EA001809B1 - Гемисульфат карбоциклического нуклеозида и его применение при лечении вирусных инфекций - Google Patents
Гемисульфат карбоциклического нуклеозида и его применение при лечении вирусных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- EA001809B1 EA001809B1 EA199900944A EA199900944A EA001809B1 EA 001809 B1 EA001809 B1 EA 001809B1 EA 199900944 A EA199900944 A EA 199900944A EA 199900944 A EA199900944 A EA 199900944A EA 001809 B1 EA001809 B1 EA 001809B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methanol
- purin
- cyclopropylamino
- cis
- amino
- Prior art date
Links
- -1 Carbocyclic nucleoside Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims abstract description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CNC2=NC(N)=NC=1NC1CC1 IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034608 Congenital tufting enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 201000001416 congenital diarrhea 5 with tufting enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ylmethanol Chemical compound OCC1CCC=C1 LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012404 paroxysmal familial ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении описан гемисульфат (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола или его сольват. Также описаны способы получения и исходные соединения для приготовления гемисульфата. Соль гемисульфат полезна в медицине, особенно в лечении вирусных инфекций.
Description
Настоящее изобретение относится к новой соли (1 8,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола или ее сольвату, к фармацевтическим препаратам, содержащим такое соединение, и к их применению в медицине, особенно в лечении инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита В (ИВУ).
(18,4В) -цис -4-[2 -амино -6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол («соединение») и его противовирусное применение, особенно против ВИЧ инфекций, описаны в описании к Европейскому патенту № 0434450, который также относится к фармацевтически приемлемым производным, в частности солям, сложным эфирам и солям таких эфиров этого соединения, и где, в частности, описаны соли гидрохлориды этого соединения. Кроме того, в международной заявке на патент № РСТ/СВ 95/02014 описана соль сукцинат указанного выше соединения.
В настоящее время соединение (18,4В)-цис4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанол проходит клиническое испытание как анти-ВИЧ фармацевтический агент. Существует потребность в соединении, приготовленном в форме, обеспечивающей удобство выделения при крупномасштабном производстве и удобство приготовления его в виде приемлемого продукта для введения людям. Авторы обнаружили, что при производстве свободного основания этого соединения получают аморфное твердое вещество, которое поглощает растворители и является, таким образом, непригодным для крупномасштабной очистки или для изготовления в виде препарата без дополнительных процедур по очистке.
В то время как соль сукцинат, описанная в международной заявке на патент № РСТ/СВ 95/02014, обладает рядом преимуществ при получении, например она легко образуется при стехиометрических соотношениях кислоты и основания и очень легко кристаллизуется из раствора, она тем не менее не является идеальным объектом для приготовления фармацевтического препарата, особенно для таблетирования. В частности, соль сукцинат данного соединения агломерирует с образованием «комковатой» массы, не являющейся легкотекучей, и поэтому неудобной для использования в промышленных таблеточных машинах, поскольку для получения одинакового размера частиц требуется дополнительная технологическая стадия энергоемкого измельчения. Дополнительной сложностью, сопутствующей изготовлению препаратов соли сукцинат данного соединения, является то, что она может существовать в нескольких кристаллических формах, причем эти формы обладают слабо различающимися физическими свойствами. Получение соли сукцинат данного соединения требует тщательного контроля во избежание получения нежелательных форм, кото рые, в случае их образования, требуют переработки в желаемую форму.
Авторы изобретения обнаружили, что преимущества гемисульфата соединения по изобретению по сравнению с описанными солями гидрохлоридами и солью сукцинатом делают гемисульфат особенно удобным и выгодным для получения в большом масштабе и, в частности, для использования в приготовлении фармацевтических препаратов. А именно, гемисульфат образует свободно текущий порошок, который лишен какой-либо нежелательной тенденции к агломерации, который является легкотекучим и прессуемым и который, таким образом, является идеальным для использования в промышленных таблеточных машинах без необходимости измельчения. Считается, что данная соль существует в виде единственной кристаллической формы. Данная соль не является легко гидратируемой или сольватируемой (например при хранении). Данная соль легко фильтруется и сушится, что способствует легкости получения. Еще одним преимуществом является более высокая растворимость в воде гемисульфата по сравнению с сукцинатом, что делает соль гемисульфат особенно удобной для приготовления жидких препаратов.
Авторы изобретения также обнаружили, что когда гемисульфат получают способом «солевого обмена», то есть путем превращения соли-предшественника (18,4В)-цис -4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола, в частности глутарата или сукцината, то можно достичь повышения оптической чистоты по сравнению с сольюпредшественником. Таким образом, необходимость в каких-либо дополнительных стадиях получения или очистки для повышения оптической чистоты продукта, соли гемисульфат, может быть уменьшена или устранена.
По первому аспекту данного изобретения предложен гемисульфат (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2циклопентен-1-метанола или его сольват, включая его гидрат, на которые здесь и далее ссылаются как на соединение по изобретению.
Во избежание сомнений гемисульфат (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола, как это используется здесь, обозначает соль, образованную (18,4В) -цис -4-[2 -амино -6 -(циклопро пиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 метанолом и серной кислотой в стехиометрическом соотношении 2:1.
Дальнейшие аспекты данного изобретения включают в себя:
а) соединение по изобретению для применения в медицине, в частности в лечении вирусных инфекций, особенно ВИЧ или НВУ инфекции;
б) способ лечения вирусной инфекции, в частности, ВИЧ или НВУ инфекции у человека, при котором указанному человеку вводят эф фективное количество соединения по изобретению;
в) применение соединения по изобретению в изготовлении лекарства для лечения вирусной инфекции, в частности, ВИЧ или ИВУ инфекции.
Соединение по изобретению особенно полезно при лечении ВИЧ инфекций.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что ссылка на лечение распространяется здесь на профилактику, также как и на лечение установленных инфекций или симптомов.
Примеры клинических состояний, вызванных ВИЧ инфекциями, которые можно лечить в соответствии с данным изобретением, включают в себя синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или симптомы, которые часто предшествуют СПИД, либо связанные с ним клинические состояния, такие как СПИД-ассоциированный комплекс (АКС), прогрессивная генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ), саркома Капоши (Каро818), тромбоцитопеническая пурпура, СПИДассоциированные неврологические состояния, такие как рассеянный склероз или тропический парапарез, а также анти-ВИЧ антителопозитивные и ВИЧ-позитивные состояния, включая СПИД-бессимптомных пациентов.
Соединения по изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, подходящими для лечения ВИЧ инфекций, такими как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), например зидовудин, залцитабин, ламивудин, диданозин, ставудин, 5-хлор-2',3'дидезокси-3'-фторуридин, адефовир и (2К.58)-5фтор-1 -[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5 ил] цитозин, ловарид, неНИОТ, например, невирапин, делавуридин, α-АРА, ΗΒΥ-1293; и эфавирентные ингибиторы протеазы ВИЧ, например саквинавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и VX-478. другие анти-ВИЧ агенты, например растворимый СЭ4. иммуномодуляторы, например интерлейкин II. эритропоэтин, тукарезол, и интерфероны, например α-интерферон. Кроме того, соединение по изобретению можно вводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, подходящими для лечения НВУ инфекций, например ламивудином, (2К,58)-5-фтор-1 -[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил] цитозином, иммуномодуляторами и интерферонами, как описано выше. Такие комбинации можно вводить совместно или последовательно, предусматривая, чтобы любой промежуток времени между введением каждого терапевтического агента не уменьшал их аддитивного эффекта.
Несмотря на то, что соединение по изобретению можно вводить в виде необработанного химического вещества, предпочтительно и целесообразно представлять соединение по изобретению в виде фармацевтического препарата, и это представляет собой еще один признак данного изобретения. Фармацевтический препарат содержит соединение по изобретению вместе с одним или более чем одним его приемлемым носителем(носителями) и возможно другие терапевтические агенты. Носитель(носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не должен быть вредным для его реципиентов.
Соединения по изобретению можно вводить любым путем, соответствующим состоянию, которое лечат, причем подходящие пути включают в себя пероральный, ректальный, назальный, местный (включая трансдермальный, трансбуккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный). Должно быть понятно, что предпочтительный путь введения может меняться, например, в зависимости от состояния реципиента.
Для каждого из указанных выше вариантов использования и показаний необходимое количество индивидуального активного ингредиента будет зависеть от ряда факторов, включая тяжесть заболевания, которое следует лечить, и индивидуальность пациента, и будет, в конечном счете, находиться на усмотрении лечащего врача. В общем, однако, для каждого из этих вариантов использования и показаний подходящая эффективная доза будет находиться в диапазоне от 1 до 120 мг на килограмм массы тела реципиента в день, предпочтительно в диапазоне от 3 до 90 мг на килограмм массы тела в день и наиболее предпочтительно в диапазоне от 5 до 60 мг на килограмм массы тела в день, как например от 5 до 20 мг на килограмм массы тела в день. Эта доза может быть при желании представлена в виде двух, трех, четырех или более субдоз, вводимых через соответствующие интервалы в течение дня.
Препараты включают в себя препараты, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное, подоболочечное и эпидуральное) введения. Препараты могут удобным образом быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Такие способы включают в себя стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который составляет один или более чем один дополнительный ингредиент. В общих чертах препараты готовят путем однородного и тесного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с ними обоими, а затем, если необходимо, формования продукта.
Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; либо в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент может также быть представлен в виде болюса или пасты, или может быть заключен внутри липосом.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, возможно с одним или более чем одним вспомогательным ингредиентом. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связывающим веществом (например повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим веществом, инертным растворителем, разрыхлителем (например крахмальным гликолятом натрия, поперечно-сшитым повидоном, поперечно-сшитой натриевой карбоксиметилцеллюлозой), поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким растворителем. Таблетки могут быть покрыты оболочкой или сделаны с маркировкой и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение активного ингредиента, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения.
Капсула может быть изготовлена путем заполнения рыхлым или прессованным порошком, либо на соответствующей заполняющей машине, возможно с одной или более чем одной добавкой. Примеры подходящих добавок включают в себя связывающие вещества, такие как повидон, желатин; смазывающие вещества, инертные растворители, разрыхлители, как и для таблеток. Капсулы также могут быть изготовлены таким образом, чтобы содержать гранулы или дискретные субъединицы для обеспечения медленного или регулируемого высвобождения основного ингредиента. Этого можно достичь экструдированием и сферонизацией влажной смеси лекарство плюс кислота для экструзии (например микрокристаллическая целлюлоза) плюс разбавитель, такой как лактоза. Полученные таким образом сфероиды могут быть покрыты полупроницаемой мембраной (например этилцеллюлоза, Еибгадй ^Е30Б) для придания свойств пролонгированного высвобождения.
При инфекциях глаза или других внешних тканей, например рта или кожи, эти препараты предпочтительно применять в виде мази или крема для местного использования, содержащих активный ингредиент в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%. В случае изготовления препарата в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть изготовлены в виде препарата - крема с кремовой основой типа масло в воде или с основой типа вода в масле.
При желании, водная фаза кремовой основы может включать в себя, например, по меньшей мере 40-45 мас.% многоатомного спирта, то есть спирта, имеющего две или более чем две гидроксильные группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль, и их смесей. Препараты для местного использования могут, при желании, включать в себя соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие области, подвергаемые воздействию. Примеры таких усилителей кожного проникновения включают в себя диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя эта фаза может содержать только эмульгатор (иначе известный как эмульгент), желательно, чтобы она содержала смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или с маслом, либо и с жиром, и с маслом. Предпочтительно, чтобы гидрофильный эмульгатор был включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. В совокупности, эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без них составляют так называемый эмульгирующий воск, а этот воск вместе с маслом и/или жиром составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную диспергированную фазу препаратов в виде крема.
Эмульгенты и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в препарате по настоящему изобретению, включают в себя твин 60, Спан 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
В соответствии с первым способом (А), соединение по изобретению может быть получено путем смешивания серной кислоты и (18,4В)цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в стехиометрическом соотношении приблизительно 1:2, предпочтительно в растворе, более предпочти тельно - в водном органическом растворителе, предпочтительно при повышенной температуре, более предпочтительно при температуре дефлегмации выбранной системы растворителей. При охлаждении образуются кристаллы соединения по изобретению. Предпочтительно кристаллизацию осуществляют путем внесения затравки в раствор в виде небольшого количества соединения по изобретению. Для повышения чистоты продукта могут быть использованы возможная промывка и перекристаллизация.
В соответствии с альтернативным способом (Б), соединение по изобретению может быть образовано путем смешивания моносульфата (18,4В) -цис -4-[2 -амино -6-(циклопропиламино)-9Н -пурин-9-ил] -2 -цикло пентен-1 -метанола (соль 1:1) и (18,4В)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в по существу 1:1 молярном соотношении в растворе.
Особенно полезный способ (В) получения соединения по изобретению включает в себя превращение соли (18,4В)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола в соединение по изобретению. Соли, подходящие для превращения, включают в себя соли дикарбоновых кислот, такие как сукцинат, глутарат, гемисуберат (то есть соль, образованная из смеси 2:1 основание: субериновая кислота), адипат, фумарат, гемисебацинат (то есть соль, образованная из смеси 2:1 основание:себациновая кислота) и пимелат. Также могут быть использованы смеси солей дикарбоновых кислот. Использование сукцината и глутарата предпочтительно. Другие соли (18,4В) -цис -4-[2 -амино -6 -(цикло пропил амино)-9Н -пурин-9-ил] -2 -цикло пентен-1 -метанола, пригодные для превращения в гемисульфат, включают в себя соли бензоат и салицилат и их смеси. Такие соли представляют собой дополнительный признак изобретения.
По одному предпочтительному аспекту настоящего изобретения превращение может быть осуществлено путем смешивания серной кислоты и соли (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен1-метанола, иной, нежели гемисульфат, в соответствующем стехиометрическом соотношении. Во избежание сомнений, соответствующее стехиометрическое соотношение (то есть соль (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола:серная кислота) должно быть 2:1, если эта соль представляет собой 1:1 соль (то есть соотношение (18,4В) -цис -4-[2 -амино -6-(циклопропиламино)-9Н -пурин-9-ил] -2 -цикло пентен-1 -метанола к кислоте составляет 1:1), и 1:1, если эта соль представляет собой 2:1 соль (то есть соотношение (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола к кислоте составляет 2:1). Смешивание предпочтительно проводить в растворе, более предпочтительно - в водном органическом растворителе, предпочтительно при повышенной температуре, более предпочтительно - при температуре дефлегмации выбранной системы растворителей. При охлаждении реакционной смеси образуются кристаллы гемисульфата, возможно с помощью внесения затравки, как описано выше. Этот способ взаимопревращения солей обеспечивает преимущества в плане чистоты соединения по изобретению, полученного таким образом.
Особенно полезным признаком способа превращения вышеупомянутых солей в гемисульфат является то, что превращение приводит к повышению оптической чистоты, то есть в соединении по изобретению, полученном таким образом, присутствует меньшее количество нежелательного (1В,48) изомера, чем его было в исходной соли.
Подходящие для применения в способах по изобретению растворители включают в себя спирты, такие как, например, этанол или пропан-2-ол. Такие растворители могут быть использованы по отдельности или в смеси, возможно в присутствии дополнительного органического растворителя, такого как ацетон, или в присутствии воды, образуя таким образом водно-органическую смесь растворителей.
Соединение (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанол может быть синтезировано в соответствии с описанием к Европейскому патенту № 0434450 или, альтернативно, с международной заявкой № РСТ/ОВ 9500225, которые включены здесь путем ссылки.
Сукцинатная соль соединения (18,4В)-цис4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанол может быть синтезирована в соответствии с международной заявкой на патент № РСТ/ОВ 95/02014, которая включена здесь путем ссылки.
Далее изобретение описывается в следующих примерах, которые иллюстрируют, но не ограничивают его.
При использовании в следующих примерах ΙΜ8 означает технический денатурат (денатурированный этанол), а 1РА означает пропан-2-ол.
Промежуточное соединение 1.
Получе ние (18,4В) -цис -4-[2 -амино -6 -(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола.
Гидрохлорид (18,4В)-цис-4-[2-амино-6хлор-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола (ЕР 0434450 (80 г)) нагревают с обратным холодильником в техническом денатурате (800 мл) с циклопропиламином (110 мл) в течение примерно 5 ч. Эту смесь охлаждают до 70-75°С и по каплям добавляют водный раствор гидроксида натрия (10 М, 55 мл, 2 молярных эквивалента). Полученную суспензию охлаждают до 20-25°С и фильтруют, при этом собранные твердые частицы промывают ΙΜ8 (2х60 мл). Объединенные фильтраты и промывные воды обрабатывают углем (8г) и вспомогательным фильтрующим материалом НагЬог1йе 12 (4 г), затем нагревают до 40-50°С. Примерно через 0,5 ч данную смесь охлаждают до 15-20°С и твердые частицы удаляют путем фильтрования, промывают ΙΜ8 (2х160 мл и 1х80 мл), а объединенные фильтраты и промывные воды концентрируют путем перегонки при пониженном давлении до остаточного объема примерно 240 мл. Добавляют ΙΜ8 (560 мл) и данную смесь концентрируют при пониженном давлении до остаточного объема примерно 240 мл. Осуществляют разбавление и повторное концентрирование, полученный концентрат разбавляют ΙΜ8 (240 мл) и нагревают с получением окончательного раствора, который разделяют на четыре равные части.
Одну часть концентрируют путем перегонки при пониженном давлении до остаточного объема примерно 60 мл. Добавляют ацетон (140 мл) и смесь повторно концентрируют до примерно 60 мл. Такое разбавление и повторное концентрирование проводят дважды для получения объема жидкости примерно 80 мл. Полученную суспензию охлаждают до 0-5°С, продукт отфильтровывают, промывают холодным (0-5°С) ацетоном (2х40 мл) и сушат в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества (16,8 г, 90%);
1Н-ЯМР Ю2О)6: 7.71 (5, 1, СН пурина),
6.22 (т, 1, =СН), 5.93 (т, 1, =СН), 5.37 (т, 1, ΝΟΗ), 3.61 (т, 2, ОСН2), 3.04 (шир. т, 1, СН циклопропила), 2.82 (шир. т, 1, СН), 2.80-2.70 (т, 1, СН), 1.58-1.50 (т, 1, СН), 0.90-0.60 (т, 4, 2хСН2 циклопропила).
Пример А.
Получение гемисульфата (18,4К)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола.
Перемешанную смесь воды (25 мл) и ΙΡΑ (100 мл) нагревают до 45-55°С, добавляют соль сукцинат (18,4В) -цис -4-[2 -амино -6-(циклопро пиламино)-9Н -пурин-9 -ил] -2 -циклопе нтен-1 -ме танола (\У096/06844 (50 г)) и промывают ΙΡΑ (12,5 мл). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 0,5 ч с получением прозрачного раствора, а затем охлаждают до 65-75°С и добавляют раствор концентрированной серной кислоты (6,07 г) в воде (12,5 мл). Добавляют смесь ΙΡΑ (37,5 мл) и воды (12,5 мл) и раствор охлаждают до 45-55°С, после чего добавляют затравку аутентичной соли гемисульфат (18,4К)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола. После перемешивания при температуре в пределах данного диапазона в течение примерно 1 ч добавляют дополнительный ΙΡΑ (300 мл) для того, чтобы дать возможность процессу кристаллизации установиться, поддерживая температуру смеси в диапазоне 45-55°С. Суспензию охлаждают до 0-5°С в течение примерно 2 ч, продукт отфильтровывают, промывают ΙΡΑ (2х75 мл), сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде порошка желтовато-коричневого цвета (34,3 г, 90%); т.пл. 224-225°С (разл.);
'Н-ЯМР (ДМСО-б6)8 10.76 (шир. т, 1, ΝΗ пурина), 8.53 (оч.шир. т, 1, ΝΗ), 7.80 (5, 1, СН пурина), 6.67 (шир. т, 1, ΝΗ2), 6.13 (т, 1, =СН), 5.87 (т, 1, =СН), 5.40 (т, 1, ΝΟΗ), 3.45 (б, 1 = 5,8 Гц, 2, ОСН2), 2.96 (шир. т, 1, СН циклопропила), 2.87 (т, 1, СН), 2.67-2.57 (т, 1, СН), 1.651.55 (т, 1, СН), 0.84-0.64 (т, 4, 2хСН2 циклопропила).
Пример Б.
Получение гемисульфата (18,4К)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола.
Перемешанную суспензию сукцината (18, 4К)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Нпурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола (^0
96/06844 (1000 г)) в техническом денатурате (ΙΜ8) (7000 мл) кипятят с обратным холодильником в течение примерно 0,5 ч с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают до примерно 70°С и добавляют раствор концентрированной серной кислоты (121 г) в ΙΜ8 (1000 мл). После внесения затравки аутентичной соли гемисульфата (18,4К)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола, смесь перемешивают при примерно 70°С, давая продукту возможность кристаллизоваться. Примерно через 0,5 ч смесь охлаждают до 20-30°С в течение примерно 2 ч. Смесь фильтруют, осадок промывают ΙΜ8 (2х2000 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде порошка желтовато-коричневого цвета (764 г, 92%), спектры идентичны спектрам продукта примера А.
Пример В.
Получение гемисульфата (18,4В)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола.
Суспензию сукцината (18,4К)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2циклопентен-1 -метанола (10 г) в техническом денатурате (ΙΜ8) (30 мл) и воде (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение примерно 0,5 ч с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают до 55-65°С и добавляют раствор концентрированной серной кислоты (1,21 г) в воде (2,5 мл), а затем смесь ΙΜ8 (7,5 мл) и воды (2,5 мл). Этот раствор охлаждают далее до 45-55°С и при температуре в пределах данного диапазона к этой смеси в течение примерно 0,25 ч добавляют ацетон (80 мл). Полученную суспензию охлаждают до 0-5°С в течение примерно 1 ч. Продукт отфильтровывают, промывают ацетоном (2х10 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде порошка желтовато-коричневого цвета (6,28 г, 82%), который спектроскопически идентичен продукту примера А.
Пример Г.
Получение гемисульфата (18,4В)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола.
(18,4В)-цис-4-[2 -амино -6 -(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол (промежуточное соединение 1) (5,98 г) суспендируют в ΙΜ8 (40 мл) и данную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение примерно 0,5 ч. Эту смесь охлаждают до 7075°С и по каплям добавляют смесь раствора концентрированной серной кислоты в ΙΜ8 (10 М, 1,03 мл, 0,5 молярных эквивалентов) и ΙΜ8 (10 мл). Кислоту промывают дополнительным ΙΜ8 (10 мл) и полученную суспензию охлаждают до 0-5°С. Продукт выделяют путем фильтрования, промывают ΙΜ8 (2х12 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (6,15 г, 88%), спектры идентичны спектрам продукта примера А.
Пример Д.
Получение гемисульфата (18,4В)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола.
Дополнительную порцию ΙΜ8 раствора промежуточного соединения 1 нагревают до 7580°С, чтобы быть уверенными в полном растворении. Затем его охлаждают до 70-75°С и добавляют по каплям раствор концентрированной серной кислоты (3,90 г) в ΙΜ8 (30 мл) с получением суспензии оранжевого цвета. Смесь охлаждают до 0-5°С в течение примерно 2 ч, продукт отфильтровывают, промывают ΙΜ8 (2х40 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого/оранжевого твердого вещества (17,7 г, 76%), спектры идентичны спектрам продукта из примера А.
5,0 г этого продукта суспендируют в смеси изопропанола (ΙΡΑ) (40 мл) и воды (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 0,5 ч, а затем дают остыть до 55-60°С, после чего добавляют затравку аутентичной соли гемисульфат (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-цикло-пентен-1 -метанола. Эту суспензию охлаждают далее до 0-5°С и данную температуру поддерживают в течение примерно 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают ΙΡΑ (2х5 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде порошка темно-желтого цвета (4,4 г, 88%), спектры идентичны спектрам продукта примера А.
Пример Е.
Бензоат (18,4К.)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен1 -метанола.
Г идрохлорид (18,4В)-цие-4-[2-амино-6хлор-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола (ЕР 0434450 (70 г)) кипятят с обратным холодильником в ΙΜ8 (700 мл) с циклопропилами ном (94,5 мл) в течение примерно 4 ч. Этот раствор охлаждают до 45-50°С и обрабатывают вспомогательным фильтрующим материалом НагЬогШе 12 (3,5 г) и углем (7 г). Примерно через 0,5 ч данную смесь охлаждают до 20-25°С и фильтруют. Твердое вещество промывают ΙΜ8 (2х140 мл) и объединенные фильтраты и промывные воды концентрируют путем перегонки при пониженном давлении до объема примерно 210 мл. После разбавления ΙΜ8 (490 мл) этот раствор повторно концентрируют примерно до 210 мл. Разбавление и повторное концентрирование осуществляют еще один раз и конечный концентрат разделяют на семь равных порций.
Одну порцию разбавляют ΙΜ8 (80 мл) и нагревают до тех пор, пока не будет достигнуто полное растворение. Одной порцией добавляют бензойную кислоту (4,85 г) и данную смесь нагревают при 70-75°С для получения окончательного раствора, которому затем дают медленно охлаждаться. При 40-45°С в смесь вносят затравку аутентичной соли бензоат (18,4В)-цис4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1 -метанола и эту смесь охлаждают далее до 0-5°С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают ΙΜ8 (2х20 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (8,7 г, 64%), т.пл. 156-157°С;
'Н-ЯМР (ДМСО-б6)8: 7.95 (т, 2, СН бензоата), 7.63 (т, 1, СН бензоата), 7.61 (к, 1, СН пурина), 7.50 (т, 2, СН бензоата), 7.28 (шир. т, 1, ΝΗ), 6.11 (т, 1, =СН), 5.86 (т, 1, =СН), 5.81 (шир. т, 1, ОН), 5.39 (т, 1, ΝΟΗ), 3.45 (6, 1=6,0 Гц, 2, ОСН2), 3.04 (шир. т, 1, СН циклопропила), 2.87 (шир. т, 1, СН), 2.65-2.55 (т, 1, СН), 1.63-1.53 (т, 1, СН), 0.70-0.54 (т, 4, 2хСН2 циклопропила).
Пример Ж.
Получение гемисульфата (18,4К.)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола.
Суспензию бензоата (18,4К.)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола (5 г) в ΙΡΑ (25 мл) нагревают до 60-65°С. Добавляют раствор концентрированной серной кислоты (0,64 г) в воде (1,25 мл) и полученную мутную суспензию нагревают до 70-75°С. Смесь охлаждают до 2025°С и фильтруют. Твердое вещество промывают ΙΡΑ (2х10 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (3,57 г, 87%), спектры идентичны спектрам продукта примера А.
Пример З.
Получение глутарата (18,4К.)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола.
Г идрохлорид (18,4К.)-цис-4-[2-амино-6хлор-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола (ЕР 0434450 (25 г)) кипятят с обратным холо дильником в ΙΜ8 (250 мл) с циклопропиламином (30 мл) в течение примерно 4 ч. Этот раствор охлаждают до 45-50°С, разбавляют ΙΜ8 (75 мл) и обрабатывают углем (1г) и вспомогательным фильтрующим материалом НатЬотШе 12 (0,5 г). Примерно через 1 ч данную смесь охлаждают до 20-25° С и фильтруют. Твердое вещество промывают ΙΜ8 (50 мл), а объединенные фильтраты и промывные воды разбавляют ΙΜ8 (150 мл), а затем концентрируют путем перегонки при пониженном давлении до примерно 75 мл. Смесь разбавляют ΙΜ8 (90 мл) и повторно концентрируют примерно до 75 мл. Процесс разбавления и повторного концентрирования осуществляют еще два раза. Конечный концентрат разбавляют ΙΜ8 (75 мл) и нагревают до 7075°С с получением раствора. К нему добавляют раствор глутаровой кислоты (13 г) в ΙΜ8 (75 мл), предварительно нагретый до 70-75°С. Смесь далее разбавляют ΙΜ8 (25 мл) и охлаждают до примерно 25°С в течение примерно 2 ч. Смесь далее охлаждают до 0-5°С, перемешивают в течение примерно 2 ч и фильтруют. Продукт промывают ΙΜ8 (2х50 мл) и сушат в вакууме при примерно 45°С до получения соединения, указанного в заголовке, в виде светлокоричневого твердого вещества (27,1 г, 78%); т.пл. 184-188°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 7.60 (8, 1, СН пурина), 7.27 (шир. т, 1, ΝΗ), 6.10 (т, 1, =СН), 5.86 (т, 1, =СН), 5.82 (шир. т, 1, ОН), 5.39 (т, 1, ΝΟΗ), 3.44 (6, 1=5,9 Гц, 2, ОСН2), 3.04 (шир. т, 1, СН циклопропила), 2.87 (шир. т, 1, СН), 2.652.55 (т, 1, СН), 2.24 (1, 1=7.2 Гц, 4, 2хСН2 глутарата), 1.70 (т, 1=7.2 Гц, 2, СН2 глутарата), 1.621.54 (т, 1, СН), 0.68-0.54 (т, 4, 2хСН2 циклопропила).
Пример И.
Получение гемисульфата (18,4К)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола.
Суспензию глутарата (18,4К)-цис-4-[2-амино6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола (20 г) в смеси ΙΡΑ (80 мл) и воды (20 мл) нагревают до начала флегмообразования с получением раствора. Этот раствор охлаждают до примерно 75°С и добавляют раствор концентрированной серной кислоты (2,4 г) в воде (5 мл). Полученный раствор разбавляют смесью ТА (16 мл) и воды (4 мл), а затем ΙΡΑ (20 мл). Этот раствор охлаждают до 50-55°С, вносят затравку аутентичной соли гемисульфат (18,4К)-иис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1метанола и перемешивают в течение примерно 30 мин. К полученной суспензии добавляют ΙΡΑ (160 мл) в течение примерно 15 мин, затем суспензию охлаждают до примерно 25°С в течение примерно 2 ч, а затем - примерно до 0-5°С. После перемешивания в течение дополнительных 2 ч продукт отфильтровывают, промывают ΙΡΑ (2х40 мл) и сушат в вакууме при примерно 45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло коричневого твердого вещества (14,98 г, 93%), спектры идентичны спектрам продукта примера А.
Пример К.
Получение гемисульфата (18,4К)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола из соли сукцината в присутствии его энантиомера.
Смесь сукцината (18,4К)-цис-4-[2-амино6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2циклопентен-1-метанола и его энантиомера (134 г), имеющую энантиомерное соотношение 97,5:2,5, согласно результатам хиральной ВЭЖХ (элюент (1,0 об./об. ацетонитрила в водном 0,05 М фосфатно-калиевом буфере, рН 6,5; колонка С11готТее11 СЫта1-А6Р, 100х4,0 мм; поток 1,0 мл/мин; обнаружение при 220 нм) суспендируют в изопропаноле (ΙΡΑ) (302 мл) и воде (67 мл) и нагревают до начала флегмообразования с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают до 75-80°С и добавляют раствор концентрированной серной кислоты (16,26 г) в воде (33,5 мл), а затем этот раствор осветляют путем горячего фильтрования, пропуская через фильтр со смесью ΙΡΑ и воды (3:1, 134 мл). Фильтраты и промывные воды охлаждают до 45-50°С и вносят затравку аутентичной соли гемисульфат (18.4В)-цис-4-|2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола. При температуре в данном диапазоне добавляют дополнительный ΙΡΑ (804 мл) и полученную суспензию охлаждают до 05°С. Суспензию фильтруют и продукт промывают ГРА (2х200 мл) и сушат в вакууме при 4045°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристаллического твердого вещества (75 г, 68%).
Анализ данного продукта с помощью хиральной ВЭЖХ (условия как приведено выше) показал, что соотношение энантиомеров составляет 99,2:0,8.
Ряд подобных экспериментов повели в масштабе 8 г, используя различные соотношения энантиомеров исходной соли сукцинат при одном и том же протоколе эксперимента.
| Результаты суммированы ниже | |
| Соотношение энантиомеров исходной соли сукцинат | Соотношение энантиомеров полученной соли гемисульфат |
| 99,5:0,5 | 99,9:0,1 |
| 99,0:1,0 | 99,7:0,3 |
| 98,0:2,0 | 99,5:0,5 |
| 96,0:4,0 | 99,0:1,0 |
Пример Л.
Получение гемисульфата (18,4В)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола из соли глутарат в присутствии его энантиомера.
Смесь глутарата (18,4В)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола и его энантиомера (100 г), имеющую энантиомерное соотношение 98,6:1,4 согласно результатам хиральной ВЭЖХ (условия как выше в примере К) суспендируют в изопропаноле (ΙΡΑ) (400 мл) и воде (100 мл) и нагревают до начала флегмообразования с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают до 70-75°С и добавляют раствор концентрированной серной кислоты (12,01 г) в воде (25 мл), вслед за ним - смесь ΙΡΑ и воды (4:1, 100 мл), а затем ΙΡΑ (100 мл). Этот раствор охлаждают до 50-55°С и вносят затравку аутентичной соли гемисульфат (18,4К.)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола. При температуре в данном диапазоне добавляют дополнительный 1РА (800 мл) и полученную суспензию охлаждают до 0-5°С. Суспензию фильтруют и продукт промывают 1РА (2х200 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристаллического твердого вещества (72 г, 90%).
Анализ данного продукта с помощью хиральной ВЭЖХ (условия как в примере К) показал, что соотношение энантиомеров составляет 99,6:0,4.
Пример М.
Получение салицилата (18,4В)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола.
(18.4Р)-цис-4-|2 -амино -6 -(циклопро пиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1метанол (промежуточное соединение 1) (1,0 г) и салициловую кислоту (0,482 г) нагревают в ΙΜ8 (примерно 25 мл) до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Ему дают остыть примерно до 20°С, полученную суспензию фильтруют и твердый продукт сушат в вакууме примерно при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (1,163 г, 78%); т.пл. 195-198°С;
'Н-ЯМР (ДМСО-б6)8: 7.78 (б от б, 1=7,7 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н, ароматический СН); 7.66 (8, 1Н, СН пурина); 7.66 (шир. т, 1Н, ΝΗ); 7.437.48 (т, 1Н, ароматический СН); 6.85-6.92 (т, 2Н, 2х ароматический СН); 6.11 (т, 1Н, =СН); 6.11 (шир. т, 1Н, ОН); 5.87 (т, 1Н, =СН); 5.40 (т, 1Н, Νί,Ή); 3.45 (т, 2Н, ОСН2); 3.03 (шир. т, 1Н, СН циклопропила); 2.87 (т, 1Н, СН); 2.552.65 (т, 1Н, СН); 1.63-1.55 (т, 1Н, СН); 0,730.58 (т, 4, 2хСН2 циклопропила).
Образованный таким образом салицилат может быть превращен в желаемый гемисульфат способом, аналогичным тому, что описан в примере Ж для превращения соли бензоат в соль гемисульфат.
Пример Н.
Получение моносульфата (18,4В)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола.
Перемешанную суспензию (18,4В)-цис-4[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанола (10,00 г) в техни ческом денатурате (ΙΜ8) (40 мл) нагревают до 60°С для получения прозрачного раствора. По каплям добавляют раствор концентрированной серной кислоты (6,99 г) в ΙΜ8 (15 мл) и данную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 0,25 ч, чтобы еще раз получить прозрачный раствор. Эту смесь охлаждают до 20-30°С в течение примерно часа, при этом во время охлаждения происходит кристаллизация. Эту суспензию далее охлаждают до 0-5°С в течение примерно 0,25 ч и перемешивают в течение примерно 1 ч при температуре в пределах данного диапазона. Продукт отфильтровывают, промывают ΙΜ8 (2х15 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде тонкого белого порошка (9,07 г, 67,5%);
'Н-ЯМР (ДМСО-бб)0: 0.78 (2Н, т), 0.93 (2Н, т), 1.10 (3Н, 1, 1 7,1 Гц) (этанол),1.63 (1Н, б!, 1 13.8, 5,5 Гц), 2.64 (1Н, б1, 1 13.8, 8,8 Гц), 2.83.0 (3Н широкий т), 3.46 (2Н, т), 3.74 (2Н, с.|. 1
7,1 Гц) (этанол), 5.42 (1Н, т), 5.88 (1Н, т), 6.17 (1Н, т), 5.4-7.8 (широкий, сменный), 8.0 (1Н,з).
Пример О.
Получение гемисульфата (18,4К.)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1 -метанола.
Перемешанную суспензию моносульфата (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Нпурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола (5,00 г) и (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Нпурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол (3,725 г) в изопропаноле (ΙΡΑ) (30 мл) и воде (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение примерно 0,25 ч для получения прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают до примерно 50-55°С и в течение примерно 0,25 ч добавляют ΙΡΑ (40 мл), поддерживая температуру равной 50-55°С. Кристаллизация происходит во время добавления. Эту смесь охлаждают до 20-30°С в течение примерно 1 ч, затем охлаждают далее до 0-5°С в течение примерно 0,25 ч и перемешивают в течение примерно 1 ч при температуре в пределах данного диапазона. Продукт отфильтровывают, промывают ΙΡΑ (2х10 мл) и сушат в вакууме при 40-45°С с получением соединения, указанного в заголовке, в виде тонкого белого порошка (5,17 г, 59,1%), спектры идентичны спектрам продукта примера А.
Пример 1: препараты в виде таблеток.
Следующие препараты А, Б и В готовят путем влажного гранулирования ингредиентов с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.
Препарат А
| мг/таб- летка | мг/таблет- ка | |
| (а) Активный ингредиент | 250 | 250 |
| (б) Лактоза В. Р.* | 210 | 26 |
| (в) Повидон В.Р.* | 15 | 9 |
| (г) Крахмальный гликолят натрия | 20 | 12 |
| (д) Стеарат магния | 5 | 3 |
| 500 | 300 |
В.Р. - Британская Фармакопея
Препарат Б
| мг/таб- летка | мг/таб- летка | |
| (а) Активный ингредиент | 250 | 250 |
| (б) Лактоза | 150 | - |
| (В)Ауюе1 РН 101 | 60 | 26 |
| (г) Повидон В.Р. | 15 | 9 |
| (д) Крахмальный глико лят натрия | 20 | 12 |
| (е) Стеарат магния | 5 | 3 |
| 500 | 300 |
Препарат В1 (Препарат с регулируемым высвобождением).
Данный препарат готовят путем влажного гранулирования ингредиентов (ниже) с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.
мг/таблетка (а) Активный ингредиент500 (б) Гидроксипропилметилцеллюлоза112 (Ме11юее1 К4М Ргетшт) (в) Лактоза В.Р.53 (г) Повидон В.Р.С.*28 (д) Стеарат магния 7
700 * В.Р.С. - Британский фармацевтический сборник.
Капсулы готовят путем диспергирования активного ингредиента в лецитине и масле арахиса и заполнения этой дисперсией мягких эластичных желатиновых капсул.
Препарат В (Капсула с регулируемым высвобождением).
Следующий препарат в виде капсул с регулируемым высвобождением готовят путем экструдирования ингредиентов а, б и в с использованием экструдера с последующей сферонизацией экструдата и высушиванием. Высушенные гранулы затем покрывают регулирующей высвобождение мембраной (г) и заполняют ими твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
мг/капсула (а) Активный ингре- 250 диент (б) Микрокристалли-125 ческая целлюлоза (в) Лактоза В.Р.125 (г) Этилцеллюлоза 13
513
Препарат Г (таблетка с пленочным покрытием).
Следующую таблетку с пленочным покрытием готовят, используя способ прямого прессования. Соль гемисульфат (18,4К.)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и крахмальным гликолятом натрия. Стеарат магния и коллоидный диоксид кремния затем просеивают и смешивают с другими ингредиентами. Смесь прессуют в таблетки, которые затем покрывают оболочкой, используя стандартную технологию нанесения пленочного покрытия.
| мг/таблетка | |
| Сердцевина таблетки (а) Соль гемисульфат (б) Микрокристаллическая | 351,0 |
| целлюлоза | 414,6 |
| (в) Крахмальный гликолят | 24,0 |
| натрия (г) Стеарат магния | 8,0 |
| (д) Коллоидный диоксид | 2,4 |
| кремния Общая масса сердцевины | 800,0 |
| таблетки Оболочка таблетки (е) Орабгу™ желтый | 24,0 (г) |
| (ж) Очищенная вода И8Р* | Сколько тре- |
| Общая масса таблетки | буется 824,0 |
*И8Р - Фармакопея США
Количество коллоидного диоксида кремния, присутствующего в сердцевине таблетки, может варьировать, например до 0,8 мг.
Пример 2: инъецируемый препарат. Активный ингредиент 0,200 г
Стерильный апирогенный фосфатный буфер (рН 7,0) До 10мл
Активный ингредиент растворяют в большей части фосфатного буфера (35-40°С), затем доводят до объема и фильтруют через стерильный фильтр с микропорами в стерильный флакон янтарного стекла емкостью 10 мл (тип 1) и запечатывают с помощью стерильных крышек и покрытий.
Пример Д: внутримышечная инъекция.
Активный ингредиент Бензиловый спирт Гликофурол 75 Вода для инъекции
0,20 г
0,10 г
1,45 г сколько требуется до 3,00 мл
Активный ингредиент растворяют в гликофуроле. Затем добавляют бензиловый спирт и растворяют, добавляют воду до 3 мл. Смесь затем фильтруют через стерильный фильтр с микропорами и герметизируют в стерильных стеклянных флаконах емкостью 3 мл (тип 1).
Пример 4: сироп суспензии.
Активный ингредиент Раствор сорбита
Глицерин Диспергируемая целлюлоза Бензоат натрия
Корригент, Реаей 17.42.3169 Очищенная вода
0,2500 г 1,5000 г
2,0000 г
0,0750 г
0,0050 г
0,0125 мл сколько требуется до
5,0000 мл
Бензоат натрия растворяют в части очищенной воды и добавляют раствор сорбита. Добавляют активный ингредиент и диспергируют. Загуститель (диспергируемую целлюлозу) диспергируют в глицерине. Эти две дисперсии смешивают и доводят до требуемого объема очищенной водой.
Пример 5: суппозиторий. мг/суппозиторий Активный ингреди- ^5θ ент
Твердый жир, ВР (Αίίορκοί Н15 - Эупашй №Ье1) _____770_______
1020
Активный ингредиент используют в виде порошка, причем, по меньшей мере, 90% частиц имеют диаметр 63 мкм или меньше.
Одну пятую А11ерко1 Н15 расплавляют в чане с паровой рубашкой при 45°С максимум. Активный ингредиент просеивают через 200 мкм сито и при перемешивании добавляют к расплавленной основе, используя силверсон, снабженный режущей головкой, до тех пор пока не достигается однородная дисперсия. Поддерживая температуру около 45°С, к суспензии добавляют оставшийся А11ерко1 Н15 и перемешивают до получения гомогенной смеси. Эту суспензию пропускают через 250 мкм сито из нержавеющей стали и при непрерывном перемешивании дают охладиться до 45°С. При температуре от 38 до 40°С 2,02 г данной смеси заполняют подходящие пластиковые формы. Суппозиториям дают охладиться до комнатной температуры.
Пример 6: пессарии мг/пессарий
| Активный ингреди- | 250 |
| ент | |
| Безводная декстроза | 380 |
| Картофельный | 363 |
| крахмал | |
| Стеарат магния | 7 |
1000
Активный ингредиент используется в виде порошка, причем, по меньшей мере, 90% частиц имеют диаметр 63 мкм или меньше.
Указанные выше ингредиенты смешивают непосредственно и пессарии готовят путем прямого прессования получающейся смеси.
Пример 7: препарат для местного нанесения.
Крем, г Активное соединение5,00
Глицерин2,00
Цитостеариловый спирт6,75
Лаурилсульфат натрия0,75
Бесцветный мягкий парафин2,50
Вазелиновое масло5,00
Хлоркрезол0,10
Очищенная вода До 100,00
Активное соединение растворяют в смеси очищенной воды и глицерина и нагревают до 70°С. Оставшиеся ингредиенты нагревают при 70°С. Смешивают эти две части вместе и эмульгируют. Охлаждают и заполняют контейнеры.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гемисульфат (18,4В)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола или его сольват.
- 2. Способ получения соединения по п.1, при котором смешивают серную кислоту и (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол в стехиометрическом соотношении приблизительно 1:2.
- 3. Способ получения соединения по п.1, при котором смешивают сульфат (18,4В)-цис-4[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9ил]-2-циклопентен-1-метанола (соль 1:1) и (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол в молярном соотношении 1:1 в растворе.
- 4. Способ получения соединения по п.1, при котором смешивают серную кислоту и соль (18,4В) -цис -4-[2 -амино -6-(циклопропиламино )9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола, кроме гемисульфата.
- 5. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 6. Фармацевтический препарат по п.5, дополнительно содержащий один или более чем один терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, иммуномодуляторов и интерферонов.
- 7. Дикарбоксилат (18,4В)-цис-4-[2-амино6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2циклопентен-1-метанола, где указанный дикарбоксилат выбран из группы, состоящей из глутарата, гемисуберата, адипата, фумарата, гемисебацината и пимелата.
- 8. Глутарат (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 -метанола.
- 9. Моносульфат, бензоат или салицилат (18,4В)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанола.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9709945.1A GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-05-17 | A novel salt |
| PCT/EP1998/002835 WO1998052949A1 (en) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900944A1 EA199900944A1 (ru) | 2000-06-26 |
| EA001809B1 true EA001809B1 (ru) | 2001-08-27 |
Family
ID=10812407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900944A EA001809B1 (ru) | 1997-05-17 | 1998-05-14 | Гемисульфат карбоциклического нуклеозида и его применение при лечении вирусных инфекций |
Country Status (50)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2434869C2 (ru) * | 2006-09-28 | 2011-11-27 | Эстеве Кимика, С.А. | Способ получения абакавира |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9802472D0 (en) * | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| CA2662586A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| EP2218721A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| EP2305680A3 (en) | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
| LT3494972T (lt) | 2010-01-27 | 2024-03-12 | Viiv Healthcare Company | Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti |
| WO2012137227A2 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
| WO2014133085A1 (ja) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | 国立大学法人京都大学 | がんの予防または治療用医薬組成物 |
| CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
| CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| IL127350A0 (en) * | 1996-06-25 | 1999-10-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising VX478 zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV |
-
1997
- 1997-05-17 GB GBGB9709945.1A patent/GB9709945D0/en active Pending
-
1998
- 1998-04-15 TN TNTNSN98065A patent/TNSN98065A1/fr unknown
- 1998-05-14 CN CNB031029213A patent/CN100408580C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 PE PE1998000374A patent/PE78799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 GB GB0010222A patent/GB2348202B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 MY MYPI98002147A patent/MY120151A/en unknown
- 1998-05-14 ZA ZA9804083A patent/ZA984083B/xx unknown
- 1998-05-14 SK SK1561-99A patent/SK285159B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CO CO98027044A patent/CO4940435A1/es unknown
- 1998-05-14 PA PA19988451301A patent/PA8451301A1/es unknown
- 1998-05-14 AT AT98925601T patent/ATE259811T1/de active
- 1998-05-14 JP JP54991098A patent/JP3150711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DE DE1998621758 patent/DE69821758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 BR BRPI9809126A patent/BRPI9809126B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 HU HU0002754A patent/HU226563B1/hu unknown
- 1998-05-14 PL PL98336888A patent/PL189527B1/pl unknown
- 1998-05-14 AP APAP/P/1999/001688A patent/AP2009A/en active
- 1998-05-14 PT PT98925601T patent/PT983271E/pt unknown
- 1998-05-14 GE GEAP19985087A patent/GEP20022680B/en unknown
- 1998-05-14 DK DK98925601T patent/DK0983271T3/da active
- 1998-05-14 EA EA199900944A patent/EA001809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 RS YUP-595/99A patent/RS49655B/sr unknown
- 1998-05-14 ZA ZA9804085A patent/ZA984085B/xx unknown
- 1998-05-14 EG EG52698A patent/EG23836A/xx active
- 1998-05-14 HN HN1998000071A patent/HN1998000071A/es unknown
- 1998-05-14 US US09/423,982 patent/US6294540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 AR ARP980102251A patent/AR015668A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-14 ES ES98925601T patent/ES2214712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CN CNB988070731A patent/CN1150194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 GB GB9926839A patent/GB2340491B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 EP EP98925601A patent/EP0983271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 ID IDW991393A patent/ID24910A/id unknown
- 1998-05-14 AU AU77655/98A patent/AU739953B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 EE EEP199900537A patent/EE03924B1/xx unknown
- 1998-05-14 WO PCT/EP1998/002835 patent/WO1998052949A1/en not_active Ceased
- 1998-05-14 TR TR1999/02810T patent/TR199902810T2/xx unknown
- 1998-05-14 SI SI9830615T patent/SI0983271T1/xx unknown
- 1998-05-14 KR KR10-1999-7010584A patent/KR100521292B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 NZ NZ510622A patent/NZ510622A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CA CA002289753A patent/CA2289753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 UA UA99116246A patent/UA56231C2/ru unknown
- 1998-05-14 NZ NZ500865A patent/NZ500865A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 IL IL13279398A patent/IL132793A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-15 HR HR980265A patent/HRP980265B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 TW TW087107544A patent/TW480259B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 UY UY25004A patent/UY25004A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 SV SV1998000057A patent/SV1998000057A/es active IP Right Grant
- 1998-05-16 JO JO19982032A patent/JO2032B1/en active
- 1998-05-17 DZ DZ980103A patent/DZ2493A1/xx active
- 1998-06-21 SA SA98190179A patent/SA98190179B1/ar unknown
-
1999
- 1999-11-08 IL IL132793A patent/IL132793A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 IS IS5246A patent/IS2207B/is unknown
- 1999-11-16 NO NO19995622A patent/NO324731B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-16 OA OA9900249A patent/OA11304A/en unknown
- 1999-12-07 BG BG103959A patent/BG64390B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-07 MA MA25078A patent/MA26498A1/fr unknown
- 2000-05-11 JP JP2000138178A patent/JP2000327679A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-02 AR ARP070100006A patent/AR059120A2/es active IP Right Grant
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2434869C2 (ru) * | 2006-09-28 | 2011-11-27 | Эстеве Кимика, С.А. | Способ получения абакавира |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS59599B1 (sr) | Formulacije tableta neratinib maleata | |
| EA001809B1 (ru) | Гемисульфат карбоциклического нуклеозида и его применение при лечении вирусных инфекций | |
| RU2145324C1 (ru) | Соль янтарной кислоты 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в качестве противовирусного агента | |
| AU769660B2 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| MXPA99010373A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| HK1024236B (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| CZ406899A3 (cs) | Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND4A | Extension of term of a eurasian patent |
Designated state(s): AZ KZ TJ |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MF4A | Revocation of a eurasian patent as invalid entirely |
Designated state(s): RU |
|
| TK4A | Corrections in published eurasian patents | ||
| ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |