EA002273B1 - Производные дистамицина, способ их получения и применение в качестве противоопухолевых агентов - Google Patents

Производные дистамицина, способ их получения и применение в качестве противоопухолевых агентов Download PDF

Info

Publication number
EA002273B1
EA002273B1 EA199801013A EA199801013A EA002273B1 EA 002273 B1 EA002273 B1 EA 002273B1 EA 199801013 A EA199801013 A EA 199801013A EA 199801013 A EA199801013 A EA 199801013A EA 002273 B1 EA002273 B1 EA 002273B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pyrrole
carboxamido
chloroethyl
aminocinnamoylamido
Prior art date
Application number
EA199801013A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199801013A1 (ru
Inventor
Паоло Коцци
Итало Берия
Марина Калдарелли
Мария Кристина Джерони
Энрико Песенти
Original Assignee
Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон С.П.А. filed Critical Фармация Энд Апджон С.П.А.
Publication of EA199801013A1 publication Critical patent/EA199801013A1/ru
Publication of EA002273B1 publication Critical patent/EA002273B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Предложено соединение, которое представляет производное дистамицина формулы (I)где n равно 2, 3 или 4, Rпредставляет С-С-алкил или С-С-галогеналкил; Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород, С-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или С-С-алкокси, Х представляет атом галогена; В выбирают из (А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J и К)где R, R, R, R, R, Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород или С-С-алкил и m равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль. Такие соединения можно использовать в качестве противоопухолевых и противовирусных агентов.

Description

Настоящее изобретение относится к новым алкилированным противоопухолевым агентам, относящимся к новому антибиотику дистами
который принадлежит к семейству пирроламидиновых антибиотиков и, как описывается, взаимодействует обратимо и селективно с АТ ДНК-последовательностями, препятствуя как репликации, так и транскрипции [ХаШге, 203, 1064 (1964); ЕЕВ8 Ьейегз, 7 (1970) 90; Ргод. Νυ с1е1с Αοΐάδ Рез. Мо1. Вю1., 15, 285 (1975)].
В патенте Германии А-1795539 описывается получение производных дистамицина, у которых формильная группа дистамицина заменена на водород или кислотный остаток органической С1-С4-алифатической кислоты или циклопентилпропионовой кислоты.
В Европейском патенте В-246868 описываются аналоги дистамицина, у которых формильная группа дистамицина замещена ароматическими, алициклическими или гетероциклическими фрагментами, содержащими группы алкильного типа.
Установлено, что новый класс производных дистамицина, где формильная группа дистамицина необязательно замещена алкил-и/или алкоксизамещенным циннамоильным фрагментом, имеющим в качестве группы алкильного типа Ν-( галоген )алкил-Х-галоген-этиламиногруппу, проявляют ценные биологические свойства.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к новым производным дистамицина формулы (I), способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их использованию в терапии, в частности, в качестве противоопухолевых средств.
Следовательно, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы
η равно 2, 3 или 4;
К0 представляет СгС4-алкил или СГС3галогеналкил;
Κι и К2 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-С4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и С1-С4-алкокси;
Х представляет атом галогена;
В выбирают из н
Ν-ΝΗ
где К3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 представляют, каждый независимо, водород или С1-С4-алкил и т равно 0, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение включает также все возможные изомеры, охватываемые формулой (I), как в отдельности, так и в смеси, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе известные как пролекарства) соединений формулы (I).
Алкил- и алкоксигруппы могут иметь разветвленные или неразветвленные цепи. С1-С4Алкильная группа представляет, предпочтительно, метил или этил, СгС4-алкоксигруппа представляет, предпочтительно, метокси или этокси, тогда как С1-С3-галогеналкильная группа представляет, предпочтительно, 2-хлорэтил. Когда С1-С4-алкильная группа замещена одним или несколькими атомами фтора, она предпочтительно представляет С1-С4-перфторалкильную группу, например, -СЕ3.
В фенильном кольце циннамоильный фрагмент и Х-(галоген)алкил-Х-галогенэтиламиногруппа находится, предпочтительно, в мета- или пара-положении относительно друг к другу.
Что касается групп Κ и Κ2, они могут быть в любом из свободных положений фенильного кольца. В первом предпочтительном примере осуществления изобретения Κ представляет водород и К2 представляет водород, С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или СгС4-алкокси; во втором предпочтительном осуществлении оба Κι и Κ2, каждый независимо, представляют С]-С4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или С1-С4алкокси. Особенно предпочтительная величина η равна 3; Х представляет, предпочтительно, хлор или бром. Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 представляют, каждый независимо, предпочтительно, водород, метил или этил, тогда как К0 представляет, предпочтительно, метил, этил, пропил, 2-хлорэтил или 2-бромэтил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют их соли с фармацевтически приемлемыми либо неорганическими, либо органическими кислотами. Примерами неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и азотная кислота; примерами органических кислот являются уксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислота.
Предпочтительным классом соединений по настоящему изобретению является класс соединений формулы (I), где η равно 3;
Х представляет хлор или бром;
Ко представляет этил, пропил, 2-хлорэтил, когда Х представляет хлор, или 2-бромэтил, когда Х представляет бром;
К| и К2 представляют, каждый независимо, водород, -СН3, -ОСН3 или -СВ3;
В выбирают из
Ν — К3 Ν—ОН / 6
-- {СН2)т—N
Ν-ΟΝ о
II
-С-ЫКаКэ ;
где К3, К4, К5, Ко, К7, К8 и К9 представляют, каждый независимо, водород или метил и т равно 0 или 1; или их фармацевтически приемлемых солей.
Примерами конкретных заявленных соединений, особенно в форме солей, предпочтительно с хлористо-водородной кислотой, явля ются следующие соединения:
1) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [4Х\Х-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин;
2) 3 - [ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4Х\Х-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропион-Ν метиламидин;
3) 3 - [ 1 -метил-4- [1 -метил-4- [ 1 -метил-4- [4^№бис(2-бромэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
4) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [4^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропион-Ν,Ν'диметиламидин;
5) 3 - [ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионами доксим;
6) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [4^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидин;
7) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [4^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионитрил;
8) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [4Х\№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамид;
9) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [4Х\Х-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]-Н^диметилпропиламин;
10) 2-[ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4Х\№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанадин;
11) 3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[3метил-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
12) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4[3,5-диметил-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
13) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [3 метокси-4-МХ-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
14) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3 метил-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропион-Ν метиламидин;
15) 2- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4- [3 метил-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
16) 2-[ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4[3,5-диметил-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
17) 2-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3 метокси-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
18) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4[3,5-диметил-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидин;
19) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3 метокси-4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидин;
20) 3-[ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4№этил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
21) 3 -[ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4№этил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбокса мидо]пиррол-2-карбоксамидо]проиион-Ыметиламидин;
22) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4Ы-этил-Ы-(2-бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
23) 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[4Ы-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропион-Ν,Ν'диметиламидин;
24) 3 - [ 1 -метил-4 -[1 -метил-4 - [ 1 -метил-4-[4№этил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидоксим;
25) 3 - [ 1 -метил-4 - [1 -метил-4 - [ 1 -метил-4-[4№этил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамид;
26) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4№этил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]-^№диметилпропиламин;
27) 2- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4№этил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидин;
28) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4№метил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
29) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4№метил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2 -карбоксамидо] пропион-Ν -метиламидин;
30) 2- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4№метил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
31) 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 -[4№пропил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин;
32) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4№пропил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-№ метиламидин;
33) 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 -[4№пропил-№(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
34) 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3метил-4 -Ν-этил-№(2-хлорэтил)аминоциннамо иламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
35) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3метил-4 -Ν-этил-Ν-(2-хлорэтил)амино циннамо иламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидин;
36) 2-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3метил-4 -Ν-этил-Ν-(2-хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
37) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3метокси-4-Ы-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
38) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3метокси-4-Ы-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидин;
39) 2-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3метокси-4-Ы-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
40) 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 [3,5-диметил-4 -Ν -этил-Ν-(2 -хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин;
41) 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 [3,5-диметил-4 -Ν -этил-Ν-(2 -хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропион-Ы-метиламидин;
42) 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 [3,5-диметил-4 -Ν -этил-Ν-(2 -хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидин;
43) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3N,N-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин;
44) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3 N,N-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропион-Ν метиламидин;
45) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3N,N-бис(2-бромэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидин;
и
46) 3 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[3 N-этил-N-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин.
Соединения формулы (I) и их соли можно получить по одному из следующих способов (а) и (Ь), которые предусматривают:
(а) когда В не является группой формулы (СН2)т-ПН
Ν—Η
взаимодействие соединения формулы
где η равно 2, 3 или 4, с соединением формулы
где
Ко представляет С1-С4-алкил или СГС3галогеналкил;
К1 и К2 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-С4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и С1-С4-алкокси;
Х представляет атом галогена; и
Υ представляет гидрокси или уходящую группу;
получая соединение формулы
и затем, когда В отличается от
ΝΗ ‘
ΝΗ < взаимодействие соединения (IV) с:
(ΐ) Η2Ν-(ΟΗ2)ρ-ΝΗ2, где р равно 2 или 3, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
соответственно;
(и) Η2Ν-ΟΗ2-ΟΗΘ, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
(ΐΐΐ) Η2Ν-ΟΝ, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
ΝΗ_ “(\ '
N—СЫ (ιν) Η2Ν-ΟΗ, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
(ν) Η2Ν-ΝΗ2, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
(νι) ΝΗΚ4Κ5, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
и затем необязательно с Η2ΝΚ3, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
где К3, К4 и К5 представляют, каждый независимо, водород или С1-С4-алкил, с условием, что, по меньшей мере, один из К3, К4 и К5 представляет С1-С4-алкил;
(νίί) янтарным ангидридом, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы -С^;
(νΐΐΐ) водой в щелочной среде, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы -СО^К8К9, где К8 и К9 оба представляют водо род;
(ιχ) И№К8К9, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы
и затем с водой в щелочной среде, получая соединение формулы (I), имеющее В формулы -СО^К8К9, где К8 и К9 представляют, каждый независимо, водород или С1-С4-алкил;
или (Ь) когда В не является группой формулы
ν-νη2!, взаимодействие соединения формулы
где η равно 2, 3 или 4; В выбирают из
где К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 представляют, каждый независимо, водород или С1-С4-алкил и т равно о, 1 или 2;
с соединением формулы
где
Ко представляет С1-С4-алкил или С1-С3галогеналкил;
К1 и К2 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-С4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и С1-С4-алкокси;
Х представляет атом галогена; и
Υ представляет гидрокси или уходящую группу; получая соответствующее соединение формулы (I).
В формуле (III) Υ представляет гидрокси или уходящую группу, выбранную, например, из хлора, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динитрофенокси, сукцинимидо-Ы-окси, имидазолильной группы и тому подобного.
Взаимодействие соединения формулы (II) (способ (а)) или формулы (V) (способ (Ь)) с соединением формулы (III) можно проводить по известным способам, например, способам, описанным в Европейском патенте В-246868.
Взаимодействие между соединением формулы (II) или формулы (V) и соединением формулы (III), где Υ представляет гидрокси, проводят, предпочтительно, при молярном отношении (П):(Ш) или (ν):(Μ) от 1:1 до 1:2, в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамид, диметилацетамид, диметилформамид, этанол, бензол или пиридин, в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин или карбонат или бикарбонат натрия или калия, и конденсирующего агента, такого как, например, Ы-этил-К’-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или гидрат 1-гидроксибензотриазола. Температура реакции может варьировать от около -10°С до около 100°С и время реакции может быть от около 1 до около 24 ч.
Взаимодействие между соединением формулы (II) или формулы (V) и соединением формулы (III), где Υ представляет уходящую группу, как определено выше, можно проводить при молярном отношении (II): (III) или (ν):(ΠΊ) от 1:1 до 1:2, в органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид, диоксан, пиридин, тетрагидрофуран или их смеси с водой, необязательно, в присутствии органического основания, например, Ν,Ν'-диизопропилэтиламина, триэтиламина, или неорганического основания, например, бикарбоната натрия или калия, при температуре от около 0°С до около 1 00°С и в течение времени, изменяемого от около 2 ч до около 48 ч.
Взаимодействие между соединением формулы (IV) и одним из реагентов, как описано в пунктах (ί), (ίί), (ίίί), (ίν), (ν), (νί) или (ίχ), можно проводить по известным способам, например, способам, описанным в патенте США 4766142, СЬет. Κβνδ. 1961, 155; Е Меб. СЬет. 1984, 27, 849-857; СЬет. Κ^νδ. 1970, 151; апб ТЬе СЬет181гу о£ Аш1б1пе§ апб Ибанез, ебйеб Ьу 8. ΡαΙαΐ, .1о1ш \\'Пе\ & 8опз, Ν.Υ. (1975).
Взаимодействие соединения формулы (ίν) с янтарным ангидридом (см. приведенный выше пункт (νίί)) предпочтительно проводят при молярном отношении (^):янтарный ангидрид от 1:1 до 1:3 в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, диметил формамид, в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия или калия и тому подобное. Температуру реакции можно варьировать от около 25°С до около 1 00°С и время реакции может быть от около 1 ч до около 12 ч.
Взаимодействие с водой в щелочной среде (см. указанные выше пункты (νίίί) и (ίχ)) можно проводить по известным способам, обычно используемым для щелочного гидролиза, например, обработкой субстрата избытком гидроксида натрия или калия, растворенного в воде или в смеси воды с органическим растворителем, например, диоксаном, тетрагидрофураном или ацетонитрилом, при температуре от около 50°С до около 1 00°С, в течение времени, изменяемого от около 2 ч до около 48 ч.
Соединения формулы (II) являются новыми соединениями, или их можно получить известными способами из известных соединений; см., например, Агсатопе е! а1. ба/хеИа СЫт. Иа1. 97, 1097 (1967). Соединения формулы (III) также являются новыми соединениями, или их можно получить, исходя из известных соединений посредством реакций, хорошо известных в органической химии: см., например, Е Меб. СЬет. 9, 882 (1966); Е Меб. СЬет. 25, 178 (1982), Е Огд. СЬет. 26, 4996 (1961), Е Не!егосусйс СЬет. 32, 1063 (1995), 8уп1Ь. Соттип. 24, 3129-3134 (1994).
Соединения формулы (V) являются новы ми соединениями, или их можно получить известными способами (см., например, ТекаЬебгоп Еейегз 31, 1299 (1990), Апбсапсег 1)гид Оеыдп 9, 511 (1994)), например:
(ί) гидролитическим деформилированием в основной или кислотной среде соединений формулы
или (ίί) восстановлением по известным способам нитрогруппы соединений формулы
где В выбирают из
Соединения формулы (VI), за исключением, когда В представляет группу формулы
можно, в свою очередь, получить, исходя из аналогов дистамицина формулы
с использованием таких же реагентов, как описано во второй стадии способа (а).
Соединения формулы (VII) можно полу чить (1) из соединения формулы
где η и Υ такие, как определено выше, взаимодействием с соединением формулы η2ν где В выбирают из (X)
когда В явля(й) за исключением случаев, ется
реакцией Пиннера соединения формулы
с подходящим соединением амина, как определено в указанном выше пункте (1), (н), (ш) или (νί).
Соединения формул (VIII), (IX) (X) и (XI) являются новыми соединениями, или их можно получить известными способами (см., например, Текайебгоп, 34, 2389-2391; 1. Огд. СНет., 46, 3492-3497, 1981).
Образование соли соединения формулы (I), а также получение свободного соединения, исходя из соли, можно проводить известными, стандартными способами.
Хорошо известные методики, такие как, например, фракционная кристаллизация или хроматография, можно также применять для разделения смеси изомеров формулы (I) на отдельные (индивидуальные) изомеры.
Соединения формулы (I) можно очищать общепринятыми методиками, такими как, например, колоночная хроматография на силикагеле или оксиде алюминия и/или перекристал лизация из органического растворителя, такого как, например, низший алифатический спирт, например, метиловый, этиловый или изопропиловый спирт, или диметилформамид.
Фармакология
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно использовать в качестве противоопухолевых средств. В частности, они проявляют цитостатические свойства по отношению к опухолевым клеткам, так что их можно использовать для ингибирования роста различных опухолей у млекопитающих, включая людей, таких как, например, карциномы, например, карцинома молочной железы, карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, карцинома ободочной кишки, опухоли яичников и внутриматочные опухоли. Другими неоплазиями, в которых соединения настоящего изобретения могут найти применение, являются, например, саркомы, например, саркомы мягких тканей и костей, и гематологические злокачественные заболевания, такие как, например, лейкемии.
Противоопухолевую активность ίη νίΐΓΟ оценивали путем изучения цитотоксичности, проводимого на мышиных клетках лейкемии Ь1210. Клетки получали из опухолей ίη νίνο и адаптировали в клеточной культуре. Клетки использовали до десятого пересева. Цитотоксичность определяли путем подсчета выживших клеток после 48 ч обработки.
Процент роста клеток в обработанных культурах сравнивали с процентом роста клеток контролей. Величины Κ.\0 (концентрация, ингибирующая 50% клеточного роста относительно контролей) вычисляли, исходя из зависимости доза-реакция.
Соединения изобретения испытывали также ίη νίνο на мышиной лейкемии Ь1210 и на мышиной ретикулосаркоме М 5076, обнаруживая очень хорошую противоопухолевую активность по следующей методике.
Мышиную лейкемию Ь1210 поддерживали ίη νίνο путем внутривенной серийной трансплантации. Для экспериментов 105 клеток инъецировали внутрибрюшинно самкам мышей СЭ2Р1, полученным от Сйаг1ез КАег Иа1у. В начале экспериментов животные имели возраст от 8 до 10 недель. Соединения вводили внутривенно через сутки после инъекций опухолевых клеток.
Ретикулосаркому М5076 поддерживали ίη νίνο путем внутримышечной серийной трансплантации. Для экспериментов 5х105 клеток инъецировали внутримышечно самкам мышей С57В16, полученным от Сйаг1ез Ктуег Иа1у. В начале экспериментов животные имели возраст от 8 до 10 недель. Соединения вводили внутривенно на 3, 7 и 11 день после инъекций опухоли.
Вычисляли время выживания мышей и рост опухоли и активность выражали в виде параметров Т/С% и Т.1.%.
среднее время выживания обработанной группы
Т/С=---------------------------------------------х100;
среднее время выживания необработанной группы
Τ.Ι. = % ингибирования роста опухоли относительно контроля;
Тох: число мышей, которые погибали из-за токсичности.
Определение Тох проводили, когда мыши погибали до того, как наблюдали значительную потерю массы тела и/или уменьшение размера селезенки и/или печени у контрольных и/или обработанных мышей.
По методикам, описанным выше, представительное соединение, а именно, 3-[1-метил-4[ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[4 -Х,Ы-бис(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидин (внутренний код ЕСЕ 29381), проявляло ίη νίίτο величину 1С50 7,3 нг/мл, тогда как ίη νίνο при оптимальной дозе (О.Д.) 6,25 мг/кг активность, выраженная в виде Т/С%, составила 267 (Тох=0/10) на мышиной лейкемии Ь1210.
Соединения изобретения можно вводить млекопитающим, включая людей, обычными методами, например, парентерально, например, внутривенной инъекцией или инфузией, внутримышечно, подкожно, местно или перорально. Дозировка зависит от возраста, массы и состояния пациента и пути введения. Например, подходящая доза для введения взрослым людям может простираться от около 0,1 до около 150200 мг, вводимая 1-4 раза в день.
Другим предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (Ι) в качестве действующего начала в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно получают общепринятыми способами и вводят в фармацевтически подходящей форме. Например, растворы для внутривенной инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, что предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, при желании, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
В формах для местного применения, например, кремах, лосьонах или пастах для использования при дерматологическом лечении, активный ингредиент можно смешать с общепринятыми маслянистыми или эмульгирующими наполнителями.
Твердые пероральные формы, например, таблетки и капсулы, могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, куку рузный крахмал и картофельный крахмал; смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например, крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты, натриевую соль гликолята крахмала; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие средства; смачивающие агенты, например, лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтической готовой препаративной форме. Такой фармацевтический препарат можно изготовить известными методиками, например, при помощи способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Еще одним предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (Ι) для использования в способе терапевтического лечения человека или животного.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ лечения опухолей и вирусных инфекций у пациента, который предусматривает введение этому пациенту композиции изобретения.
Еще одним предметом настоящего изобретения является комбинированный способ лечения рака или облегчения состояния млекопитающих, включая людей, страдающих раком, причем этот способ предусматривает введение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного противоопухолевого средства в достаточно близкое время и в количествах, достаточных для возникновения терапевтически полезного эффекта.
Настоящее изобретение предлагает также композиции, содержащие соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное противоопухолевое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.
Подразумевается, что термин противоопухолевое средство включает как одно противоопухолевое лекарственное средство, так и коктейли, т.е. смесь таких лекарственных средств в соответствии с клинической практикой. Противоопухолевые средства, которые могут быть приготовлены в виде препаративной формы с соединением формулы (Ι) или вводиться в комбинированном способе лечения, включают доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, этопозид, фторурацил, мелфалан, циклофосфамид, 4-деметоксидаунорубицин, блеомицин, винбластин и митомицин или их смеси.
Следующие примеры приводятся для иллюстрации изобретения, не ограничивая при этом его объем.
Пример 1. Гидрохлорид 3-[1-метил-4-[1метил-4 -[ 1 -метил-4 -[4-Ν-этил-Ν-(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2 -карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина.
Стадия I. Промежуточный этил №этил-4аминоциннамат.
К раствору 5 г этил 4-аминоциннамата в 100 мл метанола добавляли 0,1 мл ацетальдегида, 1,256 г цианборгидрида натрия и 2,15 мл 23%-ной хлористоводородной кислоты.
Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, затем растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (н-гексан/ этилацетат, 9/1), получая 2,1 г промежуточного продукта в виде желтого твердого вещества.
ЕАВ-М8: т/ζ 220, (60, [М+Н]+).
РМК (СПС13) δ: 7,61 (ά, 1=15,7 Ηζ, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 6,55 (т, 2Н), 6,21 (ά, 1=15,7 Ηζ, 1Н), 4,22 (ф 1=7,1 Ηζ, 2Н), 3,9 (Ъ.8., 1Н), 3,19 (ф 1=7,1 Нг, 2Н), 1,25 (1, 1=7,1 Н, 3Н), 1,28 (1, 1=7,1 Н, 3Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие промежуточные продукты:
этил 3-метил-Л-метил-4 -аминоциннамат; этил 3,5-диметил-№метил-4-аминониннамат; этил 3 -метокси-Н-метил-4-аминоциннамат; этил 3 -метил-Л-этил-4-аминоциннамат; этил 3,5-диметил-№этил-4-аминоциннамат; этил 3 -метокси-Л-этил-4-аминоциннамат; этил 3 -метил-Л-пропил-4-аминоциннамат; этил 3,5-диметил-№пропил-4-аминоциннамат; этил 3-метокси-№-пропил-4-аминоциннамат; этил №пропил-4-аминоциннамат;
этил Ν-метилЛ -аминоциннамат; и этил Ы-этил-3-аминоциннамат.
Стадия II. Промежуточная Ν-3τγγγ-Ν-(2хлорэтил)-4-аминокоричная кислота.
К раствору 2 г промежуточного продукта, полученного из стадии I, в 40 мл метанола добавляли 2,65 мл хлорацетальдегида (40% в воде), 430 мг цианборгидрида натрия и 1 мл 23%ной хлористо-водородной кислоты.
Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов, затем растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (нгексан/этилацетат, 9/1), получая 2 г этил Ν-этил4-аминоциннамата в виде желтого масла, которое растворяли в 20 мл 37%-ной хлористоводородной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), сушили на сульфате натрия и концентрировали в вакууме, получая 1,8 г промежу точного продукта в виде желтого твердого вещества.
ЕАВ-М8: т/ζ 282, (50, [М+Н]+).
РМК (СПС13) δ: 7,70 (ά, 1=15,8 Н, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 6,65 (т, 2Н), 6,22 (ά, 1=15,8 Ш, 1Н), 3,61 (т, 4Н), 3,45 (ς, 1=7,1 Н, 2Н), 1,19 (1, 1=7,1 Нд 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты:
3-метил-Ν -метил-Ν-(2 -хлорэтил)-4 аминокоричную кислоту;
3.5- диметил-Л -метил-Ν-(2 -хлорэтил) -4 аминокоричную кислоту;
3-метокси-Л-метил-Н-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту;
3-метил-Н-этил-Л-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту;
3.5- диметил-Н-этил-Ν-(2-хлорэтил) -4аминокоричную кислоту;
3-метокси-Л-этил-Ν-(2-хлорэтил) -4аминокоричную кислоту;
3-метил-Л-пропил-Ν-(2 -хлорэтил) -4 аминокоричную кислоту;
3.5- диметил-Н-пропил-Л-(2 -хлорэтил)-4аминокоричную кислоту;
3-метокси-Л-пропил-Н-(2-хлорэтил)-4аминокоричную кислоту;
№пропил-Л-(2 -хлорэтил)-4-амино коричную кислоту;
№метил-Л-(2 -хлорэтил) -4 -аминокоричную кислоту; и
Ν-этил-N-(2 -хлорэтил) -3 -аминокоричную кислоту.
Стадия III. Целевое соединение.
Раствор 200 г промежуточного продукта, полученного из стадии II, 162 мг дициклогексилкарбодиимида и 106 мг гидрата 1-гидроксибензотриазола в 10 мл ДМФ перемешивали при 70°С в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 310 мг дигидрохлорида 3-[1-метил-4-[1-метил-4[1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина (получен, как описано в 1. Ме4. Сйет. 32, 774-778, 1989) и 118 мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэшхроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 180 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
ЕАВ-М8: т/ζ 689, (20, [М+Н]+) И.У. (Е1ОН 95%) 2т,|;,=366. ε=41867.
РМК (ПМЗО-дб) δ: 10.00 (8, 1Н), 9.94 (8, 1Н), 9.91 (8, 1Н), 8.95 (Ъ.8., 2Н), 8.55 (Ъ.8., 2Н), 8.21 (1, 1=5.8 Нд 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1=15.6 Н, 1Н), 7.27 (ά, 1=1.7 Н, 1Н), 7.23 (ά, 1=1.7 Нд 1Н), 7.17 (ά. 1=1.7 Н, 1Н), 7.05 (ά, 1=1.7 Нд 1Н), 6.95 (ά, 1=1.7 Н, 1Н), 6.93 (ά,
1=1.7 Ηζ. 1Η), 6.73 (т, 2Η), 6.50 (б, 1=15.6 Ηζ, 1Η), 3.85 (8, 3Н), 3.84 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 3.803.30 (т, 8Н), 2.60 (т, 2Η), 1.10 (1, 1=7.0 Ηζ, 3Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты.
Г идрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -|4-Ν.Ν-Ο№ (2-хлорэтил )амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина.
РАБ-М8: т/ζ 723, (100, [М+Н]+).
РМК (ΌΜ8Ο-66) δ: 10.01 (8, 1Η), 9.97 (8, 1Η), 9.94 (8, 1Η), 8.95 (Ь.8., 2Η), 8.57 (Ь.8., 2Η), 8.24 (1, 1=5.6 Ηζ, 1Η), 7.44 (т, 2Η), 7.39 (б, 1=15.6 Ηζ, 1Η), 7.29 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.24 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.18(б. 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.06 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.95 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.94 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.80 (т, 2Η), 6.55 (б, 1=15.6 Ηζ, 1Η), 3.90-3.60 (т, 8Η), 3.86 (8, 3Η), 3.85 (8, 3Η), 3.81 (8, 3Η), 3.50 (т, 2Η), 2.60 (т, 2Η).
Г идрохлорид 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4-[3-метил-4-Ы,Ы-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3,5-диметил-4-Ы,№бис(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо] пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-метокси-4-Ы,Ы-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[4-Ы -пропил-Ν-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[3 -метил-4 -Ν-этил-Ы-(2 -хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[3 -метокси-4 -Ν-этил-Ы-(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 - [3,5-диметил-4 -Ν-этил-Ы-(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
3- [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 - [4М,Ы-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамид;
3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[4-Ыэтил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамид;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -[4-Ν-этил-Ы-(2 -хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина; и гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4-[3-Ы-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина.
Пример 2. Гидрохлорид 3-[1-метил-4-[1метил-4 -[ 1 -метил-4 -[4-Ы,М-бис(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо] пиррол-2 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо] пропион-Ν -метиламидина.
Стадия I. Промежуточный дигидрохлорид
3- [1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4-амино пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропил-Ν -метиламидина.
Раствор 2 г дистамицина А в 50 мл ДМФ обрабатывали 0,38 мл 80%-ного гидрохлорида метиламина. Через 8 ч добавляли дополнительные 0,25 эквивалента 80%-ного гидрохлорида метиламина. Раствор выпаривали досуха и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 1,5 г гидрохлорида 3-[ 1 -метил-4 - [ 1 -метил-4 - [ 1 -метил-
4- формамидопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропилΝ-метиламидина, который растворяли в 40 мл метанола, и добавляли 5 мл 2Ν хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, растворитель выпаривали в вакууме и твердый остаток суспендировали в 200 мл этилацетата, получая после фильтрования 1,4 г промежуточного продукта.
РАБ-М8: т/ζ 468, (40, [М+Н]+)
РМК (ΌΜδΟ-бб) δ: 10.20 (8, 3Н), 10.18 (8, 1Η), 9.98 (8, 1Η), 9.65 (т, 1Η), 9.20 (8, 1Η), 8.63 (8, 1Η), 8.25 (1, 1=5.8 Ηζ, 1Η), 7.25 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.19 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.11 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.08 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.05 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.91 (б, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 3.90 (8, 3Η), 3.85 (8, 3Η), 3.79 (8, 3Η), 3.60-3.40 (т, 2Η), 2.80 (б, 1=6 Ηζ, 3Η), 2.61 (т, 2Η).
Стадия II. Целевое соединение.
Раствор 213 мг 4-Ы,М-бис(2-хлорэтил) аминокоричной кислоты, 152 мг дициклогексилкарбодиимида и 100 мг гидрата 1гидроксибензотриазола в 15 мл ДМФ перемешивали при 70°С в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 200 мг промежуточного продукта, полученного со стадии I, и 148 мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэш хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 100 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
РАВ-МБ: т/ζ 737, (20. [М+Н]+).
РМК (ЭМБО-б6) δ: 10.05 (8, 1Н), 9.96 (8, 1Н), 9.93 (8, 1Н), 9.30-8.40 (Ь.8., 3Н), 8.22 (1, 1=5.8 Ηζ, 1Н), 7.45 (т, 2Н); 7.41 (б, 1=15.7 Ηζ, 1Н), 7.28 (б. 1=1.8 Н, 1Н), 7.25 (б, 1=1.8 Н, 1Н),
7.18 (б, 1=1.8 Нг, 1Н), 7.08 (б, 1=1.8 Нг, 1Н), 6.95 (б, 1=1.8 Нг, 1Н), 6.93 (б, 1=1.8 Нг, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.55 (б, 1=15.7 Нг, 1Н), 3.90-3.70 (т, 8Н), 3.85 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 3.76 (8, ЗН), 3.50 (т, 2Н), 2.78 (8, ЗН), 2.61 (1, 1=6.7 Нг, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты:
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-метил-4-Ы,Ы-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксаидо]пропион-Ы-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3,5-диметил-4-Ы,Ы-бис(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-Ы-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-метокси-4-Ы,Ы-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-Ы-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[4-Ы -этил-Ν-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[4-Ν -метил-Ν-(2-хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[3 -метил-4 -Ν-этил-Ы-(2 -хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2 карбоксамидо]пропион-Ы-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[3 -метокси-4 -Ν-этил-Ы-(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-Ы-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 - [3,5-диметил-4 -Ν-этил-Ы-(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-Ы-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4-[1 -метил-4-[1метил-4- [4-Ν -пропил-Ν-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидина; и гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -[4-Ν-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]-Ы,Мдиметилпропиламина.
Пример 3. Гидрохлорид 3-[1-метил-4-[1метил-4 -[ 1 -метил-4 -[4-Ы,№бис(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо] пиррол-2 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропион-Ы,№-диметиламидина.
Стадия I. Промежуточный дигидрохлорид 3-[ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 - [1 -метил-4-амино пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пропил-Ы,№-диметиламидина.
Раствор 1,5 г дистамицина А в 40 мл ДМФ нагревали при 80°С и обрабатывали 4 мл 80%ного гидрохлорида метиламина. Через 4 ч добавляли дополнительные 5 эквивалентов (4 мл) 80%-ного гидрохлорида метиламина. Раствор выпаривали досуха и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 1,2 г гидрохлорида 3-[1-метил-4[1-метил-4-[1-метил-4-формамидопиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол2-карбоксамидо]пропил-Ы,Ы'-диметиламидина, который растворяли в 40 мл метанола и добавляли 5 мл 2Ν раствора хлористо-водородной кислоты.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, растворитель выпаривали в вакууме и твердый остаток суспендировали в 200 мл этилацетата, получая после фильтрования 1,4 г промежуточного продукта.
РАВ-МБ: т/г 482, (45, [М+Н]+).
РМК. (ЭМБО-б6) δ: 10.21 (8, 3Н), 10.18 (8, 1Н), 9.98 (8, 1Н), 9.61 (т, 1Н), 8.85 (8, 1Н), 8.39 (1, 1=5.8 Нг, 1Н), 8.00-7.70 (Ь.8., 1Н), 7.28 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.22 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.12 (б, 1=1.7 Нг, 1Н) 7.08 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.03 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 6.92 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 3.92 (8, 3Н), 3.89 (8, 3Н), 3.86 (8, 3Н), 3.60-3.40 (т, 2Н), 3.02 (б, 1=6 Нг, 3Н), 2.80 (б, 1=6 Нг, 3Н), 2.72 (т, 2Н).
Стадия II. Целевое соединение.
Раствор 140 мг 4-Ы,№бис(2-хлорэтил) аминокоричной кислоты, 100 мг дициклогексилкарбодиимида и 65 мг гидрата 1-гидроксибензотриазола в 15 мл ДМФ перемешивали при 80°С в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 180 мг промежуточного продукта, полученного со стадии I, и 128 мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэшхроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 100 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
РАВ-МБ: т/г 751, (25, [М+Н]+).
ΡΜΚ (ΌΜδΘ-άβ) δ: 10.03 (δ, 1Η), 9.95 (δ, 1Η), 9.93 (δ, 1Η), 9.40 (ь.8., 1Η), 8.55 (ь.8., 1Η), 8.29 (ΐ, 1=5.8 Ηζ, 1Η), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (6, 1=15.7 Ηζ, 1Η), 7.28 (6, 1=1.8 Ηζ, 1Η), 7.23 (6, 1=1.8 Ηζ, 1Η), 7.19 (6, 1=1.8 Ηζ, 1Η), 7.06 (6, 1=1.8 Ηζ, 1Η), 6.94 (6, 1=1.8 Ηζ, 1Η), 6.93 (6, 1=1.8 Ηζ, 1Η), 6.80 (т, 2Η), 6.54 (6, 1=15.7 Ηζ, 1Η), 3.90-3.60 (т, 8Η), 3.85 (δ. 3Η), 3.84 (δ, 3Η), 3.80 (δ, 3Η), 3.45 (т, 2Η), 3.01 (δ, 3Η), 2.78 (δ, 3Η), 2.72 (ΐ, 1=6.7 Ηζ, 2Η).
Аналогичной методикой и с использованием подходящего исходного материала можно получить следующий продукт:
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -[4-Ν-этил-Ν-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2 карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ,Ν'-диметиламидина.
Пример 4. 3-[1-Метил-4-[1-метил-4-[1метил-4 -[4-Л,№бис(2-хлорэтил)амино циннамоиламидо] пиррол-2 -карбоксамидо] пиррол-2 карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидин.
Стадия I. Промежуточный гидрохлорид 3[ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 - [1 -метил-4 -аминопиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидина.
К раствору 324 мг цианамида в 20 мл ДМФ добавляли 186 мг гидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем добавляли к раствору 1 г дистамицина А в 10 мл ДМФ. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, затем добавляли уксусную кислоту до достижения рН=7. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол: 9/1), получая 900 мг 3-[1-метил-4-[1-метил4-[1-метил-4-формамидопиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидина, который растворяли в 50 мл метанола и добавляли 5 мл 2 Ν хлористо-водородной кислоты.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, растворитель выпаривали в вакууме и твердый остаток суспендировали в 200 мл этилацетата, получая после фильтрования 600 мг промежуточного продукта.
ΕΑΒ-Μ8: т/ζ 479, (65, [М+Н]+).
ΡΜΚ (ΌΜ8Θ-66) δ: 10.11 (δ, ЗН), 9.97 (δ, 1Η), 9.80-9.60 (ь.8., 2Η), 8.50-8.00 (Ь.8., 3Η), 7.40 (ΐ, 1=5.8 Ηζ, 1Η), 7.25 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.19 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.08 (6. 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.06 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.94 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.88 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 3.81 (δ, ЗН), 3.79 (δ, ЗН), 3.75 (δ, ЗН), 3.41 (т, 2Η), 2.70 (т, 2Η).
Стадия II. Целевое соединение.
Раствор 95 мг 4-Л,№бис(2-хлорэтил) аминокоричной кислоты, 65 мг дициклогексилкарбодиимида и 45 мг гидрата 1 -гидрокси бензотриазола в 15 мл ДМФ перемешивали при 80°С в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 110 мг промежуточного продукта, полученного со стадии I, и 40 мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэшхроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 90 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
ΕΑΒ-Μ8: т/ζ 748, (15, [М+Н]+); 272, (100).
ΡΜΚ (ΌΜ8Θ-66 45°С) δ: 9.87 (δ, 1Η), 9.83 (δ, 1Η), 9.80 (δ, 1Η), 8.60-7.90 (Ь.8., ЗН), 7.44 (т, 2Η), 7.40 (6, 1=15.8 Ηζ, 1Η), 7.25 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.22 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.17 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.03 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.92 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.87 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.81 (т, 2Η), 6.53 (6, 1=15.8 Ηζ, 1Η), 3.90-3.70 (т, 8Η), 3.86 (δ, 3Η), 3.85 (δ, 3Η), 3.81 (δ, 3Η), 3.45 (ь.8., 2Η), 2.60 (Ь.8., 2Η).
Пример 5. 3-[1-Метил-4-[1-метил-4-[1метил-4-[4-Л,№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидоксим.
Раствор 180 мг гидрохлорида 3-[1-метил-4[ 1 -метил-4 - [1-метил-4 -[4 -Ν,Ν-бис (2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пропионамидина (получен, как описано в примере 1) в 20 мл ДМФ нагревали до 80°С и обрабатывали 0,48 мл 1М гидроксиламина в ДМФ. Через 30 мин добавляли дополнительный 1 эквивалент 1М гидроксиламина в ДМФ. Раствор выпаривали досуха и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 9/1), получая 90 мг целевого соединения в виде белого твердого продукта.
ΕΑΒ-Μ8: т/ζ 739, (20, [М+Н]+); 272, (100).
ΡΜΚ (ΌΜ8Θ-ά6) δ: 12.30 (Ь.8., 1Η), 10,02 (δ, 1Η), 9.96 (δ, 1Η), 9.91 (δ, 1Η), 9.7 (Ь.8., 2Η) , 8.05 (ΐ, 1=5.6 Ηζ, 1Η), 7.45 (т, 2Η), 7.39 (6, 1=15.6 Ηζ, 1Η), 7.29 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.24 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η),
7.18 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 7.05 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.93 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.89 (6, 1=1.7 Ηζ, 1Η), 6.80 (т, 2Η), 6.53 (6, 1=15.6 Ηζ, 1Η), 3.90-3.70 (т, 8Η), 3.87 (δ, 3Η), 3.84 (δ, 3Η), 3.81 (δ, 3Η), 3.40 (т, 2Η), 2.36 (т, 2Η).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующий продукт:
3- [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4-Лэтил-Л-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидоксим.
Пример 6. Гидрохлорид 2-[1-метил-4-[1метил-4 -[ 1 -метил-4-|4-Ν.Ν-6μο(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо] пиррол-2 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина.
Стадия I. Промежуточный дигидрохлорид 2-аминоэтилгуанидина.
Раствор коммерческого Ν-ВОС-этилендиамина (1 г) в сухом этаноле (100 мл) и гидроиодид 2-метил-тиопсевдомочевины (1,5 г) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой остаток очищали флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 9/1), получая 1,5 г гидроиодида №ВОС-2-аминоэтилгуанидина в виде желтого масла, которое растворяли в 5Ν растворе хлористо-водородной кислоты в метаноле (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Белый осадок собирали, промывали сухим этанолом, получая 700 мг промежуточного продукта.
ΕΑΒ-Μ8: т/ζ 103, (20, [М+Н]+).
ΡΜΒ ^Μ8Θ-ά6) δ: 8.38 (Ъ.8., 3Н), 7.97 (1, 1= 6 Ηζ, 1Н), 7.51 (Ъ.8., 4Н), 3.45 (т, 2Н), 2.92 (т, 2Н).
Стадия II. Промежуточный дигидрохлорид 2- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 -амино пир рол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидина.
Раствор 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 нитропиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоновой кислоты (590 мг) (получена, как описано в Тс1га11сбгоп 34, 23892391, 1978) в 20 мл ДМФ, дигидрохлорид 2аминоэтилгуанидина (500 мг), гидрат 1гидроксибензотриазола (350 мг), дициклогексилкарбодиимид (880 мг) и бикарбонат натрия (385 мг) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Раствор, полученный после фильтрования, выпаривали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 800 мг гидрохлорида 2-[1-метил-4-[1метил-4-[1-метил-4-нитропиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидина, который растворяли в метаноле (100 мл), добавляли 1Ν раствор хлористо-водородной кислоты (2 мл) и восстанавливали над Ρ6 катализатором (10% на угле) в атмосфере водорода (3,515 атм, 50 пси) в аппарате Парра. Раствор, полученный после отделения катализатора фильтрованием, выпаривали в вакууме и твердый остаток промывали сухим этанолом, получая 750 мг промежуточного продукта в виде коричневого порошка.
ΕΆΒ-Μ8: т/ζ 469, (15, [Μ+Η]+).
ΡΜΒ ^Μ8Θ-ά6) δ: 10.38-10.11 (Ъ.8., 4Н), 9.98 (8, 1Н), 8.28 (Ъ.8., 1Н), 8.19 (б, 1=1.7 Н, 1Н), 7.73, (Ъ.8., 1Н), 7.63 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.60-7.00 (Ъ.8., 4Н), 7.28 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.20 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.1 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 6.92 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 3.90 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 3.28 (т, 4Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты:
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидина;
дигидрохлорид 3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-№метиламидина;
дигидрохлорид 3- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-^№-диметиламидина;
3- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[4^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионитрил и дигидрохлорид 3- [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[4-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]-Н№ диметилпропиламина.
Стадия III. Целевое соединение.
Раствор 95 мг 4-^№бис(2-хлорэтил)аминокоричной кислоты, 65 мг дициклогексилкарбодиимида и 45 мг гидрата 1 -гидроксибензотриазола в 15 мл ДМФ перемешивали при 80°С в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 168 мг промежуточного продукта, полученного со стадии II, и 40 мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэшхроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 100 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
ΕΑΒ-Μ8: т/г 738, (20, [М+Н]+).
ΡΜΒ (ϋΜδΘ-бб) δ: 10.04 (8, 1Н), 9.96 (8, 1Н), 9.94 (8, 1Н), 8.14 (1, 1=5.7Нг, 1Н), 7.76 (Ъ.8., 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.40-7.10 (Ъ.8., 4Н), 7.39 (б, 1=15.7 Нг, 1Н), 7.28 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.24 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.19 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 7.06 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 6.91 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 6.87 (б, 1=1.7 Нг, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.55 (б, 1=15.7 Нг, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.84 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н), 3.803.60 (т, 8Н), 3.40 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты:
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4-[3-^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
ΕΑΒ-Μ8: т/г 723, (100, [М+Н]+).
ΡΜΒ ^ΜδΟ-бб) δ: 10.20 (8, 1Н), 9.96 (8, 1Н), 9.91 (8, 1Н), 8.9 (Ъ.8., 2Н), 8.6 (Ъ.8., 2Н), 8.21 (1, 1=5.8 Нг, 1Н) , 6.7-7.3 (т, 10Н), 7.47 (б, 1=15.4 Нг, 1Н), 6.74 (б, 1=15.4 Нг, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.83 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 3.75 (8, 8Н), 3.49 (т, 2Н), 2.60 (1, 1=6.5 Нг, 2Н).
Г идрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -[4-Ν-этил-Ы-(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-метил-4-Ы,№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3,5-диметил-4-Ы,№бис(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо] пиррол-2 -карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-метокси-4-Ы.№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[4-Ν -метил-Ν-(2-хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 - [1 -метил-4-[1метил-4-[4-Ы-пропил-Н-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[3 -метил-4 -Ν-этил-И-(2 -хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[3 -метокси-4 -Ν-этил-И-(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидрохлорид 2 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 - [3.5-диметил-4 -Ν-этил-И-(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] этилгуанидина;
гидробромид 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 - [4-Ы,№бис(2-бромэтил)аминоциннамо иламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидробромид 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[4-Ν -этил-Ν -2 -бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
3- [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4 -[4^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионитрил;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[4-Ν -этил-Ν -2-(хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2 карбоксамидо] пиррол-2 -карбоксамидо] -Ν.Νдиметилпропиламина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 - [1 -метил-4-[1метил-4- [4-Ы,№бис(2-хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо |-Ν.Νдиметилпропиламина; и гидробромид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-Ы,№бис(2-бромэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина.
Пример 7. 3-[1-Метил-4-[1-метил-4-[1метил-4 -[4 -Ν,Ν-6ηο(2-хлорэтил) амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидоксим.
Стадия I. Промежуточный гидрохлорид 3[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-аминопиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидоксима.
1.2 г 3-[1-Метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4нитропиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионитрила (получен, как описано в I. Мей. С’йст. 22. 1296-1301. 1979) суспендировали в сухом этаноле и раствор насыщали сухим хлоридом водорода. Через 24 ч растворитель выпаривали при комнатной температуре в вакууме и остаток обрабатывали двумя эквивалентами раствора гидроксиламина в сухом этаноле. Через 24 ч растворитель выпаривали при комнатной температуре в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией, получая 500 мг 3-[1-метил-4[1-метил-4-[1-метил-4-нитропиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидоксима, который растворяли в смеси метанол-диоксан-10% хлористоводородная кислота (4:1:1) и восстанавливали над Рй катализатором (10% на угле) в атмосфере водорода (3.515 атм, 50 пси) в аппарате Парра.
Раствор, полученный после отделения катализатора фильтрованием, выпаривали в вакууме и твердый остаток суспендировали в сухом этаноле и фильтровали, получая 500 мг промежуточного продукта.
РАБ-М8: т/ζ 480.
РМК (БМ8О-й6) δ: 10.18 (Ь.8.. 6Н). 9.98 (8. 1Н). 8.32 (ΐ. 1=5.7 Ηζ. 1Н). 7.25 (й. 1=1.7 Ηζ. 1Н). 7.20 (й. 1=1.7 Нг. 1Н). 7.16 (й. 1=1.7 Нг. 1Н). 7.12 (й. 1=1.7 Нг. 1Н). 7.10 (й. 1=1.7 Нг. 1Н). 6.93 (й. 1=1.7 Нг. 1Н). 3.89 (8. 3Н). 3.86 (8. 3Н). 3.82 (Ь.8.. 7Н). 3.50 (т. 2Н). 2.72 (т. 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты:
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -аминопиррол-2-карбоксамидо] пиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидина;
дигидрохлорид 3- [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол27
2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропиθΗ-Ν-метиламидина; и дигидрохлорид 3- [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо]пиррол2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-№№-диметиламидина;
Стадия II. Целевое соединение.
Раствор 200 мг 4-№№бис(2-хлорэтил) аминокоричной кислоты, 162 мг дициклогексилкарбодиимида и 106 мг гидрата 1-гидроксибензотриазола в 10 мл ДМФ перемешивали при 70°С в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 310 мг промежуточного продукта, полученного со стадии I, и 118 мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривали в вакууме и сырой остаток очищали флэшхроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 180 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
ЕАБ-М8: т/ζ 739, (20, [М+Н]+); 272, (100).
РМК (ΌΜ8Ο-66) δ: 12.30 (Ь.8., 1Н), 10.02 (8, 1Н), 9.96 (8, 1Н), 9.91 (8, 1Н), 9.7 (Ь.8., 2Н), 8.05 (1, 1=5,6 Ш, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.39 (б, 1=15.6 Н, 1Н), 7.29 (б, 1=1.7 Н, 1Н), 7.24 (б, 1=1.7 Н, 1Н),
7.18 (б, 1=1.7 Ш, 1Н), 7.05 (б, 1=1.7 Н, 1Н), 6.93 (б, 1=1.7 Н, 1Н), 6.89 (б, 1=1.7 Ш, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.53 (б, 1=15.6 Ш, 1Н), 3.90-3.70 (т, 8Н), 3.87 (8, 3Н), 3.84 (8, 3Н), 3.81 (8, 3Н), 3.40 (т, 2Н), 2.36 (т, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходных материалов можно получить следующие продукты:
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -|4-№№бис(2-хлорэтил )амино циннамо иламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -[4 -Ц№бис(2-хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4-[ 1 метил-4 -[4-Ы,№бис(2-хлорэтил)амино циннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ,Ν'-диметиламидина;
3-[1 -метил-4-[1 -метил-4-[1 -метил-4- [4 ^№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидин;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-метил-4-Ы,№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропион-Ν -метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3,5-диметил-4-Ы,№бис(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбокса мидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо] пропион-Ν -метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-метокси-4-Ы,№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-Ы-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[4-Ν-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[4-Ν-этил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ,Ν'-диметиламидина;
3-[1 -метил-4 - [1 -метил-4 - [ 1 - метил-4-[4-Ыэтил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидоксим;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 - [1 -метил-4-[1метил-4- [4-Ν-метил-Ы-(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 -[3 -метил-4 -Ν -этил-Ν-(2 -хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3 -метокси-4 -Ν -этил-Ν-(2-хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо] пропионамидина;
гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4 - [3,5-диметил-4 -Ν-этил-Ν-(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина; и гидрохлорид 3 - [ 1 -метил-4 -[ 1 -метил-4 -[ 1 метил-4-[3-Ы,№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионΝ-метиламидина.
Пример 8.
Таблетки, каждая из которых весит 0,250 г и содержит 50 мг активного вещества, получают следующим образом:
Композиция для 10000 таблеток
Г идрохлорид 3-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4[4-Д№бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо] пропионамидина 500 г
Лактоза 1400 г
Кукурузный крахмал500 г
Тальк порошкообразный80 г
Стеарат магния20 г
Смешивали гидрохлорид 3-[1-метил-4-[1метил-4 -[ 1 -метил-4 - |4-Ν. №бис(2 -хлорэтил) аминоциннамоиламидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина, лактозу и половину количества кукурузного крахмала, смесь затем принудительно пропускали через сито с размером ячеек 0,5 мм.
Кукурузный крахмал (10 г) суспендировали в теплой воде (90 мл) и получаемую пасту использовали для грануляции порошка. Гранулят сушили, измельчали на сите с размером ячеек 1,4 мм, затем добавляли остальное количество крахмала, тальк и стеарат магния, осторожно смешивали и обрабатывали для превращения в таблетки.
Пример 9.
Капсулы, каждая из которых была рассчитана на дозу в 0,200 г и содержала 20 мг активного вещества, получают следующим образом: Композиция для 500 капсул
Г идрохлорид 3-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4[4-№,Х-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо] пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина10 г
Лактоза80 г
Кукурузный крахмал5 г
Стеарат магния5 г
Готовую препаративную форму капсулируют в виде твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей, и дозируют по 0,200 г на каждую капсулу.
Пример 10. Внутримышечная инъекция 25 мг/мл.
Инъецируемую фармацевтическую композицию получают путем растворения 25 г гидрохлорида 3 -[ 1 -метил-4- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4И,И-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидина в стерильном пропиленгликоле (1000 мл) и запаивания ампул на 1-5 мл.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое представляет собой производное дистамицина формулы (I) η равен 2, 3 или 4;
    Во представляет СгС4-алкил или СГС3галогеналкил;
    В, и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают, каждый, из водорода, С1-С4-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и Ср С4-алкокси;
    Х представляет атом галогена;
    В выбирают из групп следующих формул:
    где В3, В4, В5, Во, В7, В8 и В9, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют каждый водород или СрС4-алкил и т равен 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равен 3;
    Х представляет хлор или бром;
    В0 представляет этил, пропил, 2-хлорэтил, когда Х представляет хлор, или 2-бромэтил, когда Х представляет бром;
    В1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород, -СН3, -ОСН3 или -СЕ3;
    В выбирают из групп следующих формул:
    “Λ -С=» .
    Ν-ΟΝ . - (снз)ш—-ΝΗ-ОН Ν-Η
    Ν-Кэ
    К / *
    --(СН2),—Ν\
    В, где В3, В4, В5, Во, В7, В8 и В9, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород или метил и т равен 0 или 1.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4И,И-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
    3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4И,И-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-И-метиламидин;
    3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4И,И-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропион-И,И’ диметиламидин;
    3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4И,И-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидоксим;
    3-[1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4И,И-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионцианамидин;
    2- [1-метил-4-[1-метил-4-[1-метил-4-[4И,И-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]этилгуанидин;
    3- [ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[ 1 -метил-4-[4-Νэтил-И-(2-хлорэтил)-аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин;
    3-[1 -метил-4-[1 -метил-4- [ 1 -метил-4-[3 Ы,К-бис(2-хлорэтил)аминоциннамоиламидо] пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пиррол-2-карбоксамидо]пропионамидин, и их фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Способ получения соединения по п.1, который включает, при условии что В не является группой формулы взаимодействие соединения формулы
    2, 3 или 4; В выбирают из группы где η равен формулы н в н ,4 Лт )Ч 7Н= +р·5 7“» ч3 · -чз - -ч )- ч ч - ч
    Ν-^ Ν-^ Ν-СЫ Ν-ΟΗ
    Л я -(СНг).-Н и -с-ыквк,
    где К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород или С1-С4-алкил и т равен 0, 1 или 2;
    с соединением формулы где
    Ко представляет С1-С4-алкил или С1-С3галогеналкил;
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, водород, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или С1С4-алкокси;
    Х представляет атом галогена и
    Υ представляет гидрокси или уходящую группу;
    с получением соответствующего соединения формулы (Ι).
  5. 5. Применение соединения по п.1 в качестве терапевтического агента для лечения человека или животного.
  6. 6. Применение по п.5 соединения по п.1 в качестве противоопухолевого агента.
  7. 7. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства, используемого в способе лечения рака.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего начала соединение по п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями.
EA199801013A 1996-05-14 1997-04-24 Производные дистамицина, способ их получения и применение в качестве противоопухолевых агентов EA002273B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9610079.7A GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-05-14 Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
PCT/EP1997/002158 WO1997043258A1 (en) 1996-05-14 1997-04-24 Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199801013A1 EA199801013A1 (ru) 1999-06-24
EA002273B1 true EA002273B1 (ru) 2002-02-28

Family

ID=10793694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199801013A EA002273B1 (ru) 1996-05-14 1997-04-24 Производные дистамицина, способ их получения и применение в качестве противоопухолевых агентов

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6177408B1 (ru)
EP (1) EP0912509B1 (ru)
JP (1) JP2000510129A (ru)
CN (1) CN1089755C (ru)
AR (1) AR007108A1 (ru)
AT (1) ATE203011T1 (ru)
AU (1) AU721140B2 (ru)
BR (1) BR9709451A (ru)
CA (1) CA2253652A1 (ru)
DE (1) DE69705622T2 (ru)
DK (1) DK0912509T3 (ru)
EA (1) EA002273B1 (ru)
ES (1) ES2160951T3 (ru)
GB (1) GB9610079D0 (ru)
GR (1) GR3036824T3 (ru)
HK (1) HK1020734A1 (ru)
HU (1) HUP9901387A3 (ru)
IL (1) IL126840A (ru)
MY (1) MY118004A (ru)
NO (1) NO311886B1 (ru)
NZ (1) NZ332923A (ru)
PL (1) PL329878A1 (ru)
PT (1) PT912509E (ru)
TW (1) TW498066B (ru)
UA (1) UA45457C2 (ru)
WO (1) WO1997043258A1 (ru)
ZA (1) ZA973883B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9806689D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9812211D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Pharmacia & Upjohn Spa Cinnamoyl distamycin analogous derivatives,process for their preparation,and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) * 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
US6559125B1 (en) 2000-01-28 2003-05-06 California Institute Of Technology Polyamide-alkylator conjugates and related products and method
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0016447D0 (en) * 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
GB0017852D0 (en) * 2000-07-20 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
GB0029004D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
EP1470119A4 (en) * 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
US20030236198A1 (en) * 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
KR102573190B1 (ko) 2015-10-16 2023-09-01 삼성전자주식회사 전자장치 및 전자장치 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE203011T1 (de) 2001-07-15
HUP9901387A2 (hu) 2000-04-28
HK1020734A1 (en) 2000-05-19
NO311886B1 (no) 2002-02-11
US6177408B1 (en) 2001-01-23
HUP9901387A3 (en) 2002-10-28
ES2160951T3 (es) 2001-11-16
NZ332923A (en) 2000-03-27
PL329878A1 (en) 1999-04-12
BR9709451A (pt) 1999-08-10
TW498066B (en) 2002-08-11
EA199801013A1 (ru) 1999-06-24
CN1089755C (zh) 2002-08-28
CA2253652A1 (en) 1997-11-20
WO1997043258A1 (en) 1997-11-20
UA45457C2 (uk) 2002-04-15
GB9610079D0 (en) 1996-07-17
IL126840A0 (en) 1999-09-22
AR007108A1 (es) 1999-10-13
AU721140B2 (en) 2000-06-22
EP0912509A1 (en) 1999-05-06
DE69705622T2 (de) 2002-05-08
PT912509E (pt) 2001-12-28
EP0912509B1 (en) 2001-07-11
NO985307L (no) 1999-01-12
AU2701697A (en) 1997-12-05
ZA973883B (en) 1997-12-08
NO985307D0 (no) 1998-11-13
MY118004A (en) 2004-08-30
CN1222144A (zh) 1999-07-07
IL126840A (en) 2002-03-10
DE69705622D1 (de) 2001-08-16
DK0912509T3 (da) 2001-10-22
GR3036824T3 (en) 2002-01-31
JP2000510129A (ja) 2000-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0937070B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EA002273B1 (ru) Производные дистамицина, способ их получения и применение в качестве противоопухолевых агентов
US6165980A (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EP1064281B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
JP4312264B2 (ja) アクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、その製造法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用
EA000033B1 (ru) Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства
EP1100777B1 (en) Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
MXPA97001949A (en) Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira
EP1100778B1 (en) Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
EP1084120B1 (en) Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
KR100469778B1 (ko) 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도
MXPA98009426A (en) Derivatives of distamycine, processes for the preparation of them and their use as antitumoral agents and antivira

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU