EA007247B1 - Композиция и лекарственная форма для задерживаемого желудочного выделения алендроната и/или других бис-фосфонатов - Google Patents
Композиция и лекарственная форма для задерживаемого желудочного выделения алендроната и/или других бис-фосфонатов Download PDFInfo
- Publication number
- EA007247B1 EA007247B1 EA200300045A EA200300045A EA007247B1 EA 007247 B1 EA007247 B1 EA 007247B1 EA 200300045 A EA200300045 A EA 200300045A EA 200300045 A EA200300045 A EA 200300045A EA 007247 B1 EA007247 B1 EA 007247B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- sodium
- cross
- hydrogel
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к компактной фармацевтической композиции для орального введения больному, которая увеличивается в объеме при контакте с желудочной жидкостью для задерживания лекарственной формы в желудке больного в течение продолжительного периода времени; композиция, включающая негидратированный гидрогель, супердезинтегрант и дубильную кислоту. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей активный ингредиент и компактную фармацевтическую композицию. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, пригодной для доставки терапевтического бис-фосфоната, как, например, алендроната в желудок больного в течение продолжительного периода.
Description
Данное изобретение относится к системам желудочного задерживания и к фармацевтическим лекарственным формам, которые используют их для выделения лекарственного препарата в желудке или двенадцатиперстной кишке больного. В особенности, изобретение относится к системам желудочного задерживания, пригодным для применения бис-фосфонатов, как например, алендроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и гидратов, с выделением этих лекарственных препаратов контролируемым способом.
Предпосылки изобретения
После открытия нового лекарственного препарата для лечения болезни у людей необходимо предпринять дополнительные исследования для определения того, какой путь введения его наиболее эффективен для больного - внутривенный, трансдермальный подкожный или оральный. Оральное введение лекарственных препаратов легко для применения и поэтому часто является предпочтительным, всякий раз, когда этот путь возможен. Однако определенные проблемы иногда встречаются при оральном введении лекарственных препаратов, когда лекарственную форму затруднительно принять или ее необходимо принимать часто или в неудобное время. Орально вводимые лекарственные препараты часто даются больному в таких лекарственных формах, как таблетки, драже, лепешки и капсулы. Большинство орально вводимых лекарственных препаратов всасываются в кровоток из желудочно-кишечного тракта, больного, за исключением лекарственных форм для ингаляции, которые всасываются легкими и пазухами.
Орально вводимый лекарственный препарат может легче всасываться желудочно-кишечным трактом (даз1гош1ез1ша1 01 1гас1) через стенку желудка или стенку кишечника. Немногие лекарственные препараты эффективно всасываются толстым кишечником. Таблетки, предназначенные для переноса лекарственных средств, которые легче всасываются через стенку кишечника, иногда покрыты слоем, устойчивым к кислым условиям желудка, но который разлагается в щелочных условиях кишечника. Данное энтеросолюбильное покрытие позволяет таблетке пройти желудок без высвобождения активного ингредиента, пока он не достигнет части 01 тракта, где он наиболее легко всасывается. Данная энтересолюбильная стратегия также эффективна, когда лекарственный препарат является разъедающим для выстилки желудка или разлагается в кислых условиях.
Иногда желательно, чтобы лекарственный препарат выделялся в желудке больного, а не в кишечнике. Один такой пример - это, когда терапевтически целесообразно выделить (высвободить) лекарственный препарат в течение нескольких часов. Среднее время пребывания твердой пищи в тонком кишечнике составляет около трех часов. Фармацевтическая лекарственная форма контролируемого выделения может проходить через желудок и кишечник в толстую кишку прежде, чем активный ингредиент полностью выделится. Однако, если лекарственная форма задерживается в желудке, полное выделение происходит выше тонкого кишечника и активный ингредиент будет поступать в кишечник в несвязанном состоянии, когда он может легко всасываться до попадания в толстый кишечник.
Также желательно выделить лекарственный препарат в желудке, когда он нестабилен в щелочных условиях кишечника. Композиция, которая предусматривается для растворения при контакте с любым водным раствором, будет, по крайней мере, частично растворяться в желудке, поскольку она достигнет желудок ранее, чем кишечник. Однако среднее время пребывания пищи в желудке составляет только около 1-3 ч. Если только лекарственный препарат не очень быстро всасывается или время пребывания увеличивается, некоторые лекарственные препараты будут проходить в кишечник. Нестабильный препарат будет, по крайней мере, частично разлагаться до соединения, которое или не всасывается или, если всасывается. может не проявлять желаемого терапевтического эффекта. Соответственно, разложение чувствительного к щелочи лекарственного препарата, который проходит в кишечник, уменьшает эффективность дозы и, с таким же успехом, вводит не поддающийся контролю фактор, который вреден для точного дозирования.
По вышеприведенным причинам фармацевты разработали стратегии для увеличения времени задерживания оральных доз в желудке. Одна из общих стратегий включает использование увеличивающейся в объеме внутри желудка лекарственной формы, которая набухает при контакте с желудочным соком, предотвращая ее проход через привратник. Увеличивающиеся в объеме внутри желудка лекарственные формы используют гидрогели, которые увеличиваются в объеме при контакте с водой с набуханием этой лекарственной формы до достаточного размера, чтобы предотвратить ее проход через привратник. Пример такой лекарственной формы описан в патенте США № 4434153. Указанный патент описывает прием для осуществления терапевтической программы после проглатывания; прием представляет матрицу, образованную из негидратированного гидрогеля и множества крошечных таблеток (драже), содержащих лекарственный препарат, распределенный по всей матрице.
Как сообщалось Н\гапд. Б. е! а1. 0аз1пс Ке1еи11уе Игид-ИеБуегу Буз1етз, Спйса1 Кеу1е^з ίη Тйегареийс Игид Саглег Буз1етз, 1998, 15, 243-284, одна из основных проблем при увеличении в объеме гидрогелей внутри желудка состоит в том, что это может происходить в течение нескольких часов, пока гидрогель не станет полностью гидратированным и набухнет до достаточного размера, чтобы затруднить проход через привратник. Поскольку пища остается в желудке в среднем в течение 1-3 ч, имеется высо- 1 007247 кая вероятность, что известные увеличивающиеся в объеме лекарственные формы подобно тем, которые описаны в патенте № 4434153, будут проходить через привратник прежде, чем достигнут значительного размера, чтобы препятствовать проходу.
Скорость-определяющим фактором при увеличении в объеме обычных гидрогелей является скорость доставки воды к неповерхностному материалу гидрогеля в лекарственной форме. Стандартные негидратированные гидрогели в сухом состоянии являются не очень пористыми и вхождение воды в гидрогель замедляется в дальнейшем образованием гелеобразного слоя низкой проницаемости на поверхности после первоначального контакта с водой. Один подход для решения данной проблемы использует так называемые сверхпористые гидрогели. Сверхпористые гидрогели имеют решетчатую систему пор с диаметром 100 мкм или более. Поры такого диаметра способны к эффективному переносу воды с помощью капиллярного действия. Вода быстро достигает неповерхностного материала гидрогеля, приводящая к быстрому расширению сверхпористого гидрогеля до его полного предела. Однако также имеются недостатки, ограничивающие применение сверхпористых гидрогелей. Они являются в структурном отношении слабыми и некоторые не в состоянии противостоять механическим напряжениям природных сокращений, которые выталкивают пищу из желудка в кишечник. Сверхпористые гидрогели имеют тенденцию распадаться на частицы, которые слишком малы, чтобы задерживаться.
Несверхпористые гидрогели не испытывают проблем, связанных с механической прочностью, в такой большой степени, как сверхпористые гидрогели. Дополнительное преимущество используемых стандартных (обычных) гидрогелей заключается в том, что их скорости разрушения/эрозии хорошо исследованы. Смешанную композицию, описанную в данном изобретении, следует сравнить с сверхпористыми гидрогелями, описанными в публикации С11сп. 1. апй Рагк, К. 1оитпа1 о£ СоШтойсб Вс1сазс 2000, 65, 73-82, где механическая прочность сверхпористых гидрогелей увеличивается полимеризацией предшествующих мономеров гидрогеля в присутствии нескольких супердезинтегрантов. Результатом полимеризации, описанной С11сп и Рагк, является новое вещество, имеющее связывающую поперечно-сшитую решетчатую структуру полиакрилата и, например, поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу. Предполагается, что такая связывающая решетчатая структура имеет другие скорости разрушения по сравнению с обычными гидрогелями, полученными из тех же предшествующих мономеров гидрогеля.
Лечению многих болезней могут помочь улучшения технологии контролируемого желудочного выделения, как например, остеопороза к болезни Педжета. Бис-фосфонаты, как например алендронат, резидронат, этидронат и телудронат обычно являются прописанными лекарственными средствами при лечении этих болезней. Несмотря на их пользу, бис-фосфонаты характеризуются очень плохой оральной биодоступностью (Сей. В.1.; Но11апб, 8.Ό.; К1шс, ^.Р.; МаШз/стезкц В.К.; Ртесшап, А.; Оиап. Н.; Ьа88с1сг, К.С; Миск1оте, 1.С; Роггаз, А.С.; 81иб1сз о£ 111с ога1 ЬюауайаЬПйу о£ а1спбгопа1с, Сйшса1 Рйаттасо1оду & Тйсгарсийсз (1995) 58, 288-298), серьезным препятствием при всасывании пищей и напитками, кроме воды (1Ыб.), и побочными эффектами, которые состоят в раздражении верхней слизистой оболочки желудка и кишечника (ЫЬсгтаи, и.А.; Н1тзсй, Ь.1.; ЕзорйадШз аиб а1спбгоиа1с, N. Епд1. 1. Мсй. (1996) 335, 1069-70) и возможности для этого раздражения, приводящего к более серьезным состояниям (РЬ.у81С1ап8' Исзк Ρ^ιτικα Розатах. ХУагпшдз).
Чтобы преодолеть эти ограничения, бис-фосфонаты, как например алендронат, дают в относительно больших дозах натощак при сохранении вертикального положения, по крайней мере, в течение получаса после принятия дозы (РйузШапз' Исзк Розатах, Эозадс апй Абтш1з1га1юп). Стандартное лечение бис-фосфонатами является затяжным и ежедневным, такое неудобство для больного может привести к несовместимости со схемой приема лекарственного средства. Поскольку бис-фосфонаты не метаболизируются, принятие дозы может снижаться до одного раза в неделю вместо ежедневного приема (70 мг на дозу один раз в неделю вместо 10 мг на дозу ежедневно) при приеме очень больших доз с непрерывным (пролонгированным) выделением лекарственного препарата, (ОаИойз, А.С.; 8ап1ога II, А.С.; Уа1сз, А.С.; Мс1йобз Гот тЫЬЮпд Ьопс гсзогрИоп, патент США № 5994329). Хотя большие дозы помогают улучшить соблюдение больным режима и схемы лечения, они могут вызвать обострение со стороны верхнего желудочно-кишечного тракта от побочного действия лекарственного препарата.
Алендронат лучше всего всасывается из верхнего желудочно-кишечного тракта (двенадцатиперстная кишка и тощая кишка) (Ьт, 1.Н.; В^зрйозрйоиаΐсз: а гс\зс\\· о£ 111сй рйаттасоктсйс ргорсгйсз, Вопс (1996), 18, 75-85. Роггаз, А.С.; Но11апб, 8.Ό.; ОсП/, В.1.; Рйаттасокшсйсз о£ А^Ыгот^, С1т. Рйагтасокшс!. (1999) 36, 315-328), и лучше всасывается при рН ~6 (Ссй, В.1.; Но11апб, 8.Ό.; К1шс, ^.Р.; Маи.1з/с\\'зкк В.К.; Ргсстап, А.; Оиап, Н.; ЬаззЛсг, К.С.; Миск1оте, ЕС; Роггаз, А.С.; 81иб1сз о£ 111с ога1 ЬюауайаЬПйу о£ а1сиά^оиаΐс, С11шса1 Рйагтасо1оду & ТйсгарсиИсз (1995) 58, 288-298). Только желудочное задерживание с контролированным выделением предусматривает продолжительную доставку лекарственного препарата в двенадцатиперстную кишку. Контролированное выделение лекарственного препарата в двенадцатиперстную кишку и в тощую кишку кишечника позволит улучшить биодоступность, таким образом, приводя к снижению общей дозы лекарствееного препарата.
Сущность изобретения
Итак, нами найдена быстро увеличивающаяся в объеме оральная лекарственная форма, которая быстро набухает в желудочном соке больного, тем самым, увеличивая вероятность того, что активный ин
- 2 007247 гредиент, переносимый формой, будет выделяться в желудке. Эта оральная лекарственная форма применяет смесь супердезинтегранта, дубильной кислоты и одного или нескольких обычных гидрогелей. Лекарственные формы, описанные в данном изобретении, быстро набухают еще потому, что они не требуют сверхпористых гидрогелей, не имеют проблем, связанных с их механической прочностью.
Кроме того, данное изобретение относится к компактным фармацевтическим композициям для орального введения больному, которые увеличиваются в объеме при контакте с желудочной жидкостью с удерживанием лекарственной формы в желудке больного в течение продолжительного периода времени, к композиции, включающей смесь негидратированного гидрогеля, супердезинтегранта и дубильной кислоты.
Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей активный ингредиент и компактную фармацевтическую композицию.
Кроме того, данное изобретение еще относится к композициям и лекарственным формам для задерживаемого выделения бис-фосфонатов. Лекарственные формы выделяют бис-фосфонаты в желудке больного, страдающего от остеопороза или болезни Педжета. Лекарственные формы включают носитель для доставки лекарственного препарата, который задерживает лекарственную форму в желудке больного в течение продолжительного периода времени. В некоторых вариантах изобретения носитель для доставки лекарственного препарата обеспечивает способ для замедленного выделения бис-фосфоната. Бисфосфонат выделяется в желудке, по крайней мере, в течение части периода времени, когда лекарственная форма задерживается в желудке.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к композиции носителя для фармацевтически активного ингредиента и лекарственным формам, содержащим композицию носителя и активный ингредиент. Таблетки, содержащие описанную композицию, быстро набухают при контакте с водным раствором, как например, желудочным соком больного и имитированной желудочной жидкостью. Быстрое набухание достигается новой комбинацией гидрогеля, супердезинтегранта и дубильной кислоты.
Предпочтительным гидрогелем, описанным в данном изобретении, является гидроксипропилметилцеллюлоза или одна, или вместе с гидроксипропилцеллюлозой и/или поперечно-сшитым акрилатным полимером. Подходящие поперечно-сшитые акрилатные полимеры включают полиакриловую кислоту, поперечно-сшитую с аллилсахаразой, коммерчески доступную под фирменным названием СагЬоро1® (ВЕ Сообпсй С11С1шеа1 Ь16.) и полиакриловую кислоту, поперечно-сшитую с дивинилгликолем. Как далее будет проиллюстрировано примерами 5 и 8, предпочтительным гидрогелем, описанным в данном изобретении, является смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Наиболее предпочтительным гидрогелем, описанным в данном изобретении, является комбинация гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы в весовом соотношении от 1:3 до 5:3. Молекулярный вес гидрогелей не является критическим для применения изобретения.
Предложенная композиция также включает супердезинтегрант. Супердезинтегранты являются фармацевтическими наполнителями в пределах более обширного класса наполнителей, известных как дезинтегранты. Обычно дезинтегранты являются гидрофильными полимерами природного происхождения или синтетическими. Супердезинтегранты являются дезинтегрантами, которые набухают при контакте с водой. Предпочтительные супердезинтегранты, описанные в данном изобретении, разбухают по крайней мере в два раза по сравнению с их негидратированным объемом при контакте с водой. Данными типичными супердезинтегрантами являются поперечно-сшитый поливинилпирролидон (а.к.а. кросповидон), поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза (а.к.а. натрий кроскармелоза) и натрий крахмал гликолат. Кросповидон коммерчески доступен от ВАЗЕ Согр. под фирменным названием КоШбоп® СЬ и от 1п1ета1юпа1 8рес1а11у СйетюаН Согр. под фирменным названием Ро1ур1а§6опе®. Натрий кроскармелоза коммерчески доступна от фирмы ЕМС Согр. под фирменным названием Ас-Э1-8о1® и от АуеЬе Согр. под фирменным названием Рпте11о8е®. Натрий гликолат крахмал коммерчески доступен от Репетей РйагтасеиНсак Со. под фирменным названием Ехр1о1аЬ и от АуеЬе Согр. под фирменным названием Рг1шо_)е1®. Наиболее предпочтительным супердезинтегрантом является натрий крахмал гликолат.
Заявленная композиция дополнительно включает дубильную кислоту. Дубильная кислота, также называемая таннином, галлотаннином и галлодубильной кислотой, является составной частью встречающихся в природе коры и фруктов многих деревьев. Термин таннины обычно относится к двум группам соединений -конденсированным таннинам и способным к гидролизу таннинам. Мегск 1п6ех топодгарй № 8828 (91й еб 1976). Способные к гидролизу танины являются углеводами (сахарами), которые эстерифицируются одной или несколькими (полигидроксиларен) муравьиными кислотами. Одной обычной полигидроксиларенмуравьиной кислотой является галлоил (т.е. 3,4,5-тригидроксибензоил). Другим обычным полигидроксиларен муравьинокислотным заместителем таннинов является мдигалловая кислота. Обычным углеводным остатком таннином является глюкоза. Дубильную кислоту, описанную в данном изобретении, выбирают из способных к гидролизу таннинов и особенно из глюкозных таннинов, в которых одну или несколько гидроксильных групп глюкозы эстерифицируют галловой кислотой и/или м-дигалловой кислотой.
- 3 007247
Новая увеличивающаяся в объеме композиция, описанная в данном изобретении, содержит гидроксипропилметилцеллюлозу обычно вместе с другими полимерами гидрогелей, супердезинтегрантом и дубильной кислотой. Эти наполнители предпочтительно смешивают в весовом соотношении, исключая любые другие наполнители, которые могут присутствовать: от 20 до 80 вес.% гидроля, от 10 до 75 вес.% супердезинтегранта и от 2 до 15 вес.% дубильной кислоты. Предпочтительная композиция содержит от 30 до 55 вес.% супердезинтегранта, около 5 вес.% (± 2 вес.%) дубильной кислоты плюс количество гидрогеля, достаточное для достижения общего 100% содержания композиции.
Одним особенно предпочтительным вариантом, описанным в данном изобретении, является быстро увеличивающаяся в объеме фармацевтическая композиция, содержащая от 10 до 20 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 45 до 50 вес.% гидроксипропилцеллюлозы, от 25 до 35 вес.% натрий крахмал гликолата и от 4 до 6 вес.% дубильной кислоты. Другим особенно предпочтительным вариантом, описанным в данном изобретении, является быстро увеличивающаяся в объеме фармацевтическая композиция, содержащая от 20 до 30 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 10 до 20 вес.% гидроксипропилцеллюлозы, от 45 до 55 вес.% натрий крахмал гликолата и от 4 до 6 вес.% дубильной кислоты.
Новую композицию, описанную в изобретении, обычно можно получить сухим смешиванием. Для того чтобы образовать структурно упругую массу при контакте с водой или желудочной жидкостью, смешанную композицию до гидратации уплотняют.
Одной целью изобретения является обеспечение лекарственной формы, как, например, таблетки, которая задерживается в желудке в течение продолжительного периода времени при набухании до размера, который препятствует прохождению через привратник при контакте с желудочным соком. С течением времени набухшая таблетка распадается или разрушается на частицы, которые достаточно малы для пересечения привратника. Таблетку можно уплотнить после обычной сухой грануляции или методов прямого прессования.
Фармацевтические лекарственные формы, описанные в данном изобретении, включают уплотненную, увеличивающуюся в объеме композицию, и активный ингредиент. Активные ингредиенты, которые могут переноситься данными лекарственными формами, включают, но не ограничиваются, бисфосфонатами, как, например, алендроновой кислотой и ее фармацевтически приемлемыми солями и гидратами, леводопой, карбидопой, метилфенидатом, дилтиаземом, иринотеканом и этопозидом. Предпочтительно, когда фармацевтические лекарственные формы задерживаются в желудке в течение трех часов или более, более предпочтительно в течение пяти часов или более. Для того чтобы затруднить проход через привратник, лекарственная форма предпочтительно набухает в пять или более раз, наиболее предпочтительно в восемь или более раз в течение примерно 15 мин при контактировании с желудочной жидкостью. Еще более предпочтительно, когда такое набухание достигается в течение примерно 5 мин.
Новую композицию, описанную в изобретении, обычно можно получить сухим смешиванием. Для того чтобы образовать структурно упругую массу при контакте с водой или желудочной жидкостью, смешанную композицию до гидратации уплотняют. Композицию можно уплотнить после обычной сухой грануляции или методов прямого прессования.
Например, смешанную композицию можно уплотнить в блок (шарик) или пластинку и затем дробить в компактные (уплотненные) гранулы. Компактные гранулы можно в дальнейшем прессовать в конечную лекарственную форму. Ясно, что процессы уплотнения с помощью удара или вращения с последующим измельчением и повторным прессованием приводят к тому, что гидрогель, супердезинтегрант и дубильная кислота находятся внутри гранул в конечной лекарственной форме. Активный ингредиент фармацевтического средства может также находиться внутри гранул при смешивании его перед уплотнением с увеличивающейся в объеме композицией. Наоборот, активный ингредиент может добавляться после размельчения уплотненной композиции, что приводит к тому, что активный ингредиент находится вне гранул.
В качестве альтернативы сухой грануляции, смешанную композицию можно спрессовать непосредственно в конечную фармацевтическую лекарственную форму, используя методы прямого прессования. Прямое прессования дает более однородные (одинаковые) таблетки без гранул. Таким образом, активный ингредиент и любые другие нужные наполнители смешивают с композицией до прямого таблетирования.
Такие дополнительные наполнители, которые особенно пригодны для прямого таблетирования, включают микрокристаллическую целлюлозу, распыленную сухую лактозу, дигидрат двузамещенного фосфата кальция и коллоидную двуокись кремния. Альтернативной сухой грануляции является влажная грануляция. Смесь наполнителей можно гранулировать с использованием воды или спирта в качестве растворителя при грануляции с помощью известных стандартных методов грануляции с последующей сушкой.
Кроме вышеописанных наполнителей, быстро увеличивающаяся в объеме фармацевтическая композиция и лекарственная форма могут дополнительно включать любые другие наполнители. Один фактор, который должен приниматься во внимание при составлении фармацевтической композиции, представляет собой механический процесс, который композиция претерпевает при переходе в лекарственную форму, как например, таблетку или капсулу. Некоторые наполнители прибавляют для облегчения этой
- 4 007247 механической обработки, как, например, вещества, придающие скольжение, и вещества, обладающие свойством смазки, улучшают характеристики текучести композиции в форме порошка или гранул, в то время как вещества, обладающие свойством смазки, облегчают выбрасывание таблетки из таблеточной матрицы, в которой она образуется при прессовании. Двуокись кремния является обычным веществом, придающим скольжение, в то время как двуокись магния является обычной смазкой. Итак, например, данная заявляемая композиция может дополнительно включать двуокись кремния и стеарат магния. Другими наполнителями, о которых следует упомянуть, являются связывающие вещества, которые прибавляются для предотвращения расслаивания и других типов физического разрушения таблетки до приема внутрь больного. Еще другими наполнителями являются разбавители, чье присутствие приводит к увеличению таблетки и, таким образом, облегчает больному обращение с ней.
Дальнейшее увеличение времени задерживания можно реализовать прибавлением соединения, которое приводит к выделению газа при контакте с кислотой, как, например, бикарбонат натрия. Бикарбонат натрия может вводиться при добавлении к увеличивающейся в объеме композиции, описанной в изобретении, или может быть находящейся вне гранул составной частью таблетки, полученной сухой грануляцией. Бикарбонат натрия предпочтительно используют при низкой концентрации от 0,5 до 5 вес.% от увеличивающейся в объеме композиции.
В дополнение к вышеописанному применению увеличивающейся в объеме композиции для таблеток, полученных сухой или влажной грануляцией и прессованием, могут быть другие варианты, в которых увеличивающаяся в объеме композиция может использоваться для задерживания носителя доставки лекарственного препарата в желудке. Например, увеличивающуюся в объеме композицию можно использовать для покрытия меньшей таблетки (это является предпочтительной конструкцией для задерживания в желудке лекарственной формы алендроната. описанной ниже). Увеличивающуюся в объеме композицию можно, таким образом, благополучно использовать при непрерывной доставки лекарственного средства. После контакта с водной жидкостью и набухания композиция становится высокопористой. Таким образом, скорость выделения лекарственной формы пролонгированного действия подобно покрытой таблетке или медленно разрушаемой таблетке, по существу, не затрагивается покрытием увеличивающейся в объеме композиции.
Увеличивающаяся в объеме композиция также пригодна для задерживания лекарственных препаратов в желудке, когда такие препараты содержатся в таблетках, которые, или частично внедряются в увеличивающуюся в объеме композицию, или прикрепляются к ней с помощью адгезии. Эти таблетки могут быть таблетками медленного выделения, приводя к медленному или контролированному выделению в течение продолжительного периода времени в желудке. Данные таблетки, кроме того, могут иметь характер замедленного импульсного выделения (высвобождения). Увеличивающаяся в объеме композиция, описанная в данном изобретении, будет задерживать эти формы в желудке, пока пройдет время задержки, вследствие чего лекарственный препарат выделится в режиме выброса или в импульсном режиме. Присоединяясь или частично внедряясь, некоторое количество таких таблеток, каждое рассчитанное по времени с различной задержкой выделения для композиции, описанной в данном изобретении, предусматривает гибкие схемы дозирования от одной принятой дозы. Например, можно доставить три (или более) рассчитанные по времени дозы в импульсном режиме, в то время как больному требуется одноразовое принятия дозы. Трехкратная доза будет имитировать принятие трех доз лекарственного препарата в назначенное время, причем лекарственный препарат всасывается из желудка с каждой дозой. Такое дозирование предусматривает улучшенную совместимость со схемами применения и, тем самым, во многих случаях приведет к улучшенному лечению.
Пролонгированные лекарственные формы, которые не связаны с задерживанием в желудке будут доставлять каждую такую дозу в различные части желудочно-кишечного тракта с различными профилями всасывания для каждой из доз. Такая терапия (лечение) не будет эквивалентна принятию трех доз лекарственного препарата в назначенное время, где лекарственный препарат будет всасываться из желудка в каждом случае.
Данное изобретение относится к лекарственной форме с задерживаемым выделением, содержащей носитель/состав для доставки и терапевтический бис-фосфонат, который способен доставлять бисфосфонат в желудок больного несколько часов после введения.
Пригодные бис-фосфонаты включают алендроновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли и гидраты, а также резидронат, этидронат и телудронат.
Носитель для доставки препарата бис-фосфоната может формироваться из вышеописанного гидрогеля, супердезинтегранта и дубильной кислоты при смешивании или грануляции. Независимо от способа, каким гидрогель, супердезинтегрант и дубильную кислоту объединяют, их предпочтительно соединяют в весовом соотношении - исключая бис-фосфонат и любые другие наполнители, которые могут присутствовать, от 50 до 80 вес.% гидрогеля, от 10 до 30 вес.% супердезинтегранта и от 5 до 15 вес.% дубильной кислоты. Еще более предпочтительно, когда носитель для доставки препарата содержит от 15 до 25 вес.% супердезинтегранта, около 10 вес.% (±2 вес.%) дубильной кислоты, плюс количество гидрогеля до 100% состава композиции. Один особенно предпочтительный носитель для доставки бисфосфоната содержит от 15 до 20 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 45 до 55 вес.% гидроксипро
- 5 007247 пилцеллюлозы, от 20 до 25 вес.% натрий карбоксиметилцеллюлозы и от 8 до 12 вес.% дубильной кислоты.
Лекарственные формы, содержащие носитель для доставки препарата и бис-фосфонат, быстро набухают при контакте с водным раствором, например водой, желудочной жидкостью и кислыми растворами подобно имитированной желудочной жидкости. Для того чтобы затруднить прохождение через привратник, носитель для доставки препарата предпочтительно набухает в пять или более раз, более предпочтительно в восемь или более раз в течение 15-минутного контакта с желудочной жидкостью. Еще более предпочтительно, когда такое набухание достигается в течение 5 мин. Предпочтительно, когда набухание вызывает задерживание фармацевтических лекарственных форм в желудке в течение трех часов или более, более предпочтительно около четырех часов или более, после этого времени носитель для доставки препарата, или растворяется, или распадается на фрагменты, достаточно малые для прохождения через привратник.
Кроме того, изобретение относится к специфическим фармацевтическим лекарственным формам, содержащим бис-фосфонат и носитель для доставки препарата. Данные формы могут иметь (а) монолитную конструкцию, как например таблетку, изготовленную обычными методами прямого прессования или грануляции, в которой активный и нгредиент распределяется в носителе для доставки препарата;
(б) слоистую конструкцию, в которой активный ингредиент - один или в смеси с любыми другими наполнителями - образует слой, который связывается, например прессованием, с другим слоем, образованным носителем для доставки препарата;
(в) инкапсулированную конструкцию, в которой одна из видов конструкции (а) или (б) типа инкапсулируется; (г) покрытую (нанесенную) конструкцию, в которой ядро, содержащее активные ингредиенты, покрывают носителем для доставки препарата; и (д) конструкцию, посредством которой препарат заключается в возможно покрытую матричную таблетку, причем данная таблетка частично внедряется в носитель для доставки препарата или прикрепляется наружно к носителю для доставки препарата при помощи адгезии.
Монолитную лекарственную форму можно приготовить методами прямого прессования и грануляции, описанными выше. Монолитную лекарственную форму можно изготовить любой желаемой формы, но было найдено, что яйцевидная или эллиптическая форма является преимущественной для задерживания лекарственной формы в желудке. Яйцевидная или эллиптическая лекарственная форма предпочтительно имеет размер 4-8 мм в двух направлениях и 10-20 мм в третьем направлении, более предпочтительно 6x6x16 мм. Монолитные лекарственные формы замедляют выделения активных ингредиентов вследствие диффузионного барьера, создаваемого окружающим набухшим гидрогелем. Диффузию можно замедлить до момента, когда выделение происходит при разрушении носителя для доставки препарата.
В монолитной лекарственной форме задерживаемое выделение активных ингредиентов может обеспечиваться путем покрытия их задерживающим выделение слоем, согласно известным способам. Таким образом, если предшествующее описание данного изобретения описывает смешивание, перемешивание, грануляцию, прессование и т.д. активных ингредиентов, для специалистов понятно, что их можно предварительно покрыть слоем, который медленно разрушается в желудочной жидкости, обеспечивая задерживаемое выделение активных ингредиентов. В частности, монолитная лекарственная форма может содержать микрогранулы, микрокапсулы или покрытые гранулы, содержащие активные ингредиенты.
Особенно предпочтительной лекарственной формой бис-фосфоната является покрытая конструкция, в которой носитель для доставки препарата покрывает ядро, содержащее активный ингредиент. Данная конструкция подробно иллюстрируется ниже в примерах 9-12. Покрытая конструкция задерживает выделение активного ингредиента обеспечением диффузионного барьера, через который активный ингредиент должен пройти до его выделения. Как иллюстрируется примерами, покрытая конструкция может обеспечивать, или задерживаемое/быстрое выделение, или задерживаемое/продолжительное выделение активного ингредиента в зависимости от состава ядра.
Предпочтительная слоистая конструкция является конструкцией, которая содержит носитель для доставки препарата в одном слое и активный ингредиент - в другом. Предпочтительные размеры для данного варианта составляют 14x8 мм. Слоистую конструкцию можно получить обычными методами многослойного прессования. Слоистую лекарственную форму, включающую два слоя: один, содержащий носитель для доставки препарата, и другой, содержащий активные ингредиенты и любые другие необходимые наполнители, можно изготовить для замедленного выделения активных ингредиентов при покрытии только слоя, содержащего активные ингредиенты обычным покрытием, устойчивым к желудочным жидкостям. Кроме того, способ достижения задержки выделения состоит в создании состава препарата, содержащего слой в виде матрицы, который задерживает диффузию и разрушение, или путем включения активных веществ в микрокапсулы или покрытые гранулы внутрь препаратсодержащего слоя.
Носитель для доставки препарата также подходит для задерживания активных ингредиентов в желудке, если они содержатся в таблетках, которые или частично внедряются в носитель для доставки пре
- 6 007247 парата, или присоединяются к нему с помощью адгезии. Кроме того, обладая характером пролонгированного действия, данные таблетки могут дополнительно обладать свойством замедленного импульсного выделения или замедленного непрерывного выделения.
Увеличивающаяся в объеме композиция, описанная в данном изобретении, будет удерживать эти формы в желудке, пока не пройдет время задержки, после чего препарат будет выделяться в режиме выброса или режимах импульсного или непрерывного выделения. Присоединяясь или частично внедряясь, некоторые такие таблетки, каждая рассчитанная по времени с различным замедлением в выделении, для композиции, описанной в данном изобретении, предусматривает гибкие схемы дозирования от одной принятой дозы. Например, можно доставить три (или более) рассчитанных по времени доз в импульсном режиме, в то время как больному требуется принять дозу только однажды. Трехкратная доза должна имитировать принятие трех доз препарата в назначенное время, причем препарат всасывается из желудка с каждой дозой. Такое дозирование предусматривает улучшенную совместимость с дозированным приемом и во многих случаях приведет к улучшенному лечению. Задерживаемые лекарственные формы, которые не сочетаются с желудочным удерживанием, будут доставлять каждую такую дозу в различные части желудочно-кишечного тракта с различными профилями всасывания для каждой из доз. Такое лечение не будет эквивалентно принятию трех доз препарата в назначенное время, когда препарат будет всасываться из желудка в каждом случае.
Кроме вышеописанных лекарственных форм имеются другие лекарственные формы, в которых может использоваться носитель для доставки терапевтического количества бис-фосфоната в течение продолжительного периода в желудке.
Описав таким образом изобретение со ссылками на некоторые предпочтительные варианты, другие варианты станут ясны специалистам из рассмотрения описания и примеров. Предполагается, что описание, включая примеры, рассматривается только с целью иллюстрации, причем сущность и объем изобретения представлены в формуле изобретения, приведенной ниже.
Примеры
Примеры 1-8.
Вещества.
Используемая НРМС была НРМС К-15РМ. Используемая гидроксипропилцеллюлоза была К1изе1® ИР ΝΡ от Иегси1е8. Используемая натрий кроскармелоза была Лс-И1-8о1®, полученная от ЛуеЬе Согр. Поперечно-сшитая полиакриловая кислота была СагЬоро1® 974Р, полученная от В.Р.Ооо4псй СИет1са1 Ь14. Все вещества были фармацевтической чистоты.
Получение таблеток.
Составы каждой из таблеток приведены в таблице 1. Все составы содержали гидроксипропилметилцеллюлозу, дубильную кислоту, супердезинтегрант и 1% стеарата магния. Все наполнители, за исключением стеарата магния, смешивали одновременно и тщательно перемешивали вручную. Затем прибавляли стеарат магния до содержания его 1% (вес./вес.) и смесь дополнительно перемешивали вручную до равномерного распределения стеарата магния в композиции. Определяли количество каждого состава, необходимого для изготовления таблеток 5-мм толщины, и затем это количество прессовали в таблетки 5-мм толщины на таблеточной машине МапеДу 13 с одним пуансоном; диаметр пуансона и матрицы 10мм. Вес таблеток варьировался от 350 до 400мг и каждая имела твердость в пределах 5-7 кР, как проверено с помощью прибора для измерения твердости Егшека.
Таблица 1
Номера примеров (вес. %) | ||||||||
Наполнитель 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
Г идроксипропилметилцеллюлоза | 23,8 | 32,7 | 30,3 | 23,8 | 26,7 | 38,5 | 34,8 | 15,8 |
Г идроксипропилцеллюлоза | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 16,0 | 19,2 | 0,0 | 47,6 |
Поперечно-сшитая полиакриловая кислота | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 8,7 | 0,0 |
Общее содержание гидрогеля, % | 23,8 | 32,7 | 30,3 | 23,8 | 42,7 | 57,7 | 43,5 | 63,5 |
Натрий крахмал гликолат | 71,4 | 65,4 | 60,6 | 0,0 | 53,3 | 38,5 | 52,2 | 31,7 |
Натрий кроскармелоза | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 71,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Дубильная кислота | 4,8 | 2,0 | 9,1 | 4,8 | 4,0 | 3,8 | 4,3 | 4,8 |
100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
- 7 007247
Проверки набухания.
Таблетки помещали в 40 мл 0,1 М НС1 в 50-мл химическом стакане и выдерживали при 37±2°С. Через 15 мин таблетки удаляли с помощью пинцетов и измеряли штангенциркулем. Прочность геля оценивалась качественно с помощью пинцетов.
Результаты.
Результаты проверок набухания приведены в табл. 2. Набухание гидрогеля увеличивали с помощью натрий кроскармелозы или натрий крахмал гликолата. Состав может преимущественно содержать смесь двух полимеров гидрогеля, как продемонстрировано при включении гидроксипропилцеллюлозы и карбопола в составы в примерах 5, 6 и 8. Таблетка, которая наиболее увеличивалась в объеме (в 36 раз), содержала 5% дубильной кислоты с натрий кроскармелозой в качестве дезинтегранта. Таблетка при втором наибольшем увеличении в объеме (18 раз) также содержала 5% дубильной кислоты, но с применением натрий крахмал гликолата. Оба этих геля при качественном определении были слабыми по сравнению с примерами 5-8. Наилучшие полученные таблетки с точки зрения высокой степени увеличения в объеме и хорошей механической прочности являются таблетками, описанными в примерах 5 и 8, которые содержали 5 вес.% дубильной кислоты с использованием полимеров гидрогелей из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и содержащими натрий крахмал гликолат в качестве дезинтегран та.
Таблица 2
Номер примера Степень набуханияа Прочность
1 | 18,1 | средняя |
2 | 12,7 | средняя |
о Э | 7,2 | средняя |
4 | 36 | средняя |
5 | 10,4 | высокая |
6 | 2 | высокая |
7 | 4,5 | высокая |
8 | 9,7 | высокая |
аотношение объема гидратированной таблетки к объему сухой таблетки
Пример 9. Моногидрат алендроната натрия входил в состав таблетки немедленного выделения с диаметром 5 мм и составом, указанным в примере 3, при смешивании порошков и прямого прессования в стандартном ротационном таблеточном прессе. Твердость таблетки составляла 7-12 кР.
Таблица 3
Компонент Вес, мг
Моногидрат алендроната натрия | 11,6 а |
Микрокристаллическая целлюлоза | 30 |
Лактоза для прямого прессования | 20 |
Стеарат магния | 0,5 |
а эквивалентно 10 мг алендроновой кислоты
Данную таблетку внедряли в 800 мг матрицу, имеющую состав, приведенный в табл. 4, системы доставки при желудочном задерживании (дазШс ге1епйоп бейуегу зуз1еш, ОКВ8), полученную при сухом смешивании компонентов и прессовании в прессе покрывающей машины КШап ΚϋΌ-20. Внешне таблетка представляет овальную форму с размерами примерно 17x7x9 мм.
Таблица 4
6КВ8 компонент Вес, %
НРМС (Ме±осе1® К-15М) | 17 |
Дубильная кислота | 10 |
НРС (К1исе1® НР) | 50 |
Кроскармелоза (Αοί-άί-δοί®) | 22 |
Стеарат магния | 1 |
Таблетку проверяли в ϋ8Ρ приборе 2 для растворения при 37°С в 500 мл 0,1н. НС1 для имитации желудочных условий. Таблетка увеличивалась в объеме в течение 15 мин до размеров 22x10x23 мм, достаточно больших для проявления желудочного задерживания, поскольку таблетка в набухшем состоянии
- 8 007247 не может пройти через привратник. Результаты выделения алендроната приведены в таблице 5. В основном алендронат не выделялся в течение первых трех часов. Препарат затем выделялся с относительно большой скоростью из распадающейся внутренней таблетки через ΘΚΌ8 матрицу.
Таблица 5
Время, час | Совокупный % выделения |
0 | 0 |
1 | 0 |
2 | 0 |
3 | 3 |
4 | 50 |
5 | 100 |
Пример 10. Моногидрат алендроната натрия входил в таблетку продолжительного выделения с диаметром 5 мм с составом, приведенным в таблице 6, при смешивании порошков и прямого прессования в стандартном ротационном таблеточном прессе. Твердость таблетки составляла 7-12 кР.
Таблица 6
Компонент Вес, мг
Моногидрат алендроната натрия | . 11,6а |
Микрокристаллическая целлюлоза | 25 |
Лактоза | 25 |
Стеарат магния | 0,5 |
а эквивалентно 10 мг алендроновой кислоты
Данную таблетку внедряли в 800 мг матрицу системы доставки при желудочном удерживании (ΘΚΌ8), состав которой приведен в табл. 7, полученной при сухом смешивании компонентов и прессовании в прессе покрывающей машины КШап Κυϋ-20. Внешне таблетка представляет овальную форму с размерами примерно 17x7x9 мм.
Таблица 7
СК.О8 компонент Вес, %
НРМС (Мейюсе!® К-15М) | 17 |
Дубильная кислота | 10 |
НРС (К1исе1® НЕ) | 50 |
Кроскармелоза (Αοί-άΐ-εοί®) | 22 |
Стеарат магния | 1 |
Таблетку проверяли в и8Р приборе 2 для растворения при 37°С в 500 мл 0,1 н. НС1 для имитации желудочных условий. Таблетка увеличивалась в объеме в течение 15 мин до размеров 22x10x23 мм, достаточно больших, чтобы вызвать желудочное задерживание. Результаты выделения алендроната приведены в табл. 8. В основном алендронат не выделялся в течение первых трех часов. Препарат затем выделялся при медленном продолжительном профиле выделения.
Таблица 8
Время, час Совокупный % выделения
0 | 0 |
1 | 0 |
2 | 0 |
3 | 2 |
4 | 9 |
5 | 15 |
6 | 21 |
7 | '27 |
8 | 32 |
9 | 36 |
- 9 007247
Пример 11.
Моногидрат алендроната натрия (11,6 мг) входил в состав таблетки с диаметром 5 мм с 50 мг ΟΚΌ8 композиции, приведенной выше в таблице 7, при смешивании порошков и прямого прессования в стандартном ротационном таблеточном прессе.
Твердость таблетки составляла 7-12 кР. Данную таблетку внедряли в 800 мг матрицу системы доставки при желудочном задерживании (ΟΚΌ8), состав которой приведен в таблице X, полученной при сухом смешивании компонентов и прессованием в прессе покрывающей машины КШап ΚυΌ-20. Внешне таблетка представляла овальную форму с размерами примерно 17x7x9 мм.
Таблетки проверяли в и8Р приборе 2 для растворения при 37°С в 500 мл 0,1 н. НС1 для имитации желудочных условий. Таблетка увеличивалась в объеме в течение 15 мин до размеров 22x10x23мм, достаточно больших, чтобы вызвать желудочное задерживание. Результаты выделения алендроната приведены в табл. 9.
В основном алендронат не выделялся в течение первых трех часов. Препарат затем выделялся с относительно постоянной скоростью из внутренней таблетки через ΟΚΌ8 матрицу.
Таблица 9
Время, час Совокупный % выделения
0 1 | 0 Д |
1 2 | 0 |
э | 5 |
4 | 15 |
5 | 30 |
6 | 50 |
7 | 65 |
8 | 75 |
9 | 80 |
12 | 100 |
Пример 12. Моногидрат алендроната натрия гранулировали с 0,5% НРС (К1исе1 НТ) в этаноле. Гранулят сушили и размельчали до сыпучего порошка. Данный гранулят смешивали с ΟΚΌ8 матрицей с составом, приведенным в таблице 7, в соотношении 11,8 мг гранулята алендроната к 850 мг ΟΚΌ8 матрицы так, чтобы матрица алендроната распределялась равномерно в матрице. Таблетки прессовали в стандартном ротационном таблеточном прессе с использованием овального приспособления с получением таблеток с размером 17x7x8 мм. 500 мг этих таблеток покрывали в перфорированном котле для покрытия 5% НРМС, суспердированной в этаноле, при следующих условиях с получением таблетки с величиной покрытия 15% вес./вес.
Условия при покрытии:
Температура слоя: 40°С.
Скорость расхода раствора 7,5 мл/мин.
Время покрытия около 20 мин.
Таблетки проверяли в и8Р приборе 2 для растворения при 37°С в 500 мл 0,1 н. НС1 для имитации желудочных условий. Таблетка быстро увеличивается в объеме, но медленнее, чем в предыдущем примере (в течение около 45 мин) до размеров 20x8x20 мм, которые достаточно большие, чтобы влиять на желудочное задерживание. Результаты выделения алендроната приведены в таблице 10. Низкое количество алендроната выделялось в течение первых трех часов. Препарат затем выделялся с относительно постоянной скоростью из ΟΚΌ8 матрицы.
Таблица 10
Время, час | Совокупный % выделения |
0 1 | 0 1 |
1 2 | 1 3 |
3 | 5 |
4 | 25 |
5 | 45 |
6 | 65 |
7 | 85 |
8 | 100 |
- 10 007247
Пример 13. Таблетки из примера 11 вводили трем гончим собакам при переходном режиме в зависимости от состава немедленного выделения алендроната. Образцы мочи собирали в течение 48 ч и определяли общий АИС для алендроната. Вычисляли среднюю биодоступность алендроната из состава немедленного выделения, которая составляла ~1,5%, в то время как биодоступность алендроната при желудочном удерживании была больше 3%.
Claims (40)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая лекарственная форма для орального введения больному, которая обеспечивает задерживаемое выделение в желудке терапевтически эффективного количества бис-фосфоната, включающая бис-фосфонат и носитель для доставки лекарственного средства, содержащий негидратированный гидрогель, супердезинтегрант и дубильную кислоту, в которой при контакте с желудочным соком или жидкостью, имитирующей желудочный сок, негидратированный гидрогель гидратирует, и носитель для доставки увеличивается в объеме.
- 2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой выделение значительных количеств бис-фосфоната задерживается на два часа или более длительный период.
- 3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой выделение значительных количеств бис-фосфоната задерживается на три часа или более длительный период.
- 4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой выделение значительных количеств бис-фосфоната задерживается на четыре часа или более длительный период.
- 5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой бис-фосфонат выбирают из группы, состоящей из алендроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и гидратов, резидроната, этидроната и телудроната.
- 6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой бис-фосфонат является алендроновой кислотой или одной из ее фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
- 7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, в которой бис-фосфонат является моногидратом однозамещенного алендроната натрия.
- 8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, в которой бис-фосфонат является тригидратом однозамещенного алендроната натрия.
- 9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.6, в которой бис-фосфонат является алендроновой кислотой.
- 10. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой гидрогель включает гидроксипропилметилцеллюлозу.
- 11. Фармацевтическая лекарственная форма по п.10, в которой гидрогель дополнительно включает гидроксипропилцеллюлозу.
- 12. Фармацевтическая лекарственная форма по п.11, в которой весовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы в гидрогеле составляет от 1:3 до 5:3.
- 13. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой супердезинтегрант выбирают из группы, состоящей из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрий крахмал гликолата.
- 14. Фармацевтическая лекарственная форма по п.13, в которой супердезинтегрант является натрий крахмал гликолатом.
- 15. Фармацевтическая лекарственная форма по п.13, в которой супердезинтегрант является поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозой.
- 16. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой содержание дубильной кислоты составляет от 5 до 15 вес.% от носителя для доставки лекарственного средства.
- 17. Способ лечения болезни костей у человека, нуждающегося в таком лечении, путем введения больному фармацевтической лекарственной формы по п.1.
- 18. Способ по п.17, в котором болезнь костей является метастатической болезнью костей.
- 19. Способ по п.17, в котором болезнь костей является остеопорозом.
- 20. Способ по п.17, в котором болезнь костей является болезнью Педжета.
- 21. Способ ингибирования костной резорбции у больного, нуждающегося в таком лечении, путем введения ему фармацевтической лекарственной формы по п.1.
- 22. Способ лечения гиперкальциемии у больного, нуждающегося в таком лечении, путем введения ему фармацевтической лекарственной формы по п.1.
- 23. Способ лечения злокачественного развития в костях больного, нуждающегося в таком лечении, путем введения ему фармацевтической лекарственной формы по п.1.
- 24. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой носитель для доставки лекарственного препарата содержит от 50 до 80 вес.% гидрогеля, от 10 до 30 вес.% супердезинтегранта и от 5 до 10 вес.% дубильной кислоты.
- 25. Фармацевтическая лекарственная форма по п.24, способная задерживаться в желудке больного в течение по меньшей мере двух часов.- 11 007247
- 26. Фармацевтическая лекарственная форма по п.24, способная задерживаться в желудке больного в течение по меньшей мере трех часов.
- 27. Фармацевтическая лекарственная форма по п.24, которая способна набухать с коэффициентом 5 или более в течение 15-минутного контактирования с водным раствором.
- 28. Фармацевтическая лекарственная форма по п.27, которая способна набухать с коэффициентом 8 или более в течение 15-минутного контактирования с водным раствором.
- 29. Фармацевтическая лекарственная форма по п.27, которая способна набухать с коэффициентом 5 или более в течение 5-минутного контактирования с водным раствором.
- 30. Фармацевтическая лекарственная форма по п.24, дополнительно включающая вещество, выделяющее газ при контакте с кислотой.
- 31. Фармацевтическая лекарственная форма по п.30, в которой вещество, выделяющее газ при контакте с кислотой, является бикарбонатом натрия.
- 32. Фармацевтическая лекарственная форма по п.24, в которой гидрогель содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
- 33. Фармацевтическая лекарственная форма по п.32, в которой гидрогель дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу.
- 34. Фармацевтическая лекарственная форма по п.33, в которой весовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы в гидрогеле составляет от 1:3 до 5:3.
- 35. Фармацевтическая лекарственная форма по п.24, в которой супердезинтегрант выбирают из группы, состоящей из поперечно-сшитого поливинилпирролидона, поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрий крахмал гликолата.
- 36. Фармацевтическая лекарственная форма с покрытием, включающая ядро, которое содержит терапевтический бис-фосфонат и факультативно другие фармацевтические наполнители, и покрытие вокруг ядра, в которой покрытие содержит гидрогель, супердезинтегрант и дубильную кислоту.
- 37. Фармацевтическая лекарственная форма с покрытием по п.36, содержащая от 50 до 80 вес.% гидрогеля, от 10 до 30 вес.% супердезинтегранта и от 5 до 10 вес.% дубильной кислоты.
- 38. Фармацевтическая лекарственная форма с покрытием, включающая ядро, содержащее 18 вес.% моногидрата алендроната натрия, 48 вес.% микрокристаллической целлюлозы и 32 вес.% лактозы, при этом вокруг ядра имеется покрытие, содержащее 17 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 вес.% дубильной кислоты, 50 вес % гидроксипропилцеллюлозы и в качестве супердезинтегранта 22 вес.% поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы.
- 39. Фармацевтическая лекарственная форма с покрытием, включающая ядро, содержащая 18 вес.% моногидрата алендроната натрия, 41 вес.% микрокристаллической целлюлозы и 41 вес.% лактозы, при этом вокруг ядра имеется покрытие, содержащее 17 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 вес.% дубильной кислоты, 50 вес % гидроксипропилцеллюлозы и в качестве супердезинтегранта 22 вес.% поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы.
- 40. Способ получения лекарственной формы по п.38 или 39, включающий стадии смешивания порошкообразного моногидрата алендроната натрия, микрокристаллической целлюлозы и лактозы, таблетирование смешанных порошков с получением ядра, сухое смешивание с гидроксипропилметилцеллюлозой, дубильной кислотой, гидроксипропилцеллюлозой и поперечно-сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы в качестве супердезинтегранта для получения покрывающей смеси, погружение ядра в покрывающую смесь и уплотнение покрывающей смеси с получением лекарственной формы.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21383200P | 2000-06-23 | 2000-06-23 | |
US26043801P | 2001-01-09 | 2001-01-09 | |
US09/770,898 US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2001-01-26 | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
PCT/US2001/020130 WO2002000204A1 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-22 | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200300045A1 EA200300045A1 (ru) | 2003-08-28 |
EA007247B1 true EA007247B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=27395916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200300045A EA007247B1 (ru) | 2000-06-23 | 2001-06-22 | Композиция и лекарственная форма для задерживаемого желудочного выделения алендроната и/или других бис-фосфонатов |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6476006B2 (ru) |
EP (1) | EP1296657A1 (ru) |
JP (1) | JP2004501186A (ru) |
KR (1) | KR20030023879A (ru) |
AU (2) | AU2001268719B2 (ru) |
CA (1) | CA2412024A1 (ru) |
CZ (1) | CZ2003211A3 (ru) |
EA (1) | EA007247B1 (ru) |
HU (1) | HUP0301400A3 (ru) |
IL (1) | IL153443A0 (ru) |
MX (1) | MXPA02012792A (ru) |
WO (1) | WO2002000204A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2453317C2 (ru) * | 2008-02-05 | 2012-06-20 | Уэллософи Корпорэйшн | Абсорбирующие принимаемые внутрь средства и соответствующие способы их получения и применения |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7608640B2 (en) * | 1999-03-02 | 2009-10-27 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use |
US6476006B2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
EP1416919A1 (en) * | 2001-07-17 | 2004-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
BR0215413A (pt) * | 2001-12-24 | 2004-12-14 | Teva Pharma | Formula dosada com um comprimido central de ingrediente ativo encapado em uma capa anular prensada de material em pó ou granulado e processo e conjunto de ferramentas para a sua produção |
BE1015608A6 (fr) * | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
WO2003095029A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis |
US20050026871A1 (en) * | 2002-07-17 | 2005-02-03 | Moshe Flashner-Barak | Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin D derivative |
DE20321698U1 (de) | 2002-12-16 | 2008-12-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats |
RU2315603C2 (ru) | 2002-12-20 | 2008-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Композиция с высокой дозой ибандроната |
US6846497B2 (en) * | 2003-01-30 | 2005-01-25 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Rapidly expanding starches with altered crystalline structure |
SI21403A (sl) * | 2003-02-27 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Farmacevtska oblika z alendronsko kislino, njenimi solmi ali estri ter postopek za njeno pripravo |
DE602004003577T2 (de) * | 2003-04-17 | 2007-09-20 | Jallal Messadek | Flottierende orale Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung von Betain |
KR101192722B1 (ko) * | 2003-04-24 | 2012-10-18 | 자고텍 아게 | 정해진 핵 위치를 가지는 서방성 정제 |
US20060128657A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-06-15 | Jallal Messadek | Selected betaines and their uses |
JP2005132803A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-05-26 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 胃内滞留固形剤 |
US6783772B1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-08-31 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium |
US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
US7645460B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
BE1016128A6 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-07 | Messadek Jallal | Combinaisons therapeutiques |
FR2874325B1 (fr) * | 2004-08-19 | 2006-10-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine |
WO2006050581A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
WO2006086856A1 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Messadek, Jallal | Combination therapeutic compositions and method of use |
JP2009506978A (ja) * | 2005-04-27 | 2009-02-19 | メッサデク ジャアル | インスリン類の併用 |
US7765785B2 (en) * | 2005-08-29 | 2010-08-03 | Kashmerick Gerald E | Combustion engine |
WO2007079082A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Gastric release pulse system for drug delivery |
CA2657435A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-07-03 | Medipacs, Inc. | Super elastic epoxy hydrogel |
SI2049123T2 (sl) | 2006-08-03 | 2016-10-28 | Horizon Pharma Ag | Zdravljenje revmatoznih bolezni z zadržanim sproščanjem glukokortikoida |
WO2008020305A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
EP1935411A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-25 | Campina Nederland Holding B.V. | Slow release excipient and its use |
DE602007007361D1 (de) * | 2006-12-15 | 2010-08-05 | Campina Nederland Holding Bv | Hilfsstoff mit verzögerter freisetzung und seine verwendung |
US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
MX2010001629A (es) * | 2007-08-10 | 2010-08-09 | Alessandro Sannino | Hidrogeles de polimero y metodos de preparacion de los mismos. |
US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
WO2009065193A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Jallal Messadek | Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses |
JP2011505520A (ja) | 2007-12-03 | 2011-02-24 | メディパックス インコーポレイテッド | 流体計量供給装置 |
EP2210585A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-28 | Exelgyn | SPRM pharmaceutical compositions methods of treatment using them |
US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
AU2010278860B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-26 | Thar Pharma, Llc | Crystallization method and bioavailability |
US9238102B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-19 | Medipacs, Inc. | Low profile actuator and improved method of caregiver controlled administration of therapeutics |
FR2952937B1 (fr) * | 2009-11-20 | 2013-02-08 | Chaire Europeenne De Chimie Now Pour Un Developpement Durable | Nouvelles resines de type phenoplastes obtenues a partir de composes phenoliques et de durcisseurs macromoleculaire portant des fonctions aldehydes |
US20110172637A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Drug delivery device including tissue support structure |
US20110172639A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Device and method for delivery of microneedle to desired depth within the skin |
US20110172609A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Microneedle component assembly for drug delivery device |
US20110172645A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ratio, Inc. | Wearable drug delivery device including integrated pumping and activation elements |
US9500186B2 (en) | 2010-02-01 | 2016-11-22 | Medipacs, Inc. | High surface area polymer actuator with gas mitigating components |
WO2012061556A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Flugen, Inc. | Wearable drug delivery device having spring drive and sliding actuation mechanism |
US9340565B2 (en) | 2010-11-24 | 2016-05-17 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms |
KR101324425B1 (ko) * | 2011-07-22 | 2013-11-01 | 동아에스티 주식회사 | 증가된 비스포스포네이트의 생체이용률을 가지는 경구투여 약제 |
CN104302689A (zh) | 2012-03-14 | 2015-01-21 | 麦德医像公司 | 含有过量活性分子的智能聚合物材料 |
EP3091962B1 (en) * | 2013-12-05 | 2022-06-08 | Epitomee Medical Ltd. | Retentive devices and systems for in-situ release of pharmaceutical active agents |
US9617230B2 (en) | 2014-12-22 | 2017-04-11 | Farmington Pharma Development | Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof |
US10195218B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-02-05 | Grunenthal Gmbh | Crystallization method and bioavailability |
JP6823539B2 (ja) * | 2017-05-26 | 2021-02-03 | 株式会社ファンケル | 胃内滞留性錠剤 |
CA3082184A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof |
US11826473B2 (en) * | 2018-01-11 | 2023-11-28 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Orally disintegrating tablet coated with film |
JP7044649B2 (ja) * | 2018-06-28 | 2022-03-30 | 株式会社ファンケル | 胃内浮遊錠剤 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2996431A (en) | 1953-12-16 | 1961-08-15 | Barry Richard Henry | Friable tablet and process for manufacturing same |
US3139383A (en) | 1961-06-26 | 1964-06-30 | Norton Co | Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same |
US3995058A (en) | 1973-12-12 | 1976-11-30 | Miles Laboratories, Inc. | Treatment of ethanol withdrawal symptoms with levodopa |
US4167558A (en) | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
FR2470599A1 (fr) | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
US4764380A (en) | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
US4434153A (en) | 1982-03-22 | 1984-02-28 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills |
IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4721613A (en) | 1982-12-13 | 1988-01-26 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use |
IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
US4758436A (en) | 1985-05-29 | 1988-07-19 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
US4767627A (en) | 1985-05-29 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
US4704285A (en) | 1985-11-18 | 1987-11-03 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers |
US4756911A (en) | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4752470A (en) | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
US4853229A (en) | 1987-10-26 | 1989-08-01 | Alza Corporation | Method for adminstering tiny pills |
US4983398A (en) | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
US5007790A (en) | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
US5356887A (en) * | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
JPH04346919A (ja) | 1991-05-27 | 1992-12-02 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 徐放性錠剤の製造方法 |
US5198229A (en) | 1991-06-05 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Self-retaining gastrointestinal delivery device |
TW257765B (ru) | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
JP3601102B2 (ja) | 1995-03-15 | 2004-12-15 | ブラザー工業株式会社 | インクジェット式印刷記録装置と印字システム |
AU6148396A (en) | 1995-06-06 | 1996-12-24 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
US5840756A (en) | 1995-07-21 | 1998-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition of L-DOPA ester |
EP0761209A3 (en) | 1995-09-01 | 1998-02-04 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulations of ranitidine |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
IT1282650B1 (it) | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
DE19615812A1 (de) | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
US5972389A (en) | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
GB9710699D0 (en) | 1997-05-24 | 1997-07-16 | Danbiosyst Uk | Gastro-retentive controlled release system |
ES2248908T7 (es) | 1997-06-06 | 2014-11-24 | Depomed, Inc. | Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles |
HUP0002490A2 (hu) | 1997-07-23 | 2000-12-28 | Perio Products Ltd. | Csersav-polimer kompozíciók gyógyászati anyagok szabályozott leadására, különösen a szájüregben |
WO1999007342A1 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Alza Corporation | Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention |
IN186245B (ru) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6121253A (en) * | 1998-11-20 | 2000-09-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease |
US6476006B2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
US6863901B2 (en) * | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
-
2001
- 2001-01-26 US US09/770,898 patent/US6476006B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 EP EP01946706A patent/EP1296657A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-22 HU HU0301400A patent/HUP0301400A3/hu unknown
- 2001-06-22 AU AU2001268719A patent/AU2001268719B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 IL IL15344301A patent/IL153443A0/xx unknown
- 2001-06-22 CA CA002412024A patent/CA2412024A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 EA EA200300045A patent/EA007247B1/ru active Application Revival
- 2001-06-22 WO PCT/US2001/020130 patent/WO2002000204A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 JP JP2002504986A patent/JP2004501186A/ja active Pending
- 2001-06-22 AU AU6871901A patent/AU6871901A/xx active Pending
- 2001-06-22 MX MXPA02012792A patent/MXPA02012792A/es unknown
- 2001-06-22 KR KR1020027017536A patent/KR20030023879A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 CZ CZ2003211A patent/CZ2003211A3/cs unknown
-
2003
- 2003-04-22 US US10/420,403 patent/US20030203878A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2453317C2 (ru) * | 2008-02-05 | 2012-06-20 | Уэллософи Корпорэйшн | Абсорбирующие принимаемые внутрь средства и соответствующие способы их получения и применения |
US9457048B2 (en) | 2008-02-05 | 2016-10-04 | Wellosophy Corporation | Absorbent ingestible agents and associated methods of manufacture and use |
US9867847B2 (en) | 2008-02-05 | 2018-01-16 | Wellosophy Corporation | Absorbent ingestible agents and associated methods of manufacture and use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6476006B2 (en) | 2002-11-05 |
CZ2003211A3 (en) | 2004-03-17 |
US20030203878A1 (en) | 2003-10-30 |
AU6871901A (en) | 2002-01-08 |
EA200300045A1 (ru) | 2003-08-28 |
KR20030023879A (ko) | 2003-03-20 |
JP2004501186A (ja) | 2004-01-15 |
HUP0301400A2 (hu) | 2003-09-29 |
CA2412024A1 (en) | 2002-01-03 |
MXPA02012792A (es) | 2004-07-30 |
HUP0301400A3 (en) | 2005-02-28 |
EP1296657A1 (en) | 2003-04-02 |
US20020015733A1 (en) | 2002-02-07 |
AU2001268719B2 (en) | 2006-04-27 |
IL153443A0 (en) | 2003-07-06 |
WO2002000204A1 (en) | 2002-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA007247B1 (ru) | Композиция и лекарственная форма для задерживаемого желудочного выделения алендроната и/или других бис-фосфонатов | |
AU2001268719A1 (en) | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates | |
AU2001268722B2 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
AU2008282900B2 (en) | Pulsatile gastric retentive dosage forms | |
US20070104786A1 (en) | Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate | |
US20190022131A1 (en) | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them | |
US20050026871A1 (en) | Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin D derivative | |
US20040234608A1 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
AU2001268722A1 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
WO2006127044A2 (en) | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion | |
DK148344B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med forlaenget afgivelse af aktivt stof | |
TWI415632B (zh) | It has the function of correctly dividing the dosage function | |
RU2153337C2 (ru) | Таблетка парацетамола и домперидона с пленочным покрытием | |
KR20070036797A (ko) | 장용 코팅된 중심정을 갖는 제형 | |
US20060188563A1 (en) | Medicinal oral preparations for colon delivery, medicinal oral preparations for treating colon cancer and medicinal oral preparations for treating colitis | |
EP1750767A1 (en) | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them | |
WO2002083153A1 (en) | Method and composition for controlled release acarbose formulations | |
CN100589793C (zh) | 一种在胃液中漂浮并多脉冲释放活性物质的药用片剂系统、该系统和该系统包封物的制备方法 | |
AU2011265561B2 (en) | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them | |
AU2005331781B2 (en) | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion | |
WO2014182003A1 (en) | Composite formulation comprising a film coating layer containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA9A | Withdrawal of a eurasian application | ||
NF9A | Restoration of lapsed right to a eurasian application |
Designated state(s): AM AZ TJ TM |