EA007381B1 - Иммунотерапевтический набор для лечения опухолей - Google Patents
Иммунотерапевтический набор для лечения опухолей Download PDFInfo
- Publication number
- EA007381B1 EA007381B1 EA200300646A EA200300646A EA007381B1 EA 007381 B1 EA007381 B1 EA 007381B1 EA 200300646 A EA200300646 A EA 200300646A EA 200300646 A EA200300646 A EA 200300646A EA 007381 B1 EA007381 B1 EA 007381B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ece
- receptor
- immunotherapeutic
- treatment
- ligand
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 73
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 73
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 abstract 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 8
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 208000025150 arthrogryposis multiplex congenita Diseases 0.000 description 4
- 208000037748 distal type 1A arthrogryposis Diseases 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 2
- 208000037146 Atypical Timothy syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000037498 atypical type Timothy syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029837 Probetacellulin Human genes 0.000 description 1
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 description 1
- 102100032350 Protransforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000023959 tonsil neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001104—Epidermal growth factor receptors [EGFR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001131—Epidermal growth factor [EGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001134—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области иммунологии, более конкретно, к иммунотерапии злокачественных опухолей, в частности к применению иммунотерапевтических комбинаций и способов лечения для профилактики роста опухолевых клеток и/или элиминации указанных клеток. Подходы к лечению, описанные в настоящем изобретении, основаны на блокаде белка рецепторов киназы по остаткам тирозина (RTK) и лигандов указанных рецепторов. В настоящем изобретении описаны иммунотерапевтические комбинации, включающие в себя антитела против EGF-рецепторов и/или против лигандов этих рецепторов, а также вакцины, содержащие EGF-рецептор и/или лиганды указанных рецепторов. Описаны также способы комбинирования активной и/или пассивной иммунотерапии против указанных рецепторов, которые можно применять в отношении пациентов с различными клиническими состояниями развития опухолей эпителиального происхождения, которые избыточно экспрессируют указанные рецепторы. Активную и пассивную иммунотерапевтическую комбинацию можно применять одновременно или последовательно, в зависимости от того, используется ли терапевтический метод лечения у пациентов на поздних стадиях заболевания, или в качестве вспомогательной терапии.
Description
Настоящее изобретение относится к иммунологии, в частности к иммунотерапии злокачественных опухолей; более конкретно, к иммунотерапевтическому набору, включащему в себя антитела и вакцины, содержащие ЕСЕ-рецепторы или лиганды ЕСЕ-рецепторов, для индукции малой скорости роста и/или устранения опухолевых клеток.
Предпосылки к созданию изобретения
Система рецептора ЕСЕ (ЕСЕ-Е) и его лигандов составляет молекулярный комплекс, взаимодействия внутри которого специфическим образом регулируют клеточный рост, а их влияние продемонстрировано в неконтролируемом росте опухолей эпителиального происхождения. Во время онкогенеза паракринный и аутокринный контроль активации ЕСЕ-Е разрегулирован в силу чрезмерной продукции фактора роста вследствие высокой скорости синтеза и/или мутаций рецептора.
ЕСЕ-Е представляет собой трансмембранный гликопротеин из 118 аминокислот с молекулярной массой 170 кДа, который повсеместно экспрессируется в нормальных тканях. Он участвует в нескольких стадиях эмбрионального развития.
Связывание с его специфичными лигандами, ЕСЕ или ТСЕ-α, индуцирует димеризацию рецептора, а также гетеродимеризацию с другими членами семейства ЕгЬВ, такими как НЕЕ-2 (СоНеп Β.Ό. е! а1., (1996), 1. Βίο1. СНет. 217:7620-7629). Связывание лиганда с рецепторами высвобождает каскад внутриклеточных сигналов (иПгтсП Т.О. и §сй1е88шдег 1. (1990), Се11 61:203-212), который управляет ростом и дифференцировкой клеток. Избыточная экспрессия рецептора наблюдается при некоторых видах злокачественных опухолей, главным образом эпителиального происхождения, которые являются мишенью иммунотерапии злокачественных опухолей. Это происходит при опухолях молочной железы, мочевого пузыря, яичника, матки, толстого кишечника, легкого, головного мозга, предстательной железы и головы и шеи. Экспрессия ЕСЕ-Е, как было доказано, является показателем неблагоприятного прогноза при раке молочной железы (Регех Е. е! а1. (1984) Вгеаз! Сапсег апй Тгеа1шеп1 4:189-193). В то время как роль ЕСЕЕ и его лигандов для роста опухолей до настоящего времени неизвестна, существуют предположения о том, что экспрессия ЕСЕ-Е в опухолевых клетках индуцирует механизм аутокринной стимуляции, которая ведет к неконтролируемой пролиферации указанных клеток (§сЫе88шдег 1. е! а1., (1983) СпГ Ееу. ВюсНет. 14 (2):93-111).
Главными лигандами данной системы являются эпидермальный фактор роста (ЕСЕ) и трансформирующий фактор роста типа альфа (ТСЕ-α). Существуют другие лиганды, принадлежащие к надсемейству ЕСЕ, такие как амфирегулин (АЕ), крипто-Ι (СЕ1), гепариновый фактор роста, бетацеллюлин, эпирегулин и другие.
ЕСЕ представляет собой полипептид из 53 аминокислот с молекулярной массой 6045 Да, который является митогенным для клеток эпителиального происхождения. Его действие является, главным образом, паракринным, через его связывание с ЕСЕ-Е. ТСЕ-α представляет собой полипептид из 50 аминокислот, способный конкурировать с ЕСЕ за связывание с ЕСЕ-Е. Анти-ЕСЕ-антитела не способны распознавать ТСЕ-α (Тойаго С.1. е! а1. (1976), Иа!иге 264:26-31), что означает, что оба данных фактора роста представляют собой две иммунологически различные сущности. Система ЕСЕЕ - лиганд являлась мишенью пассивной иммунотерапии (ΡΙ) с использованием моноклональных антител (МаЬ) против ЕСЕ-Е в нативной форме, связанных с лекарственными средствами, токсинами или радиоактивными изотопами (Уо11таг А.М. е! а1. (1987) 1. Се11 РЬ.у8ю1. 131:418-425), для опухолей с высокой экспрессией данного рецептора. Указанные антитела были выбраны за их способность ингибировать связывание ЕСЕ с его рецептором (нейтрализующие антитела). Осуществляется ряд клинических испытаний с использованием МаЬ, и некоторые из них показали обнадеживающие результаты, как, например, это произошло во время ΙΙ фазы клинических испытаний с использованием МаЬ при раке молочной железы, поджелудочной железы и почки, и, кроме того, во время ΙΙΙ фазы клинических испытаний при раке головы и шеи (Мепйе1коЬп, 1. е! а1. (1999) Атепсап 8ос1е1у о£ СНп1са1 Опсо1оду Меейпд). Другие клинические испытания во время фазы II, показывающие хорошие результаты, выполнялись с использованием МаЬ 1ОЕ-Е3 при опухолях легких (СготЬе! Т. е! а1. (2000) Сапсег ВюШегару апй ВюрНагтасеиВсак рукопись, принятая для публикации).
Пассивная иммунотерапия с использованием 1ОЕ-Е3 МаЬ (ЕР586002В1), специфичных в отношении ЕСЕ-Е, показала, что специфичное связывание 1ОЕ-Е3 с рецептором ингибирует связывание ЕСЕ/ЕСЕ-Е, с последующим ингибированием аутофосфорилирования ЕСЕЕ. В свою очередь, пассивная иммунотерапия с использованием 1ОЕ-Е3 ингибировала рост человеческих опухолевых клеток у бестимусных мышей, и она уменьшала скорость роста опухолей у некоторых пациентов в клинических испытаниях. Данная система также являлась мишенью иммунотерапии злокачественных опухолей со специфичной активностью. Одним примером является применение вакцины, состоящей из одного из основных лигандов ЕСЕ-Е, ЕСЕ, соединенного с белком-носителем (патент США № 5894018). Данная вакцина способна индуцировать специфичный антительный ответ против аутологичного ЕСЕ для ингибирования связывания ЕСЕ/ЕСЕ-Е, блокируя, таким образом, механизмы пролиферации, индуцированные указанным связыванием. Доклинические исследования показали, что у мышей, иммунизированных аутологич
- 1 007381 ным ЕСР, соединенным с белком-носителем и введенным с подходящим адъювантом, повышалась выживаемость после трансплантации мышам клеток асцитной опухоли ЕптНей (ЕАТ) (Сопха1ех С. е! а1. (1996), Уассше Кекеатсй 5(4):233-243; Сопха1ех С. е! а1. (1996), Уассше Кекеатсй 6(2):91-100).
Имеется сообщение о результатах фазы I клинических испытаний вакцины, содержащей человеческий рекомбинантный ЕСР, которая подтверждает иммуногенность и безопасность вакцинации (Сопха1ех С. е! а1. (1998), Апиак о£ Опсо1оду 9:1-5).
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению комбинированных иммунотерапевтических агентов, направленных против рецепторов с активностью тирозинкиназы (КТК) и против их лигандов, с целью потенцировать эффект, который наблюдается при использовании независимо друг от друга различных форм иммунотерапевтических лекарственных средств, описанных ранее, направленных только против одного из компонентов системы рецептор/лиганд. Данное потенцирование подтверждается блокадой обоих - и лиганда, и рецептора - в способе лечения, который включает оба главных активных ингредиента.
В частности, настоящее изобретение относится к набору для лечения опухолей, эффект которого направлен на клетки, рост которых зависит от системы рецепторов с активностью тирозинкиназы, который отличается тем, что включает в себя компоненты А, В, С и Ό, которые применяются одновременно или последовательно в комбинациях А+С; или А+Ό; или В+С; или Β+Ό; где А, В, С и Ό представляют собой
А - антитело против рецептора КТК;
Β - антитело против лиганда (лигандов) рецептора КТК;
С - вакцину, содержащую рецептор КТК, которая индуцирует антитела против указанного рецептора КТК;
Ό - вакцину, содержащую лиганд (лиганды) рецептора КТК, которая индуцирует антитела против указанного лиганда (лигандов).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения моноклональное антитело против рецептора КТК представляет собой антитело против рецептора эпидермального фактора роста, КЕСР и, более конкретно, представляет собой гуманизированное антитело против ЕСР-К, йК3, которое хранится в депозитарии ЕСАСС в Англии под номером 951110101.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитело против лиганда рецептора КТК может представлять собой антитело против ЕСР или против ТСР-α.
Также настоящее изобретение относится к иммунотерапевтическому набору, который включает в себя вакцину, содержащую в качестве активного начала ЕСР-К, ЕСР, ТСР-α или конъюгаты указанных молекул с белком р64К Иеккепа тешпдйк.
Иммунотерапевтический набор согласно настоящему изобретению в предложенных комбинациях ингибирует рост опухолевых клеток с целью элиминации указанных клеток на основе блокады рецепторов КТК и их лигандов. Данной блокады можно добиться, помимо других подходов, с использованием комбинации одновременно или последовательно активных иммунотерапевтических агентов (терапевтических вакцин) и пассивных иммунотерапевтических агентов (МаЬ), направленных против факторов роста (т.е. ЕСР, ТСРа) и их рецепторов (т.е. ЕСР-К).
Блокада факторов роста или их рецепторов вызывает ингибирование пролиферации клеток. В настоящем изобретении авторы показали, что одновременная блокада лигандов и/или рецепторов потенцирует ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток. Данная терапевтическая концепция имеет огромное значение для лечения злокачественных опухолей, которые в своей основе появляются вследствие повышения скорости пролиферации клеток.
Описанные иммунотерапевтические комбинации компонентов набора вызывают блокаду рецепторов КТК и/или их лигандов с помощью активных и пассивных иммунотерапевтических комбинаций.
Описанные процедуры можно применять у пациентов, имеющих опухоли эпителиального происхождения, которые избыточно экспрессируют ЕСР-К, на различных клинических стадиях.
Комбинация активной и пассивной иммунотерапии может быть одновременной или последовательной, независимо от терапевтической процедуры, применяющейся у пациентов на поздних стадиях заболевания, или использоваться в качестве вспомогательного лечения.
В случаях заболевания на поздних стадиях предполагаемая терапевтическая комбинация представляет собой пассивную иммунотерапию с использованием МаЬ, которые распознают рецептор КТК, и/или МаЬ, которые распознают лиганды указанного рецептора, в комбинации с онкоспецифичной терапией выбора, в качестве первой линии терапии, с последующей активной иммунотерапией с использованием вакцин, направленных против лигандов рецептора и/или против рецептора, для поддержания терапевтического эффекта.
В случаях вспомогательного лечения, предполагаемые терапевтические комбинации представляют собой пассивную иммунотерапию с использованием МаЬ, которые распознают рецептор КТК и/или его лиганды, с активной иммунотерапией, с использованием вакцин, направленных против лигандов рецеп
- 2 007381 тора или самого рецептора. Или пассивную иммунотерапию с использованием МаЬ, которые распознают рецептор НТК или его лиганды, в качестве ударной терапии, с последующей активной иммунотерапией, с использованием вакцин, направленных против лигандов рецептора или самого рецептора, в качестве поддерживающего лечения.
Способ применения набора согласно настоящему изобретению объясняют процедуры, представленные ниже.
Процедура 1. Терапевтическая комбинация, включающая в себя пассивную иммунотерапию с использованием МаЬ, которые распознают рецептор НТК (т.е. ЕСЕ-Н) и/или лиганды рецептора (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α). с последующей активной терапией с использованием вакцин, направленных против рецептора и/или его лигандов, предназначены для пациентов с эпителиальными опухолями на поздних стадиях.
Эту процедуру осуществляют пациентам с раком на поздних стадиях, для которых неприемлема любая другая онкоспецифичная терапия.
Первым этапом лечения будет пассивная иммунотерапия с использованием МаЬ, которые распознают рецептор НТК (т.е. ЕСЕ-Н), со свойством ингибирования данного рецептора, и/или МаЬ, которые распознают лиганды рецептора (т.е. ЕСЕ, ТСТ-α). Это будет острая терапия, целью которой является ремиссия опухоли, и ее можно использовать вместе с установленным онкоспецифичным лечением для данной стадии заболевания.
За этим последует активная иммунотерапия с использованием вакцин, которые индуцируют антитела, блокирующие рецепторы (т.е. анти-ЕСЕ-Н), и/или антитела, блокирующие лиганды (т.е. анти-ЕСЕ, анти-ТСЕ-α), с целью поддержания стабилизации заболевания на более продолжительные периоды времени с тем, чтобы избежать появления новых метастазов.
Процедура состоит из введения пациентам с опухолями эпителиального происхождения на поздних стадиях от 4 до 20 доз, в пределах от 100 до 400 мг МаЬ, которые распознают и ингибируют ЕСЕ-Н, и/или МаЬ, которые распознают лиганды рецептора. Интервал времени между введением доз будет составлять от 6 до 10 дней. Полностью лечение может длиться от 1 до 24 месяцев, одновременно с установленным онкоспецифичным лечением. Лечение будет продолжаться до частичной или полной регрессии опухоли или до появления неблагоприятных реакций, которые требуют прекращения лечения.
Между 1 и 4 неделями после окончания такого лечения будут начаты схемы иммунизации вакцинами, направленными против ЕСЕ-Н или его лигандов (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α), соединенными с белкомносителем (т.е. рекомбинантным белком Р64К Ыещкепа шешидйщ) и вводимыми в адекватном адъюванте, т.е. квасцах (от 1 до 2 мг на дозу) или МоШашбе Ι8Ά 51 (от 0,6 до 1,2 мг на дозу). Каждая доза содержит от 50 до 800 мкг активного ингредиента (рецептора или лиганда), соединенного с белком-носителем, в конечном объеме от 0,6 до 5 мл. Схема иммунизации заключается в 5-8 первоначальных иммунизациях для индукции ответа, которые вводят каждые 7-15 дней. Иммунизациям может предшествовать введение циклофосфамида, в дозе от 100 до 500 мг/м2 поверхности тела, при введении от 2 до 4 дней до 1-й иммунизации. Вакцины можно изготавливать в любом другом носителе для вакцин (т.е. в липосомах, ДНКвакцинах, вирусных векторах).
Вакцины можно изготавливать в форме независимых продуктов или в форме уникальной вакцинной композиции. В течение этого периода у пациентов будут брать образцы крови, чтобы определить биохимические маркеры крови и титры специфичных антител против лиганда или рецептора, против которых направлена вакцина. Отбор образцов будут производить еженедельно или ежемесячно.
Впоследствии будут производиться реиммунизации, если титры антител уменьшаются, каждые 1-3 месяца в течение периода от 1 до 2 лет.
Процедура 2. Иммунотерапевтическая комбинация, предусматривающая пассивную иммунотерапию с использованием МаЬ, которые распознают рецептор НТК (т.е. ЕСЕ-Н) и/или его лиганды (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α), вместе с активной иммунотерапией с использованием вакцин, направленных против рецептора и/или его лигандов, в качестве вспомогательного лечения.
Пассивное лечение с использованием МаЬ, распознающих рецептор НТК (т. е. ЕСЕ-Н), ингибирующих его активность, и/или МаЬ, распознающих лиганды рецептора (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α), вместе с активным лечением вакцинами, которые индуцируют антительный ответ, который блокирует рецептор и/или его лиганды, будет проводиться пациентам немедленно после установления диагноза и/или хирургического лечения.
Указанные виды лечения, проводимые вместе, будут оказывать синергическое действие, что делает возможным добиться более высокого процента регрессии и/или клинической стабилизации заболевания.
Пациенты с опухолями эпителиального происхождения поддаются указанному лечению, которое состоит из 4-20 доз, в пределах от 100 до 400 мг МаЬ, распознающих и ингибирующих рецепторы НТК и/или его лиганды. Интервал между дозами будет составлять от 6 до 10 дней, а лечение может продолжаться от 1 до 24 месяцев. Лечение будет продолжаться до достижения частичной или полной регрессии опухоли или же до появления неблагоприятной реакции, которая требует прекращения лечения.
Одновременные иммунизации будут осуществляться вакцинами, согласно схеме, описанной в процедуре № 1.
- 3 007381
Процедура 3. Иммунотерапевтическая комбинация, предусматривающая пассивную иммунотерапию с использованием МаЬ, которые распознают рецепторы КТК (т.е. ЕСЕ-К) и/или его лиганды (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α), с последующей активной иммунотерапией с использованием вакцин, направленных против рецептора и/или его лигандов, в качестве вспомогательного лечения.
Указанное лечение будет назначено пациентам немедленно после установления диагноза и/или хирургического лечения. Целью указанного лечения является применение острой терапии для получения ремиссии опухоли посредством первоначальной пассивной иммунотерапии с использованием МаЬ, распознающих и ингибирующих рецепторы КТК (т.е. ЕСЕ-К), и/или МаЬ, распознающих его лиганды (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α). Впоследствии будет начата активная иммунотерапия с использованием вакцин, индуцирующих блокирование антител против рецептора (т.е. ЕСЕ-К), или его лигандов (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α). Целью второго лечения является достижение более длительного периода времени, свободного от заболевания, избегание появления новых метастазов. Процедура заключается во введении пациентам на поздних стадиях злокачественной опухоли эпителиального происхождения от 4 до 20 доз в пределах от 100 до 400 мг МаЬ, которые распознают и ингибируют ЕСЕ-К и/или его лиганды. Интервал времени между дозами будет составлять от 6 до 10 дней, а продолжительность лечения может составлять от 1 до 24 месяцев. Лечение будет продолжаться до достижения частичной или полной регрессии опухоли или же до появления любой неблагоприятной реакции, которая требует прекращения лечения.
Между 1 и 4 неделями после окончания лечения будут начаты схемы иммунизации вакцинами, направленными против ЕСЕ-К или некоторых лигандов ЕСЕ-К (т.е. ЕСЕ, ТСЕ-α), согласно схеме, описанной в процедуре № 1.
Примеры
Пример 1. Схема иммунизации вакциной ЕСЕ пациентов со злокачественными опухолями с использованием квасцов в качестве адъюванта.
Было проведено клиническое испытание, в котором 10 пациентов были иммунизированы вакциной ЕСЕ (И8 5894018) с использованием р64К в качестве белка-носителя и квасцов в качестве адъюванта, основной целью которого была демонстрация иммуногенности и безопасности ЕСЕ.
Пациент 1.1 (ММС) был включен в испытание с диагнозом метастатическая эпидермоидная карцинома легкого с прогрессирующим заболеванием, и не подходил для любого другого онкоспецифичного лечения.
Пациента иммунизировали согласно схеме из 5 первоначальных доз вакцины, содержавших 50 мкг ЕСЕ и 2 мг квасцов, которые вводили в дни 1, 7, 14, 21 и 51.
Отбор образцов крови осуществляли в дни 0, 15, 30, 45, 60 и далее ежемесячно для определения биохимических показателей крови и антител, специфичных в отношении ЕСЕ.
Титры антител определяли посредством анализа ЕЫ8А, титры антител определяли как максимальное разведение сыворотки крови, которое давало положительный результат в анализе ЕЫ8А (величины ОП равны или в 2 раза превышают контроль).
Повторную иммунизацию осуществляли с использованием той же самой дозы вакцины, когда выявляли падение титров антител.
У пациента ММС наблюдался анти-ЕСЕ-антительный ответ с максимальными титрами до 1:8000. Кинетика антительного ответа показана на фиг. 1.
После начала схемы вакцинации у пациента наблюдалась клиническая и рентгенологическая стабилизация заболевания в течение 15 месяцев. Пациент умер спустя 23,2 месяца после первой вакцинации.
Пример 2. Схема иммунизации вакциной ЕСЕ пациентов со злокачественными опухолями, с использованием Моп1ашбе 18А 51 в качестве адъюванта.
Было проведено клиническое испытание, в котором было иммунизировано 10 пациентов, с использованием Р64К в качестве белка-носителя и МоШашбе 18А 51 в качестве адъюванта, основной целью которого была демонстрация иммуногенности и безопасности ЕСЕ.
Пациент 2.1 (АМС) был включен в испытание с диагнозом эпидермоидная карцинома легкого, с прогрессирующим заболеванием и не подходил для любого другого онкоспецифичного лечения.
Пациента иммунизировали согласно схеме из 5 первоначальных доз вакцины, содержавших 50 мкг ЕСЕ в 0,6 мл общего объема, эмульгированных в 0,6 мл Моп1ашбе 18А 51 непосредственно перед использованием, которые вводили в 1, 7, 14, 21 и 51 дни.
Отбор образцов крови осуществляли на 0, 15, 30, 45, 60 дни и далее ежемесячно для определения биохимических показателей крови и специфичных анти-ЕСЕ-антител.
Титры антител определяли посредством анализа ЕЫ8А, титры антител определяли как максимальное разведение сыворотки крови, которое давало положительный результат в анализе ЕЫ8А (величины ОП равны или в 2 раза превышают контроль).
Повторную иммунизацию осуществляли с использованием той же самой дозы вакцины, когда выявляли падение титров антител.
У пациента АМС наблюдался анти-ЕСЕ-антительный ответ с максимальными титрами до 1:32000; кинетика ответа показана на фиг. 2.
- 4 007381
После начала схемы вакцинации у пациента наблюдалась стабилизация заболевания в течение 12 месяцев; на указанный момент времени была диагностирована клиническая и рентгенологическая регрессия опухоли.
На 14-й месяц после начала вакцинации появилась 2-я первичная опухоль. Пациент умер спустя 18 месяцев после включения в испытание от хирургического осложнения в результате оперативного лечения указанной 2-й опухоли.
Пример 3. Схема иммунизации вакциной ЕСР пациентов со злокачественными опухолями, с использованием квасцов в качестве адъюванта и низкой дозы циклофосфамида в качестве предварительно го лечения.
Было проведено клиническое испытание, в котором было иммунизировано 10 пациентов, основной целью которого была демонстрация иммуногенности и безопасности вакцины ЕСР с использованием Р64К в качестве белка-носителя и квасцов в качестве адъюванта, после предварительного лечения циклофосфамидом.
Пациент 3.1, ΡΝΚ, был включен в испытание с диагнозом эпидермоидная карцинома легкого, с прогрессирующим заболеванием и не подходил для любого другого онкоспецифичного лечения.
Пациента предварительно лечили циклофосфамидом (100 мг/м2 поверхности тела), за 3 дня до первой иммунизации вакциной ЕСР. Схема вакцинации заключалась в 5 дозах вакцинной композиции, содержавших 50 мкг ЕСР и 2 мг квасцов, которые вводили на 1, 7, 14, 21 и 51 дни.
Отбор образцов крови осуществляли на 0, 15, 30, 45, 60 дни и далее ежемесячно для определения биохимических показателей крови и специфичных анти-ЕСР-антител.
Титры антител определяли посредством анализа ЕБ18А; титры антител определяли как максимальное разведение сыворотки крови, которое давало положительный результат в анализе ЕЫ8А (величины ОП равны или в 2 раза превышают контроль).
Повторную иммунизацию осуществляли с использованием той же самой дозы вакцины, когда выявляли падение титров антител.
У пациента наблюдался анти-ЕСР-антительный ответ с максимальными титрами до 1:8000, как показано на фиг. 4.
После начала схемы вакцинации у пациента наблюдалась стабилизация заболевания в течение 19 месяцев.
Пример 4. Схема иммунизации вакциной ЕСР пациентов со злокачественными опухолями, с использованием Моп1ашбе 18А 51 в качестве адъюванта и предварительного лечения циклофосфамидом.
Было проведено клиническое испытание, в котором было иммунизировано 10 пациентов, основной целью которого была демонстрация иммуногенности и безопасности вакцины ЕСР с использованием Р64К в качестве белка-носителя и МогИашбе 18А 51 в качестве адъюванта, после предварительного лечения циклофосфамидом в низких дозах.
Пациент 4.1, 1РС, был включен в испытание с диагнозом немелкоклеточная аденокарцинома легкого, с прогрессирующим заболеванием и не подходил для любого другого онкоспецифичного лечения.
Пациента лечили циклофосфамидом (100 мг/кг веса тела) за 3 дня до первой иммунизации вакциной ЕСР. Схема вакцинации заключалась в 5 дозах вакцинной композиции, содержавших 50 мкг ЕСР в 0,6 мл общего объема, эмульгированных в 0,6 мл МогИашбе 18А 51 непосредственно перед использованием, которые вводили на 1, 7, 14, 21 и 51 дни.
Отбор образцов крови осуществляли на 0, 15, 30, 45, 60 дни и далее ежемесячно для определения биохимических показателей крови и специфичных анти-ЕСР-антител.
Титры антител определяли посредством анализа ЕЫ8А; титры антител определяли как максимальное разведение сыворотки крови, которое давало положительный результат в анализе ЕЫ8А (величины ОП равны или в 2 раза превышают контроль).
Повторную иммунизацию осуществляли с использованием той же самой дозы вакцины, когда выявляли падение титров антител.
У пациента 1РС наблюдался анти-ЕСР-антительный ответ с максимальными титрами до 1:400000, как показано на фиг. 5.
После начала схемы вакцинации у пациента наблюдалась стабилизация заболевания в течение 6 месяцев.
Пример 5. Иммуногенность вакцинации ЕСР и ее отношение к стабилизации заболевания у пациентов со злокачественной опухолью.
В фазе I испытания 10 пациентов со стадиями III или IV немелкоклеточного рака легкого (ΝδΟΕΟ) лечили 5 первоначальными дозами вакцинной композиции, содержавшими 50 мкг ЕСР и 2 мг квасцов, которые вводили на 1, 7, 14, 21 и 51 дни.
Остальных 10 пациентов (ΝδΟΕΟ, стадии III или IV) иммунизировали 5 дозами вакцинной композиции, содержавшими 50 мкг ЕСР, в общем объеме 0,6 мл, эмульгированных в таком же объеме (0,6 мл) Моп!ашбе КА 51.
Титры антител определяли посредством анализа ЕБКА; титры антител определяли как максимальное разведение сыворотки крови, которое давало положительный результат в анализе ЕЫ8А (величины
- 5 007381
ОП равны или в 2 раза превышают контроль).
В данном испытании у 55% пациентов развился анти-ЕСР-антительный ответ с титрами антител до 1:4000 или выше (пациенты с хорошим антительным ответом - Соой АпйЬойу Резропйегз. группа САР), а 50% титров антител были менее 1:4000 (пациенты с плохим антительным ответом - Вай АпйЬойу Резропйегз. группа ВАР).
В группе САР у 87.5% пациентов наблюдалась клиническая и рентгенологическая стабилизация заболевания в течение по меньшей мере 3 месяцев после начала лечения.
В группе ВАР только у 11.1% пациентов наблюдалась указанная стабилизация (табл. 1). Эти данные демонстрируют взаимосвязь между уровнями анти-ЕСР-антител и стабилизацией опухоли.
Таблица 1
Взаимосвязь между антительными ответами и клинической и рентгенологической стабилизацией заболевания
| % пациентов | Стабилизация заболевания в течение по меньшей мере 3 месяцев после начала лечения | |
| САР | 50% | 87.5% |
| ВАР | 50% | 11.1% |
Пример 6. Иммуногенность вакцинации ЕСР и ее отношение к выживаемости пациентов со злокачественной опухолью. прошедших данное лечение.
Лечение проходили сорок пациентов со стадиями ΙΙΙ/ΐν Νδί,ΕΟ в группах по 10 человек. с использованием схем. подробно описанных в примерах 1. 2. 3 и 4.
Они были охарактеризованы как САР и ВАР. согласно критериям. представленным в примере 6.
Из общего количества пациентов. леченных с использованием ранее описанных схем. 50% оказались САР и 50% - ВАР.
При сравнении характера выживаемости между пациентами САР и ВАР наблюдалась статистически достоверная разница. со средней выживаемостью 9.1 месяца для САР и средней выживаемостью 4.5 месяца для ВАР (р<0.02). Этот результат показан на фиг. 6.
Пример 7. Терапевтический эффект комбинации лучевой терапии и МаЬ 1ОР-Р3.
Пациента РМЬ с диагнозом эпидермоидной карциномы основания языка в стадии IV включили в клиническое испытание с использованием комбинации лучевой терапии (РТР) и 1ОР-Р3. Пациент получал 200 мг МаЬ один раз в неделю в течение 6 недель. Суммарная доза МаЬ составила 1200 мг. а суммарная доза облучения составила 60 грей.
По окончании комбинированной терапии у пациента наблюдалась полная ремиссия первичной опухоли и ее метастазов (фиг. 7). Данный ответ сохранялся более 13 месяцев.
Пример 8. Терапевтический эффект комбинации лучевой терапии и МаЬ 1ОР-Р3.
Пациента ЕРС с диагнозом эпидермоидной карциномы миндалины в стадии III с шейными аденопатиями включили в клиническое испытание с использованием комбинации лучевой терапии (РТР) и ЮР-Р3. Пациент получал 200 мг МаЬ один раз в неделю в течение 6 недель. а суммарная доза облучения составила 64 грея.
По окончании лечения у пациента наблюдалась полная ремиссия опухолевого поражения (фиг. 8). Данный ответ сохранялся более 13 месяцев.
Пример 9. Терапевтический эффект комбинации лучевой терапии и МаЬ ЮР-Р3.
Пациента СНА с диагнозом опухоли миндалины на стадии IV. с двусторонними шейными аденопатиями. включили в клиническое испытание с использованием комбинации лучевой терапии (РТР) и ЮРР3. Пациент получал 400 мг МаЬ один раз в неделю в течение 6 недель. и суммарная доза составила 2400 мг. Одновременно пациент получал лучевую терапию с суммарной дозой облучения 64 грея.
По окончании комбинированной терапии у пациента наблюдалась полная ремиссия первичной опухоли и локо-регионарного метастаза (фиг. 9). Данный ответ сохранялся в течение 12 месяцев.
Пример 10. Схема комбинированного лечения пациентов с опухолями на поздних стадиях МаЬ ЮРР3/вакциной ЕСР.
Пациент АРР с диагнозом эпидермоидная карцинома головы и шеи получал последовательное лечение МаЬ ЮР-Р3 и вакциной ЕСР.
Пациент получал 200 мг МаЬ один раз в неделю в течение 6 недель в комбинации с 30. в общей сложности. дозами облучения. по 5 доз в неделю в течение 6 недель. суммарной дозой облучения в 60 грей.
По окончании лечения у пациента наблюдалась полная ремиссия первичной опухоли. Схему иммунизации вакциной ЕСР начинали через месяц после окончания лечения МаЬ. Пациент получал 5 доз по 50 мкг ЕСР. конъюгированного с белком Р64К. в общем объеме 0.6 мл МоШапНе КА 51 непосредственно перед применением.
Иммунизации осуществляли на 1. 7. 14. 21 и 51 дни.
Пациент остается в периоде наблюдения.
- 6 007381
Пример 11. Схема комбинированного лечения пациентов с опухолями на поздних стадиях МаЬ ΙΟΚ3/ вакциной ЕСЕ.
Пациент МКМ с диагнозом эпидермоидная карцинома легкого подвергался хирургическому лечению. Спустя один месяц после оперативного вмешательства пациенту назначили комбинированное лечение с использованием пассивной иммунотерапии МаЬ ΙΟΚ-Κ3 и одновременно вакциной ЕСЕ.
На фиг. 10 представлена подробная схема интервалов доз.
Пациент остается в периоде наблюдения.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - кинетика анти-ЕСЕ-антительного ответа у пациента ММС, иммунизированного, как подробно описано в примере 1. Стрелки указывают время реиммунизаций;
фиг. 2 - кинетика анти-ЕСЕ-антительного ответа у пациента АМС, иммунизированного, как подробно описано в примере 2. Стрелки указывают время реиммунизаций;
фиг. 3 - регрессия опухоли, наблюдавшаяся у пациента АМС. На момент начала лечения слева видна опухолевая масса. Справа на фигуре можно видеть, что спустя 12 месяцев после начала лечения опухолевая масса исчезла;
фиг. 4 - кинетика анти-ЕСЕ-антительного ответа у пациента ΕΝΚ, иммунизированного, как подробно описано в примере 3. Стрелки указывают время реиммунизаций;
фиг. 5 - кинетика анти-ЕСЕ-антительного ответа у пациента 1РС, иммунизированного, как подробно описано в примере 4. Стрелки указывают время реиммунизаций;
фиг. 6 - кривые выживаемости Кар1аи-Ма1ет в группах пациентов с сильным анти-ЕСЕантительным ответом (САК) и со слабыми анти-ЕСЕ-антительными ответами (ВАК), а также в контрольных группах, по данным историй болезни. Как можно видеть, САК связан с достоверным повышением выживаемости по сравнению как с ВАК, так и с контролями по данным историй болезни;
фиг. 7 - графическое изображение ремиссии опухоли у пациента КМЬ, получавшего лечение, как подробно описано в примере 7;
фиг. 8 - графическое изображение регрессии опухоли у пациента ЕРС, получавшего лечение, как подробно описано в примере 8;
фиг. 9 - графическое изображение опухоли у пациента СНА, получавшего лечение, как подробно описано в примере 9;
фиг. 10 - комбинированное лечение МаЬ ΙΟΚ-Κ3 и вакциной ЕСЕ. Стрелки над осью времени показывают день введения МаЬ (дни 1, 7, 14, 21, 28 и 35), а стрелки ниже оси времени показывают день иммунизации вакциной ЕСЕ (дни 2, 8, 15, 22 и 52).
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Иммунотерапевтический набор для лечения опухолей, эффект которого направлен на клетки, рост которых зависит от экспрессии ЕСЕ-рецептора (рецептор эпидермального фактора роста), отличающийся тем, что включает в себя компоненты А, В, С и Ό, которые применяются одновременно или последовательно в комбинациях А+С; или А+Ό; или В+С; или В+Ό; где А, В, С и Ό представляют собой следующее:А - антитело против ЕСЕ-рецептора;В - антитело против лиганда (лигандов) ЕСЕ-рецептора;С - вакцина, содержащая ЕСЕ-рецептор, которая индуцирует образование антител против указанного рецептора;Ό - вакцина, содержащая лиганд (лиганды) ЕСЕ-рецептора, которая индуцирует антитела против указанного лиганда (лигандов).
- 2. Иммунотерапевтический набор по п.1, где антитело против ЕСЕ-рецептора представляет собой гуманизированное антитело.
- 3. Иммунотерапевтический набор по п.2, где гуманизированное антитело против ЕСЕ-рецептора представляет собой ΙΟΚ-Κ3, депонированное под номером ЕСАСС 951110101.
- 4. Иммунотерапевтический набор по п.1, где антитело против лиганда (лигандов) ЕСЕ-рецептора представляет собой антитело против ЕСЕ.
- 5. Иммунотерапевтический набор по п.1, где антитело против лиганда (лигандов) ЕСЕ-рецептора представляет собой антитело против ТСЕ-α.
- 6. Иммунотерапевтический набор по п.1, где вакцина содержит ЕСЕ в качестве лиганда ЕСЕрецептора.
- 7. Иммунотерапевтический набор по п.6, где вакцина дополнительно содержит белок Р64К из №188епа тешпщНбк. конъюгированный с ЕСЕ в качестве лиганда ЕСЕ-рецептора.
- 8. Иммунотерапевтический набор по п.1, где вакцина содержит ТСЕ-α в качестве лиганда ЕСЕрецептора.
- 9. Иммунотерапевтический набор по п.8, где вакцина дополнительно содержит белок Р64К из №188ет1а тешидй1618, конъюгированный с ТСЕ-α в качестве лиганда ЕСЕ-рецептора.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20000287A CU22979A1 (es) | 2000-12-08 | 2000-12-08 | Combinación inmunoterapéutica para el tratamiento de tumores que sobre-expresan receptores con actividad quinasa en residuos de tirosina |
| PCT/CU2001/000012 WO2002045747A1 (es) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Combinaciones inmunoterapeuticas para el tratamiento de tumores |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300646A1 EA200300646A1 (ru) | 2003-10-30 |
| EA007381B1 true EA007381B1 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=40261022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300646A EA007381B1 (ru) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Иммунотерапевтический набор для лечения опухолей |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020160014A1 (ru) |
| EP (2) | EP2005996A3 (ru) |
| JP (2) | JP2005519023A (ru) |
| KR (1) | KR20030064416A (ru) |
| CN (1) | CN1326566C (ru) |
| AR (1) | AR031641A1 (ru) |
| AT (1) | ATE403438T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002221521B2 (ru) |
| BR (1) | BR0116010A (ru) |
| CA (1) | CA2431199C (ru) |
| CU (1) | CU22979A1 (ru) |
| CY (1) | CY1108474T1 (ru) |
| DE (1) | DE60135248D1 (ru) |
| DK (1) | DK1350521T3 (ru) |
| EA (1) | EA007381B1 (ru) |
| ES (1) | ES2311036T3 (ru) |
| HK (1) | HK1073244A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA03005030A (ru) |
| MY (1) | MY138833A (ru) |
| NZ (1) | NZ526284A (ru) |
| PE (1) | PE20020695A1 (ru) |
| PT (1) | PT1350521E (ru) |
| SI (1) | SI1350521T1 (ru) |
| UY (1) | UY27058A1 (ru) |
| WO (1) | WO2002045747A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200304415B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7507724B2 (en) | 2001-01-16 | 2009-03-24 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
| EP1493445A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation |
| CU23297A1 (es) * | 2004-11-16 | 2008-07-24 | Ct De Inmunologa A Molecular | Formulaciones inmunoterapã0/00uticas para la inducciã"n de autoanticuerpos bloqueadores de la uniã"n de interleucina-2 a su receptor. su uso en el tratamiento del cã ncer |
| US8323644B2 (en) * | 2006-01-17 | 2012-12-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Therapy-enhancing glucan |
| US20090053221A1 (en) * | 2006-01-17 | 2009-02-26 | Cheung Nai-Kong V | Immune response enhancing glucan |
| CA2665528C (en) | 2006-10-12 | 2018-01-23 | The University Of Tokyo | Diagnosis and treatment of cancer using anti-ereg antibody |
| CU23652A1 (es) * | 2007-06-29 | 2011-05-27 | Centro Inmunologia Molecular | Composición vacunal homogénea para el tratamiento del cáncer y su método de obtención |
| JP5420568B2 (ja) | 2008-01-17 | 2014-02-19 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 改良された抗ＴｒｋＢ抗体 |
| EP2436397B1 (en) | 2009-05-29 | 2017-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing antagonist of egf family ligand as component |
| WO2012018260A1 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Epidermal growth factor receptor targeted immune therapy |
| TWI593705B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient |
| CA3053239A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | George Todaro | Use of tgf alpha for the treatment of diseases and disorders |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0586002A2 (en) * | 1992-08-18 | 1994-03-09 | CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR | Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them |
| EP0657175A2 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Centro de Inmunologia Molecular | Vaccine comprising autologous epidermal growth factor and use thereof |
| EP0712863A1 (en) * | 1994-11-18 | 1996-05-22 | Centro de Inmunologia Molecular | Humanized and chimeric monoclonal antibodies that recognize epidermal growth factor receptor (EGF-R); diagnostic and therapeutic use |
| US5705157A (en) * | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01221326A (ja) * | 1988-02-29 | 1989-09-04 | Toyo Jozo Co Ltd | 悪性腫瘍細胞障害剤 |
| CA2261433A1 (en) | 1993-12-09 | 1995-06-10 | Belinda Sanchez Ramirez | Composition comprising autologous epidermal growth factor |
| CU22615A1 (es) * | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
| BR9811264A (pt) * | 1997-05-12 | 2000-07-18 | Aphton Corp | Composições imunogênicas ao receptor de gastrina/cck-b e métodos para o tratamento de tumores |
| US20030219380A1 (en) * | 1997-11-07 | 2003-11-27 | Annie Fong | Method of determining an efficacious dose of a drug |
| JP2002514573A (ja) * | 1998-05-08 | 2002-05-21 | スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ | 能動的なワクチン接種のための組成物および方法 |
| JP2002515511A (ja) * | 1998-05-15 | 2002-05-28 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 放射線及び成長因子レセプター・チロシン・キナーゼのインヒビターを使用するヒト腫瘍の治療 |
| US6498181B1 (en) * | 1999-01-06 | 2002-12-24 | Maxim Pharmaceuticals | Synergistic tumorcidal response induced by histamine |
| EP1303533A2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-04-23 | Aphton Corporation | Chimeric peptide immunogens, their preparation and use |
| CU23077A1 (es) * | 2000-12-06 | 2005-08-17 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal que contiene factor de crecimiento transformante (tgf-alfa). su uso en la terapia de enfermedades malignas |
-
2000
- 2000-12-08 CU CU20000287A patent/CU22979A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-29 PE PE2001001203A patent/PE20020695A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 MY MYPI20015556A patent/MY138833A/en unknown
- 2001-12-06 AU AU2002221521A patent/AU2002221521B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 EP EP08161862A patent/EP2005996A3/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 AU AU2152102A patent/AU2152102A/xx active Pending
- 2001-12-06 CN CNB018216854A patent/CN1326566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 JP JP2002547530A patent/JP2005519023A/ja active Pending
- 2001-12-06 CA CA2431199A patent/CA2431199C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 DE DE60135248T patent/DE60135248D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 DK DK01999388T patent/DK1350521T3/da active
- 2001-12-06 PT PT01999388T patent/PT1350521E/pt unknown
- 2001-12-06 UY UY27058A patent/UY27058A1/es unknown
- 2001-12-06 SI SI200130873T patent/SI1350521T1/sl unknown
- 2001-12-06 ES ES01999388T patent/ES2311036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 AT AT01999388T patent/ATE403438T1/de active
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007630A patent/KR20030064416A/ko active Search and Examination
- 2001-12-06 WO PCT/CU2001/000012 patent/WO2002045747A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 EP EP01999388A patent/EP1350521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 BR BR0116010-9A patent/BR0116010A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 NZ NZ526284A patent/NZ526284A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 MX MXPA03005030A patent/MXPA03005030A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 EA EA200300646A patent/EA007381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 AR ARP010105686A patent/AR031641A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 US US10/005,341 patent/US20020160014A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-06-05 ZA ZA200304415A patent/ZA200304415B/en unknown
-
2005
- 2005-07-11 HK HK05105840A patent/HK1073244A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-20 US US11/407,103 patent/US7744871B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-11-03 CY CY20081101242T patent/CY1108474T1/el unknown
-
2010
- 2010-03-23 JP JP2010066088A patent/JP2010150286A/ja not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705157A (en) * | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
| EP0586002A2 (en) * | 1992-08-18 | 1994-03-09 | CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR | Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them |
| EP0657175A2 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Centro de Inmunologia Molecular | Vaccine comprising autologous epidermal growth factor and use thereof |
| EP0712863A1 (en) * | 1994-11-18 | 1996-05-22 | Centro de Inmunologia Molecular | Humanized and chimeric monoclonal antibodies that recognize epidermal growth factor receptor (EGF-R); diagnostic and therapeutic use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7744871B2 (en) | Immunotherapeutic combination for the treatment of tumors that over-express receptors with tyrosine kinase activity | |
| JP4741800B2 (ja) | 抗血管新生活性療法 | |
| JP2005508838A (ja) | 膵癌の組合せ治療 | |
| KR20080091427A (ko) | 동시 화학요법 및 면역요법 | |
| JP2014500278A (ja) | 二重特異性ｓｃＦｖコンジュゲートの投薬量および投与 | |
| US20190275132A1 (en) | Divalent vaccine compositions and the use thereof for treating tumors | |
| US10532090B2 (en) | Vaccine composition and uses thereof | |
| EP4378473A1 (en) | Her2 vaccine composition | |
| Báez et al. | HER1-based vaccine: Simultaneous activation of humoral and cellular immune response | |
| US20100008980A1 (en) | Use of MAGE A3-Protein D Fusion Antigen in Immunotherapy Combined with Surgery, Chemotherapy or Radiotherapy for the Treatment of Cancer | |
| CN118055775A (zh) | 包括hsp90抗原肽的抗癌用疫苗组合物及其用途 | |
| EA012072B1 (ru) | Иммунотерапевтические композиции для получения аутоантител, способных предотвращать связывание интерлейкина-2 со своим рецептором, и их использование в лечении рака | |
| DK3028048T3 (en) | COMPOSITIONS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER TARGETING AGAINST TUMOR-ASSOCIATED CARBOHYDRATE ANTIGEN | |
| Ede et al. | Development of the B cell cancer vaccine HER-vaxx for the treatment of her-2 expressing cancers | |
| BRPI0717142A2 (pt) | Composição terapêutica e kit de reativos para uso terapêutico | |
| KR20020001817A (ko) | 병상맥관형성 질환의 예방 또는 감쇠 방법 | |
| Mulet et al. | The enlargement of the hormone immune deprivation concept to the blocking of TGFα-autocrine loop: EGFR signaling inhibition | |
| Alpízar et al. | HER1-ECD vaccination dispenses with emulsification to elicit HER1-specific anti-proliferative effects | |
| Capote et al. | Induction of an antigen specific humoral immune response by immunization with the aggregate‐free human TGFα‐P64k fusion protein | |
| WO1996040176A1 (en) | Therapeutic uses of monoclonal antibody ta99 in combination with interleukin-2 and/or lymphokine activated killer cells | |
| Antitumor | A Chimeric Multi-Human Epidermal Growth | |
| Greene et al. | Targeted Therapy of Her2/neu Mediated Tumors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |