарственного препарата, полученного на основе бис(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината натрия (дисульфидглутатиона).Known means disulfide glutathione [Brief chemical encyclopedia, M., "Soviet encyclopedia", t. 1, 1961, p. 979-980] and a method of treating various forms of pulmonary tuberculosis [patent KP No. 2197984, A 61K 38/08, A 61 P 31/06], which discloses a conceptual model of the use of disulfide glutathione preparations for the treatment of drug-resistant tuberculosis. However, the agent mentioned in the patent was not optimal from the point of view of the preservation of the disulfide bond and, consequently, the chemical stability of the drug obtained on the basis of bis (y-b-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate sodium (disulfide glutathione).

В качестве предпочтительного воплощения заявляемого изобретения, обеспечивающего новый уровень терапии заболеваний заднего отдела глазного яблока, сопровождающихся нарушением пигментного эпителия, предлагается средство - энергизованная стабильная форма бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бисглицината натрия с сохраняемой дисульфидной связью, что обеспечивает биофизическую и биохимическую стабильность данного вещества и, следовательно, его фармацевтическую активность в биологических средах.As a preferred embodiment of the claimed invention, providing a new level of therapy for diseases of the posterior part of the eyeball, accompanied by a violation of the pigment epithelium, a remedy is proposed - energized stable form of bis- (y-b-glutamyl) -b-cystinyl-bisglycinate sodium with maintained disulfide bond, which provides biophysical and biochemical stability of the substance and, therefore, its pharmaceutical activity in biological media.

Разработан способ получения энергизованной формы бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бисглицината натрия, обеспечивающий стабильность формулы дисульфидглутатиона и его новые биологофармакологические эффекты на основе высокой биохимической реакционной способности и тропности к клеткам пигментного эпителия.A method has been developed for the preparation of the energized form of sodium bis- (y-l-glutamyl) -b-cystinyl-bisglycinate, ensuring the stability of the disulfide glutathione formula and its new biologo-pharmacological effects based on high biochemical reactivity and tropism for the pigment epithelium cells.

Согласно изобретению авторы впервые показали и обосновали в клинической практике, что применение энергизированного аналога дисульфид-глутатиона в терапии больных заболеваниями заднего отдела глаза с поражением пигментного эпителия в монорежиме и сочетании с традиционной терапией позволяет достичь высокого терапевтического эффекта.According to the invention, the authors for the first time showed and substantiated in clinical practice that the use of energized disulfide-glutathione analogue in the treatment of patients with diseases of the posterior part of the eye with lesions of the pigment epithelium in mono mode and combination with traditional therapy allows to achieve a high therapeutic effect.

Способ получения энергизованной формы бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината натрия включает окисление исходного соединения - восстановленного глутатиона (у-Ь-глутамил-Ь-цистеинилглицина) - пероксид карбонатом натрия в присутствии фермента каталазы путем перемешивания водного раствора исходного вещества и указанных реагентов в течение 30 мин при температуре 20-30°С и рН 8-9;The method of obtaining energy-derived form of bis- (y-L-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate sodium involves the oxidation of the parent compound, reduced glutathione (y-b-glutamyl-b-cysteinylglycine) - sodium carbonate peroxide in the presence of the enzyme catalase by mixing an aqueous solution of the starting material and these reagents for 30 minutes at a temperature of 20-30 ° C and a pH of 8-9;

выделение свободного гексапептида бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицинаisolation of free bis- (y-b-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycine hexapeptide

Н-у-Ь-О1и-Ь-Су5-<31у-ОН Н-у-Ь-01и-Ь-Су8-01у-ОН перевод окисленной формы гексапептида (дисульфидглутатиона) в натриевую соль посредством обработки его водного раствора 4Ν раствором ΝαΟΗ;Hy-b-O1i-b-Cy5- <31y-OH Hy-B-01i-b-Cy8-01y-OH conversion of the oxidized form of hexapeptide (disulfide glutathione) into the sodium salt by treating its aqueous solution with 4Ν solution ΝαΝ;

фильтрацию полученного после окисления раствора;filtering the solution obtained after oxidation;

стабилизацию дисульфидной связи гексапептида путем облучения реакционного раствора с помощью аппарата для ультрафиолетового облучения;stabilization of the disulfide bond of the hexapeptide by irradiating the reaction solution with an ultraviolet irradiation apparatus;

выделение конечного продукта методом лиофильной сушки.isolation of the final product by the method of freeze drying.

Способ иллюстрируется следующим примером.The method is illustrated by the following example.

Пример 1.Example 1

Восстановленный глутатион (С8Н) в количестве 1,22 г (8 ммоль) суспендируют в 5 мл дистиллированной воды и при перемешивании добавляют 1 мл (8 ммоль) 4Ν раствора ΝαΟΗ. Полученный прозрачный раствор охлаждают до температуры 18-19°С и далее в реакционную смесь прибавляют 2,8 мл 3% раствора пероксид карбоната натрия (аддитивное соединение перекиси водорода и №₂СО₃). Пероксид карбоната натрия добавляют небольшими порциями в течение 3 мин с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 23 °С. Через 3-5 мин после внесения пероксида карбоната натрия в реакционную смесь добавляют 100 мкг фермента каталазы. Через 30 мин после добавления всех реагентов в реакционный раствор помещают электрод потенциометра и определяют рН раствора. Если рН менее 8,5, по каплям добавляют 4Ν раствор №1ОН до рН 8-9.The reduced glutathione (C8H) in the amount of 1.22 g (8 mmol) is suspended in 5 ml of distilled water and 1 ml (8 mmol) of a 4Ν ΝαΝ solution is added with stirring. The resulting clear solution is cooled to a temperature of 18-19 ° C and then 2.8 ml of a 3% solution of sodium carbonate peroxide (an additive of hydrogen peroxide and No. ₂ CO ₃ ) are added to the reaction mixture. Sodium carbonate peroxide is added in small portions over 3 minutes at such a rate that the temperature of the reaction mixture does not exceed 23 ° C. 3-5 minutes after adding sodium carbonate peroxide, 100 μg of catalase enzyme is added to the reaction mixture. 30 minutes after all reagents are added, the potentiometer electrode is placed in the reaction solution and the pH of the solution is determined. If pH is less than 8.5, 4 Ν solution of ОН1OH is added dropwise to pH 8-9.

Контроль полноты прохождения реакции окисления осуществляют методом ВЭЖХ. Если по данным ВЭЖХ после стандартного интегрирования хроматограммы содержание окисленной формы глутатиона составляет менее 97%, перемешивание продолжают еще 30 мин и контроль методом ВЭЖХ повторяют. Если результат равен или превышает 97%, реакцию считают законченной и фильтруют полученный раствор под вакуумом.Control of the completeness of the oxidation reaction is carried out by HPLC. If, according to HPLC data, after the standard integration of the chromatogram, the content of the oxidized form of glutathione is less than 97%, stirring is continued for another 30 minutes and the HPLC monitoring is repeated. If the result is equal to or greater than 97%, the reaction is considered complete and the resulting solution is filtered under vacuum.

После фильтрации раствор подвергают ультрафиолетовому облучению (УФО) на аппарате типа «Изольда» при следующем режиме: мощность источника излучения - 8 Вт; длина волны - 254 нм; скорость прокачки реакционного раствора, мл/мин - 10/20.After filtration, the solution is subjected to ultraviolet irradiation (UVR) on an Isolde device in the following mode: the power of the radiation source is 8 W; wavelength - 254 nm; pumping speed of the reaction solution, ml / min - 10/20.

Далее проводится лиофильная сушка водного раствора препарата согласно инструкции по испольNext is the freeze drying of an aqueous solution of the drug according to the instructions for use

- 5 010926 зованию установки для лиофильной сушки.- 5 010926 freeze drying unit.

Преимущество разработанного оригинального способа получения окисленного глутатиона с сохраняемой энергизованной дисульфидной связью заключается в использовании катализатора фермента каталазы и пероксида натрия. Каталаза - уникальный фермент, расщепляющий перекись водорода (Н₂О₂) с выделением молекулярного кислорода, окисляющего восстановленный глутатион благодаря карбонату натрия в щелочной среде. Проведенные исследования показали, что образование окисленного глутатиона (С88С) необходимо проводить при рН 8-9; в нейтральной и кислой областях выход С88С резко снижается. Последующее облучение раствора окисленного глутатиона ультрафиолетом обеспечивает образование новых водородных связей между атомом водорода молекулы ΝΗ₂ и атомами кислорода в молекуле окисленного глутатиона (дисульфидглутатиона). Наряду с этим УФО обеспечивает новую биофизику молекулы дисульфидглутатиона в связи с появлением источников лабильных π-электронов и формированием донорно-акцепторных свойств в рамках одной молекулы.The advantage of the developed original method of producing oxidized glutathione with an energy-saving disulfide bond preserved is the use of a catalase enzyme catalyst and sodium peroxide. Catalase is a unique enzyme that breaks down hydrogen peroxide (H ₂ O ₂ ) with the release of molecular oxygen that oxidizes reduced glutathione due to sodium carbonate in an alkaline medium. Studies have shown that the formation of oxidized glutathione (C88C) should be carried out at pH 8-9; in neutral and acidic areas, the yield of C88C is sharply reduced. Subsequent irradiation of a solution of oxidized glutathione with ultraviolet provides for the formation of new hydrogen bonds between the hydrogen atom of molecule ΝΗ ₂ and oxygen atoms in the molecule of oxidized glutathione (disulfide glutathione). Along with this, the UVR provides a new biophysics of the disulfide glutathione molecule in connection with the appearance of sources of labile π-electrons and the formation of donor-acceptor properties within the framework of one molecule.

Данные биофизические эффекты обусловливают новую биохимию дисульфидглутатиона, а именно устойчивость молекул дисульфидглутатиона к воздействию фермента, присутствующего в крови и клетках животных организмов, НАДФ-Н⁺-зависимой глутатион-редуктазе, восстанавливающий окисленный глутатион до восстановленного (С8Н).These biophysical effects cause a new biochemistry of disulfide glutathione, namely the stability of disulfide glutathione molecules to the effects of the enzyme present in the blood and cells of animal organisms, NADPH ⁺ -dependent glutathione reductase, reducing oxidized glutathione to reduced (C8H).

Таким образом, предложен новый способ получения фармацевтически активного вещества - энергизованной формы бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистинил-бис-глицината натрия, отличающийся от уже известных способов более высоким выходом целевого продукта, степенью чистоты, стабильностью получаемой формы и удобством применения в процессе масштабирования.Thus, a new method of obtaining a pharmaceutically active substance, an energy-form of bis- (y-b-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate sodium, differs from the already known methods in a higher yield of the target product, degree of purity, stability of the resulting form and usability in the process of scaling.

На основе этой стабильной базовой субстанции может быть получен ряд стабильных готовых лекарственных форм с длительными сроками хранения - не менее 3 лет.Based on this stable base substance, a number of stable finished dosage forms with a long shelf life of at least 3 years can be obtained.

На основании доклинических исследований установлено, что заявляемое средство обладает уникальными биолого-фармакологическими эффектами, обеспечивая иммунорегулирующее действие, в том числе активацию противоинфекционного иммунитета, нормализацию метаболических процессов в клетках глаза наряду с наработкой противовоспалительных цитокинов.Based on preclinical studies, it has been established that the claimed agent has unique biological and pharmacological effects, providing an immunoregulatory effect, including activation of anti-infective immunity, normalization of metabolic processes in eye cells, along with accumulation of anti-inflammatory cytokines.

Названные биолого-фармакологические эффекты в основном обусловлены механизмами биохимической и иммунологической активности энергизованной формы дисульфидглутатиона вследствие ее позитивного влияния на метаболизм и, отсюда, на биоэнергетику клеток сетчатки и сосудистой оболочки глаза и резидентных макрофагов тканей глаза. Основным свойством заявляемого средства является его способность оказывать дифференцированное воздействие на нормальные (стимуляция метаболизма, пролиферации и дифференцировки) и инфицированные микобактериями туберкулеза (индукция апоптоза) клетки. Цитопротекторные эффекты энергизованной формы дисульфидглутатиона, лежащие в основе его позитивных нейротрофических эффектов, связаны с регуляцией тиол-дисульфидного обмена и новым уровнем регулируемого соотношения ключевых факторов биологического окисления НАД'/НАД· Н' и НАДФ'/НАДФ^Н', что имеет принципиальное значение для нормализации метаболизма пигментного эпителия.These biological and pharmacological effects are mainly due to the mechanisms of biochemical and immunological activity of the energetic form of disulfide glutathione due to its positive effect on metabolism and, hence, on the bioenergy of retinal and choroid cells and resident macrophages of eye tissues. The main property of the proposed drug is its ability to have a differential effect on normal (stimulation of metabolism, proliferation and differentiation) and infected with Mycobacterium tuberculosis (induction of apoptosis) cells. The cytoprotective effects of the energetic form of disulfide glutathione underlying its positive neurotrophic effects are associated with the regulation of thiol-disulfide metabolism and the new level of the regulated ratio of key factors of biological oxidation NAD '/ NAD · H' and NADF / NADP ^ H ', which is of fundamental importance to normalize the metabolism of the pigment epithelium.

Указанные биолого-фармакологические эффекты обусловили высокую терапевтическую эффективность препарата на основе энергизованной формы дисульфидглутатиона в качестве средства лечения заболеваний заднего отдела глаза, сопровождающихся нарушением пигментного эпителия, которая была продемонстрирована в процессе клинических исследований.These biological-pharmacological effects have led to a high therapeutic efficacy of the drug based on the energized form of disulfide glutathione as a means of treating diseases of the posterior eye, accompanied by a violation of the pigment epithelium, which was demonstrated in clinical studies.

Согласно изобретению клиническая результативность заявляемого средства и способа его применения в качестве фармацевтического препарата для лечения заболеваний заднего отдела глаза с нарушением пигментного эпителия, в том числе активных туберкулезных хориоретинитов, обеспечивается следующими видами активности предлагаемого средства:According to the invention, the clinical effectiveness of the proposed drug and the method of its use as a pharmaceutical preparation for the treatment of diseases of the posterior eye with impaired pigment epithelium, including active tuberculous chorioretinitis, are provided by the following types of activity of the proposed drug:

иммунокорригирующей активностью вследствие регуляции местного иммунитета, в первую очередь посредством активации функции резидентных макрофагов;immunocorrective activity due to regulation of local immunity, primarily through the activation of the function of resident macrophages;

цитопротекторной активностью вследствие активации метаболизма и биоэнергетики клеток глаза; антибактериальной и противовирусной активностью вследствие повышения уровня содержания эндогенных интерферонов;cytoprotective activity due to the activation of metabolism and bioenergy of eye cells; antibacterial and antiviral activity due to increased levels of endogenous interferons;

противовоспалительным действием и репаративной активностью вследствие регуляции уровня содержания провоспалительных цитокинов и стимуляцией тиол-дисульфидного обмена;anti-inflammatory action and reparative activity due to the regulation of the level of pro-inflammatory cytokines and stimulation of thiol-disulfide metabolism;

индукцией апоптоза инфицированных клеток, что обеспечивает сохранение чувствительности к действию традиционной антибактериальной и противовирусной химиотерапии.induction of apoptosis of infected cells, which ensures the preservation of sensitivity to the action of traditional antibacterial and antiviral chemotherapy.

Согласно изобретению способ лечения заболеваний заднего отдела глаза, сопровождающихся нарушением пигментного эпителия, в том числе, вследствие активных туберкулезных хориоретинитов, заключается в назначении пациенту, нуждающемуся в этом, предлагаемого средства, причем применение препарата осуществляется по крайней мере один раз в день в течение периода времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта.According to the invention, a method of treating diseases of the posterior eye, accompanied by a violation of the pigment epithelium, including due to active tuberculosis chorioretinitis, is intended to be administered to the patient in need of this, the proposed remedy, and the use of the drug is carried out at least once a day for a period of time necessary to achieve a therapeutic effect.

Согласно изобретению предлагаемое средство применяется в виде парабульбарных, подкожных и внутримышечных инъекций 1-2 раза в день по 0,5 мл 1-3% раствора; курс лечения продолжают до исчезAccording to the invention, the proposed remedy is applied in the form of parabulbar, subcutaneous and intramuscular injections 1-2 times a day in 0.5 ml of 1-3% solution; the treatment is continued until disappeared

- 6 010926 новения симптомов заболевания, но не менее 14 дней.- 6 010926 new symptoms of the disease, but not less than 14 days.

Ниже приведены примеры клинической реализации и результаты лечения больных хориоретинитами и дистрофиями сетчатки.The following are examples of clinical implementation and the results of treatment of patients with chorioretinitis and retinal dystrophy.

Примеры реализации.Examples of implementation.

Пример реализации 2.An example implementation 2.

Обоснованием для заявляемого способа лечения являются данные, полученные в эксперименте на 28 кроликах породы шиншилла (52 глаза): в серии 1 - парабульбарное введение 1% раствора вещества на фоне антибактериальной терапии (АБТ), в серии 2 - внутримышечное введение 1% раствора вещества на фоне АБТ, в серии 3 - внутримышечное введение 3% раствора вещества на фоне АБТ, в серии 4 - контроль (только АБТ).The rationale for the proposed method of treatment is the data obtained in the experiment on 28 rabbits of the chinchilla breed (52 eyes): in series 1 - parabulbar injection of 1% solution of the substance against the background of antibacterial therapy (ABT), in series 2 - intramuscular injection of 1% solution of the substance on ABT background, in series 3 - intramuscular injection of a 3% solution of a substance against ABT background, in series 4 - control (ABT only).

При изучении эффективности лечения было отмечено, что самые лучшие результаты наблюдались в серии 1 опытов (см. таблицу). При местном применении вещества было зафиксировано уменьшение размеров очага (2,46±0,47/2,2±0,54 ЬП), экссудации (1,68±0,36/1,2±0,44 балла), проминенции (2,2±0,24/1,6±0,32 дптр) после проведения курса лечения. Внутримышечное введение вещества (серия 2 опытов) оказалось менее эффективным, несмотря на то, что явления экссудации и проминенция несколько уменьшились (1,8±0,40/1,6±0,34 балла и 2,0±0,44/1,8±1,6 дптр), размеры очага остались неизменными (2,2±0,34 ΌΌ). Внутримышечное введение 3% раствора вещества (серия 3 опытов) оказалось менее эффективным, чем парабульбарное введение, однако эффективнее, чем внутримышечное введение 1% раствора вещества. В контрольной серии 4, где применялась только химиотерапия, офтальмологические параметры поражения глаз даже несколько увеличились: размер очага 2,24±0,42/2,4±0,40 ΌΌ, проминенция 1,8±0,30/1,85±0,36 диоптрий и лишь экссудация уменьшилась (1,8±0,34/1,7±0,36 балла).When studying the effectiveness of treatment, it was noted that the best results were observed in a series of 1 experiments (see table). With the local application of the substance, a decrease in the size of the focus (2.46 ± 0.47 / 2.2 ± 0.54 IP), exudation (1.68 ± 0.36 / 1.2 ± 0.44 points), induction ( 2.2 ± 0.24 / 1.6 ± 0.32 D) after the course of treatment. Intramuscular administration of the substance (series 2 experiments) turned out to be less effective, despite the fact that the phenomena of exudation and induction somewhat decreased (1.8 ± 0.40 / 1.6 ± 0.34 points and 2.0 ± 0.44 / 1 , 8 ± 1.6 dptr), the size of the focus remained unchanged (2.2 ± 0.34). Intramuscular administration of a 3% solution of a substance (series of 3 experiments) was less effective than parabulbar administration, but more effective than intramuscular administration of a 1% solution of a substance. In the control series 4, where only chemotherapy was used, the ophthalmologic parameters of the eye lesions even slightly increased: the size of the lesion was 2.24 ± 0.42 / 2.4 ± 0.40, prominction 1.8 ± 0.30 / 1.85 ± 0.36 diopters and only exudation decreased (1.8 ± 0.34 / 1.7 ± 0.36 points).

При изучении гистологических срезов удалось установить, что только в серии 1 опытов отмечалась сохранность клеток пигментного эпителия (ПЭ) вне зоны специфического и параспецифического воспаления (фиг. 2). В непосредственной близости к туберкулезной гранулеме большая часть клеток ПЭ была разрушена с выходом пигмента в окружающие ткани. В сериях 2 и 3 опытов деструкция ПЭ с разрывами клеточной оболочки, разрежением пигмента или его элиминация наблюдалась во всех препаратах и на площади, превышающей размеры специфического и параспецифического воспаления (фиг. 1). В некоторых препаратах такие изменения прослеживались вплоть до зубчатой линии. Следует отметить, что состояние слоев сетчатки вне зоны очага в серии 1 опытов было удовлетворительным, тогда как в сериях 24 определялись явления деструкции и отека ее слоев.In the study of histological sections, it was possible to establish that only in series 1 of experiments, the pigment epithelium (PE) cells were preserved outside the zone of specific and paraspecific inflammation (Fig. 2). In the immediate vicinity of the tuberculous granuloma, most of the PE cells were destroyed with the release of pigment into the surrounding tissues. In series 2 and 3 of experiments, destruction of PE with breaks in the cell wall, rarefaction of the pigment or its elimination was observed in all preparations and over an area larger than the size of a specific and paraspecific inflammation (Fig. 1). In some preparations such changes were traced up to the dentate line. It should be noted that the state of the layers of the retina outside the focus zone in series 1 of the experiments was satisfactory, whereas in series 24 the phenomena of destruction and swelling of its layers were determined.

Пример реализации 3.An example implementation 3.

Клинические исследования были проведены на 12 больных с активным туберкулезным хориоретинитом. Лечение 1% раствором вещества осуществлялось на фоне стандартной противотуберкулезной терапии. По способу введения препарата были выделены две группы: группа 1 - 1% раствор вещества парабульбарно на фоне АБТ, группа 2 - только традиционное противотуберкулезное лечение.Clinical studies were conducted on 12 patients with active tuberculous chorioretinitis. Treatment with a 1% solution of the substance was carried out against the background of standard anti-tuberculosis therapy. According to the method of administration of the drug, two groups were distinguished: group 1 - 1% solution of the substance parabulbarno on the background of ABT, group 2 - only the traditional anti-TB treatment.

При сравнении результатов лечения у больных признаки воспалительной реакции были купированы в более короткие сроки в группе 1, чем в группе 2 (5-6 недель в основной и 8-9 недель в контрольной группах). Офтальмоскопически это характеризовалось уменьшением размеров очага, степени экссудации, уровня проминенции. По данным ЭФИ было зафиксировано повышение амплитуды А-волны (на 68 мкВ и 4-5 мС в основной группе против 3-4 мкВ и 1-2 мС в контрольной группе) и В-волны (8-10 мкВ и 5-7 мС в основной группе против 4-5 мкВ и 2-3 мС в контрольной группе) по сравнению с исходным уровнем, что говорит о нейроцитопротекторном свойстве препарата. По данным компьютерной периметрии было зафиксировано уменьшение размера скотомы в обеих группах исследования, однако, в основной группе эта разница также была больше (на 7% против 4%).When comparing the results of treatment in patients, signs of an inflammatory response were cropped more quickly in group 1 than in group 2 (5-6 weeks in the main group and 8-9 weeks in the control groups). Ophthalmoscopically, this was characterized by a decrease in the size of the focus, the degree of exudation, and the level of induction. According to the EFI data, an increase in the amplitude of the A-wave (68 µV and 4-5 mS in the main group versus 3-4 µV and 1-2 mS in the control group) and B-wave (8-10 µV and 5-7 mS in the main group versus 4-5 mV and 2-3 mS in the control group) compared with the initial level, which indicates the neurocytoprotective properties of the drug. According to computer perimetry, a decrease in the size of the scotoma was recorded in both groups of the study, however, in the main group this difference was also larger (by 7% vs. 4%).

Полученные данные позволяют говорить об эффективности данного способа лечения и целесообразности включения 1% раствора вещества в комплексную противотуберкулезную терапию активных туберкулезных хориоретинитов и других заболеваний заднего отдела глаза, сопровождающихся изменениями пигментного эпителия, гипоксией тканей и интоксикацией.The data obtained suggest the effectiveness of this method of treatment and the desirability of including a 1% solution of the substance in a comprehensive anti-tuberculosis therapy for active tuberculosis chorioretinitis and other diseases of the posterior part of the eye, accompanied by changes in the pigment epithelium, tissue hypoxia and intoxication.

Пример реализации 4 заявленного способа лечения туберкулезных поражений глаза.An example implementation 4 of the claimed method of treating tuberculous lesions of the eye.

Больная З., история болезни № 1054, поступила в отделение туберкулеза глаз СПбНИИФ 01.10.2004 г. по поводу периферического очагового хориоретинита правого глаза туберкулезной этиологии в активной стадии. Туберкулезная этиология установлена в 1987 г. Первое обострение произошло спустя 5 лет, затем через каждые 2 года. Однако с декабря 2003 г. по сентябрь 2004 г. обострений было 4, несмотря на проводимое лечение в противотуберкулезных учреждениях и специализированных санаториях. Офтальмоскопический статус перед началом лечения - острота зрения правого глаза 0,9; в СТ воспалительные клеточные элементы (опацитаты) и плавающие помутнения в задних слоях. Глазное дно: диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розовый, границы в нижней части размыты. По ходу нижнего сосудистого пучка на средней периферии расположен хориоретинальный очаг размером 1,0 ΌΌ, желтоватого цвета, проминирующий (0,5 диоптрий), с нечеткими краями, экссудатом в верхней части и отеком в перифокальной области и несколькими мелкими ретинальными очажками отсева. Периферическая ЭРГ: А-волна 25 мкВ и 20 мС; В-волна 180 мкВ и 50 мС. Компьютерная периметрия: абсолютная скотомаPatient Z., medical history No. 1054, was admitted to the eye tuberculosis department of the St. Petersburg Research Institute of Physical Problems and Research on 10/1/2004 regarding peripheral focal chorioretinitis of the right eye of tuberculous etiology in the active stage. Tuberculous etiology was established in 1987. The first exacerbation occurred 5 years later, then every 2 years. However, from December 2003 to September 2004 there were 4 exacerbations, despite the treatment provided in tuberculosis facilities and specialized sanatoriums. Ophthalmoscopic status before treatment - visual acuity of the right eye is 0.9; in CT, inflammatory cellular elements (opacitis) and floating opacities in the back layers. The fundus of the eye: the optic nerve head (OND) is pale pink, the borders at the bottom are blurred. Along the lower vascular bundle, on the middle periphery, there is a chorioretinal lesion 1.0 ΌΌ in size, yellowish in color, prominating (0.5 diopters), with indistinct edges, exudate in the upper part and edema in the perifocal region and several small retinal foci of screenings. Peripheral ERG: A-wave 25 µV and 20 mS; B wave 180 µV and 50 mS. Computer perimetry: absolute scotoma

- 7 010926- 7 010926

14,8%. Учитывая частые обострения и опасность развития осложнений, больной был назначен курс вещества. Вещество в виде 1% раствора применяли в виде парабульбарных инъекций по 0,5 мл ежедневно курсом 15 процедур на фоне общей и местной специфической АБТ (внутримышечно 10% раствор изониазида по 6,0 мл, внутрь пиразинамид 30 мг/кг массы тела, эндоназальный электрофорез с 3% раствором изониазида). Переносимость препарата была удовлетворительной. В месте введения препарата не отмечалось гиперемии, отека параорбитальной клетчатки, имела место небольшая болезненность в течение 10-15 мин после инъекции. Проявлений местной и общей аллергических реакций не отмечено. Через 1 месяц от начала проведения курса лечения опацитаты практически отсутствуют, ДЗН стал иметь четкие границы, очаг уменьшился в размере до 0,8 ΌΌ, стал более четким, появилась начальная пигментация. По данным ЭФИ: А-волна 32 мкВ и 25 мС; волна В 200 мкВ и 55 мС. По данным компьютерной периметрии абсолютная скотома уменьшилась до 12,4%. Острота зрения правого глаза повысилась до 1,0.14.8%. Given the frequent exacerbations and the risk of complications, the patient was prescribed a course of the substance. The substance in the form of a 1% solution was used in the form of parabulbar injections of 0.5 ml daily with a course of 15 procedures against the background of general and local specific ABT (intramuscularly 10% solution of isoniazid 6.0 ml, orally pyrazinamide 30 mg / kg body weight, endonasal electrophoresis with 3% isoniazid solution). Tolerability was satisfactory. At the injection site, there was no hyperemia, swelling of paraorbital fiber, there was a slight soreness within 10-15 minutes after injection. Manifestations of local and general allergic reactions were noted. After 1 month from the beginning of the course of treatment, the patients are practically absent, the optic disc has had clear boundaries, the focus has decreased in size to 0.8, has become more clear, the initial pigmentation has appeared. According to the EFI: A-wave 32 µV and 25 mS; wave B 200 µV and 55 ms. According to computer perimetry, the absolute scotoma decreased to 12.4%. Visual acuity of the right eye increased to 1.0.

Пример реализации 5 заявленного способа лечения хориоретинальных дистрофий.An example implementation 5 of the claimed method for the treatment of chorioretinal dystrophies.

Больная Б., 76 лет, история болезни № 5896, находилась в отделении с 04.11.2004 г. по 05.12.2004 г. с диагнозом «Высокая осложненная миопия левого глаза, миопия слабой степени правого глаза, вторичная хориоретинальная дистрофия обоих глаз».Patient B., 76 years old, medical history No. 5896, was in the department from 11/04/2004 to 05/12/2004 with the diagnosis “High complicated myopia of the left eye, mild myopia of the right eye, secondary chorioretinal dystrophy of both eyes”.

При поступлении: острота зрения правого глаза с коррекцией φΐι - 1,0 Д = 0,2-0,3, левого глаза с коррекцией φΐι - 14,0 Д = 0,1. Поля зрения: на левом глазу выявлены абсолютные и относительные скотомы = 44%, на правом глазу парацентральная абсолютная скотома = 8%, центральная относительная скотома = 3%. На глазном дне определялись изменения, характерные для осложненной миопии: обширные стафиломы (Ο8>ΟΌ), атрофические хориоретинальные очаги (на 08 без транссудации, на ΟΌ в парамакулярной области с отеком макулы), сетчатка перерастянута, на периферии сетчатки отмечается диспигментация.On admission: visual acuity of the right eye with correction φΐι - 1.0 D = 0.2-0.3, of the left eye with correction φΐι - 14.0 D = 0.1. Fields of view: absolute and relative scotomas = 44% were detected on the left eye, paracentral absolute scotoma = 8% on the right eye, central relative scotoma = 3%. In the fundus, changes characteristic of complicated myopia were determined: extensive staphylomas (Ο8> ΟΌ), atrophic chorioretinal foci (at 08 without transudation, ΟΌ in the paramacular region with macular edema), the retina is overstretched, there is dyspigmentation at the periphery of the retina.

Больной была проведена традиционная дедистрофическая терапия с использованием витаминов внутримышечно и 1% раствора эмоксипина местно. Однако видимых результатов это не дало.The patient underwent traditional de-dystrophic therapy with the use of vitamins intramuscularly and a 1% solution of emoxipin locally. However, this did not give visible results.

После проведения курса лечения 1% раствором вещества из 15 пара-бульбарных инъекций в оба глаза по 0,5 мл на фоне продолжения дедистрофической общей терапии на 20 день от начала лечения повысилась острота зрения правого глаза с коррекцией κρίι -1,0 Д = 0,5, левого глаза с коррекцией κρίι14,0 Д = 0,3. Относительная скотома на правом глазу исчезла.After a course of treatment with a 1% solution of a substance from 15 para-bulbar injections into both eyes, at 0.5 ml against the background of continuing de-dystrophic general therapy on the 20th day from the start of treatment, the visual acuity of the right eye increased with correction κρίι -1.0 D = 0, 5, of the left eye with correction κρίι14.0 D = 0.3. The relative scotoma in the right eye has disappeared.

Степень изменения основных офтальмоскопических показателей у кроликов на фоне применения веществаThe degree of change of the main ophthalmoscope indicators in rabbits on the background of the use of the substance

Группы наблюдения Monitoring groups Серия 1 (вещество парабульбарно) п=18 Series 1 (parabulbarno substance) n = 18 Серия 2 (в/м 1% р-р) п= 17 Series 2 (v / m 1% solution) p = 17 Серия 3 (в/м, 3% р-р) η = 17 Series 3 (V / m, 3% solution) η = 17 Серия 4 (контрольная группа) η = 17 Series 4 (control group) η = 17 Перед Before Размер очага Hearth size 2,46±0,47 2.46 ± 0.47 2,2±0,34 2.2 ± 0.34 2,21±0,31 2.21 ± 0.31 2,24±0,42 2.24 ± 0.42 введением препарата drug administration (диаметр диска) Проминенция (disk diameter) р<0,01 p <0.01 р<0,05 p <0.05 р<0,05 p <0.05 (диоптрии) Экссудация (diopter) Exudation 2,2±0,24 р<0,01 2.2 ± 0.24 p <0.01 2,0±0,44 р<0,05 2.0 ± 0.44 p <0.05 1,7±0,28 1.7 ± 0.28 1,8±0,30 1,8 ± 0,30 (баллы) (points) 1,68±0,36 р<0,01 1.68 ± 0.36 p <0.01 1,8±0,40 р<0,05 1.8 ± 0.40 p <0.05 1,6±0,2 1.6 ± 0.2 1.8±0,34 1.8 ± 0,34 Перед выведением из опыта Before withdrawing from experience Размер очага (диаметр диска) Проминенция Hearth size (disc diameter) 2,2±0,54 2.2 ± 0.54 2,2±0,30 2.2 ± 0.30 2,2±0,47 2.2 ± 0.47 2,4±0,40 2.4 ± 0.40 (диоптрии) Экссудация (diopter) Exudation 1,6±0,32 1.6 ± 0.32 1,8±0,40 1.8 ± 0.40 1,75±0,39 1.75 ± 0.39 1,85±0,36 1.85 ± 0.36 (баллы) (points) 1,2±0,44 1.2 ± 0.44 1,6±0,34 1.6 ± 0.34 1,5±0,47 1.5 ± 0.47 1,7±0,35 1.7 ± 0.35

Источники информации.Information sources.

1. Александрова А.Е., Антоненкова Е.В. Разработка нового направления патогенетической терапии туберкулеза на основе использования средств антигипоксического действия. Сб. науч. трудов и материалов XV Всероссийской конференции, т. 1, СПб., 1998, с. 168-173.1. Aleksandrova A.E., Antonenkova E.V. Development of a new direction of pathogenetic therapy of tuberculosis based on the use of antihypoxic drugs. Sat scientific proceedings and materials of the XV All-Russian Conference, vol. 1, SPb., 1998, p. 168-173.

2. Патент РФ № 2197984 «Способ лечения различных форм туберкулеза легких, в том числе резистентных к противотуберкулезной химиотерапии», Кожемякин Л.А., Перельман М.И., Соколова Г.Б. и др., 2003.2. RF patent № 2197984 “A method for treating various forms of pulmonary tuberculosis, including those resistant to anti-tuberculosis chemotherapy”, Kozhemyakin LA, Perelman MI, Sokolova GB et al., 2003.

3. Беллендир Э.Н., Песчанская И.Н., Наконечный Г.Д. Состояние микроциркуляторного русла при туберкулезе сосудистого тракта глаза в эксперименте//Проблемы туберкулеза, 1977, № 3, с. 64-67.3. Bellendir E.N., Peschanskaya I.N., Nakonechny GD The state of the microvasculature in tuberculosis of the vascular tract of the eye in the experiment // Problems of Tuberculosis, 1977, № 3, p. 64-67.

4. Беллендир Э.Н., Ягафарова Р.К., Хокканен В.М., Вишневский Б.И. Экспериментальные данные о влиянии нативного и иммобилизованного террилитина на проницаемость Изониазида в ткани глаза//Депонирована во ВНИИМИ № 466-В от 17.12.91.4. Bellendir E.N., Yagafarova R.K., Hokkanen V.M., Vishnevsky B.I. Experimental data on the effect of native and immobilized Termilitin on the permeability of Isoniazid in the eye tissue // Deposited in VNIIMI No. 466-B of December 17, 1991.

5. Васильева С. Н. Экспериментальное обоснование использования Глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии генерализованного туберкулеза. Автореф. дис. канд. мед. наук, СПб., 2004, 24 с.5. Vasilyeva, S.N. Experimental justification for the use of Glutoxim as a means of accompanying etiotropic therapy of generalized tuberculosis. Author. dis. Cand. honey. Sciences, St. Petersburg., 2004, 24 p.

6. Соколова Г.Б., Синицин М.В., Кожемякин Л.А., Перельман М.И. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза//ГЛУТОКСИМ. Новая идеология сопровождения антибактериальной, противовирусной6. Sokolova, G. B., Sinitsin, M.V., Kozhemyakin, L.A., Perelman, M.I. Glutoxim in the complex therapy of tuberculosis // GLUTOXIM. New ideology support antibacterial, antiviral

- 8 010926 и противоопухолевой терапии (в помощь практическому врачу). М., 2003, 131 с.- 8 010926 and anticancer therapy (to help the practitioner). M., 2003, 131 p.

7. Устинова Е.И. Основные принципы диагностики, дифференциальной диагностики и лечения туберкулеза глаз//Вестник офтальмологии, № 3, 2001, с. 38-40.7. Ustinova E.I. The basic principles of diagnosis, differential diagnosis and treatment of eye tuberculosis // Bulletin of Ophthalmology, № 3, 2001, p. 38-40.

8. Устинова Е.И. Туберкулез глаз и сходные с ним заболевания. СПб., 2002.8. Ustinova E.I. Tuberculosis of the eye and similar diseases. SPb., 2002.

9. Краткая химическая энциклопедия, М.: «Советская энциклопедия», т. 1, 1961, с. 979-980.9. Brief chemical encyclopedia, M .: Soviet Encyclopedia, vol. 1, 1961, p. 979-980.

Claims

1. A stable form of sodium bis- (y-E-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate with a retained disulfide bond, used as a treatment for diseases of the posterior part of the eye, which are accompanied by a violation of pigment epithelium, including active tuberculous chorioretinitis .

2. A method of obtaining a stable form of sodium bis (y-E-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate, including the oxidation of the starting compound - reduced glutathione (y-E-glutamyl-b-cysteinylglycine) sodium carbonate peroxide in the presence of a catalase enzyme by stirring an aqueous solution of the starting material and these reagents for 30 minutes at a temperature of 25 ° C and a pH of 8-9, isolation of free hexapeptide bis- (y-E-glutamyl) -B-cystinyl-bis-glycine, translation of the oxidized form of hexapeptide (glutathione disulfide ) to sodium salt by treatment of its aqueous solution with 4Ν ΝαΟΗ solution, filtration of the solution obtained after oxidation, stabilization of the disulfide bond of sodium bis (γ-E-glutamyl) -b-cystinyl-bis-glycinate by ultraviolet irradiation (UV) of the reaction solution using a UV device and isolation final product by freeze drying.

3. A method for the treatment of diseases of the posterior part of the eye, which are accompanied by a violation of the pigment epithelium, including active tuberculous chorioretinitis, characterized in that the stable form of sodium bis (γ-E-glutamyl) -B-cystinyl-bis-glycinate is used in mono mode and / or as part of a basic specific antibacterial and anti-tuberculosis chemotherapy in the form of parabulbar, and / or subcutaneous, and / or intramuscular injections daily 1-2 times a day, 0.5 ml of a 1-3% solution until a therapeutic effect is obtained, but not less than VC lichestve 15 procedures, the treatment is continued until the disappearance of symptoms, but not less than 14 days.

Histological preparation of the inner shells of the eye of a rabbit after complex treatment of tuberculous chorioretinitis without the use of a substance