EA008813B1 - Фармацевтические и/или косметические системы дозирования для местного применения - Google Patents

Фармацевтические и/или косметические системы дозирования для местного применения Download PDF

Info

Publication number
EA008813B1
EA008813B1 EA200501107A EA200501107A EA008813B1 EA 008813 B1 EA008813 B1 EA 008813B1 EA 200501107 A EA200501107 A EA 200501107A EA 200501107 A EA200501107 A EA 200501107A EA 008813 B1 EA008813 B1 EA 008813B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
delivery system
dispenser according
preparations
dispenser
contained
Prior art date
Application number
EA200501107A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501107A1 (ru
Inventor
Кораль Эмбил
Серджио Нэчт
Original Assignee
Эдко Трейдинг Энд Репрезентейшн Ко. Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эдко Трейдинг Энд Репрезентейшн Ко. Лтд. filed Critical Эдко Трейдинг Энд Репрезентейшн Ко. Лтд.
Publication of EA200501107A1 publication Critical patent/EA200501107A1/ru
Publication of EA008813B1 publication Critical patent/EA008813B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/327—Peroxy compounds, e.g. hydroperoxides, peroxides, peroxyacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3283—Cylindrical or polygonal containers, e.g. bottles, with two or more substantially axially offset, side-by-side compartments for simultaneous dispensing
    • B65D81/3288—Cylindrical or polygonal containers, e.g. bottles, with two or more substantially axially offset, side-by-side compartments for simultaneous dispensing composed of two or more separate containers joined to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/88—Two- or multipart kits

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В данном изобретении предложен фармацевтический и/или косметический продукт, включающий первый и второй препараты, содержащие активные ингредиенты, для местного введения пациенту, где указанный продукт включает устройство для хранения, посредством которого до дозирования указанные препараты содержатся раздельно вместе с дозирующими устройствами, которые обеспечивают возможность дозирования указанных препаратов из указанного устройства для хранения, отличающийся тем, что (1) активный ингредиент по меньшей мере в одном из указанных препаратов содержится в полимерной системе доставки (например системе доставки Microsponge (микрогубка)), и (2) оба указанные препарата включают основы-носители на водной основе (например водные), имеющие по существу одинаковую липофильность. Также предложена двух- или многокамерная система дозирования, подходящая для дозирования указанных препаратов, которая снабжена съемной крышкой, например колпачком. Эта крышка предотвращает случайное дозирование препаратов через дозирующее(ие) отверстие(я) и может также уменьшить воздействие на это(и) отверстие(я) воздуха. Продукты по изобретению особенно подходят для дозирования препаратов для лечения дерматологических состояний, таких как угри, в частности препаратов, в которых активные компоненты имеют ограничения по стабильности при их комбинировании, например препаратов, включающих окисляющие антибактериальные средства (например бензоилпероксид) и антибиотики.

Description

Данное изобретение относится к системам для дозирования фармацевтических и/или косметических препаратов для местного применения, в частности фармацевтических препаратов для лечения дерматологических состояний, таких как угри, розовые угри, меланодермия (хлоазма), алопеция, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, псориаз, экзема и т.п., и косметических препаратов для лечения таких состояний как преждевременное старение (например, образование морщин) кожи. Такие системы могут также быть использованы для дозирования препаратов для лечения состояний, которые поражают слизистые оболочки, например слизистые оболочки области гениталий, таких как вульвит, баланит и т.д., и геморроидальных состояний.
Длительное время для борьбы с кожными расстройствами, которые вызываются воспалением сальных желез и/или кожных фолликулов и которые могут привести в результате к таким состояниям как угри и розовые угри, как правило использовали фармацевтические препараты в форме кремов или гелей, пригодных для местного введения. Угри представляют собой одно из наиболее распространенных кожных расстройств, которое особенно часто имеет место во время полового созревания, но может сохраняться на протяжении многих лет. Основные факторы, которые вносят вклад в патогенез угрей, представляют собой комедогенез, продукция кожного сала, воспаление сальных желез и наличие бактерий РгорюшЬас1егшт аспек (Р. аспек).
Описание многочисленных ранее существовавших способов лечения таких кожных расстройств может быть найдено в литературе, и зачастую они включают местное введение органических пероксидов, ретиноидов и/или антибиотиков. Так например, препараты для лечения кожных расстройств, включающие бензоилпероксид, раскрыты в υδ-Α-3535422, υδ-Λ-4056611, υδ-Α-4318907, υδ-Α-4923900, υδΑ-4387107 и υδ-Α-4228163.
В других патентах раскрыты препараты, включающие антибиотик для лечения кожных расстройств, таких как угри и розовые угри. Например, в υδ-Α-3969516 раскрыто использование местного антибиотика клиндамицина для лечения угрей. Другие антибиотики, которые использовались в лечении кожных расстройств, включают эритромицин и тетрациклины.
В других патентах раскрыто применение комбинированных препаратов, включающих активные ингредиенты, обладающие комплементарными, но отличающимися механизмами действия, например препаратов, включающих комбинацию органического пероксида и антибиотика, для лечения кожных расстройств. 6В-А-2088717, υδ-Α-4411893, υδ-Α-4692329 и 6В-А-1594314, например, раскрывают комбинации антибиотика эритромицина с различными органическими пероксидами в качестве препаратов для лечения угрей или других кожных расстройств. υδ-Α-4607101 раскрывает препарат для лечения обыкновенных угрей, включающий пероксид карбамида в комбинации с местным антибиотиком.
Было обнаружено, что комбинации антибиотика с органическим пероксидом могут быть более эффективными в лечении кожных расстройств по сравнению с самим антибиотиком или пероксидом (см., например, υδ-Α-4497794).
Бензоилпероксид представляет собой антибактериальное, кератолитическое и отшелушивающее средство. Подобно другим органическим пероксидам он оказывает антибактериальное действие благодаря своим сильным окислительным свойствам. Эта химическая особенность пероксидов, однако, может понизить стабильность содержащих пероксид двухкомпонентных препаратов, поскольку окислительное взаимодействие со вторым ингредиентом (например антибиотиком) может привести к утрате активности обоих активных ингредиентов.
Вепгатусш® (Эепшк ЬаЬ.) представляет собой местный гель для лечения угрей, включающий комбинацию 3% эритромицина в качестве местного антибиотика и 5% бензоилпероксида в качестве антибактериального, кератолитического и отшелушивающего агента. Однако эта комбинация не стабильна при комнатной температуре по вышеуказанной причине, и как следствие, Веигатуст® быстро утрачивает свою фармацевтическую эффективность при его хранении при температуре окружающей среды.
Для того, чтобы продлить фармацевтическую эффективность Вепхатуст®. он должен быть приготовлен фармацевтом при необходимости, а после этого храниться при охлаждении. Однако это ограничивает возможности продажи продукта в аптеках и может также привести к вариациям конечного состава. Так, фармацевту необходимо сначала растворить эритромицин в спирте и затем добавить полученный раствор к гелю, содержащему бензоилпероксид, после чего перемешивать смесь до гомогенного состояния. Соответственно, изменение спирта, используемого для этой цели, может привести к изменению продукта; при неполном смешивании могут остаться частично растворенные или нерастворенные агрегаты лекарства, которые могут привести к тому, что продукт будет давать ощущение песка при применении и, что более важно, частично утратит свою эффективность. Кроме того, у пациента может не оказаться возможности хранить Вепгатуст® в холодильнике (например когда пациент путешествует или не имеет доступа к холодильнику); необходимость охлаждения может также вызывать недовольство пациента, поскольку нанесение холодного местного препарата может оказаться весьма неприятным.
Были предприняты различные попытки преодолеть нестабильность таких препаратов как Вепхатуст®. Например, υδ-Α-5446028, υδ-Α-5767098 и υδ-Α-6013637 раскрывают препараты, дополнительно включающие стабилизатор, такой как сульфосукцинат диоктилнатрия. υδ-Α-5466446 раскрывает способ приготовления стабильного, по имеющимся сведениям, препарата, включающего клиндамицин и бензо
- 1 008813 илпероксид, путем регулирования пропорции каждого активного ингредиента. Патентовладелец выпустил на рынок продукт под названием Сйпйоху1® Сс1. который содержит бензоилпероксид и клиндамицин в соотношении 5:1 и имеет срок хранения 60 суток при комнатной температуре. Однако до нанесения продукт должен храниться при охлаждении. что представляется неудобным и непрактичным.
υδ-Ά-6117843 раскрывает композиции. где соотношение органического пероксида и антибиотика представляет собой фактор достижения стабильности конечной композиции. В соответствии с этим патентом композицию. включающую бензоилпероксид и клиндамицин. готовит фармацевт путем смешивания водного раствора клиндамицина. как правило имеющего рН от 5 до 6.5. с водной суспензией бензоилпероксида. как правило имеющей рН приблизительно от 4 до 5. Суспензия бензоилпероксида предпочтительно также содержит желирующий агент. обладающий зависящей от рН вязкостью. так что вязкость продукта увеличивается при смешивании двух компонентов. Таким образом. получают гелеобразную композицию. которая. как сообщают. стабильна в течение приблизительно трех месяцев при комнатной температуре.
ВспхасКп® представляет собой единственную одобренную Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов. медикаментов и косметических средств США (ΕΌΑ) комбинацию 1% фосфата клиндамицина и 5% геля бензоилпероксида. Хотя ее можно хранить при комнатной температуре (до 25°С). она стабильна в течение всего лишь приблизительно двух месяцев.
Другие попытки преодолеть проблемы стабильности комбинированных местных антибактериальных/антибиотических препаратов включают представление компонентов в виде отдельных препаратов. которые могут быть смешаны в контролируемом соотношении по потребности. например непосредственно перед. во время или после нанесения на кожу. Например. υδΑ-6462025 раскрывает. что отдельные композиции антибиотика и бензоилпероксида могут быть упакованы в общем дозаторе. таком как двухкамерное устройство для хранения. и могут быть дозированы из него. Таким образом активные ингредиенты хранятся отдельно друг от друга. дозируются и смешиваются. когда потребуется. непосредственно перед нанесением на кожу; тем самым может быть достигнут длительный срок хранения.
Тем не менее. согласно υδ-Α-6462025 требуется. чтобы. по меньшей мере. антибиотик был приготовлен в виде по существу безводной композиции. включающей полярный растворитель. такой как полиол. и загуститель. который представляет собой полимер метакриловой кислоты или полиметакриламид. Помимо гидратной воды. которая может присутствовать в различных компонентах. используемых для приготовления композиции. в композицию не добавляют никакую несвязанную воду. так что содержание воды в ней составляет меньше 5 мас.%. Предполагают. что в виде по существу безводной композиции. содержащей полярный растворитель и загуститель. может также быть представлен бензоилпероксид; из соображений косметической элегантности эта композиция предпочтительно должна обладать вязкостью. отличающейся не больше чем на 25% от вязкости антибиотической композиции.
Такие загущенные по существу безводные гели и подобные композиции. тем не менее. не представляют собой идеальные лекарства для лечения кожных расстройств. поскольку их применение может привести к закупориванию пор и/или оснований волосяных фолликулов в коже пациента. таким образом потенциально обостряя такие состояния как угри.
Настоящее изобретение базируется на обнаружении того. что фармацевтические продукты для местного применения из двойных (или множественных) препаратов. обладающие значительно улучшенным действием при лечении дерматологических состояний. таких как угри. могут быть приготовлены путем использования отдельных препаратов на водной основе (то есть по существу «не безводных») для каждого активного ингредиента. Улучшение достигается путем включения по меньшей мере одного из активных ингредиентов в полимерную систему доставки. способную к длительному высвобождению активного ингредиента. например полимерную систему. включающую пористые полимерные частицы. и путем использования основ-носителей на водной основе (в частности водных) по существу с одинаковой липофильностью в каждом из препаратов.
Таким образом. было обнаружено. что использование носителей на водной основе или водных носителей оптимизирует функционирование полимерных систем доставки путем обеспечения медленного непрерывного высвобождения активного ингредиента из липофильной среды системы доставки. а также путем увеличения способности полимерной системы доставки абсорбировать избыток масла и сального жира из кожи. Последнее свойство весьма благоприятно с учетом того. что избыточное содержание жира в коже приводит к закупорке пор и волосяных фолликулов. что. в свою очередь. может привести к воспалению кожи и появлению угрей.
Требование. заключающееся в том. чтобы препараты включали основы-носители. по существу. с одинаковой липофильностью. также представляет собой важный признак данного изобретения. который может особенно способствовать легкому. однородному и термодинамически благоприятному смешиванию препаратов. Еще более важно. что оно обеспечивает устойчивое высвобождение активного ингредиента из полимерной системы или систем доставки. Свойства высвобождения таких систем зависят от физических свойств носителя. в котором они диспергированы. включающих рН и вязкость; таким образом. степень липофильности является особенно важной. поскольку она влияет на коэффициент распределения активного ингредиента между частицами полимера системы доставки и носителем. и тем самым
- 2 008813 контролирует скорость высвобождения активного ингредиента из частиц в носитель и таким образом на кожу. Путем использования носителей, по существу, с идентичной липофильностью могут быть разработаны продукты, гарантирующие, что желаемая скорость высвобождения из полимерной системы доставки будет последовательно достигаться после того, как препараты будут смешаны и нанесены на кожу.
Превосходная стабильность при хранении (например шесть месяцев или больше, предпочтительно свыше 12, 18 или даже 24 месяцев) может быть достигнута путем представления активных ингредиентов в раздельных препаратах, которые могут быть смешаны непосредственно перед, во время или после нанесения на кожу пациента. В случае систем, включающих окисляющие антибактериальные средства, такие как бензоилпероксид, и антибиотики, такие как клиндамицин, таким образом могут быть приготовлены высокоэффективные препараты, имеющие срок хранения свыше двух лет при температуре окружающей среды. Этот принцип может также быть применен в отношении любых других фармацевтических и/или косметических препаратов, включающих компоненты, которые могут быть потенциально взаимно несовместимы, например вследствие химического взаимодействия. Это также в общем применимо в отношении местных фармацевтических и косметических средств в виде двойных и мультипрепаратов, в которых по меньшей мере один из препаратов включает полимерную систему доставки.
Таким образом, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложен фармацевтический и/или косметический продукт, включающий первый и второй препараты, содержащие активные ингредиенты, для местного введения пациенту, где указанный продукт включает устройство для хранения, посредством которого до дозирования указанные препараты содержатся раздельно, вместе с дозирующими устройствами, обеспечивающим возможность дозирования указанных препаратов из указанного устройства для хранения; отличающийся тем, что (1) активный ингредиент по меньшей мере в одном из указанных препаратов содержится в полимерной системе доставки, и (2) оба указанных препарата содержат основы-носители на водной основе (например водные), имеющие, по существу, одинаковую липофильность.
Следует понимать, что изобретение также охватывает продукты, включающие более чем два препарата, как определено выше, при условии, что каждый из них до дозирования содержится отдельно в подходящих устройствах для хранения, что все они включают основы-носители на водной основе (например водные), имеющие, по существу, одинаковую липофильность, и что по меньшей мере один активный ингредиент содержится в полимерной системе доставки.
Устройства для хранения в продуктах по изобретению могут, например, включать отдельные камеры или отделения двух- или многокамерного (с несколькими отделениями) дозирующего устройства, например, разъемные соприкасающиеся трубки, впрыскивающие цилиндры или другие формы контейнера с подходящими дозирующими клапанами, поршнями, плунжерами и т.п. Особенно подходит продукт, включающий две (или более) отдельные камеры (например изготовленные из полипропилена), оборудованные двумя (или более) фиксированными дозирующими устройствами в одном колпачке. Альтернативно устройства для хранения могут иметь форму пакета, содержащего одну стандартную дозу каждого препарата; такие пакеты со стандартной дозой могут, например, быть изготовлены из композиционных материалов, таких как металлическая (например алюминиевая) фольга, имеющая внутреннюю выстилку из пластичного материала (например полиэтилена или поливинилхлорида), и иметь отдельные отсеки для каждого препарата. Примеры подходящих пакетов, из которых могут быть дозированы препараты, включают пакеты, раскрытые в υδ-Ά-6007264 и АО 01/91726, содержание которых полностью включено путем ссылки.
Дозирующие устройства предпочтительно являются такими, что препараты дозируются в контролируемом (например предопределенном) соотношении, например в равных количествах или в других относительных количествах, как определено для оптимизации эффективности комбинированного препарата после смешивания. Таким образом могут быть существенно уменьшены или вообще устранены вариации в составе смешанного продукта. Так, например, соприкасающиеся трубкообразные контейнеры могут постепенно опустошаться путем поворачивания общего поворотного ключа, изготовленного с возможностью зацепления и поворачивания их дистальных концов, либо плунжеры соприкасающихся шприцов могут быть соединены друг с другом. Понятно, что могут быть выбраны соответствующие поперечные части таких контейнеров для обеспечения дозирования препаратов в желаемом соотношении для заданного движения связанного дозирующего исполнительного механизма.
В случае пакетов со стандартной дозой соотношение препаратов предопределено на стадии заполнения, так что дозирующие устройства должны содержать только уголки или кромки, которые могут быть срезаны или отвернуты для обеспечения выдавливания препаратов.
Как правило, удобно наносить препараты продукта по изобретению в равных количествах, например каждый в объемах, находящихся в диапазоне 1-5 мл, целесообразно 1,5-3,5 мл, предпочтительно 2-3 мл.
В предпочтительном продукте по изобретению первый и второй препараты соответственно представлены в камерах двухкамерной системы дозирования, имеющей тип, раскрытый в ЕР-А-0644129 и υδ-Ά-5356040, содержание которых включено путем ссылки. Такая система имеет две соприкасающиеся камеры, каждая из которых снабжена дозирующим клапаном, которые управляются расположенными
- 3 008813 рядом исполнительными механизмами так, чтобы дозировать препараты совместно или по раздельности, как желательно. Подходящие системы дозирования, например имеющие камеры, каждая из которых способна вмещать приблизительно 15 мл препарата, доступны от Мар1а§! 8. г. I., У1а РакиЫо 3, Тгаба!е 21049 УА, Йа1у. Соответствующие размеры дозирующих устройств могут быть выбраны для обеспечения дозирования соответствующих препаратов в предопределенном соотношении.
Продукт может включать устройство для смешивания, так что препараты смешиваются при дозировании. Так, например, точки дозирования каждого из устройств для хранения могут быть соединены в один канал и/или одно выпускное отверстие сопла; на его внутренней поверхности может быть, например, выточен спиральный желобок для увеличения эффективности смешивания.
Альтернативно препараты могут быть дозированы отдельно и смешаны пациентом. Так, например, система дозирования, имеющая тип, раскрытый в вышеупомянутом ЕР-А-0644129, может быть снабжена отдельными каналами/выпускными отверстиями сопла для дозирования каждого препарата. Автономное действие каждого исполнительного механизма будет доставлять соответствующие относительные количества препаратов, например на руку или непосредственно на пораженный участок кожи, причем препараты затем могут быть смешаны пациентом, например при помощи растирания. Понятно, что такие воплощения могут быть предпочтительны для продуктов, включающих устройства для смешивания, в тех случаях, когда активные ингредиенты взаимно реакционноспособны в такой степени, что могут образовывать токсичные или иным образом нежелательные побочные продукты, когда оставшиеся смешанные препараты остаются в общем канале и/или выпускном отверстии сопла между последовательными операциями дозирования.
Дозирующие устройства для применения по изобретению могут включать двух- или многокамерную систему дозирования, как было раскрыто ранее, которая оборудована съемной крышкой (например колпачком). Предпочтительно при применении крышка предотвращает случайное дозирование препарата. Например, в случае системы, которая включает исполнительный механизм (например плунжер), на который следует нажать для доставки продукта, крышка может быть надета на исполнительный механизм, тем самым физически предотвращая нажатие на него в то время, когда система дозирования не используется, например, когда переносится в дамской сумочке.
Крышка может также действовать путем предотвращения воздействия воздуха на отверстие(я) дозатора, когда продукт не используется. Например, она может действовать в качестве временного колпачка или затвора для отверстия(ий), через которые дозируются индивидуальные компоненты продукта, таким образом предотвращая (или по меньшей мере уменьшая) воздействие на них воздуха. Эта функция крышки особенно важна в случае препаратов на водной основе или водных препаратов, как здесь раскрыто, которые при воздействии на них воздуха имеют тенденцию испаряться и высыхать. Поскольку это может приводить в результате к образованию коркового слоя или корочки на поверхности любого крема или лосьона, который остается в дозаторе, воздействие со стороны воздуха должно быть минимизировано, когда продукт не используется. Какое-либо высыхание крема или лосьона в канале(ах) и/или внешнем отверстии(ях) дозатора также может уменьшить размер канала(ов) и/или отверстия(ий). Это, в свою очередь, может повлиять на количество продукта, дозируемого при каком-либо заданном действии. В некоторых случаях воздействие воздуха на продукт может даже приводить в результате к полной закупорке канала(ов) и/или дозирующего отверстрия(ий).
Крышка для применения по данному изобретению может иметь, например, один или более чем один (предпочтительно множество) выступов. Их количество, как правило, соответствует количеству отверстий, находящихся в дозаторе. Как правило, крышка может иметь 1, 2 или 3 выступа, предпочтительно, 2. Когда крышка надета на дозатор, эти выступы приходят в контакт с отверстиями дозатора. Для того, чтобы обеспечить временное закрытие, эти выступы, как правило, обеспечивают тесное прилегание к каждому отверстию и, как правило, имеют комплементарную им форму. Так, например, когда отверстия имеют круглую форму, выступы имеют круглое поперечное сечение, например, они обычно имеют цилиндрическую форму. По бокам крышки может также находиться одно или более чем одно нисходящее ребро (например зубцы) с целью подгонки и окончательного расположения на дозаторе.
Крышка может быть полностью или частично (например путем вращения) снята с дозатора перед дозированием продукта и легко посажена на место (например застежками) после дозирования продукта.
Крышка может быть изготовлена из любого подходящего материала, но как правило включает пластический материал, например полипропилен или полиэтилен.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена крышка (например колпачок) для двух- или многокамерной системы дозирования, имеющей одно или более чем одно, предпочтительно множество, например 2, отверстия, через которые хранящиеся раздельно препараты могут быть дозированы, где указанная крышка включает один или более чем один, предпочтительно, множество, например 2, выступа, которые по форме комплементарны указанным отверстиям. Предпочтительно крышка дополнительно выполнена так, что при ее использовании предотвращается дозирование препаратов. Например, она может быть выполнена с возможностью предотвращения нажатия на исполнительный механизм или плунжер. Более предпочтительно крышка выполнена с возможностью закрывания, например герметического закрывания, отверстия или отверстий дозатора, когда он не используется.
- 4 008813
В еще одном аспекте данного изобретения предложена двух- или многокамерная система дозирования для дозирования раздельно хранящихся препаратов, которая включает исполнительный механизм, который вызывает дозирование указанных препаратов из одного или более чем одного (предпочтительно множества, например из 2) отверстий, где указанная система дополнительно снабжена крышкой, которая предотвращает нажатие на указанный исполнительный механизм. Предпочтительно при применении крышка также действует как колпачок или затвор для отверстия(ий) дозатора.
Предпочтительно система дозирования и/или колпачок в соответствии с изобретением обладают одним или более чем одним преимуществом, обсуждавшимся выше.
Предпочтительные воплощения этих аспектов изобретения раскрываются со ссылкой на сопутствующие фигуры чертежей, на которых фиг. 1А демонстрирует обычный многокамерный дозатор;
фиг. 1Б - обычный многокамерный дозатор, снабженный колпачком в соответствии с изобретением;
фиг. 2 - колпачок в соответствии с изобретением и фиг. 3 демонстрирует обычный многокамерный дозатор, снабженный колпачком в соответствии с изобретением, который частично снят.
Со ссылкой на фиг. 1А контейнер 1 для многокомпонентного продукта имеет корпус 2 в котором находятся первая и вторая камеры (не показаны), пригодные для хранения первого и второго препаратов. Каждая камера снабжена каналом (не показан), соединяющим ее с отверстием 3а и 3б. Кроме того, имеется механизм дозирования, включающий исполнительный механизм 4, соединенный с нагнетающим механизмом, имеющим обычную конструкцию, и который здесь далее не обсуждается. Нажатие на исполнительный механизм 4 доставляет соответствующие количества первого и второго препаратов в пораженную зону кожи через отверстия 3а и 3б.
Продукт по изобретению похож на известный из уровня техники, но дополнительно снабжен колпачком 5. Как показано на фиг. 2, колпачок 5 включает общее круглое крыло 6, имеющее прикрепленный ободок 7. В передней части крыла 6 и в зависимости от переднего участка находится новая крышка 8, которая на внутренней поверхности имеет два бугорка 9а и 9б. Эти бугорки 9а и 9б по форме комплементарны отверстиям 3 а и 3б контейнера. Крышка дополнительно имеет четыре зацепляющих выступа или зубца 10, которые прикреплены к ободку 7. В задней части крыла 6 также имеется зубец 11.
При использовании колпачок 5 охватывает верхнюю часть контейнера 1 и в целом соответствует исполнительному механизму 4. Зубцы 10 образуют соответствующее препятствие между исполнительным механизмом 4 и корпусом 2 контейнера 1, посредством этого сохраняя колпачок 5 на своем месте. Два выступа 9а и 9б закрывают отверстия 3 а и 3б и действуют не только путем предотвращения нажатия на исполнительный механизм 4, а также путем изоляции отверстий 3а и 3б от воздуха. Во время работы зубец 11 на задней стенке колпачка 5 большим пальцем руки выталкивают вверх для легкого удаления колпачка 5. Нажимают на исполнительный механизм 4, и продукт дозируется. Затем колпачок 5 просто надевают на контейнер 1.
В первом классе предпочтительных продуктов по изобретению первый препарат представляет собой кремовую или гелевую основу-носитель на водной основе (например водную) для местного применения, содержащую антибактериальное и/или кератолитическое средство, включенное в полимерную систему доставки, а второй представляет собой основу-носитель на водной основе (например водную), имеющую по существу такую же липофильность и содержащую местный антибиотик; если желательно, антибиотик может также содержаться в полимерной системе доставки.
Предпочтительные антибактериальные средства включают салициловую кислоту и органические пероксиды, в частности бензоилпероксид. Могут также быть использованы комбинации антибактериальных средств, таких как салициловая кислота и оранические пероксиды, например салициловая кислота и бензоилпероксид. Салициловая кислота особенно подходит для применения при лечении угрей, например обыкновенных угрей, поскольку она представляет собой как антибактериальное, так и кератолитическое средство и может быть, например, представлена в первом препарате в количестве 0,2-40 мас./мас.%, преимущественно 1-30 мас./мас.%, предпочтительно 2-10 мас./мас.%. Для лечения обыкновенных угрей подходящие концентрации салициловой кислоты могут составлять, например, 0,5% мас./мас. или 2% мас./мас. Органические пероксиды могут быть представлены, например, в количествах 0,2-40 мас./мас.%, преимущественно 2-30 мас./мас.%, предпочтительно 2,5-20 мас./мас.%. Комбинации салициловой кислоты и бензоилпероксида могут преимущественно включать 2 мас./мас.% салициловой кислоты в комбинации с 2,5 или 5 мас./мас.% бензоилпероксида.
Другие кератолитические средства, которые могут быть использованы, включают ретиноиды, такие как ретинол или ретиноевая кислота и их соли и сложные эфиры, например, в количествах 0,01-2 мас./мас.%, преимущественно 0,025-1 мас./мас.%, предпочтительно 0,02-0,2 мас./мас.%. Предпочтительные ретиноиды включают ретиноевую кислоту, изотретиноин, третиноин, ретинол, ретинилпальмитат, адапален, тазаротен и азелаиновую кислоту. При местном применении азелаиновая кислота способствует нормализации кератинизации, уменьшает пролиферацию Р. аспек и эффективна в отношении как невоспалительных, так и воспалительных угревых поражений. Ее эффективность может быть увеличена при
- 5 008813 использовании в комбинации с бензоилпероксидом, клиндамицином, третиноином или смесью эритромицин/бензоилпероксид.
Предпочтительная комбинация антибактериального и кератолитического средств, которая может быть представлена в первом препарате, представляет собой бензоилпероксид вместе с ретиноевой кислотой или ретинолом.
Понятно, что количество антибактериального и/или кератолитического средства (и всех других активных ингредиентов) должно быть выбрано так, чтобы обеспечивать желаемую концентрацию в конечном продукте после общего разбавления каждого ингредиента, которое возникает при смешивании препаратов.
Полимерные системы доставки, полезные в продуктах по изобретению, как правило включают полимер или полимеры в форме частиц (например микрочастиц), агрегатов частиц (например агрегатов микрочастиц) или кластеров агрегатов (агломератов) частиц (например агломераты микрочастиц), которые способны захватывать любое желательное активное начало для длительного высвобождения. Полимерные частицы как правило являются пористыми (т. е. имеют открытую структуру) и также обычно являются поперечно-сшитыми, например включают пористую полимерную матрицу. Примеры полимерных систем доставки, подходящих для применения по изобретению, включают системы Ро1у-Тгар® (Сагбша1 Нса1(П. 1пс. ) и Ро1у-Роге® (Атсо1 1п1сгпа11опа1. 1пс.) и, в частности, систему Мктокропде® (Абуапсеб Ро1утег Зуйетк, 1пс.).
Ро1у-Роге представляет собой систему доставки на основе микрочастиц, включающую аллилметакрилатный поперечно-сшитый полимер и раскрыт, например в И8-А-5830960, И8-А-5834577 и И8-А6248849. Он включает сферические частицы, имеющие средний размер частиц приблизительно 30 мкм. Внутренность сфер Ро1у-Роге включает кластеры маленьких сфер, которые затем агломерируют вместе с образованием пористой внешней поверхности и пустотелой внутренней части. Ро1у-Роге обладает уникальной способностью адсорбировать как гидрофобные, так и гидрофильные жидкости.
Семейство соединений Ро1у-Тгар получают с использованием способа, который включает полимеризацию суспензии лаурилметакрилата и диметакрилата этиленгликоля с использованием в качестве катализатора пероксида. Условия полимеризации ведут к образованию аморфных микроагрегатов или полимерных частиц. Размер этих агрегатов составляет приблизительно 25 мкм в диаметре и внутри их структуры имеется высокая степень поперечного сшивания. Полимеры Ро1у-Тгар чрезвычайно липофильны и гидрофобны. Как следствие, они представляют собой идеальные носители липофильных активных начал и способны также регулировать маслянистость кожи без ее дегидратации. Полимеры Ро1уТгар, подходящие для применения в раскрытых здесь продуктах, раскрыты, например, в И8-А-4962133 и И8-А-4962170.
Системы доставки Мктокропде (микрогубка) могут быть получены, например, путем использования в качестве исходных материалов стирола и дивинилбензола или метилметакрилата и диметилакрилата этиленгликоля. Выбор мономеров и сшивающих агентов дает возможность для получения различных семейств соединений. Хотя оба из них состоят из пористых микросфер, их физико-химические свойства в достаточной степени различны. Кроме того, способ получения, используемый для получения продуктов Мктокропде, дает возможность их получения с широким диапазоном размеров частиц, пористости (объема пустот), диаметра пор (отверстия на поверхности) и площади поверхности. Благодаря почти неограниченному количеству вариантов обеспечивается возможность для подгонки полимера под заключенный активный ингредиент. Конкретно, это дает возможность для создания и контроля требуемой скорости высвобождения и максимизации благоприятных эффектов в отношении кожи.
Системы Мктокропде, полезные в продуктах по изобретению, могут, например, быть такими как раскрытые в ^О-А-88/10132, И8-А-4873091, И8-А-4690825 и ЕР-А-0306236. Так, например, антибактериальные средства, такие как бензоилпероксид, могут быть приготовлены подобно продукту, продаваемому в США под товарным знаком Ехас1®, и продаваемому настоящим заявителем в Турции под названием Акы1®; микрогубки (Мютокропде), содержащие бензоилпероксид, раскрыты, например, в И8-А5879716. Похожие микрогубки (Мктокропде), содержащие ретиноевую кислоту, раскрыты в И8-А5955109. Загрузка активного ингредиента может быть осуществлена с использованием одностадийного или двухстадийного способа, например, как раскрыто в И8-А-4690825 и И8-А-514567, соответственно, после чего полученные в результате микрогубки могут быть суспендированы в желаемой основеносителе (например водной основе-носителе).
Преимущество раскрытых здесь полимерных систем доставки заключается в том, что можно обеспечить чрезвычайно медленное высвобождение антибактериального и/или кератолитического средства из системы (например из микрогубок), начало которого легко запускается дозированием препаратов на кожу и/или их нанесением на кожу с растиранием. Концентрация агента в основе-носителе в любой момент времени поэтому может быть низкой, минимизируя возможные раздражающие побочные эффекты и в то же время поддерживая терапевтически эффективную концентрацию. Сходные преимущества также могут иметь место, если в собственной полимерной системе доставки содержится местный антибиотик.
- 6 008813
Частицы полимерной системы доставки могут состоять из широкого спектра веществ, включающих как синтетические полимеры, так и природные вещества, такие как целлюлоза или желатин. Выбор вещества, образующего полимерную систему доставки, может зависеть от предполагаемых способов, при помощи которых будет высвобождаться заключенное антибактериальное средство или другой агент. Такие способы раскрыты в 1. М1стоепсар8и1а1юп (1996), 13 (5), 575- 588 и включают диффузию, прессование, растворение или плавление, но не ограничиваются ими.
Предпочтительно заключенное антибактериальное и/или кератолитическое средство высвобождается из полимерной системы доставки путем диффузии из пор полимерных частиц в носитель. Скорость диффузии будет зависеть от коэффициента распределения антибактериального и/или кератолитического средства (и любых других заключенных активных ингредиентов) между полимером, образующим полимерную систему доставки, и носителем.
Пористые частицы, содержащие такие агенты как бензоилпероксид или ретиноевая кислота, при хранении, дозировании и/или нанесении обычно высвобождают в основу-носитель количество агента, достаточное для получения терапевтически эффективной исходной концентрации агента в препарате, нанесенном на кожу. Такие агенты как салициловая кислота, однако могут не претерпевать такое легкое исходное высвобождение из полимерной системы доставки из-за их отличной липофильности; таким образом, может быть полезно включать часть свободного активного агента в основу-носитель (например до 25% мас./мас. от общего содержания агента) для получения требующейся исходной терапевтически эффективной концентрации, и дополнительно индуцировать высвобождение агента из полимерных частиц (например микрогубок).
Диаметр пористых частиц, включающих полимерную систему доставки, может, например, находится в диапазоне от 1 до 1000 мкм, например от 4 до 300 мкм, в частности от 5 до 100 мкм. Тем не менее, предпочтительно, чтобы размер частиц составлял меньше 30 мкм, например от 10 до 25 мкм, поскольку частицы больше чем 30 мкм могут привести к тому, что продукт будет давать ощущение песка при применении, что может вызвать недовольство пациента.
Площадь поверхности пористых частиц, составляющих систему доставки Мютркропде, может, например, находиться в диапазоне от 1 до 500 м2/г, например от 20 до 200 м2/г; общий объем пор, например, может находиться в диапазоне от 0,3 до 4,0 см3/г, например от 0,6 до 2,0 см3/г, и диаметр пор (т.е. степень открытия пор на поверхности частицы) может находиться в диапазоне от 0,001 до 1 мкм, например от 0,01 до 0,1 мкм. Объем пор и, что более важно, диаметр пор может оказывать значительное действие на скорость высвобождения заключенного антибактериального и/или кератолитического средства и может влиять на миграцию агента из полимерной системы доставки в носитель, в котором диспергирована полимерная система доставки. Таким образом, диаметр (и следовательно объем) пор оказывает непосредственное влияние на высвобождение агента, а также на количество агента, которое может быть заключено в системе доставки.
Полимерная система доставки может быть приготовлена путем полимеризации суспензии, предпочтительно сшитых полимеров, таких как полиолефины, например полиэтилен, полистирол и полидициклопентадиен; полиакрилатные эфиры, например возможно алкоксилированные С|-|0алкиловые. циклоалкиловые, ариловые или аралкиловые эфиры полиакриловой или полиметакриловой кислот; поливиниловые эфиры, например поливинилацетат или поливиниллауреат; поливинилкетоны, например поливинилметилкетон; и поливиниловые эфиры, например поливинилпропиловый эфир. Наиболее часто используемые сшивающие агенты представляют собой дивинилбензол для полистироловых полимеров и диметакрилат этиленгликоля для полиметакрилатов.
Понятно, что степень твердости частиц полимерной системы доставки можно широко варьировать путем соответствующего выбора полимерной композиции, степени сшивки и т.д. Желательно, чтобы частицы были упруго сжимающимися так, чтобы после нанесения препарата на пораженную область применение мягкого давления, например путем растирания, могло вызвать высвобождение заключенного антибактериального и/или кератолитического средства в носитель и, таким образом, на кожу.
В дополнение к антибактериальному и/или кератолитическому средству пористые микросферы полимерной системы доставки могут захватывать широкий спектр других ингредиентов, таких как смягчающие средства, ароматизаторы, антиоксиданты, эфирные масла, солнцезащитные средства, противоинфекционные, проивогрибковые и противовоспалительные средства, более конкретно такие ароматизаторы и антиоксиданты как бутилированный гидроксиланизол, бутилированный гидроксилтолуол, алкилгаллаты (например пропилгаллат) или токоферолы.
Предпочтительные местные антибиотики, полезные во втором препарате вышеупомянутого класса предпочтительных продуктов, включают тетрациклины (например приготовленные в концентрациях 0,220% мас./мас., преимущественно 1-12 мас./мас.%, предпочтительно 2-4 мас./мас.%), эритромицин (например приготовленный в концентрациях 2-30 мас./мас.%, преимущественно 3-20 мас./мас.%, предпочтительно 5-10 мас./мас.%) и клиндамицин (например приготовленный в концентрациях 0,02-20 мас./мас.%, преимущественно 0,2-10 мас./мас.%, предпочтительно 1,6-5,2 мас./мас.%). Опять же следует принимать во внимание общее разведение индивидуальных активных ингредиентов при смешивании препаратов. Когда это целесообразно, например, исходя из соображений растворимости или распределе
- 7 008813 ния, могут также быть использованы соответствующие соли или сложные эфиры, например соли присоединения неорганических кислот, такие как гидрохлорид или фосфат клиндамицина или эфиры карбоновых кислот, такие как пропионат, стеарат или этилсукцинат эритромицина. Фосфат клиндамицина особенно подходит для применения в препаратах для контроля угрей (Р. аспек высокочувствителен к клиндамицину; клиндамицин активен в черных угрях, полученных у пациентов, страдающих от акне; он также уменьшает количество свободных жирных кислот на поверхности кожи).
Тетрациклины, подходящие для применения во втором препарате, включают, в частности, тетрациклин, доксициклин, миноциклин и лимециклин.
Используемый здесь термин носитель на водной основе означает любой местный носитель, в котором присутствует вода, предпочтительно в количестве свыше 5 мас./мас.%, например свыше 10, 20, 30 или 40 мас./мас.%. Термин водная основа-носитель означает любую местную основу-носитель, в которой вода представляет собой основной компонент, например присутствует в количествах свыше 50, 55, 60, 65 или 70 мас./мас.%. Основы-носители, предназначенные для применения по изобретению, включают водные кремы, гели, лосьоны или мази, а также эмульсии типа масло-в-воде и вода-в-масле. Эмульсии типа вода-в-масле, например, обеспечивают возможность доставки гидрофильных ингредиентов из полимерной системы доставки.
Носители могут включать, например, обычные ингредиенты, используемые при приготовлении препаратов, выбранные из липофильных веществ-основ (например эфиров жирных спиртов (например С1-30) и насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (например С1-30) таких как цетилрицинолеат; эфиров жирных кислот и стеринов, таких как холестерин или ланостерин; смягчающих силиконовых масел, например полисилоксанов, таких как диметикон или циклометикон; или терпенов, таких как αбисаболол), гидрофильных веществ-основ (например полиэтиленгликолей, далее называемых ПЭГ), стабилизаторов и/или поверхностно-активных веществ (например жирных кислот, таких как пальмитиновая или стеариновая кислота; жирных спиртов, таких как цетиловый или стеариловый спирт; амфифильных жирных сложных эфиров, например эфиров жирных спиртов и минеральных кислот, таких как лаурилсульфат натрия, эфиров жирных кислот и полиолов, таких как глицерилдилауреат или каприловый/каприновый триглицерид; ПЭГилированных жирных спиртов, например ПЭГ-лауриловых эфиров, таких как лаурет-4; ПЭГилированных эфиров сорбитана и жирных кислот, таких как олеиновая, лауриновая, пальмитиновая или стеариновая кислота, например как в поверхностно-активных веществах Тетееи®; ПЭГилированных стеринов, таких как ПЭГ-10 соевый стерин; полисахаридов, таких как ксантановая камедь; запатентованных продуктов, таких как эмульгирующий воск; или загущающих полимерных стабилизаторов, например продуктов на основе полиакриламида, таких как БерфеР®). увлажнителей (например диолов или полиолов, таких как пропиленгликоль или глицерин), модификаторов вязкости (например сахаридов, таких как сорбит), загустителей (например коллоидного диоксида кремния или белой сажи или силикатов, таких как алюмосиликат магния), консервантов (например антимикробных или противогрибковых средств, таких как метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт, феноксиэтанол или гермабен II; или антиоксидантов, таких как витамин Е, аскорбилпальмитат или бутилированный гидрокситолуол), регуляторов рН (например буферных систем, в частности комбинаций кислота/соль, таких как лимонная кислота/цитрат натрия; или оснований, таких как триэтаноламин), или антикоагулянтов (например динатрия эдетата).
Как было указано выше, липофильность препарата влияет на коэффициент распределения активного ингредиента, содержащегося в полимерной системе доставки, между полимерными частицами и носителем. Соответствие требованию, состоящему в том, чтобы носители в конкретном продукте по изобретению обладали по существу одинаковой липофильностью, может быть протестировано и оценено количественно путем определения коэффициента распределения в отношении каждой основы-носителя; это требование удовлетворяется, если коэффициенты распределения различаются не более чем на 10%, преимущественно не более чем на 5%, предпочтительно не более чем на 2,5%. Также предпочтительно, чтобы индивидуальное содержание воды и вязкости препаратов в конкретном продукте различались бы не больше, чем в этих пределах, поскольку это может увеличить легкость и однообразие смешивания препаратов во время или после дозирования. В предпочтительном воплощении по изобретению индивидуальные препараты имеют по существу идентичные вязкости, например отличающиеся не более чем на 10%, предпочтительно не более чем на 5%, более предпочтительно не более чем на 2,5%.
Как правило, вязкости препаратов могут составлять вплоть до 200000 мПа-с, предпочтительно вплоть до 100000 мПа-с, более предпочтительно в диапазоне от 5000 до 50000 мПа-с, еще более предпочтительно от 5000 до 15000 мПа-с, например приблизительно 10000 мПа-с. Применение препаратов, имеющих более низкую вязкость, например порядка приблизительно 10000 мПа-с, особенно предпочтительно при дозировании из систем, имеющих соприкасающиеся камеры или отделения, из которых продукт дозируют путем применения внешних средств давления. В частности, было обнаружено, что при использовании таких систем важно гарантировать, чтобы каждый препарат (например крем, гель или лосьон) был свободнотекучим в такой степени, чтобы он по существу оставался в основании контейнера, где располагается отверстие всасывающей трубки. Это отверстие должно находиться внутри каждого
- 8 008813 препарата постоянно, в противном случае в систему проникнет воздух, вызывая неточное дозирование крема. С другой стороны, важно, чтобы вязкость каждого препарата не была бы слишком низкой, иначе жидкость не будет прилипать к коже. Применение препаратов с низкой вязкостью обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что для их дозирования могут быть использованы системы, не находящиеся под давлением. Такие системы экологически более безвредны, чем системы, в которых используется инертный газ для нагнетания гелей во входные трубки насоса. Кроме того, их производство экономичнее.
Носители в конкретном продукте могут преимущественно содержать по существу одни и те же ингредиенты или их близкие аналоги, гомологи или эквиваленты в количествах, подходящих для обеспечения желаемого уровня липофильности и т.д. Когда желательно по существу привести в соответствие вязкости препаратов в продукте, следует иметь в виду что присутствие в препарате частиц полимера (например микрогубок) может иметь эффект значительного увеличения вязкости, в частности, если содержание полимерных частиц относительно высокое (например, как это требуется, если уровень захвата активного ингредиента в полимерных частицах относительно низкий). Таким образом, для компенсации этого может оказаться желательным увеличение относительных количеств повышающих вязкость агентов (например полисахаридов, таких как ксантановая камедь, или загустителей, таких как диоксид кремния или силикаты) и/или уменьшение количества компонентов с относительно низкой вязкостью, таких как глицерин или сорбит, в соответствующем препарате без полимерных частиц (например без микропористых материалов). Альтернативно, для приведения в соответствие уровней вязкости оба препарата могут включать полимерные частицы (например микрогубки).
Хотя изобретение здесь раскрыто прежде всего с точки зрения систем, включающих окисляющие антибактериальные средства (например бензоилпероксид) и антибиотики, изобретение, как уже указывалось выше, в более широком смысле применимо для любого местного фармацевтического и/или косметического препарата, включающего два или более препаратов, по меньшей мере один из которых включает полимерную систему доставки. Такие препараты не обязательно включают компоненты, которые при комбинировании обладают ограничениями по стабильности. Например, раскрытый здесь продукт может подходить для применения с любым обычным дерматологическим препаратом, например любыми местными противоугревыми композициями. Такие композиции могут включать, например, один или более чем один из числа следующих активных компонентов: органические пероксиды (например бензоилпероксид), ретиноиды (такие как ретиноевая кислота, ретинол, третиноин, изотретиноин, адапален и таразотен, например, в концентрации 0,001-1 мас./мас.%, предпочтительно 0,025-1 мас./мас.%, более предпочтительно 0,05-1 мас./мас.%), другие комедолитические средства (например азелаиновая кислота и салициловая кислота), сера, резорцин, цинк, противовоспалительные стероиды (такие как кортикостероиды, например гидрокортизон, которые могут присутствовать в концентрациях в диапазоне 0,25-2,5 мас./мас.%), антибиотики (например клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, лимециклин), противогрибковые средства (например ундециленовая кислота, миконазол (основание и нитрат), кетоконазол, иконазол, клотримазол и метронидазол), альфа-гидроксикислоты (например гликолевая кислота, молочная кислота, койевая кислота), витамин К, средства, способствующие росту волос (такие как миноксидил, например, присутствующие в концентрации 1-5 мас./мас.%), депигментирующие средства (такие как гидроксихинон, например, в концентрации 1-10 мас./мас.%), противовирусные средства (например ацикловир, валацикловир и т.п. или их комбинация), анестезирующие средства (например лидокаин, бензокаин, прилокаин, прамоксин, бензиловый спирт, дибукаин), отвлекающие средства (например ментол, камфора, фенол и т. п. или их комбинация), антисептические/микробицидные средства (например бензалкония хлорид, борная кислота, цетилпиридиния хлорид, бензетония хлорид, резорцин, хлороксиенол и т.п.), антибактериальные и/или антитрихомониальные средства (например метронидазол, тинидазол, орнидазол и т.п.), вяжущие средства (например субгаллат висмута, оксид цинка, гамамелис вергинский и т.п.), ранозаживляющие средства (например жир печени трески, масло печени акулы, сукралфат и т.п.), защитные средства (например диметикон, гель гидроксида алюминия, ацетат алюминия, минеральное масло, масло какао, глицерин, каолин, вазелин, ланолиновое масло, перуанский бальзам, каламин, диоксид титана и т.п.), гормоны (например конъюгированные эстрогены, эстриол и т.п.), витамины (например вит. А, вит. Ό, вит. Е, вит. С и т.п.), гиалуронидаза, местные анальгетические средства (например капсаицин, метилсалицилат и т.п.), местные нестероидные противовоспалительные средства (нимесулид, диклофенак, ибупрофен, пироксикам, кетопрофен и т.п.), местные антигистаминные средства (например дифенгидрамин, трипеленнамин и т.п.), репелленты насекомых (например, н,н-диэтилмета-толуамид и другие изомеры, октилметоксициннамат, оксибензон), педикулициды (например бутоксид пиперонила, пиретрины, фенотринебурн и т.п.), средства против солнечных ожогов, солнцезащитные продукты и продукты для загара (например октилметоксициннамат, октокрилен, октилсалицилат, бензофенон, меланин и т.п.).
Специалисту в данной области техники понятно, что количество любого активного ингредиента или ингредиентов, находящихся в препаратах для применения по изобретению, следует выбирать так, чтобы оно обеспечивало желаемую концентрацию в конечном смешанном продукте (т. е. при его опреде- 9 008813 лении следует принимать во внимание разбавление активного ингредиента, возникающее при смешивании отдельных препаратов).
Не ограничивающие объем изобретения примеры дерматологических и/или косметических препаратов, подходящих для применения по изобретению, включают следующие:
Первый препарат Второй препарат
Салициловая кислота* Клиндамицин
Клиндамицин Салициловая кислота*
Бензоилпероксид* Эритромицин
Бензоилпероксид* Фосфат клиндамицина
Бензоилпероксид* Тазаротен
Бензоилпероксид* Салициловая кислота*
Третиноин* Клиндамицин
Азелаиновая кислота* Клиндамицин
Азелаиновая кислота* Эритромицин
Бензоилпероксид* Бензо ил пе роксид*/ Азелаиновая кислота*
Эритромицин Азелаиновая кислота*
Азелаиновая кислота* Миноциклин
Азелаиновая кислота Третиноин*
Тазаротен* Клиндамицин
Бензоилпероксид* Бензоилпероксид/ Тазаротен*
Эритромицин Тазаротен*
Сульфат цинка Эритромицин*
Сульфат цинка Клиндамицин*
Антибиотик Гидрокортизон*
Бензоил пероксид* Г идрокортизон/ антибиотик
Г идрокортизон* Метронидазол
Резорцин* Сера
Салициловая кислота* Гидрохинон*
Ретиноид*(например ретинол) Кортикостероид* (например гидрокортизон)
Ретиноид* Гидрохинон*
Рети ноид/Кортикостерои д* Г идрохинон*
Ретиноид* Противогрибковое средство*
Ретиноевая кислота Антибиотик*
Ретиноевая кислота Бензоилперо ксид*
Ретиноевая кислота Салициловая кислота*
Ретиноевая кислота* Антибиотик’
Ретиноевая кислота* Бензоил перо ксид*
Ретиноевая кислота* Салициловая кислота*
* означает присутствие полимерной системы доставки, предпочтительно в системе на основе микропористого материала.
Особенно предпочтительные комбинации активных ингредиентов для применения в продуктах по изобретению включают: салициловую кислоту и клиндамицин (например фосфат клиндамицина); бензоилпероксид и клиндамицин; бензоилпероксид и салициловую кислоту; и ретиноевую кислоту (или ее
-10008813 производное) и антибиотик (например клиндамицин). В этих конкретных комбинациях любой активный ингредиент может быть захвачен, т.е. может находиться в полимерной системе доставки, предпочтительно в системе Мюгокроиде. Тем не менее, предпочтительно, чтобы захваченным был первый из перечисленных активных ингредиентов.
Для применения по изобретению также предпочтительны комбинации ретиноевой кислоты (или ее производного) в захваченной или свободной форме с захваченной формой антибиотика, бензоилпероксида или салициловой кислоты.
Фармацевтические препараты в продуктах по настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием способов, хорошо известных для изготовления фармацевтических кремов или гелей. Один подходящий способ изготовления включает стадии приготовления водного раствора водорастворимых ингредиентов, смешивания этого раствора с гидрофобными ингредиентами, гомогенизации получающейся в результате смеси и после этого добавления активного ингредиента (например антибактериального средства или антибиотика). Получающимся в результате кремом или гелем затем может быть заполнено подходящее устройство для хранения продукта.
Для применения продукта по настоящему изобретению пациент может просто активировать устройство дозирования (например путем нажатия на поршень или плунжер) и собрать дозируемый(ые) препарат(ы), например, в свою руку. Если необходимо, пациент затем может смешать препараты для получения комбинированного продукта, который наносят на область(и) кожи, которую(ые) лечат. Препараты, дозированные из продуктов по изобретению, предпочтительно применяют регулярно, например, один раз или дважды в сутки.
Хотя значительная часть обсуждения и представленных здесь примеров относятся к продуктам, прежде всего разработанным для лечения угрей, специалисту в данной области техники понятно, что похожие рассуждения и стратегии приготовления препарата в равной степени применимы для лечения широкого спектра других состояний кожи. Например, продукты по изобретению могут быть использованы в лечении других дерматологических состояний, таких как грибковые инфекции, различные дерматиты (например экзема, псориаз и т. п.), розовые угри, меланодермия (хлоазма) и алопеция. Такие продукты также находят применение в немедицинских, например косметических приложениях, таких как лечение или предотвращение морщин, лечение шершавой кожи, гиперпигментированных пятен (например печеночных пятен) и других проявлений старения кожи, целлюлита, следов растяжек, и т.д., и для того, чтобы способствовать росту волос или подавлять его.
Раскрытые здесь продукты могут также быть использованы в лечении дерматологических состояний и состояний, поражающих поверхности слизистых оболочек (например кожу и слизистые оболочки, глоточную перепонку) и их дополнений, таких как ркеибоГоШсиййк ЬагЬае, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, аллергический и/или атопический дерматит (экзема), такой как себорейная экзема, опрелость и т.п., состояний, связанных с ранами, ожогами, спортивными травмами, укусами насекомых, солнечными ожогами и т.п., а также инфекционных и неинфекционных состояний, поражающих кожу и слизистые оболочки области гениталий, таких как вульвит, баланит и т.п., и геморроидальных состояний.
Содержание всех публикаций, патентов или иных материалов, упомянутых выше, включено посредством ссылки.
Изобретение раскрыто более подробно при помощи следующих не ограничивающих его объем примеров.
Пример 1. Лосьон бензоилпероксид/салициловая кислота в двойном контейнере (Препарат со стандартной эффективностью)
- 11 008813
5%-ный лосьон бензоилпероксида:
Компонент % по массе
1. Деионизированная вода 8,62
2. Динатрий ЭДТА (этилендиаминтет-
рауксусная кислота 0,05
3. Гель алоэ вера 2,50
4. СагЬои/ах ΡΕΘ-1450 6,00
5. Пантенол 50Р 0,30
6. Аллантоин 0,10
7. бегтаЬеп II 1,00
8. Апгнде1 3% водн. раств. 50,0
9. Пропиленгликоль 5,00
10. Βπζ-30 5,50
11. Τν/ееп 80 2,50
12. Диметикон 6,00
13. «Захваченный» бензоилпероксид 11,63
14. 8ер!де1 305 1,00
Приготовление:
1. Диспергировать компонент 2 в деионизированной воде и при перемешивании добавить компо-
ненты 3, 4, 5, 6 и 7.
2. Приготовить предварительную смесь компонента 8 и при перемешивании добавить к приготов-
ленному выше. 3. При медленном перемешивании добавить компоненты 9-13. 4. При перемешивании добавить компонент 14. 3%-ный лосьон салициловой кислоты:
Компонент % по массе
1. Деионизированная вода 9,71
2. Динатрий ЭДТА 0,05
3. Гель алоэ вера 2,50
4. СагЬочуах РЕС-1450 6,00
5. Пантенол 50Р 0,30
6. Аллантоин 0,10
7. СегтаЬеп II 1,00
8. Апйде! 3% водн. раств. 50,0
9. Пропиленгликоль 5,00
10. Βπζ-30 5,50
11. Салициловая кислота 0,50
12. Тмееп 80 2,50
13. Диметикон 6,00
14. «Захваченная» салициловая кислота 9,54
15. Зер1де1 305 1,30
Приготовление:
1. Диспергировать компонент 2 в деионизированной воде и при перемешивании добавить компоненты 3, 4, 5, 6 и 7.
2. Приготовить предварительную смесь компонента 8 и при перемешивании добавить к приготовленному выше.
3. При медленном перемешивании добавить компоненты 9-14.
4. При перемешивании добавить компонент 15.
-12008813
Препараты бензоилпероксида и салициловой кислоты затем переносят в двухкамерную систему дозирования, такую как раскрытая в ЕР-А-0644129, которая может быть снабжена подходящей крышкой в соответствии с тем как здесь раскрыто.
Пример 2. Лосьон бензоилпероксид/салициловая кислота в двойном контейнере (препарат с повышенной эффективностью)
7%-ный лосьон бензоилпероксида:
Компонент % по массе
1. Деионизированная вода 4,05
2. Динатрий ЭДТА 0,05
3. Гель алоэ вера 2,50
4. СагЬомах РЕС-1450 6,00
5. Пантенол 50Р 0,30
6. Аллантоин 0,10
7. СегтаЬеп II 1,00
8. ΑπηίςβΙ 3% водн. раств. 50,0
9. Пропиленгликоль 5,00
10. Βπζ-30 5,50
11. ТУ/ееп 80 2,50
12. Диметикон 6,00
13. «Захваченный» бензоилпероксид 16,30
14. 8ер1де! 305 1,00
Приготовление:
1. Диспергировать компонент 2 в деионизированной воде и при перемешивании добавить компо-
ненты 3, 4, 5, 6 и 7.
2. Приготовить предварительную смесь компонента 8 и при перемешивании добавить к приготов-
ленному выше.
3. При медленном перемешивании добавить компоненты 9-13
4. При перемешивании добавить компонент 14. 4%-ный лосьон салициловой кислоты:
Компонент % по массе
1. Деионизированная вода 5,6751
2. Динатрий ЭДТА 0,05
3. Гель алоэ вера 2,50
4. СагЬот/ах РЕС-1450 6,00
5. Пантенол 50Р 0,30
6. Аллантоин 0,10
7. СегтаЬеп II 1,00
8. Агтде1 3% водн. раств. 50,0
9. Пропиленгликоль 5,00
10. ΒΓίζ-30 5,50
11. Салициловая кислота 0,50
12. Тчуееп 80 2,50
13. Диметикон 6,00
14. «Захваченная» салициловая кислота 13,40
15. 6ер1де1 305 1,50
- 13 008813
Приготовление:
1. Диспергировать компонент 2 в деионизированной воде и при перемешивании добавить компоненты 3, 4, 5, 6 и 7.
2. Приготовить предварительную смесь компонента 8 и при перемешивании добавить к приготовленному выше.
3. При медленном перемешивании добавить компоненты 9-14.
4. При перемешивании добавить компонент 15.
Препараты бензоилпероксида и салициловой кислоты затем переносят в двухкамерную систему дозирования, такую как раскрытая в ЕР-А-0644129, которая может быть снабжена подходящей крышкой в соответствии с тем, как здесь раскрыто.
Пример 3. Лосьон Клиндамицин + Бензоилпероксид (или салициловая кислота или ретиноевая кислота) в двойном контейнере
2%-ный лосьон клиндамицина (захваченный):
Компонент % по м
1. Деионизированная вода 13,89
2. Динатрий ЭДТА 0,05
3. Гель алоэ вера 2,50
4. СагЬоууах ΡΕΘ-1450 6,00
5. Пантенол 50Р 0,30
6. Аллантоин 0,10
7. бегтаЬеп II 1,00
8. Ат1де1 3% водн. раств. 50,0
9. Пропиленгликоль 5,00
10. Βπζ-30 5,50
11. Клиндамицин 0,33
12. Τν/ееп 80 2,50
13. Диметикон 6,00
14. «Захваченный» клиндамицин 5,53
15. 8ер|де! 305 1,30
Приготовление:
1. Диспергировать компонент 2 в деионизированной воде и при перемешивании добавить компоненты 3, 4, 5, 6 и 7.
2. Приготовить предварительную смесь компонента 8 и при перемешивании добавить к приготовленному выше.
3. При медленном перемешивании добавить компоненты 9-14.
4. При перемешивании добавить компонент 15.
Препарат клиндамицина может быть использован в комбинации с любыми препаратами бензоилпероксида и салициловой кислоты в соответствии с примерами 1 и 2 или с 0,05 мас.% препаратом ретиноевой кислоты. Компоненты представлены в двухкамерной системе дозирования в соответствии с тем, как раскрыто в ЕР-А-0644129, которая может быть снабжена подходящей крышкой в соответствии с тем, как здесь раскрыто.
Пример 4. Лосьон Клиндамицин + Бензоилпероксид (или салициловая кислота или ретиноевая кислота) в двойном контейнере
-14008813
2%-ный лосьон клиндамицина (свободный клиндамицин):
Компонент % по массе
1. Деионизированная вода 17,75
2. Ди натрий ЭДТА 0,05
3. Гель алоэ вера 2,50
4. СагЬои/ах РЕС-1450 6,00
5. Пантенол 50Р 0,30
6. Аллантоин 0,10
7. СегтаЬеп II 1,00
8. Ат1де1 3% водн. раств. 50,0
9. Пропиленгликоль 5,00
10. Βπζ-30 5,50
11. Клиндамицин 2,00
12. Τν/ееп 80 2,50
13. Ди мети кон 6,00
14. δβρίρβΙ 305 1,30
Приготовление:
1. Диспергировать компонент 2 в деионизированной воде и при перемешивании добавить компоненты 3, 4, 5, 6 и 7.
2. Приготовить предварительную смесь компонента 8 и при перемешивании добавить к приготовленному выше.
3. При медленном перемешивании добавить компоненты 9-13.
4. При перемешивании добавить компонент 14.
Препарат клиндамицина может быть использован в комбинации с любыми препаратами бензоилпероксида и салициловой кислоты в соответствии с примерами 1 и 2 или с 0,05 мас.% препаратом ретиноевой кислоты. Компоненты представлены в двухкамерной системе дозирования в соответствии с тем, как раскрыто в ЕР-А-0644129, которая может быть снабжена подходящей крышкой в соответствии с тем, как здесь раскрыто.
Подходящий препарат лосьона ретиноевой кислоты может быть приготовлен путем замены салициловой кислоты на ретиноевую кислоту в 3%-ном лосьоне салициловой кислоты примера 1 (далее называемом эталонный препарат). Активный ингредиент тогда должен представлять собой ретиноевую кислоту с общей концентрацией 0,2%, которая будет разведена после смешивания со вторым компонентом при дозировании и смешивании с получением желаемой конечной концентрации 0,1%. Свободная форма салициловой кислоты в эталонном препарате будет заменена 1/5 от этого количества (т.е. 0,2/5 =0,04%), а оставшиеся 4/5 от 0,2% (т.е. 0,16%) будут подвергнуты «захвату». Для получения 30% захвата 0,16/0,3=0,53% ретиноевой кислоты должны заменить захваченный ингредиент салициловую кислоту в эталонном препарате. Подходящее содержание воды в формуле должно быть таким, чтобы общее количество ингредиентов составляло 100%. Для незахваченного, или свободного, варианта препарата ретиноевой кислоты всего 0,2% должны быть заменены непосредственно в формуле лосьона салициловой кислоты и разница доведена водой.
Для формул, требующих меньших концентраций ретиноевой кислоты, таких как 0,075, 0,05 и 0,01% общего активного агента, должны быть проведены такие же расчеты, принимая во внимание разбавление, захват и соотношение свободного и захваченного продукта.
Понятно, что изобретение может быть воплощено в других специфических формах без отклонения от его сущности или основных свойств, и что объем изобретения не ограничивается раскрытыми воплощениями. Специалист в данной области техники может легко приготовить другие комбинации активных агентов, подходящие для применения с раскрытой здесь системой дозирования.

Claims (29)

1. Дозатор, содержащий устройство для хранения, включающее в себя первый и второй фармацевтические и/или косметические препараты, содержащие активные ингредиенты для местного введения пациенту, в котором первый и второй препараты хранятся раздельно до дозирования, содержащий также устройства для дозирования указанных препаратов из указанного устройства для хранения, отличающийся тем, что (1) активный ингредиент по меньшей мере в одном из указанных препаратов содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, способных к замедленному
-15 008813 высвобождению активного ингредиента, и (2) оба указанных препарата имеют основы-носители, включающие в себя воду, у которых, по существу, одинаковая липофильность.
2. Дозатор по п.1, где вязкость указанных препаратов находится в диапазоне от 5000 до 50000 мПа-с.
3. Дозатор по п.1 или 2, где каждый из указанных препаратов имеет водную основу-носитель.
4. Дозатор по любому из пп.1-3, где активный ингредиент по меньшей мере в одном из указанных препаратов содержится в системе доставки М1сгокропде (микрогубка).
5. Дозатор по любому из пп.1-4, где устройства для дозирования обеспечивают возможность дозирования указанных препаратов в контролируемых относительных количествах.
6. Дозатор по любому из пп.1-5, где устройство для хранения включает соприкасающиеся камеры, каждая из которых оборудована дозирующим клапаном, причем указанные клапаны управляются при помощи расположенных рядом исполнительных механизмов.
7. Дозатор по любому из пп.1-5, где устройство для хранения включает пакет со стандартной дозой, имеющий отдельные части для каждого препарата.
8. Дозатор по любому из пп.1-7, где устройства для дозирования выполнены с возможностью раздельного дозирования указанных препаратов.
9. Дозатор по любому из пп.1-8, где первый препарат представляет собой водную кремообразную или гелевую основу-носитель для местного применения, включающую антибактериальное и/или кератолитическое средство, которое содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, например в системе доставки Мюгокропде, а второй препарат представляет собой водную основу-носитель, имеющую по существу такую же липофильность и содержащую местный антибиотик.
10. Дозатор по п.9, где указанное кератолитическое средство представляет собой ретиноид.
11. Дозатор по п.10, где указанный ретиноид представляет собой ретиноевую кислоту.
12. Дозатор по п.9, где указанное антибактериальное средство представляет собой салициловую кислоту или органический пероксид.
13. Дозатор по п.12, где указанный органический пероксид представляет собой бензоилпероксид.
14. Дозатор по любому из пп.9-13, где указанный антибиотик представляет собой эритромицин, клиндамицин или тетрациклин.
15. Дозатор по п.14, где указанное антибактериальное средство представляет собой бензоилпероксид, а указанный антибиотик представляет собой клиндамицин.
16. Дозатор по любому из пп.9-15, где указанный местный антибиотик содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, например в системе доставки Мюгокропде.
17. Дозатор по любому из пп.1-8, включающий в качестве активных ингредиентов противогрибковое средство и ретиноид, по меньшей мере одно из которых содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, например в системе доставки Мюгокропде.
18. Дозатор по п.17, где противогрибковое средство представляет собой ундециленовую кислоту, миконазол в форме основания или нитрата, кетоконазол, иконазол, клотримазол, а ретиноид представляет собой ретинол или ретиноевую кислоту.
19. Дозатор по любому из пп.1-8, включающий в качестве активных ингредиентов депигментирующее средство, например гидрохинон, и кератолитическое средство, например салициловую кислоту, по меньшей мере одно из которых содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, например в системе доставки Мюгокропде.
20. Дозатор по любому из пп.1-8, включающий в качестве активных ингредиентов депигментирующее средство и ретиноид, по меньшей мере один из которых содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, например в системе доставки Мюгокропде.
21. Дозатор по п.20, который дополнительно включает кортикостероид, например гидрокортизон.
22. Дозатор по любому из пп.1-8, включающий в качестве активных ингредиентов кортикостероид, например гидрокортизон, и ретиноид, например ретинол, по меньшей мере один из которых содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, например в системе доставки Мюгокропде.
23. Дозатор по любому из пп.1-8, включающий в качестве активных ингредиентов средство, стимулирующее рост волос, например миноксидил, и ретиноид, например ретинол, или другое кератолитическое средство, по меньшей мере одно из которых содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, например в системе доставки Мюгокропде.
24. Дозатор по любому из пп.1-23, где указанные первый и второй препараты имеют, по существу, одинаковое содержание воды.
25. Дозатор по любому из пп.1-24, где указанный первый и второй препараты имеют, по существу, одинаковую вязкость.
26. Дозатор по любому из пп.1-25, включающий устройство для хранения, в котором более двух препаратов, содержащих активные ингредиенты (первый препарат, второй препарат, третий препарат и
- 16 008813
т.д.) для местного введения пациенту, хранятся раздельно до дозирования, где (1) активный ингредиент по меньшей мере в одном из указанных препаратов содержится в полимерной системе доставки, состоящей из пористых полимерных частиц, способных к замедленному высвобождению активного ингредиента, и (2) все указанные препараты имеют основы-носители, включающие в себя воду, у которых, по существу, одинаковая липофильность.
27. Дозатор по любому из пи. 1-26, включающий двух- или многокамерную систему дозирования, снабженную исполнительным механизмом, обеспечивающим дозирование указанных препаратов из одного, двух или более чем двух отверстий, отличающийся тем, что указанная система дополнительно снабжена крышкой, которая предотвращает нажатие на указанный исполнительный механизм.
28. Дозатор по п.27, где указанная крышка выполнена с возможностью закрывания или герметизации отверстия(ий) дозатора.
29. Дозатор по и.28, где указанная крышка снабжена одним или более чем одним, предпочтительно двумя или более, например двумя, выступами, которые комплементарны по форме указанным отверстиям.
EA200501107A 2003-01-23 2004-01-23 Фармацевтические и/или косметические системы дозирования для местного применения EA008813B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0301577.3A GB0301577D0 (en) 2003-01-23 2003-01-23 Topical pharmaceutical and/or cosmetic dispense systems
PCT/GB2004/000288 WO2004064803A1 (en) 2003-01-23 2004-01-23 Topical pharmaceutical and/or cosmetic dispense systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501107A1 EA200501107A1 (ru) 2006-02-24
EA008813B1 true EA008813B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=9951680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501107A EA008813B1 (ru) 2003-01-23 2004-01-23 Фармацевтические и/или косметические системы дозирования для местного применения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040157766A1 (ru)
EP (1) EP1589945B1 (ru)
JP (1) JP4898423B2 (ru)
KR (1) KR101224065B1 (ru)
CN (1) CN1764437B (ru)
AT (1) ATE509616T1 (ru)
AU (1) AU2004206101B2 (ru)
BR (1) BRPI0406911A (ru)
CA (1) CA2514019C (ru)
DK (1) DK1589945T3 (ru)
EA (1) EA008813B1 (ru)
GB (1) GB0301577D0 (ru)
HK (1) HK1088540A1 (ru)
MA (1) MA27586A1 (ru)
MX (1) MXPA05007785A (ru)
NZ (1) NZ541370A (ru)
WO (1) WO2004064803A1 (ru)
ZA (1) ZA200505925B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2469799C1 (ru) * 2009-01-16 2012-12-20 Колгейт-Палмолив Компани Дозирующая емкость, содержащая установочный элемент для вмещения насоса

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820186B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Galderma Research & Development Gel composition for once-daily treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt
US20040167223A1 (en) * 2002-09-03 2004-08-26 Popp Karl F. Topical antibacterial formulations
US20040171561A1 (en) * 2002-09-03 2004-09-02 Popp Karl F. Topical formulations for treatment of rosacea
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
MX2007005449A (es) * 2004-11-09 2007-12-07 Imaginative Res Associates Inc Soluciones de retinoides y formulaciones preparadas a partir de las mismas.
WO2007017901A2 (en) * 2005-06-08 2007-02-15 Khandelwal Sanjeev Silver nanoparticle dispersion formulation
AR054805A1 (es) * 2005-06-29 2007-07-18 Stiefel Laboratories Composiciones topicas para el tratamiento de la piel
CN101277757B (zh) 2005-08-02 2011-11-30 索尔-格尔科技有限公司 非水溶性成分的金属氧化物涂布
ES2313267T3 (es) * 2005-09-16 2009-03-01 Italfar Societa A Responsabilita Limitata Composicion farmaceutica de cicatrizacion de heridas que comprende sucralfato, glicina, acetato de aluminio y vitaminas.
US8147815B2 (en) 2005-12-16 2012-04-03 Celmatrix Corporation Topical administration carrier composition and therapeutic formulations comprising same
US9107844B2 (en) * 2006-02-03 2015-08-18 Stiefel Laboratories Inc. Topical skin treating compositions
PL2010133T3 (pl) 2006-03-31 2017-08-31 Stiefel Research Australia Pty Ltd Spienialny żel zawiesinowy
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
CA2657533A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd. Drug delivery polymer with hydrochloride salt of clindamycin
US8080537B2 (en) * 2006-07-13 2011-12-20 Galderma Research & Development Combinations of adapalene and benzoyl peroxide for treating acne lesions
FR2903603B1 (fr) * 2006-07-13 2009-03-20 Galderma Res & Dev S N C Snc Combinaison d'adapalene et de peroxyde de benzole dans le traitement de l'acne
MX2009000890A (es) * 2006-07-24 2009-02-05 Amcol International Corp Sistema de suministro y metodo de fabricacion del mismo.
MXPA06008988A (es) * 2006-08-08 2008-02-07 Fernando Ahumada Ayala Preparaciones topicas antiacne que contienen retinoide (tazaroteno o adapaleno), antibiotico (fosfato de clindamicina) y/o queratolitico (peroxido de bonzoilo en microesponjas).
US7604814B2 (en) * 2006-08-29 2009-10-20 Karykion Inc. Method of removing ticks from the epidermal tissue of humans and other mammals
US8323672B2 (en) 2006-08-29 2012-12-04 Karykion Corporation Method of removing ticks from the skin and reducing the risk of bites
GB0618697D0 (en) * 2006-09-22 2006-11-01 Syntopix Ltd Formulations
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
US20100016443A1 (en) * 2007-02-01 2010-01-21 Sol-Gel Technologies Ltd. Method for preparing particles comprising metal oxide coating and particles with metal oxide coating
BRPI0808163A2 (pt) 2007-02-01 2014-11-04 Sol Gel Technologies Ltd Composição para aplicação tópica, métodos para tratar uma condição de superfície em um indivíduo, para preparar uma composição, e para usar o kit, e, kit
US20080188446A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Warner Chilcott Company Inc. Tetracycline compositions for topical administration
US7726487B2 (en) * 2007-02-09 2010-06-01 Mcneil-Ppc, Inc. Complementary personal lubricant compositions
US20080287373A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Popp Karl F Topical skin treating kits
US8275441B2 (en) * 2007-11-02 2012-09-25 Tyco Healthcare Group Lp Electrodes possessing change indicator
AU2009210455B2 (en) * 2008-02-01 2014-01-23 Amcol International Corporation Improved skin brightening compositions
CA2724804A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Galderma Research & Development Therapy regimen for treating acne related diseases
CN102099022A (zh) * 2008-05-30 2011-06-15 盖尔德马研究及发展公司 在脂肪相中包含溶解的酚衍生物和类维生素a的无水去色素组合物
US7740886B1 (en) * 2008-07-11 2010-06-22 Sara Vargas Bedsore treatment ointment
WO2010033408A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Mcgrath Patrick D Antimicrobial sucralfate paste methods and compositions
WO2010047831A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
CN102573765A (zh) * 2009-01-05 2012-07-11 溶胶凝胶技术公司 含有涂覆的活性剂的局部组合物
WO2011101868A2 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Helios Pharmaceuticals Private Limited Stable pharmaceutical preparations containing clindamycin and benzoyl peroxide and method thereof
US20120064135A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-15 Norac Pharma Benzoyl Peroxide Composition, Methods for Making Same, and Pharmaceutical or Cosmetic Formulations Comprising Same, and Uses Thereof
CN102475681A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 天津金耀集团有限公司 治疗皮肤病的分离式水混悬剂药物
CN102600205B (zh) * 2011-01-19 2013-06-05 杨光明 一种治疗寻常性痤疮的“锌红过氧化苯甲酰”凝胶及其制备方法
RU2014102494A (ru) * 2011-06-30 2015-08-10 Аллерган, Инк. Ретиноидные композиции местного применения и способы лечения состояний кожи
RU2015101177A (ru) * 2012-07-05 2016-08-27 Вм. Ригли Джр. Компани Жевательная резинка и её основа на основе микрочастиц сшитых полимеров
CN102961250B (zh) * 2012-10-10 2014-12-10 江苏山信药业有限公司 一种多组份容器及治疗痤疮的外用制剂
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
WO2014083557A1 (en) * 2012-11-27 2014-06-05 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
WO2015066717A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 BioPharmX, Inc. Dosage form comprising an active ingredient and a plurality of solid porous microcarriers
PH12014000195A1 (en) * 2014-07-10 2017-01-23 Lao Dean Jr Preparation and composition of medium chain triglycerides containing substantial amount of lauric acid
US9962444B2 (en) 2016-09-27 2018-05-08 Shane Malek Pharmacokinetically extended action topical hair growth formulation, and administration method
MX2017003003A (es) * 2017-03-08 2018-09-07 Centro Int De Cosmiatria S A P I De C V Composición y método para el tratamiento tópico del acné severo.
MX2018001546A (es) * 2018-02-06 2019-08-07 Centro Int De Cosmiatria S A P I De C V Formulacion y metodo para el tratamiento de la alopecia androgenica.
JP6811213B2 (ja) * 2018-07-03 2021-01-13 ソル − ゲル テクノロジーズ リミテッド 酒さの治療のための組成物
WO2020188578A1 (en) * 2019-03-19 2020-09-24 Sol-Gel Technologies Ltd. Combination of minocycline and benzoyl peroxide and method of use thereof
CA3133645A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Howard L. Golub Devices and methods for flow control of ophthalmic formulations
EP4013372A4 (en) 2019-08-13 2023-08-30 McCord, Darlene E. BEDSIDE ACCESSIBLE, AMORPHOUS, NON-ACTIVATED, PH-NEUTRAL, TWO-PART CLAY DELIVERY SYSTEM THAT TREATS PATHOGENIC INFECTIONS IN HUMANS AND ANIMALS
WO2023112664A1 (ja) * 2021-12-14 2023-06-22 ロート製薬株式会社 過酸化ベンゾイルを含有する医薬外用組成物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2015111A1 (en) * 1990-04-23 1991-10-23 Tom Y. Woo New binary dispensor for the application of fluids, semi-fluids or semi-solids
WO1993015726A1 (en) * 1992-02-18 1993-08-19 Baroody Lloyd J Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment
US5879716A (en) * 1985-12-18 1999-03-09 Advanced Polymer Systems, Inc. Methods and compositions for topical delivery of benzoyl peroxide
US5955109A (en) * 1985-12-18 1999-09-21 Advanced Polymer Systems, Inc. Methods and compositions for topical delivery of retinoic acid
WO2001091726A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Dermik International Holding Inc. Acne-treating composition
US20030008851A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-09 Mohinder Singh Acne treatment including dual-package system

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535422A (en) * 1968-03-11 1970-10-20 Stiefel Laboratories Stable benzoyl peroxide composition
US4056611A (en) * 1973-04-16 1977-11-01 Stiefel Laboratories, Inc. Therapeutic composition
US3969516A (en) * 1974-12-19 1976-07-13 Nelson Research & Development Company Composition and method for treatment of acne
US4497794A (en) * 1980-12-08 1985-02-05 Dermik Laboratories, Inc. Erythromycin/benzoyl peroxide composition for the treatment of acne
US4318907A (en) * 1978-04-04 1982-03-09 Westwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating acne vulgaris and compositions useful for that purpose
US4228163A (en) * 1979-03-30 1980-10-14 Dermik Laboratories Method for treating pseudofolliculitis barbae
US4387107A (en) * 1979-07-25 1983-06-07 Dermik Laboratories, Inc. Stable benzoyl peroxide composition
IT1210608B (it) * 1980-12-08 1989-09-14 Rorer Int Overseas Composizione per il trattamento topico dell'acne
US4692329A (en) * 1980-12-08 1987-09-08 William H. Rorer, Inc. Erythromycin/benzoyl peroxide antiacne compositions
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
US4607101A (en) * 1981-08-27 1986-08-19 Jaye-Boern Laboratories, Inc. Method of treating acne vulgaris with a composition containing carbamide peroxide
EP0093770B1 (en) * 1981-11-09 1991-06-19 BAZZANO, Gail S The use of retinoids and minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) to increase the rate of growth of human scalp hair and to treat certain types of alopecias
US4923900A (en) * 1985-01-24 1990-05-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic compositions containing benzoyl peroxide
US4690825A (en) * 1985-10-04 1987-09-01 Advanced Polymer Systems, Inc. Method for delivering an active ingredient by controlled time release utilizing a novel delivery vehicle which can be prepared by a process utilizing the active ingredient as a porogen
US5446028A (en) * 1985-12-12 1995-08-29 Dermik Laboratories, Inc. Anti-acne method and composition
US5145675A (en) * 1986-03-31 1992-09-08 Advanced Polymer Systems, Inc. Two step method for preparation of controlled release formulations
ZA886284B (en) * 1987-08-31 1990-04-25 Advanced Polymer Systems Inc Controlled release formulations
US4873091A (en) * 1988-05-23 1989-10-10 Advanced Polymer Systems, Inc. Controlled release formulating employing resilient microbeads
US4962170A (en) * 1989-08-31 1990-10-09 Dow Corning Corporation Method of making highly absorptive polymers
US4962133A (en) * 1989-09-05 1990-10-09 Dow Corning Corporation Method of making highly adsorptive copolymers
US5256400A (en) * 1991-12-04 1993-10-26 Advanced Polymer Systems, Inc. Pressurized product delivery systems
US6117843A (en) * 1992-02-18 2000-09-12 Lloyd J. Baroody Compositions for the treatment of acne containing clindamycin and benzoyl peroxide
US5356040A (en) * 1992-03-31 1994-10-18 Maplast S.R.L. Container particulary for multicomponent products
US5466446A (en) * 1994-02-16 1995-11-14 Stiefel Laboratories, Inc. Topical compositions containing bensoyl peroxide and clindamycin and method of use thereof
US5837790A (en) * 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
US5712358A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Amcol International Corporation Process for producing an oil sorbent copolymer and the product thereof
JPH09226852A (ja) * 1996-02-28 1997-09-02 Cci Corp 塗布容器
JPH11222272A (ja) * 1998-02-02 1999-08-17 Tombow Pencil Co Ltd 液体のり容器
US6013637A (en) * 1998-06-12 2000-01-11 Dermik Laboratories Inc. Anti-acne method and composition
US6110446A (en) * 1998-10-05 2000-08-29 Colgate Palmolive Company Dual component antiplaque and tooth whitening composition
US6007264A (en) * 1998-12-02 1999-12-28 Felix Investments, Llc Integral package applicator
CA2309373A1 (en) * 1999-05-27 2000-11-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Novel topical formulations
US7758888B2 (en) * 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
AU2001252513A1 (en) * 2000-04-21 2001-11-07 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of tropical active ingredients
JP4580524B2 (ja) * 2000-09-12 2010-11-17 株式会社日本点眼薬研究所 フィルター付き吐出容器
US6462025B2 (en) * 2000-12-12 2002-10-08 Imaginative Research Associates, Inc. Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5879716A (en) * 1985-12-18 1999-03-09 Advanced Polymer Systems, Inc. Methods and compositions for topical delivery of benzoyl peroxide
US5955109A (en) * 1985-12-18 1999-09-21 Advanced Polymer Systems, Inc. Methods and compositions for topical delivery of retinoic acid
CA2015111A1 (en) * 1990-04-23 1991-10-23 Tom Y. Woo New binary dispensor for the application of fluids, semi-fluids or semi-solids
WO1993015726A1 (en) * 1992-02-18 1993-08-19 Baroody Lloyd J Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment
WO2001091726A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Dermik International Holding Inc. Acne-treating composition
US20030008851A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-09 Mohinder Singh Acne treatment including dual-package system

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2469799C1 (ru) * 2009-01-16 2012-12-20 Колгейт-Палмолив Компани Дозирующая емкость, содержащая установочный элемент для вмещения насоса
US8434645B2 (en) 2009-01-16 2013-05-07 Colgate-Palmolive Company Dispensing container with pump fitment

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004206101A2 (en) 2004-08-05
ATE509616T1 (de) 2011-06-15
MA27586A1 (fr) 2005-10-03
CN1764437A (zh) 2006-04-26
CN1764437B (zh) 2010-05-12
AU2004206101B2 (en) 2010-06-24
EP1589945B1 (en) 2011-05-18
KR20050105442A (ko) 2005-11-04
US20040157766A1 (en) 2004-08-12
EP1589945A1 (en) 2005-11-02
MXPA05007785A (es) 2006-05-04
HK1088540A1 (en) 2006-11-10
ZA200505925B (en) 2006-11-29
CA2514019C (en) 2012-02-28
CA2514019A1 (en) 2004-08-05
DK1589945T3 (da) 2011-09-05
GB0301577D0 (en) 2003-02-26
EA200501107A1 (ru) 2006-02-24
BRPI0406911A (pt) 2006-01-03
JP2006519178A (ja) 2006-08-24
JP4898423B2 (ja) 2012-03-14
AU2004206101A1 (en) 2004-08-05
KR101224065B1 (ko) 2013-01-21
NZ541370A (en) 2008-08-29
WO2004064803A1 (en) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004206101B2 (en) Topical pharmaceutical and/or cosmetic dispense systems
US9107844B2 (en) Topical skin treating compositions
JP2009500336A (ja) 局所用皮膚治療組成物
CA2431586C (en) Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
JP2005239705A (ja) 局所的抗菌性製剤
EP1503769A1 (en) Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
MX2010010111A (es) Formulacion topica de dosis fija estable.
US8128962B2 (en) Liquid compositions containing solubilized benzoyl peroxide, means for applying same and methods of treatment using same
EP1813277A1 (en) Dispenser for dispensing two or more substances
JP2006518720A (ja) アクネ治療のためのｐｖｐ−ヨウ素リポソームの使用
CA3228281A1 (en) Anhydrous topical delivery system for lipid, aqueous, and alcohol solubilized actives
US20220175802A1 (en) Combination of minocycline and benzoyl peroxide and method of use thereof
KR20240005769A (ko) 벤조일 퍼옥사이드 및 아젤라산을 포함하는 국소 제형, 및 이의 용도
WO2006053006A2 (en) Retinoid solutions and formulations made therefrom

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU