EA007655B1 - Производные аминоиндана в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и захвата норэпинефрина - Google Patents

Производные аминоиндана в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и захвата норэпинефрина Download PDF

Info

Publication number
EA007655B1
EA007655B1 EA200400846A EA200400846A EA007655B1 EA 007655 B1 EA007655 B1 EA 007655B1 EA 200400846 A EA200400846 A EA 200400846A EA 200400846 A EA200400846 A EA 200400846A EA 007655 B1 EA007655 B1 EA 007655B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indan
dioxol
benzo
cis
trans
Prior art date
Application number
EA200400846A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400846A1 (ru
Inventor
Клаус Петер Бегесе
Аск Пюшль
Ян Келер
Петер Брегнедаль
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK2002/000873 external-priority patent/WO2003055873A1/en
Publication of EA200400846A1 publication Critical patent/EA200400846A1/ru
Publication of EA007655B1 publication Critical patent/EA007655B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производным аминоиндана, имеющим формулу I, где X, Y, U, R, Rи R определены в формуле изобретения, или их аддитивным солям кислот. Соединения изобретения проявляют комбинированное действие ингибирования обратного захвата серотонина и ингибирования захвата норэпинефрина.

Description

Изобретение относится к новым производным аминоиндана, которые применимы при лечении аффективных расстройств, таких как депрессия и тревожные расстройства.
Предпосылки создания изобретения
Комбинированное действие ингибирования обратного захвата серотонина и ингибирования захвата норэпинефрина на депрессию изучали в клинических исследованиях соединений, таких как дулоксетин (Шопд Ό. Т.: Ви1охеЕпе (ΕΥ-248686): Ингибитор захвата серотонина и норадреналина и кандидат на антидепрессивное лекарственное средство ЕхреП Ορΐπΐοπ оп 1пуе§Е§айопа1 Огндз (1988) 7 10 1691-1699) и венлафаксин (Кйап-А; ЕаЬге-БЕ; Кибо1рй-К: венлафаксин при депрессии у амбулаторных пациентов, Рзуейорйагшаео1оду Ви11еЕп (1991) 27, 141-144).
Данное изобретение обеспечивает новые соединения, которые обладают комбинированным действием ингибирования обратного захвата серотонина и ингибирования захвата норэпинефрина для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожные расстройства, включая генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, посттравматический стресс, навязчивое компульсивное расстройство, острое тревожное состояние с реакцией паники, расстройства панического типа, специфические фобии, социальная фобия и боязнь открытого пространства.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I
где X означает -Ο-, -8- или -СК4К5-;
Υ означает -СК6К7-, -СК6К7-СК8К9- или -СК6=СК7-; или X и Υ вместе образуют группу -СК4=СК5или -СК4=СК5-СК6К7-; и и означает -Ο-, -8- или -СК10К11; или
X означает -Ο-, -8- или -СК4К5-; и
Υ и и вместе образуют группу СК6=СК7-, -СК6=СК7-СК10К11- или -СК6К7-СК10=СК11-; или X, Υ и и вместе образуют -СК4=СК5-СК6=СК7-;
К1 и К2 независимо выбраны из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8циклоалкила или К1 и К2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;
К13, К14, К15 и К16, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-8-циклоалкила;
К означает водород, галоген, С1-6-алкил или цианогруппу;
К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К11 независимо выбраны из водорода и С1-4-алкила; или к их аддитивным солям кислот.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Изобретение, кроме того, обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты для приготовления медикамента для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия и тревожные расстройства, включая генерализованные тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, посттравматический стресс, навязчивое компульсивное расстройство, расстройство панического типа, острые тревожные состояния с реакцией паники, специфические фобии, социальная фобия и боязнь открытого пространства.
Изобретение также обеспечивает способ лечения аффективного расстройства, как указано выше, у высших животных, включая человека, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.
Подробное описание изобретения
Согласно одному специфическому варианту воплощения изобретения X и и выбраны из -О- и -8- и Υ означает -СК6К7- или -СК6К7-СК8К9-.
Согласно другому специфическому варианту воплощения изобретения X, Υ и и вместе образуют -СК4=СК5-СК6=СК7-.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются транс-(3-бензо[1, 3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин, цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин,
- 1 007655 транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)диэтиламин, цис-(3 -бензо [1, 3]диоксол-5-ил-индан-1 -ил)диэтиламин, транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)этиламин, цис-(3 -бензо [1, 3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)этиламин, транс-(3-бензо [1, 3 ] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)метиламин, цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)метиламин, (+)-транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин, (-)-транс-(3-бензо [1,3 ] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)диметиламин, (+)-цис-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин, (-)-цис-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)диметиламин, транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)этилметиламин, цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)этилметиламин, цис-[3 -(2, 3 -дигидробензо [1, 4] диоксин-6-ил)индан-1-ил] диметиламин, транс-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)индан-1-ил] диметиламин, цис-диметил-(3 -нафталин-2-ил-индан-1-ил)амин, транс-диметил-(3-нафталин-2-ил-индан-1-ил)амин, цис-[3 -(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5 -ил)индан-1 -ил] диметиламин, транс-[3-(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5 -ил)индан-1 -ил] диметиламин, цис-[3 -(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5 -ил)индан-1 -ил] метиламин, транс-[3-(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5-ил)индан-1 -ил] метиламин, цис-энантиомер-1- (3 -бензо [1,3] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)метиламин и цис-энантиомер-2-(3 -бензо [1,3 ] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)метиламин или их аддитивные соли с кислотами.
Как использовано здесь, галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Термин С£-6-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично С2-6-алкенил и С2-6-алкинил, соответственно, означают такие группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и включающие одну двойную связь и тройную связь соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термин С3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 8 С-атомов, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, такое как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.
Примерами аддитивных солей органических кислот согласно изобретению являются (соли), образованные с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, таконовой, гликолевой, пара-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, также как с 8-галогенотеофиллином, например 8бромтеофиллином. Примерами аддитивных солей неорганических кислот согласно изобретению являются (соли), образованные с соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Аддитивные соли кислот изобретения предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями, образованными с нетоксичными кислотами.
Соединения данного изобретения могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Сольватированные формы для целей данного изобретения рассматривают как эквивалентные несольватированным формам.
Некоторые соединения данного изобретения содержат хиральные центры и такие соединения существуют в форме изомеров (например, энантиомеров или диастереомеров). Изобретение включает все такие изомеры и их любые смеси, в том числе рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть расщеплены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей с оптически активными кислотами и высвобождением оптически активного амина путем обработки основанием. Рацемические соединения данного изобретения могут быть расщеплены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией Д- и 1солей (например, тартратов, манделатов или камфорсульфонатов). Другой способ расщепления рацематов на оптические антиподы основан на хроматографировании на оптически активной матрице. Соединения данного изобретения могут также быть расщеплены путем образования диастереомерных производных или путем ферментативного расщепления.
Могут быть использованы дополнительные способы расщепления оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Такие способы включают описанные Ыадиек, А.Со11е1 и 8.\УПсп в Еп- 2 007655 апйотегз, Каеета1ез апб КезоЫюпз, боЬп ^йеу апб Зопз, Ые^ Уогк (1981).
Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.
Соединения изобретения могут быть получены путем
1) алкилирования амина формулы III алкилирующим реагентом формулы II
где К, К?-К2, К13-16, X, Υ и и имеют указанные выше значения и к означает уходящую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;
2) восстановительного алкилирования инданкетона формулы IV амином формулы III
(IV) (Ш) где К, К1-К2, К13-16, X, Υ и и имеют указанные выше значения;
3) раскрытия цикла в эпоксиде формулы V амином формулы III
где К, К1-К2, К13-16, X, Υ и и имеют указанные выше значения.
Алкилирование согласно способу 1) обычно ведут в органическом растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей точкой кипения, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия, диизопропилэтиламина или триэтиламина) при температуре флегмы. В качестве альтернативы, алкилирование может быть проведено при заданной температуре, которая отличается от точки кипения, в одном из вышеуказанных растворителей или в диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО) или Ы-метилпирролидин-2-оне (ΝΜΡ), предпочтительно в присутствии основания, такого, как указано выше. Алкилирующие производные формулы II описаны в литературе (например, Водезо, Κ.Ρ. б. Меб. СНет. 26, 1983, 935-947; Водезо, Κ.Ρ. и др. б. Меб. СНет. 28, 1985, 1817-1828; Зоттег, М.В. и др. б. Огд. СНет. 55, 1990, 4822-2827 и в приведенных в них ссылках), а амины формулы III коммерчески доступны.
Восстановительное алкилирование согласно способу 2) ведут по стандартным способам, описанным в литературе. Реакция может быть проведена в одну стадию в стандартных условиях восстановительного аминирования с применением, например, цианоборгидрида натрия, или в две стадии, например, конденсацией аминов формулы III с реагентом формулы IV с последующим восстановлением полученного имина цианоборгидридом натрия или боргидридом натрия. Кетоны формулы IV могут быть получены как описано в литературе (например, Во§е§о,К.Р. б. Меб. СНет. 26, 1983, 935-947; Водезо, Κ.Ρ. и др. б. Меб. СНет. 28, 1985, 1817-1828; Зоттег, М.В. и др. б. Огд. СНет. 55, 1990, 4822-2827 и в приведенных в них ссылках).
Раскрытие цикла в эпоксиде согласно способу 3) обычно ведут в органическом растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей точкой кипения, используя избыток амина формулы III, при температуре флегмы.
Эпоксиды формулы IV могут быть получены способами, описанными в литературе (например, СНозН, А.К. и др. ЗупФе§1§ 5; 1997; 541-544; Ραΐηκτ, М.б. и др.; б. СНет. Зое. ΙΑτ1<ίΗ Тгапз. 1, 2002, 416-427).
Фармацевтические лекарственные препараты изобретения могут быть приготовлены обычными, из- 3 007655 вестными из предшествующего уровня техники, способами. Например таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адьювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси на обычной таблетировочной машине. Примерами адьювантов или разбавителей являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камедь и т.п. Любые адьюванты или добавки, обычно используемые для таких целей, как окрашивание, изменение вкуса и запаха, консервирование и т.д., могут быть использованы при условии их совместимости с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно стерильной воды, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или пузырьков. Могут быть добавлены любые обычно применяемые в данной области добавки, такие как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д.
Фармацевтические композиции данного изобретения или полученные в соответствии с данным изобретением могут быть введены любым подходящим путем, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения указанных композиций могут быть использованы способы, хорошо известные в технике, и могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие добавки, обычно применяемые в данной области техники.
Обычно соединения изобретения вводят в виде лекарственных форм, содержащих указанные соединения в количестве от примерно 0,01 до 100 мг. Общая дневная доза обычно находится в интервале примерно 0,05-500 мг, и, наиболее предпочтительно, примерно от 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения.
Экспериментальная часть
Соединения изобретения, служащие примером в дальнейшем, охарактеризовывали, используя следующие способы.
Точки плавления определяли на аппарате ВиесЫ В-540 и не корректировали. Масс-спектры получали на системе ОиаИго М8-М8 от УС Вю1есй, Ийоий 1и51титеи15. Аналитические данные ЬС-М8 получали на инструменте РЕ 8шех ΑΡΙ 150ЕХ, снабженном источником электростатического напыления и системой 81ιίιη;·ιάζιι ЬС-8А/8ЬС-10А ЬС. Условия ЬС (50x4,6 мм, УМС ΟΌ8-Α, размер частиц 5 мкм) имели линейный градиент элюирования от смеси (90:10:0,05) вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота до смеси (10:90:0,03) вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота в течение 7 мин при расходе 2 мл/мин. Чистоту определяли методом УФ-спектроскопии (254 нм). Время удерживания Λ выражали в минутах. Препаративное ЬС-М8-разделение осуществляли на тех же инструментах. Условия ЬС (50x20 мм, УМС ΟΌ8-Α, размер частиц 5 мкм) имели линейный градиент элюирования от смеси (80:20:0,05) вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота до смеси (5:95:0,03) вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота в течение 7 мин при расходе 22,7 мл/мин. Отбор фракций осуществляли путем определения потока в масс-спектрометре.
Спектр 'Н ЯМР регистрировали при 250,13 МГц на Вгикег АС 250 или при 500,13 МГц на Вгикег ΌΚΧ 500. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό). В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан (ТМ8). Химические сдвиги выражали как значения м.д. Для мультиплетности сигналов ЯМР использовали следующие сокращения: 5=синглет, б=дублет, 1=триплет, д=квартет, с|у=квинтет, й=гептет, бб=двойной дублет, б!=двойной триплет, бс|=двойной квартет, 11=тройной триплет, т=мультиплет, Ь=ширина. Сигналами ЯМР, соответствующими кислотным протонам, до некоторой степени пренебрегали. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1ейе1де1 60, 40-60 меш А8ТМ. Для ионообменной хроматографии использовали следующие материалы: колонки 8СХ (1 г) от Уапап Меда Воиб Е1и1®, СЪготраск са1. Νο. 220776. Перед использованием 8СХ-колонки предварительно кондиционировали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
Примеры
Получение промежуточных продуктов
А. Алкилирующие реагенты
Метиловый эфир 3-амино-1- (бензо [1,3]диоксол-5-ил)-1-циано-1Н-инден-2-карбоновой кислоты
Смесь 2-хлорбензонитрила (12,3 г) и бензо[1,3]диоксол-5-ил-ацетонитрила (10 г) в диметилформамиде (25 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении на ледяной бане к трет-бутоксиду калия (20,1 г), растворенному в диметилформамиде (50 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25°С. После перемешивания (в течение) 0,5 ч добавляли в течение 10 мин метилхлорацетат (11,1 г). После перемешивания (в течение) 24 ч при комнатной температуре указанную смесь выливали в смесь 0,1М НС1 (200 мл), гептана (30 мл) и толуола (15 мл). Перемешиванием в течение 1 ч, фильтрованием и промыванием водой (2x50 мл), толуолом (2x10 мл) и гептаном (2x25 мл) получали 79% метилового эфира 3амино-1-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-1 -циано-1Н-инден-2-карбоновой кислоты.
- 4 007655
3-(Бензо [1,3] диоксол-5 -ил)-индан-1-он
Смесь метилового эфира 3-амино-1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-циано-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (10 г) и уксусной кислоты (30 мл) нагревали до 100°С; добавляли при перемешивании в течение 30 мин 60% водную серную кислоту (20 мл). Смесь нагревали до 110°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали толуолом (50+10 мл), промывали водой (3x100 мл), экстрагировали 0,1М водным гидроксидом натрия (100+20 мл), подкисляли концентрированной соляной кислотой, экстрагировали толуолом (25+10 мл) и фильтровали через активированный уголь. Удаление толуола давало 80% 1-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-оксо-индан-1-карбоновой кислоты.
Кислоту затем декарбоксилировали нагреванием до 100°С в Ν-метилпирролидоне (15 мл) в течение 1 ч. После охлаждения раствор выливали в воду (40 мл) при энергичном перемешивании.
Фильтрование, промывание водой (5x20 мл), растворение в этилацетате (40 мл), фильтрование через активированный уголь и удаление этилацетата давало 80% 3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)индан-1-она.
Цис-3 -(бензо [1,3 ] диоксол-5-ил)индан-1 -ол
Боргидрид натрия (1,5 г) порциями добавляли при перемешивании при 10-15°С к раствору 3(бензо[1,3]диоксол-5-ил)индан-1-она (10 г) в смеси этанола (75 мл) и диметоксиэтана (75 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривали в вакууме. Полученное масло обрабатывали водой и диэтиловым эфиром и органическую фазу отделяли, промывали водой и 0,1 н. НС1, сушили (М§§04) и упаривали в вакууме, получая цис-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)индан-1-ол в виде коричневого масла (10 г).
5-(3 -Клориндан-1 -ил)бензо [1,3] диоксол
Тионилхлорид (7 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении до 15°С к раствору цис-3(бензо[1,3]диоксол-5-ил)индан-1-ола (10 г) в дихлорметане (300 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь промывали дважды водой, сушили (М§§04) и упаривали в вакууме, получая с количественным выходом 5-(3-хлориндан-1-ил)бензо[1,3]диоксол в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединений изобретения
Пример 1. Транс-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (1) и цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илиндан-1-ил)диметиламин (2)
Смесь 5-(3-хлориндан-1-ил)-бензо[1,3]диоксола (11 г) и 70 мл 33% диметиламина в этаноле выдерживали при 100°С в стальном автоклаве в течение 16 ч. Смесь охлаждали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали водой и 2 н. ΝαΟΗ. Органическую фазу сушили (сульфат магния), упаривали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент-элюент: 1) этилацетат/гептан (80:20) и 2) этилацетат/этанол/триэтиламин (90:10:4), получая сырые продукты в виде прозрачных масел.
Транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (1)
Медленно вымываемое соединение является транс-изомером (3 г).
'Н ЯМР (СБС13): 1,95-2,05(м, 1Н); 2,30(с, 6Н); 2,60-2,70(м, 1Н); 4,40(м, 2Н); 5,90 (с, 2Н); 6,55(м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,70(м, 1Н), 6,95(м, 1Н), 7,25(м, 1Н), 7,45(м, 1Н). Соединение может быть превращено в соль фумарата из этилацетата/этанола в виде белого кристаллического соединения.
Цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)диметиламин (2)
Быстро вымываемое соединение является цис-изомером (1 г).
'Н ЯМР (СБС13): 1,95-2,05(м, 1Н); 2,30(с, 6Н); 2,60-2,70(м, 1Н); 4,10(м, 1Н); 4,45(м, 1Н), 5,90 (с, 2Н); 6,55(м, 1Н), 6,65(м, 1Н), 6,70(м, 1Н), 6,95(м, 1Н), 7,25(м, 1Н), 7,45(м, 1Н). Соединение может быть превращено в соль фумарата из этилацетата/этанола в виде белого кристаллического соединения.
Следующие соединения 3-14 получали аналогично, время удерживания ВЭЖХ и чистота описаны в табл. 1:
транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)диэтиламин (3), цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)диэтиламин (4), транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)этиламин (5), цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)этиламин (6), ттранс-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)метиламин (7), цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)метиламин (8), транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)этилметиламин (13), цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)этилметиламин (14), цис-[3 -(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)индан-1 -ил]диметиламин (15), транс-[3-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-6-ил)индан-1-ил]диметиламин (16), цис-диметил-(3 -нафталин-2-ил-индан-1-ил)амин (17), транс-диметил-(3-нафталин-2-ил-индан-1-ил)амин (18), цис-[3 -(6-хлорбензо [1,3 ] диоксол-5 -ил)индан-1 -ил] диметиламин (19), транс-[3-(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5-ил)индан-1 -ил] диметиламин (20, цис-[3 -(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5 -ил)индан-1 -ил] метиламин (21), транс-[3-(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5-ил)индан-1-ил]метиламин (22),
- 5 007655
Таблица 1
Соединение Время удерживания (мин) Чистова % (УФ) Чистота % (ЕЬЗБ)
1 1,88 85,18 99,12
2 1,9 93, 92 99,26
3 1,83 99,25 99,72
4 1,87 95,85 99,69
5 1,58 100 95,80
6 1,73 8691 99,74
7 1,79 94,36 99,59
8 1,86 95,34 99, 70
13 1,83 78,3 98,1
14 1,89 81,8 93,3
15 1,73 78,1 99, 8
16 1,68 84,7 92,7
17 2,10 92,5 99,8
18 2,10 92,8 99, 9
19 2,08 75,1 97,7
20 1,89 96, 4 99,7
21 2,08 81,8 96,3
22 2,00 86,8 97,1
23 1,83 82,4 99,1
24 1,87 77,3 98,5
Пример 2.
(+) -транс-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (9) и (-) -транс-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (10).
Соединение 1, транс-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин, подвергали расщеплению хиральной ВЭЖХ, используя систему надкритической жидкостной хроматографии Οΐίδοπ 5Т3, снабженную колонками С1ига1се1О1) (4,6 ммх25 см для анализа и 10 ммх25 см для препаративной работы). Размер частиц в колонках был 10 мкм. Раствор соединения 1, транс-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1ил)диметиламина (1 г) в метаноле (1 мл) инжектировали порциями по 40 мкл в препаративную колонку. Колонку элюировали диоксидом углерода-модификатором (75:25). Модификатором был 2-пропанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%). Скорость потока была 18,9 мл/мин при 20 МПа. Фракции собирали и проводили определение в области УФ (210 нМ). Фракции, содержащие отдельные продукты, отстаивали и упаривали в вакууме, получая энантиомеры 9 и 10.
(+) -транс-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (9): α=+14,0 (конц .=1% в метаноле) (-) -транс-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (10): α=-14,7 (конц.=1% в метаноле)
Пример 3.
(+)-цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (11) и (-)-цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5ил-индан-1-ил)диметиламин (12)
Соединение 2, цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин подвергали расщеплению хиральной ВЭЖХ, используя систему надкритической жидкостной хроматографии Οΐίδοπ 8Р3, снабженную колонками С1ига1се1О1) (4,6 ммх25 см для анализа и 10 ммх25 см для препаративной работы). Размер частиц в колонках был 10 мкм. Раствор соединения 2, цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1ил)диметиламина (1 г) в метаноле (1 мл) инжектировали порциями по 40 мкл в препаративную колонку. Колонку элюировали диоксидом углерода-модификатором (75:25). Модификатором был 2-пропанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%). Скорость потока была 18,9 мл/мин при 20 МПа. Фракции собирали и проводили определение в области УФ (210 нМ). Фракции, содержащие отдельные продукты, отстаивали и упаривали в вакууме, получая энантиомеры 11 и 12.
(+) -цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (11): α=+3,3 (конц.=1% в метаноле) (-) -цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламин (12): α=-4,4 (конц.=1% в метаноле)
Аналогично получали следующие соединения:
- 6 007655 (+) -Цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)метиламин (23) (-) -Цис-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-индан-1-ил)метиламин (24)
Фармакологические испытания
Соединения испытывали с помощью хорошо распознаваемых и надежных тестов. Тесты были следующими:
Измерения захвата [3Н] норадреналина кортикальными синаптосомами крыс.
Свежую кору головного мозга мужских особей крыс ^1§1:аг (125-225 г) гомогенизировали в 0,32 М сахарозе, смягченной 1 мМ ниаламида, в стеклянно/тефлоновом гомогенизаторе. Гомогенат центрифугировали при 600 д в течение 10 мин при 4°С. Гранулы выгружали и надосадочную жидкость центрифугировали при 20000х д в течение 55 мин. Конечные гранулы гомогенизировали (20 с) в указанной пробной буферной смеси (6 мг оригинальной ткани/мл = 4 мг/лунку). Испытуемые соединения (или буферные смеси) и 10 нМ [3Н]-норадреналина добавляли в углубления 96-луночного планшета и кратковременно встряхивали. Композиция буферной смеси: 123 мМ ИаС1, 4,82 мМ КС1, 0,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд8О4, 12,66 мМ Иа2НРО4, 2,97 мМ ИаН2РО4, 0,162 мМ ΕΌΤΆ, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты. Буферную смесь окисляли 95% О2/5% С02 в течение 10 мин при 37°С и доводили рН до 7,4. Инкубацию начинали добавлением ткани к конечному объему пробы 1 мл. Через 15 мин инкубации с радиолигандом при 37°С образцы отфильтровывали непосредственно на стеклянные волокнистые фильтры Ишййег СГ/С (пропитанные в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимина) в вакууме и немедленно промывали 3x1 мл буферной смесью. Неспецифический захват определяли, используя талсупрам (конечная концентрация 10 мкМ). Во все опыты включали дулоксетин в качестве вещества сравнения для кривой зависимости доза-эффект.
Измерения захвата [3Н]-5-НТ кортикальными синатопропами крыс.
Целый головной мозг мужских особей крыс ^1ь1аг (125-225 г), исключая мозжечок, гомогенизировали в 0,32 М сахарозы, смягченной 1 мМ ниаламида, в стеклянно/тефлоновом гомогенизаторе. Гомогенат центрифугировали при 600хд в течение 10 мин при 4°С. Гранулы выгружали и надосадочную жидкость центрифугировали при 20000хд в течение 55 мин. Конечные гранулы гомогенизировали (20 с) в указанной буферной смеси (0,5 мг оригинальной ткани/лунку). Испытуемые соединения (или буферные смеси) и 10 нМ [3Н]-5-НТ добавляли в 96-луночный планшет и кратковременно встряхивали. Композиция буферной смеси: 123 мМ ИаС1, 4,82 мМ КС1, 0,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд8О4, 12,66 мМ Иа2НРО4, 2,97 мМ ИаН2РО4, 0,162 мМ ΕΌΤΆ, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты. Буферную смесь окисляли 95% О2/5% СО2 в течение 10 мин при 37°С и доводили рН до 7,4. Культивирование начинали добавлением ткани к конечному объему пробы 0,2 мл. Через 15 мин культивирования с радиолигандом при 37°С образцы отфильтровывали непосредственно на стеклянные волокнистые фильтры Ишййег СГ/С (пропитанные в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимина) в вакууме и немедленно промывали 3x0,2 мл пробной буферной смесью. Неспецифический захват определяли, используя циталопрам (конечная концентрация 10 мкМ). Во все опыты включали циталопрам в качестве вещества сравнения для кривой зависимости доза-эффект.
Результаты экспериментов показали, что все соединения изобретения ингибируют захват норэпинефрина и серотонина с 1С50 ниже 200 нМ.

Claims (7)

  1. Υ означает -СК6К7-, -СК6К7-СК8К9- или -СК6=СК7-; или X и Υ вместе образуют группу -СК4=СК5или -СК4=СК5-СК6К7-; и и означает -О-, -8- или -СК10К11 или
    X означает -О-, -8- или -СК4К5-; и
    Υ и и вместе образуют группу -СК6=СК7-, -СК6=СК7-СК10К11- или -СК6К7-СК10=СК11-; или X, и Υ, и и вместе образуют -СК4=СК5-СК6=СК7-;
    К1 и К2 независимо выбраны из водорода, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8циклоалкила или К1 и К2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;
    К13, К14, К15 и К16, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы,
    - 7 007655
    С1_б-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-8-циклоалкила;
    К означает водород, С1-6-алкил или цианогруппу;
    К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К11 независимо выбраны из водорода и С1-4-алкила; или его аддитивная соль кислоты.
  2. 2. Соединение по п.1, где X и и выбраны из -О- и -8- и Υ означает -СК6К7- или -СК6К7-СК8К9-.
  3. 3. Соединение по п.1, где X, и Υ, и и вместе образуют -СК4=СК5-СК6=СК7-.
  4. 4. Соединение по п.1, которое является транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламином, цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)диметиламином, транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)диэтиламином, цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)диэтиламином, транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)этиламином, цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)этиламином, транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)метиламином, цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)метиламином, (+)-транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)диметиламином, (-)-транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-индан-1-ил)диметиламином, (+)-цис-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)диметиламином, (-)-цис-(3-бензо [1,3 ] диоксол-5 -ил-индан-1 -ил)диметиламином, транс-(3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1-ил)этилметиламином, цис-(3 -бензо [1,3] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)этилметиламином, цис-[3 -(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-6-ил)индан-1 -ил] диметиламином, транс-[3-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)индан-1-ил]диметиламином, цис-диметил-(3 -нафталин-2-ил-индан-1-ил)амином, транс-диметил-(3-нафталин-2-ил-индан-1-ил)амином, цис-[3 -(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5 -ил)индан-1 -ил] диметиламином, транс-[3-(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5-ил)индан-1-ил] диметиламином, цис-[3 -(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5 -ил)индан-1 -ил] метиламином, транс-[3-(6-хлорбензо [1,3] диоксол-5-ил)индан-1 -ил] метиламином, цис-энантиомер-1-(3 -бензо [1,3 ] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)метиламином и цис-энантиомер-2-(3 -бензо [1,3 ] диоксол-5-ил-индан-1 -ил)метиламином или их аддитивной солью кислоты.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты для приготовления медикамента для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревожные расстройства, включая генерализованные тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, посттравматический стресс, навязчивое компульсивное расстройство, острые тревожные расстройства с реакцией паники, расстройства панического типа, специфические фобии, социальная фобия и боязнь открытого пространства.
  7. 7. Способ лечения аффективных расстройств, включая депрессию и тревожные расстройства, включая генерализованное тревожное расстройство, социальные тревожные расстройства, посттравматический стресс, навязчивое компульсивное расстройство, острые тревожные расстройства с реакцией паники, расстройства панического типа, специфические фобии, социальную фобию и боязнь открытого пространства, у высших животных, включая человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.
EA200400846A 2001-12-21 2002-12-18 Производные аминоиндана в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и захвата норэпинефрина EA007655B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101939 2001-12-21
PCT/DK2002/000873 WO2003055873A1 (en) 2001-12-21 2002-12-18 Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400846A1 EA200400846A1 (ru) 2004-12-30
EA007655B1 true EA007655B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=33547528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400846A EA007655B1 (ru) 2001-12-21 2002-12-18 Производные аминоиндана в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и захвата норэпинефрина

Country Status (8)

Country Link
KR (1) KR20040075904A (ru)
AR (1) AR037936A1 (ru)
BR (1) BR0214987A (ru)
EA (1) EA007655B1 (ru)
IS (1) IS7282A (ru)
PL (1) PL369525A1 (ru)
UA (1) UA76266C2 (ru)
ZA (1) ZA200403970B (ru)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0271225A2 (en) * 1986-12-01 1988-06-15 H. Lundbeck A/S Indene derivatives and methods
WO1992010192A1 (en) * 1990-12-04 1992-06-25 H. Lundbeck A/S Indan derivatives
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
WO1995004028A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
WO1995004027A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc Aminoindanes and related compounds useful as calcium-channel antagonists
WO1995018617A1 (en) * 1994-01-10 1995-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
WO1998055447A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Venantius Limited 3-aminoindane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999035119A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Synthesis of 3-aryl-1-indanamines

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0271225A2 (en) * 1986-12-01 1988-06-15 H. Lundbeck A/S Indene derivatives and methods
WO1992010192A1 (en) * 1990-12-04 1992-06-25 H. Lundbeck A/S Indan derivatives
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
WO1995004028A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
WO1995004027A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc Aminoindanes and related compounds useful as calcium-channel antagonists
WO1995018617A1 (en) * 1994-01-10 1995-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
WO1998055447A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Venantius Limited 3-aminoindane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999035119A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Synthesis of 3-aryl-1-indanamines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem., Vol. 28, no. 12, 1985, Klaus P. Bogeso et al.: "3-Phenyl-1-indanamines. Potential Antidepressant Activity and Potent Inhibition of Dopamine, Norepinephrine, and Serotonin Uptake", pages 1817-1828 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR0214987A (pt) 2004-12-14
UA76266C2 (en) 2006-07-17
KR20040075904A (ko) 2004-08-30
EA200400846A1 (ru) 2004-12-30
IS7282A (is) 2004-05-21
AR037936A1 (es) 2004-12-22
PL369525A1 (en) 2005-05-02
ZA200403970B (en) 2005-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080119547A1 (en) Aminoindane Derivatives As Serotonin And Norepinephrine Uptake Inhibitors
RU2167876C2 (ru) 2,3-трансдизамещенное тропановое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция
DE60009663T2 (de) Piperidin-, tetrahydropyridin- und piperazin-derivate, ihre herstellung und anwendung
JP4091648B2 (ja) ２−（１ｈ−インドリルスルファニル）−ベンジルアミン誘導体
EP1339406B1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
SK188399A3 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
KR20150037950A (ko) 4-메틸-2,3,5,9,9ｂ-펜타아자-사이클로펜타[ａ]나프탈렌
CA2017468A1 (en) Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use
EP0318727B1 (en) Aryloxphenylpropylamines and their preparation and use
EP1854785A1 (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US5773463A (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
CZ256090A3 (cs) Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EP0576766A1 (en) Propanolamine derivatives, their preparation and use
JPH04257579A (ja) ４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用
JPH05255302A (ja) 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
US6291458B1 (en) Morpholinobenzamide salts
EA007655B1 (ru) Производные аминоиндана в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и захвата норэпинефрина
EP1549615B1 (en) Naphthamide derivatives and their use
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
EA010666B1 (ru) Производные 2-(1h-индолилсульфанил)бензиламина в качестве ssri
CZ2000948A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU