RU2177801C1

RU2177801C1 - Agent inhibiting angiogenesis in visual organ disease

Info

Publication number: RU2177801C1
Application number: RU2001102098/14A
Authority: RU
Inventors: В.Х. Хавинсон; В.М. Хокканен; С.В. Трофимова; В.В. Малинин
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2002-01-10
Also published as: WO2002062371A1

Abstract

FIELD: medicine, ophthalmology, peptides. SUBSTANCE: invention relates to the use dipeptide L-Lys-L-Glu as the preparation eliciting ability inhibiting angiogenesis in ophthalmopathology. Invention proposes the pharmacological agent that is able to inhibit angiogenesis in ophthalmopathology and containing pharmaceutically acceptable carrier and dipeptide as an active component taken in effective amount. Dipeptide is the compound of the formula L-lysyl-L-glutamic acid (L-Lys-L-Glu) or its chemical modification as salts. Method of treatment in diseases and pathological states of visual organ involves curative administration to patient the effective amount of the pharmacological agent for period that is necessary to attain the therapeutic effect depending on the course of pathological process. EFFECT: stabilization of pathological process, improved visual functions. 6 cl, 3 tbl, 1 dwg

Description

Изобретение относится к медицине и касается использования в офтальмологии синтетического пептида L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) в качестве средства, ингибирующего неоваскуляризацию при различных заболеваниях органа зрения. The invention relates to medicine and relates to the use in ophthalmology of the synthetic peptide L-lysyl-L-glutamic acid (L-Lys-L-Glu) as a means of inhibiting neovascularization in various diseases of the organ of vision.

Известно, что процессы ангиогенеза лежат в основе регенерации тканей и опухолевого роста. В механизмах ангиогенеза основную роль играют факторы роста, стимулирующие пролиферацию эндотелиальных клеток, фибробластов и других клеток и способствующие контактам клеток друг с другом и с матриксом. It is known that the processes of angiogenesis underlie tissue regeneration and tumor growth. In the mechanisms of angiogenesis, the main role is played by growth factors that stimulate the proliferation of endothelial cells, fibroblasts and other cells and promote cell contacts with each other and with the matrix.

Среди наиболее близких аналогов по применению известны лекарственные препараты и цитокины, ингибирующее влияние которых на ангиогенез изучается в онкологии (1). Их действие направлено, в основном, на подавление синтеза фактора роста эндотелиоцитов (VEGF). Однако в офтальмологии известны единичные препараты, применяемые в качестве ингибитора ангиогенеза. Известны данные о положительном эффекте данапароида соды при лечении диабетической ретинопатии (далее ДР) (2, 3). Препарат вводили больным по 750 ЕД один раз в день в течение 6 недель. Эффект от лечения оценивали по картине глазного дна до и после лечения. При этом улучшение на глазном дне наблюдалось примерно в 80% случаев, в остальных 20% не отмечалось динамики (2). Положительный клинический эффект был получен вне зависимости от того, подвергался ли пациент до этого лазеркоагуляции сетчатки или нет. По данным авторов, препарат способствовал подавлению фактора роста эндотелиоцитов и, как следствие, торможению неоваскуляризации (2, 3, 4). Однако данапароид соды рекомендуется использовать только в качестве адъювантной терапии, и только при отечно-геморрагических формах ДР (2, 5). Among the closest analogues for use are known drugs and cytokines, the inhibitory effect of which on angiogenesis is studied in oncology (1). Their action is mainly aimed at suppressing the synthesis of endothelial cell growth factor (VEGF). However, in ophthalmology, single preparations are known to be used as an angiogenesis inhibitor. There is evidence of a positive effect of danaparoid soda in the treatment of diabetic retinopathy (hereinafter referred to as DR) (2, 3). The drug was administered to patients at 750 units once a day for 6 weeks. The effect of the treatment was evaluated according to the picture of the fundus before and after treatment. At the same time, improvement in the fundus was observed in approximately 80% of cases; in the remaining 20%, no dynamics were observed (2). A positive clinical effect was obtained regardless of whether the patient had undergone retinal laser coagulation before or not. According to the authors, the drug contributed to the suppression of endothelial cell growth factor and, as a consequence, inhibition of neovascularization (2, 3, 4). However, danaparoid soda is recommended to be used only as adjuvant therapy, and only with edematous hemorrhagic forms of DR (2, 5).

Известен лекарственный препарат лизиноприл, тормозящий неоваскуляризацию за счет подавления продукции VEGF (7, 8, 9). VEGF особенно в большом количестве накапливается в стекловидном теле у пациентов с пролиферативной стадией ДР за счет активации ренин-ангиотензиновой системы (6, 10, 11). Однако, как и данапароид соды, лизиноприл применяется только на определенных стадиях ДР. Кроме того, недостатком этих препаратов является большая длительность лечения и ограничение применения в офтальмологии. The known drug lisinopril inhibits neovascularization by suppressing the production of VEGF (7, 8, 9). VEGF especially in large quantities accumulates in the vitreous in patients with the proliferative stage of DR due to activation of the renin-angiotensin system (6, 10, 11). However, like danaparoid soda, lisinopril is used only at certain stages of DR. In addition, the disadvantage of these drugs is the long duration of treatment and the limited use in ophthalmology.

Известен дипептид L-Lys-L-Glu, используемый в качестве компонента для пептидного синтеза (12). The dipeptide L-Lys-L-Glu is known to be used as a component for peptide synthesis (12).

Известно, что дипептид L-Lys-L-Glu обладает иммуномодулирующей активностью (13). The dipeptide L-Lys-L-Glu is known to have immunomodulating activity (13).

Известно, что дипептид L-Lys-L-Glu обладает способностью стимулировать репаративные процессы (14). The dipeptide L-Lys-L-Glu is known to have the ability to stimulate reparative processes (14).

Однако, известные свойства дипептида L-Lys-L-Glu не имеют очевидной взаимосвязи с вновь выявленным свойством - способностью дипептида ингибировать ангиогенез при офтальмопатологии, что объективно подтверждают приведенные ниже примеры. However, the well-known properties of the L-Lys-L-Glu dipeptide do not have an obvious relationship with the newly discovered property - the ability of the dipeptide to inhibit angiogenesis in ophthalmopathology, which is objectively confirmed by the following examples.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи получения средства пептидной природы, обладающего способностью ингибировать ангиогенез при офтальмопатологии. The claimed invention is directed to solving the problem of obtaining funds of peptide nature, with the ability to inhibit angiogenesis in ophthalmopathology.

Задача решена путем применения дипептида со следующей аминокислотной последовательностью: L-Lys-L-Glu в качестве средства, обладающего способностью ингибировать ангиогенез при офтальмопатологии, с целью стабилизации патологического процесса и улучшения зрительных функций. The problem was solved by applying a dipeptide with the following amino acid sequence: L-Lys-L-Glu as an agent with the ability to inhibit angiogenesis in ophthalmopathology, in order to stabilize the pathological process and improve visual functions.

Дипептид получают классическим методом пептидного синтеза в растворе (15). The dipeptide is obtained by the classical method of peptide synthesis in solution (15).

Ранее неизвестное свойство дипептида L-Lys-L-Glu, а именно способность ингибировать ангиогенез при офтальмопатологии выявлено при его экспериментальном и клиническом изучении. A previously unknown property of the L-Lys-L-Glu dipeptide, namely, the ability to inhibit angiogenesis during ophthalmopathology, was revealed during its experimental and clinical study.

Согласно изобретению дипептид L-лизил-L-глутaминoвaя кислота (L-Lys-L-Glu) проявляет новую биологическую активность, заключающуюся в способности ингибировать ангиогенез при офтальмопатологии. According to the invention, the dipeptide L-lysyl-L-glutamic acid (L-Lys-L-Glu) exhibits a new biological activity, which consists in the ability to inhibit angiogenesis in ophthalmopathology.

Согласно изобретению, фармакологическое средство, обладающее способностью ингибировать ангиогенез при офтальмопатологии, содержит в качестве активного начала эффективное количество дипептида, представляющего собой соединение формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) или его соли фармацевтически приемлемый носитель. According to the invention, a pharmacological agent having the ability to inhibit angiogenesis in ophthalmopathology contains, as an active principle, an effective amount of a dipeptide, which is a compound of the formula L-lysyl-L-glutamic acid (L-Lys-L-Glu) or a pharmaceutically acceptable carrier thereof.

Согласно изобретению, фармакологическое средство предназначено для парентерального введения, а также в виде глазных инстилляций и при физиотерапевтических воздействиях методом электрофореза в составе любой лекарственной формы или композиции, в качестве средства лечения для лечения офтальмопатологии. According to the invention, the pharmacological agent is intended for parenteral administration, as well as in the form of ophthalmic instillations and during physiotherapeutic influences by electrophoresis in any dosage form or composition, as a treatment for the treatment of ophthalmopathology.

Понятие "фармакологическое средство", используемое в заявке, подразумевает использование лекарственной формы, приемлемой для способа введения и содержащей дипептид, или его соли, которые обладают терапевтическим эффектом для лечения заболеваний органа зрения, при которых необходимо подавлять ангиогенез. The term "pharmacological agent" used in the application means the use of a dosage form suitable for the route of administration and containing a dipeptide or its salts, which have a therapeutic effect for the treatment of diseases of the organ of vision, in which angiogenesis must be suppressed.

Понятие "эффективное количество", используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества активного начала, которое в соответствии с его количественными показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной препаративной форме. The term "effective amount" used in this application means the use of that amount of active principle, which, in accordance with its quantitative indicators of activity and toxicity, as well as on the basis of specialist knowledge should be effective in this formulation.

Согласно изобретению, способ лечения офтальмопатологии, направленный на подавление ангиогенеза, включает профилактическое и/или лечебное введение пациенту заявляемого фармакологического средства в дозах 0,1-100 мкг/кг массы тела не менее одного раза в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта в зависимости от характера течения патологического процесса. According to the invention, a method of treating ophthalmopathology aimed at suppressing angiogenesis includes prophylactic and / or therapeutic administration to a patient of the claimed pharmacological agent in doses of 0.1-100 μg / kg body weight at least once a day for a period necessary to achieve a therapeutic effect depending on the nature of the pathological process.

Для получения фармацевтических композиций, отвечающих изобретению, предлагаемый дипептид или его соли, как активный ингредиент смешиваются с фармацевтическим носителем согласно принятым в фармацевтике способам компаундирования. To obtain pharmaceutical compositions that meet the invention, the proposed dipeptide or its salts, as an active ingredient, are mixed with a pharmaceutical carrier according to the pharmaceutical compounding methods.

Изобретение иллюстрируется примером синтеза дипептида формулы L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-L-Glu) (пример 1), примерами испытания токсичности и биологической активности дипептида (примеры 2, 3, 4) и примерами результатов клинического применения фармакологического средства у ограниченного контингента больных, демонстрирующими его фармакологические свойства и подтверждающими возможность достижения профилактического и/или лечебного эффекта (примеры 6, 7). The invention is illustrated by an example of the synthesis of a dipeptide of the formula L-lysyl-L-glutamic acid (L-Lys-L-Glu) (example 1), examples of the toxicity and biological activity of the dipeptide (examples 2, 3, 4) and examples of the results of the clinical use of a pharmacological agent in a limited group of patients demonstrating its pharmacological properties and confirming the possibility of achieving a preventive and / or therapeutic effect (examples 6, 7).

Пример 1. Синтез дипептида L-Lys-L-Glu и его солей
1. N^α,N^ε-дибензилоксикарбониллизил-γ-бензилглутаминовая кислота [I] .Example 1. The synthesis of the dipeptide L-Lys-L-Glu and its salts
1. N ^α , N ^ε -dibenzyloxycarbonyllysyl-γ-benzylglutamic acid [I].

0,154 г (0,65 ммоль) γ-бензилглутаминовой кислоты суспензируют в 3 мл диметилформамида, при перемешивании добавляют 0,091 мл (0,65 ммоль) триэтиламина, затем 0,300 г (0,59 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира N^α,N^ε-дибензилоксикарбониллизина. Реакционную смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре. После этого растворитель упаривают в вакууме при 40^oС, к остатку добавляют 10 мл 1н. H₂SО₄ и дважды экстрагируют продукт этилацетатом (30•2). Органический слой промывают 1 н. H₂SO₄, водой до нейтральной реакции, сушат над Na₂SО₄. Отгонку растворителя проводят в вакууме при 40^oС, остаток растворяют в 1-2 мл этилацетата и высаживают продукт гексаном. Затем перекристаллизируют в системе этилацетат/гексан. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме над Р₂O₅. Выход 0,330 г (88%). Коэффициент удерживания Rf= 0,81 (бензол: ацетон 1: 1, силуфол).0.154 g (0.65 mmol) of γ-benzylglutamic acid is suspended in 3 ml of dimethylformamide, 0.091 ml (0.65 mmol) of triethylamine is added with stirring, then 0.300 g (0.59 mmol) of N-oxysuccinimide ester N ^α , N ^ε - dibenzyloxycarbonyllysine. The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature. After that, the solvent was evaporated in vacuo at 40 ^{° C.} , 10 ml of 1N was added to the residue. H ₂ SO ₄ and the product is extracted twice with ethyl acetate (30 • 2). The organic layer is washed with 1 N. H ₂ SO ₄ , water until neutral, dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent is distilled off in vacuo at 40 ^o C, the residue is dissolved in 1-2 ml of ethyl acetate and the product is precipitated with hexane. Then recrystallized in ethyl acetate / hexane. The product is filtered off and dried in vacuo over P ₂ O ₅ . Yield 0.330 g (88%). Retention coefficient Rf = 0.81 (benzene: acetone 1: 1, silofol).

2. L-Лизил-L-Глутаминовая кислота. 2. L-Lysyl-L-Glutamic acid.

Защищенный дипептид [I] 0,330 г растворяют в 10 мг метанола, добавляют 3 мл воды и гидрируют над палладием на угле. Контроль по тонкослойной хроматографии. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, остаток растворяют в минимальном количестве воды и высаживают метанолом. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом, сушат в вакууме над Р₂O₅. Выход 0,110 г (85%). Т пл. 194-196^oС. [α] $\binom{20}{γ}$ = +20,0^o (с= 3,0; Н₂O). Rf= 0,54 (ацетонитрил: вода 1: 3, "Merk"). Электрофорез: EGly= 1,96; EHis= 0,98 (1400 вольт, 45 мин, 2% уксусная кислота, "Watmann 3 MM").Protected dipeptide [I] 0.330 g is dissolved in 10 mg of methanol, 3 ml of water are added and hydrogenated over palladium on charcoal. Thin layer chromatography control. After hydrogenation, the catalyst is filtered off, the residue is dissolved in a minimum amount of water and precipitated with methanol. The product is filtered off, washed with ethanol, dried in vacuo over P ₂ O ₅ . Yield 0.110 g (85%). T pl. 194-196 ^o C. [α] $\binom{20}{γ}$ = +20.0 ^o (c = 3.0; H ₂ O). Rf = 0.54 (acetonitrile: water 1: 3, "Merk"). Electrophoresis: EGly = 1.96; EHis = 0.98 (1400 volts, 45 min, 2% acetic acid, "Watmann 3 MM").

Для получения соответствующих солей по карбоксильным группам к свободному тетрапептиду добавляют рассчитанное количество водного раствора гидроокиси соответствующего металла (NaOH, KOH, Zn(OH)₂, LiOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, NH₄OH).To obtain the corresponding salts from the carboxyl groups, the calculated amount of an aqueous hydroxide solution of the corresponding metal (NaOH, KOH, Zn (OH) ₂ , LiOH, Ca (OH) ₂ , Mg (OH) ₂ , NH ₄ OH) is added to the free tetrapeptide.

Для получения триэтиламмониевой соли обработку проводят аналогичным образом, используя в качестве основания триэтиламин. To obtain a triethylammonium salt, the treatment is carried out in a similar manner using triethylamine as the base.

Фармологическое средство в форме раствора получают следующим образом: дипептид (или его соли), полученные описанным выше способом, растворяют в 0,9% изотоническом растворе NaCl, с содержанием дипептида 10 мкг в 1мл раствора. A pharmaceutical agent in the form of a solution is prepared as follows: the dipeptide (or its salts) obtained as described above is dissolved in a 0.9% isotonic NaCl solution with a dipeptide content of 10 μg in 1 ml of solution.

Пример 2. Изучение токсичности дипептида L-Lys-L-Glu
Изучение общетоксического действия дипептида L-Lys-L-Glu проводилось в соответствии с "Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)".Example 2. The study of the toxicity of the dipeptide L-Lys-L-Glu
The study of the general toxic effect of the L-Lys-L-Glu dipeptide was carried out in accordance with the Rules for Preclinical Pharmacological Safety (GLP).

Цель изучения состояла в определении переносимых токсических доз препарата, оценке степени и характера патологических изменений в различных органах и системах организма и выявлении зависимости токсических эффектов от дозы и длительности применения препарата. The purpose of the study was to determine tolerable toxic doses of the drug, assess the degree and nature of pathological changes in various organs and systems of the body, and identify the dependence of toxic effects on the dose and duration of use of the drug.

Определение острой токсичности дипептида L-Lys-L-Glu проводили по методу Кербера. Исследование проведено на 66 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г, содержавшихся на стандартном режиме и получавших стандартное питание в условиях вивария. Животные были разделены случайным распределением на 6 равных групп по 11 мышей в каждой. Препарат вводили животным однократно внутримышечно в объеме 0,25 мл в дозах 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг (в несколько раз превышающих терапевтическую дозу, рекомендуемую для клинического изучения). Животным контрольной группы в том же объеме вводился физиологический раствор. The acute toxicity of the L-Lys-L-Glu dipeptide was determined by the Kerber method. The study was conducted on 66 white outbred male mice weighing 20-23 g, kept in standard mode and receiving standard nutrition in vivarium conditions. Animals were randomly divided into 6 equal groups of 11 mice each. The drug was administered to animals once intramuscularly in a volume of 0.25 ml in doses of 1 mg / kg, 2 mg / kg, 3 mg / kg, 4 mg / kg, 5 mg / kg (several times the therapeutic dose recommended for clinical study) . Animals of the control group in the same volume was injected with saline.

В течение 72 часов и далее через 14 суток ни в одной группе животных гибели мышей не обнаружено. Не отмечено каких-либо изменений общего состояния, поведения, двигательной активности, волосяного и кожного покрова, физиологических отправлений животных. Within 72 hours and after 14 days, no deaths of mice were detected in any animal group. No changes in the general condition, behavior, motor activity, hair and skin, physiological administration of animals were noted.

Таким образом, дипептид L-Lys-L-Glu в дозах, превышающих терапевтическую, рекомендуемую для клинических испытаний, в несколько тысяч раз, не вызывает острых токсических реакций, что указывает на большую терапевтическую широту препарата. Thus, the dipeptide L-Lys-L-Glu in doses exceeding the therapeutic recommended for clinical trials by several thousand times does not cause acute toxic reactions, which indicates a large therapeutic breadth of the drug.

Исследование подострой токсичности дипептида L-Lys-L-Glu проведено на 60 белых беспородных крысах массой 150-250 г. Ежедневно однократно животным опытных групп вводили препарат внутримышечно в течение 90 дней в дозах 1 мкг/кг, 0,3 мг/кг, 3 мг/кг в 0,5 мл физиологического раствора. Животным контрольной группы вводили в том же объеме физиологический раствор. A study of subacute toxicity of the L-Lys-L-Glu dipeptide was carried out on 60 white outbred rats weighing 150-250 g. Daily, once a day, animals of the experimental groups were injected intramuscularly for 90 days at doses of 1 μg / kg, 0.3 mg / kg, 3 mg / kg in 0.5 ml of physiological saline. The animals of the control group were injected with the same volume of saline.

На протяжении всего периода исследования животные находились под ежедневным наблюдением. Отмечали поведение животных, потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек. Проводили еженедельное взвешивание животных. До введения препарата, на 30, 60 и 90 сутки после начала введения препарата у животных исследовали морфологический состав и свойства периферической крови. При завершении эксперимента исследовали биохимические и коагулологические показатели крови. Throughout the study period, animals were monitored daily. They noted the behavior of animals, consumption of feed and water, the condition of the hair and mucous membranes. Spent a weekly weighing of animals. Before administration of the drug, on the 30, 60 and 90 days after the start of drug administration, the morphological composition and properties of peripheral blood were studied in animals. At the end of the experiment, biochemical and coagulological blood parameters were examined.

Хроническую токсичность дипептида L-Lys-L-Glu, полученного заявляемым способом, изучали при длительном введении его крысам массой 150-250 г. Животным ежедневно вводили внутримышечно препарат в дозах 1 мкг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл физиологического раствора в течение 6 месяцев. Отмечали поведение животных, потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек. Взвешивание животных проводилось ежедневно в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц. Через 3 месяца после начала введения и при завершении эксперимента проводили гематологические и биохимические исследования. Оценивали функции сердечно-сосудистой системы, печени, поджелудочной железы, почек и надпочечников. После окончания введения препарата часть животных подвергали патоморфологическому исследованию с целью оценки состояния различных отделов головного и спинного мозга, сердца, аорты, легких, печени, почек, органов эндокринной и иммунной систем. The chronic toxicity of the L-Lys-L-Glu dipeptide obtained by the claimed method was studied with long-term administration to rats weighing 150-250 g. Animals were daily injected intramuscularly with doses of 1 μg / kg, 0.1 mg / kg, 1 mg / kg in 0.5 ml of saline for 6 months. They noted the behavior of animals, consumption of feed and water, the condition of the hair and mucous membranes. Weighing of animals was carried out daily in the first 3 months of the experiment, then 1 time per month. 3 months after the start of administration and at the end of the experiment, hematological and biochemical studies were performed. The functions of the cardiovascular system, liver, pancreas, kidneys and adrenal glands were evaluated. After the introduction of the drug, part of the animals was subjected to pathomorphological examination in order to assess the state of various departments of the brain and spinal cord, heart, aorta, lungs, liver, kidneys, organs of the endocrine and immune systems.

При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены. When assessing the general condition of animals, morphological and biochemical parameters of peripheral blood, the morphological state of internal organs, the state of the cardiovascular and respiratory systems, and liver and kidney function, pathological changes in the body were not detected.

Изучение подострой и хронической токсичности дипептида L-Lys-L-Glu свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при длительном применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую в несколько раз. The study of subacute and chronic toxicity of the L-Lys-L-Glu dipeptide indicates the absence of side effects with prolonged use of the drug in doses several times higher than the therapeutic one.

Пример 3. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на механизмы ангиогенеза при развитии спонтанных опухолей у мышей СВА
В опытах были использованы 100 самок мышей линии СВА массой тела 18-22 г. Мышам опытной группы ежемесячно курсами по 5 последовательных дней подкожно вводили дипептид L-Lys-L-Glu по 0,1 мкг на инъекцию. Животные контрольной группы по аналогичной схеме получали инъекции 0,9% раствора хлористого натрия. За животными наблюдали до их естественной гибели. После вскрытия животных выявленные новообразования классифицировали согласно рекомендациям Международного агентства по изучению рака (МАИР) как "фатальные" (то есть, послужившие непосредственной причиной гибели животных) или как "случайные" (в случаях, когда животное погибло от других причин). Все опухоли, а также ткани и органы, подозрительные на наличие опухолевого роста, вырезали и фиксировали в 10% нейтральном формалине. После гистологической обработки ткани заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином и изучали микроскопически.Example 3. The effect of the dipeptide L-Lys-L-Glu on the mechanisms of angiogenesis in the development of spontaneous tumors in CBA mice
In the experiments, 100 female CBA mice were used weighing 18-22 g. The experimental group mice were injected subcutaneously with L-Lys-L-Glu dipeptide of 0.1 μg per injection every month in courses of 5 consecutive days. Animals of the control group received an injection of 0.9% sodium chloride solution in a similar pattern. The animals were observed until their natural death. After opening the animals, the detected neoplasms were classified according to the recommendations of the International Agency for Research on Cancer (IARC) as “fatal” (that is, those that directly caused the death of the animals) or as “accidental” (in cases when the animal died from other causes). All tumors, as well as tissues and organs suspicious of the presence of tumor growth, were excised and fixed in 10% neutral formalin. After histological treatment, the tissues were embedded in paraffin. Histological sections 5-7 μm thick were stained with hematoxylin and eosin and examined microscopically.

Сведения о частоте, локализации и типе опухолей в контрольной и опытной группах представлены в таблице (см. в конце описания). Information on the frequency, location and type of tumors in the control and experimental groups is presented in the table (see the end of the description).

Установлено, что применение дипептида L-Lys-L-Glu оказывало угнетающее действие на спонтанный канцерогенез у самок мышей СВА, что выражалось в снижении в 1,5 раза частоты развития всех опухолей и в 1,9 раза множественности новообразований. Под влиянием препарата у мышей в 2,5 раза реже развивались аденомы легких и наблюдалась тенденция к снижению частоты развития аденокарцином молочной железы и опухолей сосудистой стенки - гемангиом. It was found that the use of the L-Lys-L-Glu dipeptide had a depressing effect on spontaneous carcinogenesis in female CBA mice, which was expressed in a 1.5-fold decrease in the frequency of development of all tumors and a 1.9-fold increase in the multiplicity of neoplasms. Under the influence of the drug, lung adenomas developed 2.5 times less often in mice and there was a tendency to decrease the incidence of breast adenocarcinomas and vascular wall tumors - hemangiomas.

Пример 4. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на механизмы ангиогенеза при росте перевиваемой саркомы М-1 у крыс
Исследование выполнено на 45 самцах белых беспородных крыс, массой тела 180-200 г, которым под кожу правого бедра перевивали ткань соединительнотканной опухоли - саркомы М-1. Материал для имплантации был получен от опухоли животного-донора. Штамм опухоли получен в результате перевивки саркомы, возникшей у крысы после введения 3,4-бензпирена.Example 4. The influence of the dipeptide L-Lys-L-Glu on the mechanisms of angiogenesis during the growth of transplantable sarcoma M-1 in rats
The study was performed on 45 males of white outbred rats, weighing 180-200 g, with which connective tissue tumor, M-1 sarcoma, was transplanted under the skin of the right thigh. Material for implantation was obtained from a tumor of an animal donor. The tumor strain was obtained as a result of transplantation of sarcoma that occurred in a rat after administration of 3,4-benzpyrene.

Крысам первой опытной группы вводили дипептид L-Lys-L-Glu внутрибрюшинно через 24 ч после имплантации опухоли в дозе 0,5 мкг на животное-опухоленоситель в течение 10 дней (в латентный период роста опухоли). Во второй опытной группе животные получали инъекции препарата внутрибрюшинно с 12 по 21 день после имплантации опухоли в дозе 0,5 мкг на животное-опухоленоситель (в период начала экспоненциальной фазы роста опухолей). Животным контрольной группы вводили физиологический раствор. The rats of the first experimental group were injected with the L-Lys-L-Glu dipeptide intraperitoneally 24 hours after implantation of the tumor at a dose of 0.5 μg per animal tumor carrier for 10 days (in the latent period of tumor growth). In the second experimental group, animals received injections of the drug intraperitoneally from 12 to 21 days after implantation of the tumor at a dose of 0.5 μg on the animal-tumor carrier (during the period of the onset of the exponential phase of tumor growth). The animals of the control group were injected with saline.

В контрольном интервале времени (с 5 по 31 сутки) измерение 3-х взаимно перпендикулярных диаметров опухолей производили 2-3 раза в неделю. Объем опухоли рассчитывали по формуле:
V= 4/3π•(L/2)•(D/2)² см³, где L - длина опухоли; D= (D₁+D₂)/2, а D₁ и D₂ - 2 других взаимно перпендикулярных диаметра.In the control time interval (from 5 to 31 days), the measurement of 3 mutually perpendicular diameters of the tumors was performed 2-3 times a week. Tumor volume was calculated by the formula:
V = 4 / 3π • (L / 2) • (D / 2) ² cm ³ , where L is the length of the tumor; D = (D ₁ + D ₂ ) / 2, and D ₁ and D ₂ are 2 other mutually perpendicular diameters.

Забой животных и выделение опухолей был проведен под нембуталовым наркозом (50 мг/кг). Затем проводили микроскопическое исследование опухолевой ткани и оценивали функциональную активность опухолевых клеток. Slaughter of animals and isolation of tumors was performed under nembutal anesthesia (50 mg / kg). Then, a microscopic examination of the tumor tissue was performed and the functional activity of the tumor cells was evaluated.

У животных контрольной группы опухолевые узелки начинали пальпироваться под кожей бедра на 5-7 сутки после введения трансплантата. In animals of the control group, tumor nodules began to be palpated under the skin of the thigh 5-7 days after the introduction of the graft.

Опухоли привились у всех животных контрольной группы и к 10 суткам достигали размеров, позволяющих проводить достаточно точные измерения. Наиболее интенсивный рост опухолей наблюдался до 24 суток. Tumors were grafted in all animals of the control group, and by 10 days they reached sizes that made it possible to carry out fairly accurate measurements. The most intensive tumor growth was observed up to 24 days.

Применение дипептида L-Lys-L-Glu оказывало неоднозначное действие на рост имплантированной соединительнотканной опухоли. Проявление эффекта препарата зависело от стадии развития опухоли. Введение дипептида L-Lys-L-Glu на протяжении латентного периода приводило к замедлению скорости роста саркомы М-1. Ингибирующий эффект начинал проявляться через 2 недели после окончания курса введения препарата и сохранялся в течение всего срока наблюдения. На чертеже показано влияние дипептида L-Lys-L-Glu на рост саркомы М-1 у крыс. Инъекции препарата в аналогичных дозах в период активной фазы роста опухоли практически не влияли на ее кинетические параметры. The use of the L-Lys-L-Glu dipeptide had a mixed effect on the growth of an implanted connective tissue tumor. The manifestation of the effect of the drug depended on the stage of tumor development. The introduction of the dipeptide L-Lys-L-Glu during the latent period led to a slowdown in the growth rate of sarcoma M-1. The inhibitory effect began to appear 2 weeks after the end of the course of administration of the drug and persisted throughout the observation period. The drawing shows the effect of the dipeptide L-Lys-L-Glu on the growth of sarcoma M-1 in rats. Injections of the drug in similar doses during the period of the active phase of tumor growth had practically no effect on its kinetic parameters.

При изучении препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, и полутонких срезов существенных изменений в гистологическом строении опухолей после введения дипептида L-Lys-L-Glu не выявлено. Результаты гистохимических и иммуногистохимический исследований также практически полностью совпадают с данными в контрольной группе. When studying preparations stained with hematoxylin and eosin, and semi-thin sections, no significant changes in the histological structure of tumors after administration of the L-Lys-L-Glu dipeptide were detected. The results of histochemical and immunohistochemical studies also almost completely coincide with the data in the control group.

Вместе с тем, по данным компьютерного анализа, у животных первой опытной группы увеличилась апоптозная гибель опухолевых клеток на 12,5%, а во второй группе - на 29%. At the same time, according to computer analysis, in animals of the first experimental group, apoptotic death of tumor cells increased by 12.5%, and in the second group - by 29%.

Результаты проведенного комплексного морфо-кинетического исследования показали, что дипептид L-Lys-L-Glu обладает неоднозначным действием на рост солидной соединительнотканной опухоли - саркомы М-1. Объективно регистрируемый эффект ингибирования прогрессии опухоли проявился лишь после введения препарата в достаточно малых дозах в латентном периоде формирования новообразования. При этом по показателям пролиферативной и функциональной активности замедление экспансии не связано с прямым цитостатическим действием дипептида L-Lys-L-Glu на опухолевые клетки. The results of a comprehensive morpho-kinetic study showed that the L-Lys-L-Glu dipeptide has an ambiguous effect on the growth of a solid connective tissue tumor - M-1 sarcoma. The objectively recorded effect of inhibiting the progression of the tumor manifested itself only after administration of the drug in sufficiently small doses in the latent period of neoplasm formation. Moreover, in terms of proliferative and functional activity, the slowdown in expansion is not associated with the direct cytostatic effect of the L-Lys-L-Glu dipeptide on tumor cells.

Результаты количественного анализа свидетельствуют о том, что уровень апоптозной гибели опухолевых клеток после применения дипептида L-Lys-L-Glu в опытных группах выше, чем в контрольной группе животных. При этом отмечалась активизация стромальных клеток микроокружения - тучных клеток, гранулоцитов и моноцитов. Известно, что эти клетки продуцируют целый спектр мультифункциональных цитокинов, которые принимают непосредственное участие в регуляции ряда физиологических, иммунологических и патологических функций. Кроме того, показано, что противоопухолевая активность тучных клеток и моноцитов проявляется в их непосредственном киллерном действии. The results of a quantitative analysis indicate that the level of apoptotic death of tumor cells after the use of the L-Lys-L-Glu dipeptide in the experimental groups is higher than in the control group of animals. At the same time, activation of stromal cells of the microenvironment — mast cells, granulocytes, and monocytes — was noted. It is known that these cells produce a whole range of multifunctional cytokines that are directly involved in the regulation of a number of physiological, immunological and pathological functions. In addition, it was shown that the antitumor activity of mast cells and monocytes is manifested in their direct killer action.

По данным статмокинетических исследований, выполненных на мышиной саркоме, уровень апоптозной гибели меняется по мере роста опухолей. На ранних стадиях роста новообразований гибель опухолевых клеток в форме апоптоза сначала увеличивается, после достижения опухолями веса ~ 50 мг снижается и затем сохраняется на одном уровне. Можно предположить, что изменение апоптозной активности отражает первоначальную попытку организма контролировать рост новообразования. According to statokinetic studies performed on mouse sarcoma, the level of apoptotic death changes as tumors grow. In the early stages of neoplasm growth, the death of tumor cells in the form of apoptosis first increases, after the tumors reach a weight of ~ 50 mg, it decreases and then remains at the same level. It can be assumed that the change in apoptotic activity reflects the initial attempt of the body to control the growth of the neoplasm.

По современным представлениям, апоптозу отводится ведущее место в поддержании клеточного баланса, как в физиологических условиях, так и при действии разных токсических стимулов. Установлено, что при противоопухолевой терапии апоптоз выступает как один из ведущих патогенетических факторов, определяющих либо рост, либо регрессию злокачественных новообразований. According to modern concepts, apoptosis plays a leading role in maintaining cellular balance, both under physiological conditions and under the influence of various toxic stimuli. It has been established that with antitumor therapy, apoptosis acts as one of the leading pathogenetic factors that determine either the growth or regression of malignant neoplasms.

Таким образом, результаты морфо-кинетических исследований свидетельствуют о том, что применение дипептида L-Lys-L-Glu в дозе 0,5 мкг на животное замедляет рост солидной соединительнотканной опухоли - саркомы М-1. Морфологическим эквивалентом ингибирующего действия препарата является усиление индуцированной гибели опухолевых клеток в форме апоптоза. Достоверный эффект регистрируется при введении препарата в латентном периоде формирования опухолей. Прямое цитостатическое действие вилона на опухолевые клетки не выявлено. Вероятно, эффект дипептида L-Lys-L-Glu реализуется опосредованно через стромальные клетки сосудистого русла опухолей. Thus, the results of morpho-kinetic studies indicate that the use of L-Lys-L-Glu dipeptide at a dose of 0.5 μg per animal slows the growth of a solid connective tissue tumor - M-1 sarcoma. The morphological equivalent of the inhibitory effect of the drug is to enhance the induced death of tumor cells in the form of apoptosis. A significant effect is recorded with the introduction of the drug in the latent period of the formation of tumors. No direct cytostatic effect of vilon on tumor cells was detected. Probably, the effect of the L-Lys-L-Glu dipeptide is realized indirectly through stromal cells of the vascular bed of tumors.

Пример 5. Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на механизмы ангиогенеза при токсической дистрофии сетчатки у кроликов
Исследование действия дипептида L-Lys-L-Glu при экспериментальной дистрофии сетчатки проводили на глазах 17 половозрелых кроликов породы "Шиншилла", массой 2-3 кг. Экспериментальную токсическую дистрофию сетчатки создавали путем внутривенного введения 3%-ного раствора йодистого калия в дозе 30 мг/кг. Животные опытной группы (9 кроликов) в течение 7 суток получали ежедневные однократные внутримышечные инъекции дипептида в дозе 1 мкг/кг, начиная с 10-х суток после введения токсического агента. Животные контрольной группы получали инъекции стерильного физиологического раствора. Животным проводили ежедневное офтальмоскопическое исследование, а также гистологическое исследование тканей глаз в различные сроки после введения йодистого калия.Example 5. The effect of the dipeptide L-Lys-L-Glu on the mechanisms of angiogenesis in toxic retinal dystrophy in rabbits
A study of the action of the L-Lys-L-Glu dipeptide in experimental retinal dystrophy was performed in front of 17 sexually mature Chinchilla rabbits weighing 2-3 kg. Experimental toxic retinal dystrophy was created by intravenous administration of a 3% potassium iodide solution at a dose of 30 mg / kg. Animals of the experimental group (9 rabbits) received daily single intramuscular injections of the dipeptide at a dose of 1 μg / kg for 7 days, starting from 10 days after the administration of the toxic agent. Animals of the control group received injections of sterile saline. The animals underwent daily ophthalmoscopic examination, as well as histological examination of eye tissues at various times after the administration of potassium iodide.

Через 1 час после введения токсического агента наблюдался отек диска зрительного нерва и сетчатки, более выраженный по периферии. 1 hour after the administration of the toxic agent, there was an edema of the optic disc and retina, more pronounced on the periphery.

Гистологически на 2-е сутки после введения йодистого калия выявлено, что сетчатка резко отечна, слои разрыхлены, в области I и III нейронов значительное накопление жидкости, кровеносные сосуды радужной оболочки переполнены. На 7-е сутки при офтальмоскопии отмечалось появление аморфных очагов серовато-черного цвета по периферии глазного дна. В дальнейшем сохраняются отек сетчатой оболочки глаза, а по периферии сетчатки наблюдалось скопление пигментных клеток, расположенных ближе к углу глаза. В цилиарном теле обнаруживали сращение между собой отростков с образованием "пещеристых лакун". Histologically, on the 2nd day after the introduction of potassium iodide, it was revealed that the retina is sharply swollen, the layers are loosened, there is a significant accumulation of fluid in the regions of neurons I and III, and the blood vessels of the iris are full. On the 7th day with ophthalmoscopy, the appearance of amorphous foci of a grayish-black color was noted along the periphery of the fundus. Subsequently, retinal edema of the retina of the eye is preserved, and pigment cells located closer to the corner of the eye were observed on the periphery of the retina. In the ciliary body, fusion of the processes with each other with the formation of "cavernous lacunae" was found.

Гистологически через 5 суток у контрольных животных сохранялся умеренный отек сетчатки и наблюдались аморфные очаги по периферии сетчатки. При офтальмоскопии у кроликов, получавших дипептид, выявлено снижение отека сетчатки, уменьшение размеров аморфных очагов. Это подтверждали результаты гистологического исследования, проведенного через 5 суток после окончания введения дипептида. У животных опытной группы отека сетчатки не обнаруживалось, сохранившиеся очаги отличались меньшими по сравнению с контролем размерами. Histologically, after 5 days in the control animals, moderate retinal edema persisted and amorphous foci were observed along the periphery of the retina. With ophthalmoscopy in rabbits receiving a dipeptide, a decrease in retinal edema, a decrease in the size of amorphous foci, was revealed. This was confirmed by the results of a histological study conducted 5 days after the end of the administration of the dipeptide. No retinal edema was detected in the animals of the experimental group, the remaining foci were smaller in comparison with the control.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что применение дипептида L-Lys-L-Glu на фоне развивающихся дистрофических изменений сетчатки, вызванных воздействием токсического агента, уменьшает степень выраженности деструктивных изменений, предотвращает дальнейшее развитие патологического процесса и способствует нормализации структур сетчатки. Дипептид L-Lys-L-Glu оказывает противовоспалительное действие за счет нормализации показателей местного иммунитета, микроциркуляции и реологических свойств крови. Thus, the results of the study indicate that the use of the L-Lys-L-Glu dipeptide against the background of developing degenerative changes in the retina caused by exposure to a toxic agent reduces the severity of destructive changes, prevents the further development of the pathological process and contributes to the normalization of retinal structures. The dipeptide L-Lys-L-Glu has an anti-inflammatory effect due to the normalization of local immunity, microcirculation and rheological properties of blood.

Пример 6. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu (или его солей) при поражениях переднего отдела глаза
Заболевания роговицы по сравнению с заболеваниями других оболочек глаза встречаются сравнительно часто (они составляют более 1/3 всех глазных заболевания). По окончанию воспалительного процесса роговицы нередко остаются помутнения различной интенсивности, пронизанные новообразованными сосудами. Новообразование сосудов происходит из сосудов конъюнктивы или из более глубоких эписклеральных и склеральных сосудов. Характер неоваскуляризации роговицы неоднотипен. Различают три типа новообразованных сосудов: магистральный, рассыпной и ветвистый. Форма сосудов зависит от места расположения и площади очага в роговице. Если патологический процесс при этом расположен в центре, то зрительные функции могут быть снижены значительно, вплоть до нарушения светоощущения. Известно, что даже после полного рассасывания роговичных инфильтратов в роговой оболочке длительно сохраняются новообразованные сосуды, снижая остроту зрения.Example 6. The effectiveness of the dipeptide L-Lys-L-Glu (or its salts) in lesions of the anterior eye
Corneal diseases compared with diseases of other membranes of the eye are relatively common (they make up more than 1/3 of all eye diseases). At the end of the inflammatory process of the cornea, turbidity of various intensities, penetrated by newly formed vessels, often remains. Vascular neoplasm occurs from the vessels of the conjunctiva or from deeper episcleral and scleral vessels. The nature of the neovascularization of the cornea is not uniform. There are three types of newly formed vessels: trunk, loose and branched. The shape of the vessels depends on the location and area of the focus in the cornea. If the pathological process is located in the center, then the visual functions can be significantly reduced, up to a violation of light perception. It is known that even after complete resorption of the corneal infiltrates in the cornea, newly formed vessels persist for a long time, reducing visual acuity.

Фармакологическое средство (содержащее дипептид или его соли) применяли у пациентов с поражением роговицы, сопровождающимся неоваскуляризацией. Основную группу составили 39 больных (71 глаз) с поражением роговицы различного генеза, сопровождающихся неоваскуляризацией. A pharmacological agent (containing a dipeptide or its salts) was used in patients with corneal lesions accompanied by neovascularization. The main group consisted of 39 patients (71 eyes) with lesions of the cornea of various origins, accompanied by neovascularization.

Средство вводили парабульбарно по 10,0 мкг однократно ежедневно в течение 10 дней на фоне противовоспалительной терапии. The drug was administered parabulbarly at 10.0 μg once daily for 10 days against the background of anti-inflammatory therapy.

Контрольную группу составили 16 больных (30 глаз) со сходной клинической картиной, получавшие общепринятую терапию. The control group consisted of 16 patients (30 eyes) with a similar clinical picture who received conventional therapy.

Клиническая картина у всех больных характеризовалась явлениями светобоязни, слезотечения, блефароспазма, перикорнеальной инъекции глазного яблока, инфильтратов в роговице с нарушением прозрачности, сферичности последней и появлением во всех случаях сети новообразованных сосудов с током крови. У части пациентов кератит сопровождался явлениями увеита. The clinical picture in all patients was characterized by photophobia, lacrimation, blepharospasm, pericorneal injection of the eyeball, infiltrates in the cornea with impaired transparency, sphericity of the latter and the appearance in all cases of a network of newly formed vessels with blood flow. In some patients, keratitis was accompanied by uveitis.

С диагностической целью пациентам основной и контрольной групп была выполнена флюоресцентная кератография. Критерием оценки микроциркуляции служили временные параметры (время "рука-конъюнктива", время полного контрастирования лимба), состояние ангиоархитектоники лимба и роговичной ткани, характер проницаемости сосудов лимба и роговицы. For diagnostic purposes, patients of the main and control groups underwent fluorescence keratography. The criteria for evaluating microcirculation were time parameters (arm-conjunctiva time, time of full contrast of the limb), the state of angioarchitectonics of the limb and corneal tissue, the nature of the permeability of the vessels of the limb and the cornea.

У всех пациентов было выявлено нарушение ангиоархитектоники лимбальных сосудов за счет изменения радиального расположения, а также из-за врастания новообразованных сосудов как в поверхностные, так и в глубокие слои роговицы. На концевых ветвях новообразованных сосудов обнаруживались ампулообразные расширения, из которых наблюдался повышенный выход флюоресцеина в позднюю фазу исследования. In all patients, a violation of the angioarchitectonics of the limbal vessels was detected due to a change in the radial location, as well as due to the ingrowth of newly formed vessels in both the superficial and deep layers of the cornea. On the terminal branches of the newly formed vessels, ampoule-shaped extensions were detected, from which an increased yield of fluorescein in the late phase of the study was observed.

Время "рука-конъюнктива" было укорочено в 2 раза, а время полного контрастирования лимба - в 1,5 раза по сравнению с нормой. The time of the arm-conjunctiva was shortened by 2 times, and the time of full contrasting of the limb was 1.5 times compared with the norm.

У всех пациентов, получивших средство, значительно быстрее, чем в контрольной группе уменьшилась или исчезла светобоязнь, слезотечение, явления воспаления. Инфильтраты значительно уменьшились по площади и увеличилась прозрачность роговицы в зонах помутнений. Кроме того, во всех случаях было зарегистрировано отсутствие тока крови по новообразованным сосудам, остались единичные полупрозрачные полностью запустевшие сосуды без тока крови. Улучшение клинической картины привело к значительному повышению остроты зрения, по сравнению с пациентами контрольной группы (табл. 2). In all patients who received the drug, significantly faster than in the control group, photophobia, lacrimation, and inflammation decreased or disappeared. Infiltrates decreased significantly in area and increased transparency of the cornea in areas of turbidity. In addition, in all cases, there was a lack of blood flow through the newly formed vessels, and there were single translucent fully neglected vessels without blood flow. Improving the clinical picture led to a significant increase in visual acuity, compared with patients in the control group (table. 2).

Данные флюоресцентной кератографии свидетельствовали о значительном улучшении клинической картины в основной группе. По мере купирования воспалительных явлений временные параметры микроциркуляции удлинялись. К концу курса лечения в 81,6% случаев временные показатели восстановились до нормы. Во всех случаях произошло уменьшение пропотевания красителя из новообразованных сосудов, а в 70,4% случаев наступило запустевание центральных отделов сосудов с прекращением в них микроциркуляции и пропотевание флюоресцеина. The data of fluorescence keratography showed a significant improvement in the clinical picture in the main group. As the inflammation stopped, the temporal parameters of microcirculation lengthened. By the end of the course of treatment, in 81.6% of cases, temporary indicators recovered to normal. In all cases, there was a decrease in the perspiration of the dye from the newly formed vessels, and in 70.4% of cases, the central parts of the vessels began to desolate with the cessation of microcirculation and sweating of fluorescein.

В контрольной группе только в 36,6% случаев произошла нормализация временных параметров микроциркуляции и ни в одном случае не произошло запустевание новообразованных сосудов роговицы. In the control group, only in 36.6% of cases the normalization of the temporal parameters of microcirculation occurred and in no case did the descent of the newly formed vessels of the cornea occur.

Больная К. , 1978 г. р. , находилась на стационарном лечении с 24.08. по 22.11.2000 г. Patient K., b. 1978 , was in hospital treatment since 24.08. until 11/22/2000

Диагноз: Туберкулезно-аллергический кератит правого глаза. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (малая форма). Diagnosis: Tuberculosis-allergic keratitis of the right eye. Tuberculosis of the intrathoracic lymph nodes (small form).

Из анамнеза известно, что больная заболела в мае 2000 г. , неспецифическая терапия с применением кортикостероидов, антибиотиков широкого спектра действия и других препаратов была малоэффективной. From the anamnesis it is known that the patient fell ill in May 2000, nonspecific therapy with corticosteroids, broad-spectrum antibiotics and other drugs was ineffective.

Офтальмологический статус при поступлении:
Острота зрения правого глаза = 1,0; в поверхностном слое и строме определяются два округлых инфильтрата размером в диаметре 2,0 и 2,7 мм, к которым от лимба подходит несколько новообразованных сосудов. При офтальмоскопии регистрируется ток крови по новообразованным сосудам; вокруг помутнений - признаки отека эпителия и явления десцемиита. Остальные структуры глаза не изменены.Ophthalmic status at admission:
Visual acuity of the right eye = 1.0; in the surface layer and stroma, two rounded infiltrates with a diameter of 2.0 and 2.7 mm are determined, to which several newly formed vessels come from the limbus. With ophthalmoscopy, blood flow through the newly formed vessels is recorded; around turbidity - signs of epithelial edema and the appearance of descemiitis. The remaining structures of the eye are not changed.

При флюоресцентной кератографии время "рука-конъюнктива" составило 9,1±0,4 с, время полного контрастирования лимбальных сосудов было также ниже нормы и составило 10,8±1,1 с. Зона лимба состояла из сплошных сосудистых петель с выраженной гиперфлюоресценцией. В позднюю фазу наблюдался обильный выход флюоресцеина из концевых ампулообразно расширенных ветвей новообразованных сосудов. With fluorescence keratography, the time of the arm-conjunctiva was 9.1 ± 0.4 s, the time of complete contrasting of the limbal vessels was also below normal and amounted to 10.8 ± 1.1 s. The limb zone consisted of continuous vascular loops with pronounced hyperfluorescence. In the late phase, an abundant release of fluorescein from the terminal ampoule-shaped branches of the newly formed vessels was observed.

Проведен курс парабульбарных инъекций средства в оба глаза по 10,0 мкг ежедневно однократно в течение 10 дней. A course of parabulbar injection of the drug in both eyes was carried out at 10.0 mcg daily once for 10 days.

На фоне лечения одновременно с рассасыванием инфильтратов отмечалось "запустевание" новообразованных сосудов, на их месте сохранились лишь полупрозрачные линейные едва различимые помутнения в поверхностных слоях роговицы без тока крови. К концу курса одно из помутнений полностью рассосалось, второе стало прозрачным в центре. Against the background of the treatment, simultaneously with the resorption of the infiltrates, a “desolation” of the newly formed vessels was noted, in their place only translucent linear subtle cloudings remained in the surface layers of the cornea without blood flow. By the end of the course, one of the opacities completely resolved, the second became transparent in the center.

Результаты флюоресцентной кератотомии свидетельствовали о купировании патологического процесса: время "рука-конъюнктива" и контрастирования лимба приблизились к норме - 10,9±1,1 с и 14,8±0,9 с соответственно. Не наблюдалось выпота флюоресцеина из новообразованных сосудов. The results of fluorescence keratotomy indicated the relief of the pathological process: the time of the "arm-conjunctiva" and limb contrast were close to normal - 10.9 ± 1.1 s and 14.8 ± 0.9 s, respectively. No effusion of fluorescein from the newly formed vessels was observed.

Больная З. , 1946 г. р. , находилась на стационарном лечении с 18.09.00. по 04.11.00. Patient Z., b. 1946 , was in hospital treatment since 18.09.00. until 11/04/00.

Диагноз: туберкулезно-аллергический кератит обоих глаз. Diagnosis: tuberculosis-allergic keratitis in both eyes.

Из анамнеза известно, что заболевание носило волнообразный рецидивирующий характер, плохо поддавалось лечению на протяжении трех лет. Последнее обострение кератита возникло в марте 2000 года. Специфическая терапия с применением туберкулостатиков, десенсибилизирующих средств, физиотерапия позволяли добиться лишь кратковременного эффекта. From the anamnesis it is known that the disease was wave-like recurring in nature, poorly responded to treatment for three years. The last exacerbation of keratitis occurred in March 2000. Specific therapy using tuberculostatics, desensitizing agents, and physiotherapy allowed only a short-term effect.

Офтальмологический статус при поступлении:
Жалобы на резко выраженную светобоязнь, слезотечение, блефароспазм. Острота зрения правого глаза = 0,2 со сферой + 1,5 = 0,6 не корригируется; острота зрения левого глаза = 0,01 не корригируется. При офтальмоскопии правого глаза в средних слоях роговицы параоптической зоны имелись два небольших серых инфильтрата; на 3-х часах определялась сеть глубоких и поверхностных роговичных новообразованных сосудов в направлении от лимба к инфильтратам. При офтальмоскопии левого глаза в средних слоях оптической зоны роговицы - три небольших округлых серых инфильтрата; на 3-х часах определялся пучок роговичных новообразованных сосудов, тянущийся от лимба к инфильтратам.Ophthalmic status at admission:
Complaints of pronounced photophobia, lacrimation, blepharospasm. Visual acuity of the right eye = 0.2 with a sphere + 1.5 = 0.6 is not corrected; visual acuity of the left eye = 0.01 is not corrected. During ophthalmoscopy of the right eye, there were two small gray infiltrates in the middle layers of the cornea of the paraoptic zone; at 3 o'clock a network of deep and superficial corneal neoplasms was determined in the direction from the limb to the infiltrates. When ophthalmoscopy of the left eye in the middle layers of the optical zone of the cornea - three small rounded gray infiltrates; at 3 o'clock, a bundle of corneal newly formed vessels was determined, stretching from the limb to the infiltrates.

На фоне комплексного лечения с применением средства исчезла светобоязнь, слезотечение. Значительно возросла острота зрения (особенно на левый глаз). Against the background of complex treatment with the use of the drug, photophobia and lacrimation disappeared. Significantly increased visual acuity (especially in the left eye).

Острота зрения правого глаза = 0,5 со сферой + 1,5 = 0,7 не корригируется; острота зрения левого глаза = 0,5 не корригируется. Visual acuity of the right eye = 0.5 with a sphere + 1.5 = 0.7 is not corrected; visual acuity of the left eye = 0.5 is not corrected.

При офтальмоскопии на обоих глазах значительно увеличилась прозрачность роговицы в зоне старых помутнений. With ophthalmoscopy, the transparency of the cornea in the area of old opacities significantly increased in both eyes.

На правом глазу один инфильтрат полностью рассосался, второй значительно уменьшился по площади, уплотнился. На левом глазу инфильтраты практически рассосались. On the right eye, one infiltrate completely resolved, the second significantly decreased in area, and became denser. On the left eye, the infiltrates practically resolved.

Произошло "запустевание" всех новообразованных сосудов. Остались единичные полупрозрачные полностью запустевшие сосуды без тока крови. There was a “desolation” of all newly formed vessels. There were single translucent fully desolate vessels without blood flow.

Таким образом, заявляемый дипептид является эффективным ингибитором ангиогенеза при поражении переднего отрезка глаза. Thus, the claimed dipeptide is an effective inhibitor of angiogenesis in lesions of the anterior segment of the eye.

Пример 7. Эффективность применения дипептида L-Lys-L-Glu (или его солей) при поражениях заднего отдела глаза
Пролиферативные хориоретиниты чаще всего возникают в исходе других форм (геморрагических, экссудативных) патологического процесса. Они сопровождаются серьезными циркуляторными нарушениями и ишемизацией ткани с ухудшением трофики. Интенсивный венозный застой вызывает стаз в капиллярном отрезке сосудистого русла, провоцируя выработку фактора роста эндотелия (VEGF), за счет чего и происходит рост новообразованных сосудов. Несостоятельность стенки новообразованных сосудов ведет как к преретинальным геморрагическим и экссудативным изменениям, так и к кровоизлияниям в стекловидное тело. Кроме того, новообразованные сосуды могут разрастаться по задней гиалоидной мембране стекловидного тела, затем, преодолев эту преграду, врастать в него, используя в качестве основы витреальные волокна. Появление фиброваскулярной ткани, пенетрирующей заднюю гиалоидную мембрану, и ее сокращение ведет к образованию витреоретинальных тракций, которые могут вызвать отслойку сетчатки. Поэтому поиск препаратов, обладающих ингибирующим эффектом в отношении неоангиогенеза, является одной из важнейших задач офтальмологии.Example 7. The effectiveness of the dipeptide L-Lys-L-Glu (or its salts) in lesions of the posterior part of the eye
Proliferative chorioretinitis most often occurs in the outcome of other forms (hemorrhagic, exudative) of the pathological process. They are accompanied by serious circulatory disorders and tissue ischemia with deterioration of trophism. Intense venous congestion causes stasis in the capillary segment of the vascular bed, provoking the production of endothelial growth factor (VEGF), due to which the growth of newly formed vessels occurs. The failure of the wall of the newly formed vessels leads to both preretinal hemorrhagic and exudative changes, and hemorrhages in the vitreous body. In addition, newly formed vessels can grow along the posterior hyaloid membrane of the vitreous body, then, having overcome this barrier, grow into it, using vitreous fibers as a basis. The appearance of fibrovascular tissue, penetrating the posterior hyaloid membrane, and its contraction leads to the formation of vitreoretinal traction, which can cause retinal detachment. Therefore, the search for drugs with an inhibitory effect against neoangiogenesis is one of the most important tasks of ophthalmology.

Фармакологическое средство применяли у 34 пациентов (67 глаз) с очаговой патологией различного генеза (хориоретиниты, центральная серозная хориоретинопатия, макулодистрофия и др. ), сопровождающейся неоваскуляризацией. На фоне общепринятой терапии вводили дипептид парабульбарно по 10,0 мкг однократно ежедневно в течение 10 дней. A pharmacological agent was used in 34 patients (67 eyes) with focal pathology of various origins (chorioretinitis, central serous chorioretinopathy, macular degeneration, etc.), accompanied by neovascularization. Against the background of conventional therapy, the dipeptide was administered parabulbarly at a dose of 10.0 μg once daily for 10 days.

Контрольную группу составили 12 больных (24 глаза) с аналогичной патологией. Пациенты контрольной группы получали традиционную в таких случаях терапию по отработанной схеме. The control group consisted of 12 patients (24 eyes) with a similar pathology. Patients in the control group received traditional therapy in such cases according to the established scheme.

Субъективные симптомы очагового поражения глаз у больных характеризовались: снижением остроты зрения (особенно значительным при локализации фокуса в центральной зоне глазного дна) в 89,5% случаев, наличием скотом в поле зрения в 43,2% случаев, появлением фотопсий, метаморфопсий, макропсий или микропсий в 44,7% случаев. Subjective symptoms of focal eye lesions in patients were characterized by: a decrease in visual acuity (especially significant with localization of the focus in the central zone of the fundus) in 89.5% of cases, the presence of cattle in the field of vision in 43.2% of cases, the appearance of photopsies, metamorphopsies, macropsy or micropsy in 44.7% of cases.

Клиническая картина характеризовалась клеточной инфильтрацией стекловидного тела, причем при средней и высокой интенсивности воспаления при биомикроскопическом исследовании наблюдалось диффузное клеточно-экссудативное помутнение стекловидного тела, затрудняющее офтальмоскопию. The clinical picture was characterized by cell infiltration of the vitreous body, and with moderate and high intensity of inflammation, a diffuse cell-exudative opacification of the vitreous body was observed during biomicroscopic examination, making ophthalmoscopy difficult.

У всех пациентов на глазном дне при офтальмоскопии наблюдались единичные или множественные фокусы в центральной или периферической областях сетчатки. Воспалительные очаги в хориоидеи обнаруживались в виде ограниченных желтовато-серых округлых, с нечеткими краями образований. Старые воспалительные очаги выглядели, как белые пятна фиброзной ткани с пигментом и четкими границами. In all patients on the fundus with ophthalmoscopy, single or multiple foci were observed in the central or peripheral regions of the retina. Inflammatory foci in the choroid were found in the form of limited yellowish-gray rounded, with fuzzy edges of the formations. The old inflammatory foci looked like white spots of fibrous tissue with pigment and clear borders.

У всех пациентов при выполнении флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) были выявлены признаки неоваскуляризации. All patients undergoing fluorescence fundus angiography (FAGD) showed signs of neovascularization.

В ранних фазах на ангиограмме регистрировалось веерообразное распределение контрастированных капилляров. Сосудистые ветви могли быть изолированными, но в большинстве случаев группировались в обширные сосудистые поля, к которым подходили приводящие сосуды. Область неоваскуляризации имела прогрессирующий край, состоящий из плотно прилежащих друг к другу капилляров. Край зоны хориоидальной неоваскуляризации характеризовался резко выраженной гиперфлюоресценцией, за счет обильного пропотевания красителя из измененных сосудов. In the early phases, a fan-shaped distribution of contrasted capillaries was recorded on the angiogram. The vascular branches could be isolated, but in most cases they were grouped into vast vascular fields, which were approached by the leading vessels. The neovascularization area had a progressive edge, consisting of capillaries closely adjacent to each other. The edge of the choroidal neovascularization zone was characterized by pronounced hyperfluorescence, due to abundant sweating of the dye from the altered vessels.

В поздних фазах на ангиограмме вся зона хориоидальной неоваскуляризации диффузно контрастировалась флюоресцеином. In the late phases of the angiogram, the entire zone of choroidal neovascularization was diffusely contrasted with fluorescein.

Все пациенты, получившие фармакологическое средство, отмечали субъективное повышение зрительных функций - изображение становилось более четким, ярким, пропали (в 44,3% случаев) или стали менее выраженными (в 43,6% случаев) фотопсии, метаморфопсии, макропсии и микропсии. В 87,3% случаев уменьшились в количестве и размерах скотомы в поле зрения больных. All patients who received a pharmacological agent noted a subjective increase in visual functions - the image became clearer, brighter, disappeared (in 44.3% of cases) or became less pronounced (in 43.6% of cases) of photopsia, metamorphopsia, macropsy and micropsy. In 87.3% of cases, the number and size of scotomas in the field of vision of patients decreased.

Динамика остроты зрения представлена в таблице 3. The dynamics of visual acuity are presented in table 3.

При биоофтальмоскопии у всех пациентов уменьшились признаки активности хориоретинита. Значительно снизилась клеточная инфильтрация стекловидного тела, за счет чего повысилась его прозрачность. На глазном дне свежие хориоретинальные очаги приобрели четкие контуры, перифокальный отек в 52,4% случаев исчез, а в 43,2% случаев значительно уменьшился. With bioophthalmoscopy, all patients showed signs of chorioretinitis activity. The cellular infiltration of the vitreous body significantly decreased, due to which its transparency increased. On the fundus, fresh chorioretinal foci acquired clear contours, perifocal edema disappeared in 52.4% of cases, and significantly decreased in 43.2% of cases.

Под действием средства у всех пациентов улучшились результаты ФАГД за счет уменьшения активности хориоретинита. Сократилась площадь хориоидальной неоваскуляризации и значительно уменьшилась гиперфлюоресценция. Under the action of the drug, the results of FAGD improved in all patients due to a decrease in the activity of chorioretinitis. The area of choroidal neovascularization decreased and hyperfluorescence decreased significantly.

Кроме того, уменьшилась площадь отслойки пигментного эпителия, что косвенно свидетельствует об уменьшении вероятности выброса VEGF и, следовательно, прорастания новообразованных сосудов из хориоидеи в сетчатку. In addition, the area of pigmented epithelium detachment decreased, which indirectly indicates a decrease in the probability of VEGF release and, consequently, the germination of newly formed vessels from the choroid in the retina.

Больная П. , 1953 года рождения. Диагноз периферический хориоретинит правого глаза туберкулезной этиологии был поставлен в 1998 г. В этом же году был проведен первичный курс противотуберкулезной терапии и выполнена лазеркоагуляция сетчатки на правый глаз. Пациентка в течение двух последних лет неоднократно получала консервативное лечение (туберкулостатики, кортикостероиды, гепатопротекторы, ангиопротекторы, витамины), однако специфический процесс продолжал прогрессировать, приобрел вялотекущий характер, зрительные функции значительно снизились. Patient P., born in 1953. The diagnosis of peripheral chorioretinitis of the right eye of tuberculous etiology was made in 1998. In the same year, an initial course of anti-tuberculosis therapy was carried out and laser retinal coagulation on the right eye was performed. Over the past two years, the patient has repeatedly received conservative treatment (tuberculostatics, corticosteroids, hepatoprotectors, angioprotectors, vitamins), however, the specific process continued to progress, acquired a sluggish character, visual functions significantly decreased.

При осмотре: острота зрения правого глаза 0,4 не корригируется, острота зрения левого глаза 1,0. При биомикроскопии правого глаза определяется фиброз стекловидного тела и клеточная инфильтрация, затрудняющие офтальмоскопию глазного дна. На левом глазу - без патологических изменений. On examination: visual acuity of the right eye of 0.4 is not corrected, visual acuity of the left eye of 1.0. Biomicroscopy of the right eye determines fibrosis of the vitreous body and cell infiltration, which impede ophthalmoscopy of the fundus. On the left eye - without pathological changes.

На глазном дне левого глаза: диск зрительного нерва без особенностей. На средней периферии в верхне-внутреннем квадранте рядом со старым хориоретинальным очагом свежий очаг размером 2/3 диаметра диска, серого цвета, с нечеткими контурами, проминирующий в стекловидное тело, с выраженным перифокальным воспалением. С внутренней стороны очага определяются новообразованные сосуды и множественные геморрагии. On the fundus of the left eye: optic nerve disc without features. On the middle periphery, in the upper-inner quadrant, next to the old chorioretinal lesion, a fresh lesion is 2/3 of the diameter of the disc, gray in color, with fuzzy contours, streaming into the vitreous body, with severe perifocal inflammation. From the inner side of the focus, newly formed vessels and multiple hemorrhages are determined.

Данные ФАГД: в доинъекционную фазу офтальмоскопически видимые очаги обладают аутофлюоресценцией. Старый очаг окрашивается во время циркуляторной фазы и больше не прокрашивается. На месте свежего очага во время хориоидальной фазы участок гипофлюоресценции сохраняется в течение 2-х минут, в это же время появляются светящие точки, которые в артериальную фазу сливаются в "сеточку" с обильной гиперфлюоресценцией. Ретинальные геморрагии определяются, как "пятна" абсолютной гипофлюоресценции. Свежий очаг постепенно накапливает краситель, достигая максимума к 10 минуте. Яркость свечения очага сохраняется до 30 минуты, затем ослабевает. Остаточное свечение сохраняется до 60 минуты. FAGD data: in the preinjection phase, ophthalmoscopically visible lesions have autofluorescence. The old focus is colored during the circulatory phase and is no longer stained. At the site of the fresh focus during the choroidal phase, the hypofluorescence site is preserved for 2 minutes, at the same time luminous points appear, which merge into the arterial phase into the "mesh" with abundant hyperfluorescence. Retinal hemorrhages are defined as “spots” of absolute hypofluorescence. A fresh focus gradually accumulates dye, reaching a maximum by 10 minutes. The brightness of the focus glow lasts up to 30 minutes, then weakens. The residual glow lasts up to 60 minutes.

Проведен курс парабульбарных инъекций средства в дозе 10,0 мкг ежедневно однократно в течение 10 дней. A course of parabulbar injection of the drug at a dose of 10.0 mcg daily once for 10 days.

После 8-й инъекции препарата пациентка стала отмечать субъективное улучшение - изображение стало более четким, ярким. К концу курса острота зрения повысилась на правый глаз на две десятых и достигла 0,6. After the 8th injection of the drug, the patient began to notice a subjective improvement - the image became clearer, brighter. By the end of the course, visual acuity increased by two tenths in the right eye and reached 0.6.

При биомикроскопии сохранились только единичные клеточные элементы на фибриллах стекловидного тела. На глазном дне свежий хориоретинальный очаг приобрел четкие контуры, исчез перифокальный отек, полностью рассосались геморрагии, запустели новообразованные сосуды. During biomicroscopy, only single cellular elements on the vitreous fibrils were preserved. On the fundus, the fresh chorioretinal focus acquired clear contours, perifocal edema disappeared, hemorrhages completely resolved, and neoplasms were launched.

Улучшение картины глазного дна подтвердили данные ФАГД. Старый очаг продолжал окрашиваться только во время циркуляторной фазы. Яркость свечения свежего очага сохранялась только до 15 минуты, затем ослабевала. An improvement in the fundus picture was confirmed by the FAGD data. The old focus continued to stain only during the circulatory phase. The brightness of the fresh focus remained only up to 15 minutes, then weakened.

Практически отсутствует пропотевание красителя из новообразованных сосудов, исчезли ФАГ-признаки ретинальных геморрагий. There is practically no sweating of the dye from the newly formed vessels, the phage signs of retinal hemorrhages disappeared.

Таким образом, предлагаемое средство является эффективным ингибитором ангиогенеза при поражении заднего отрезка глаза. Thus, the proposed tool is an effective inhibitor of angiogenesis in lesions of the posterior segment of the eye.

Источники информации
1. Гершанович М. Л. , Филов В. А. , Акимов М. А. , Акимов А. А. , Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей СПб. ; Сотис, 1999, 152 с.Sources of information
1. Gershanovich M. L., Filov V. A., Akimov M. A., Akimov A. A., Introduction to the pharmacotherapy of malignant tumors in St. Petersburg. ; Sotis, 1999, 152 p.

2. Van der Pijl J. W. , Van der Woude F. J. , Geelhoed-Duijvestijn P. H. et al. Danaparoid sodium lowers proteinuria in nephropathy//J. Am. Soc. Nephrol. 1997. Vol. 8, 3. P. 456-462. 2. Van der Pijl J. W., Van der Woude F. J., Geelhoed-Duijvestijn P. H. et al. Danaparoid sodium lowers proteinuria in nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 1997. Vol. 8, 3. P. 456-462.

3. van der Pijl J. W. , Van der Woude F. J. , Swart W. et al. Effect of danaparoid sodium on hard exudates in diabetic retinopathy//Lancet. 1997. Vol. 350, 9093. P. 1743-1745. 3. van der Pijl J. W., Van der Woude F. J., Swart W. et al. Effect of danaparoid sodium on hard exudates in diabetic retinopathy // Lancet. 1997. Vol. 350, 9093. P. 1743-1745.

4. Paques M. , Massin P. , Gaudric A. Growth factors and diabetic retinopathy//Diabetes Metab. 1997. Vol. 23, 2. P. 125-130. 4. Paques M., Massin P., Gaudric A. Growth factors and diabetic retinopathy // Diabetes Metab. 1997. Vol. 23, 2. P. 125-130.

5. Van der Pijl J. W. , Van der Woude F. J. , Geelhoed-Duijvestijn P. H. et al. Danaparoid sodium in diabetic retinopathy//Lancet. 1998. Vol. 351, 9094. P. 1743-1744. 5. Van der Pijl J. W., Van der Woude F. J., Geelhoed-Duijvestijn P. H. et al. Danaparoid sodium in diabetic retinopathy // Lancet. 1998. Vol. 351, 9094. P. 1743-1744.

6. Aiello L. P. , Avery R. L. , Arrigg P. G. , et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders see comments//N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331, 22. P. 1480-1487. 6. Aiello L. P., Avery R. L., Arrigg P. G., et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders see comments // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331, 22. P. 1480-1487.

7. Chaturvedi N. , Sjolie A. K. , Stephenson J. M. et al. Effects of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type I diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Meilitus//Lancet. 1997. Vol. 351, 9095. P. 28-31. 7. Chaturvedi N., Sjolie A. K., Stephenson J. M. et al. Effects of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type I diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Meilitus // Lancet. 1997. Vol. 351, 9095. P. 28-31.

8. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. 8. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria.

9. Sawicki P. T. Lisinopril and albumin excretion in diabetes//Lancet. 1997. Vol. 350. 9078. P. 662. 9. Sawicki P. T. Lisinopril and albumin excretion in diabetes // Lancet. 1997. Vol. 350. 9078. P. 662.

10. Kuroki M. , Kawakami M. Diabetic retinopathy - the mechanisms of the ocular neovascularization and the development of anti-angiogenic drugs//Nippo Risho. 1999. Vol. 57, 3. P. 584-589. 10. Kuroki M., Kawakami M. Diabetic retinopathy - the mechanisms of the ocular neovascularization and the development of anti-angiogenic drugs // Nippo Risho. 1999. Vol. 57, 3. P. 584-589.

11. Williams В. , Baker A. Q. , Gallacher В. , Lodwick D. Angiotensin II increases vascular permeability factor gene expression by human vascular smooth muscle cells//Hypertension. 1995. Vol. 25. 5. P. 913-917. 11. Williams B., Baker A. Q., Gallacher B., Lodwick D. Angiotensin II increases vascular permeability factor gene expression by human vascular smooth muscle cells // Hypertension. 1995. Vol. 25. 5. P. 913-917.

12. SERVA Catalog. Heidelberg, 1987/88. РЕ 1 - РЕ 40. 12. SERVA Catalog. Heidelberg, 1987/88. RE 1 - RE 40.

13. Патент РФ 2080120 "Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью". БИ 15. 27.05.97. 13. RF patent 2080120 "Means having immunomodulatory activity." BI 15. 05/27/97.

14. Патент РФ 2139085 "Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения". БИ 28. 10.10.99. 14. RF patent 2139085 "Means, stimulating reparative processes, and the method of its application." BI 28.10.10.99.

15. Якубке Х. -Д. , Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. - M. : Мир, 1985. 456 с. 15. Yakubke H.-D. , Eshkite X. Amino acids, peptides, proteins: Per. with him. - M.: Mir, 1985.456 s.

Claims

1. The use of the dipeptide L-lysyl-L-glutamic acid (L-Lys-L-Glu) as a means of inhibiting angiogenesis in ophthalmopathology.

2. A pharmacological agent for the prevention and / or treatment of diseases in which it is necessary to inhibit angiogenesis in ophthalmopathology, containing as an active principle an effective amount of the L-Lys-L-Glu dipeptide or its salts and a pharmaceutically acceptable carrier.

3. The tool according to claim 1, where it is presented in the form of a dosage form for parenteral administration.

4. The tool according to claim 1, where it is presented in the form of a dosage form for local administration.

5. A method of treating ophthalmopathology, comprising administering to the patient an effective amount of a pharmacological agent according to claims. 2-4 during the period necessary to achieve a therapeutic effect, depending on the nature of the pathological process.

6. The method according to p. 5, characterized in that the pharmacological agent according to PP. 2-4 is active when administered in doses of 0.1-100 μg / kg body weight.