EA000301B1

EA000301B1 - Безводные кристаллы

Info

Publication number: EA000301B1
Application number: EA199700259A
Authority: EA
Inventors: Юкио Сато; Хироаки Китаока; Тацуя Терада; Макото Оно
Original assignee: Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1995-03-23
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 1999-04-29
Also published as: US6169108B1; DK0819676T3; TW430653B; KR100402554B1; HK1008991A1; CA2215846A1; ES2184852T3; ATE224873T1; CN1084734C; AU4843696A; DE69623943T2; EA199700259A1; EP0819676A4; NO314933B1; WO1996029308A1; NO974369L; DE69623943D1; EP0819676A1; PT819676E; KR19980703240A

Description

Настоящее изобретение относится способу получения производных пирролидинилацетамида в форме безводных кристаллов, которые пригодны как фармацевтическая порошковая масса. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения безводных кристаллов производных пирролидинилацетамида, которые по существу не обладают гигроскопичностью при хранении в условиях высокой влажности в течение длительного времени.

Предполагали, что соединение, представленное следующей формулой

^-(2,6-диметилфенил)-2-(2-оксо-1-п^ролидинил)]ацетамвд, который далее в описании обозначен как соединение (1), является агентом повышающим познавательную способность (см., например, публикацию не прошедшей экспертизу японской заявки (KOKAI) № (Hei) 665197/1994). Безводный кристалл соединения (1) можно получить и ; содержащего воду кристалла указанного соединения.

В процессе получения безводных кристаллов вышеупомянутого соединения были обнаружены значительные различия в гигроскопичности среди ряда безводных кристаллов, и то, что эти различия обусловлены существованием нескольких сортов безводных кристаллов, имеющих различимые степени гигроскопичности. Кроме того, впервые было обнаружено то, что главная причина получения кристаллов с разными степенями гигроскопичности связана с условиями сушки при получении безводных кристаллов путем сушки гидрата.

Для того чтобы поддерживать постоянное качество фармацевтических препаратов, желательно использовать безводные кристаллы, по существу не обладающие гигроскопичностью, в виде порошковой массы. Однако, по существу негигроскопичные безводные кристаллы вышеупомянутых соединений к настоящему времени не были известны.

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить безводный кристалл вышеупомянутого соединения, который по существу не обладает гигроскопичностью. Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новый способ получения, с помощью которого можно получить безводные кристаллы в больших масштабах и с превосходной воспроизводимостью.

Для достижения вышеуказанных целей, были проведены различные исследования и в результате было обнаружено, что по существу не обладающий гигроскопичностью безводный кристалл можно получить сушкой содержащего воду кристалла соединения (1) при определенном пониженном давлении при нагревании. Настоящее изобретение основывается на этом открытии.

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается безводный кристалл соединения, представленного общей формулой R²-CH₂CONH -R¹^ где R¹ представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу; и R² представляет замещенную или незамещенную 2-оксо-1-пиррол и дин ильную группу, отличающийся тем, что указанный кристалл по существу не обладает гигроскопичностью. В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения предлагается вышеупомянутый кристалл, который имеет прирост веса 1% или менее при хранении при температуре 25 °C в течение 30 суток и при относительной влажности 83%.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения вышеупомянутого кристалла, который включает стадию сушки кристалла соединения вышеприведенной формулы при температуре 80°С или выше, при пониженном давлении. В соответствии с предпочтительными вариантами данного изобретения предлагаются способ, в котором сушат содержащий воду кристалл вышеуказанного соединения; способ, в котором содержание воды в водосодержащем кристалле составляет 20 % или менее; способ, в котором стадию сушки осуществляют при температуре в интервале от 110 до 120°С; и способ, в котором используют пониженное давление 50 мм рт. ст. или менее.

Фиг. 1 показывает прирост веса для безводных кристаллов соединения (1) при хранении при относительной влажности 75%, 83% или 93% в течение 30 суток. Номерами 402 и 404 та рисунке обозначены безводные кристаллы настоящего изобретения.

В вышеприведенной общей формуле заместители в замещенной пиридильной группе или замещенной фенильной группе, или заместители в 2-оксо-1 -пирролидинильной группе конкретно не ограничены. Примерами таких заместителей являются С_1-6-алкильная группа, С_1-6-алкокси^уппа, атом галогена, галогенсодержащая С|_-6-;1лкильн;1я группл. цианогруппа, нитрогруппа, С_1-6-ажоксизамещенная карбонильная группа, С|_₆-;1лкил;;1мещенн;1я карбонильная группа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, замещенная или незамещенная аминогруппа, и т. и. Примерами замещенной аминогруппы являются аминогруппы, замещенные одной или двумя С_1-6-алкильными группами (там, где присутствуют два заместителя, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга ). Алкильная группа и алкоксигруппа могут быть группами с линейной или разветвленной цепью. Пиридильная группа и фениль3 ная группа могут иметь один или несколько вышеупомянутых заместителей в кольцах.

Из соединений, представленных вышеприведенной общей формулой предпочтительным является вышеуказанное соединение (1) - [N(2,6-диметилфенил)-2-(2-оксо-1 -пирролидинил) | ацетамид. Однако, соединения, образующие кристаллы по настоящему изобретению, не ограничены данным конкретным соединением.

Кристаллы по настоящему изобретению являются безводными кристаллами соединений, описанных вышеприведенной общей формулой, и отличаются тем, что они по существу не обладают гигроскопическим свойством. Обнаружено, что существуют, по меньшей мере, три типа безводных кристаллов соединения с вышеуказанной общей формулой. Более конкретно, в качестве безводных кристаллов соединения (1), которое является типичным из соединений, представленных вышеприведенной общей формулой, существуют: (а) кристалл, по существу не обладающий гигроскопичностью при хранении при относительной влажности 83 % в течение 30 суток; (б) кристалл, имеющий прирост веса, но не достигающий гигроскопического равновесия при хранении при относительной влажности 83% в течение 30 суток; и (в) кристалл, имеющий прирост веса и достигающий гигроскопического равновесия с образованием моногидрата при хранении при относительной влажности 83% в течение 30 суток. Кристалл по настоящему изобретению имеет свойства, определенные выше в (а).

Характеристики кристалла по настоящему изобретению далее пояснены более конкретно со ссылкой на фиг. 1. На фиг. 1 показан прирост веса безводных кристаллов соединения (1) при их хранении при относительной влажности 75%, 83% или 93% в течение 30 суток. При относительной влажности 83% для кристаллов, обозначенных номерами 402 и 404, не обнаруживался прирост веса (кристаллы по настоящему изобретению: кристаллы, описанные в (а)). Для кристаллов, обозначенных номерами 101, 401 и 403, обнаруживался явный прирост веса, хотя они не достигали полного гигроскопического равновесия при относительной влажности 83% (кристаллы, описанные в (б)). Для кристаллов, обозначенных номерами 100 и 102, обнаруживался очевидный прирост веса и они достигали полного гигроскопического равновесия при относительной влажности 83 % (кристаллы, описанные в (в)).

Способ по настоящему изобретению отличается тем, что исходный материал выдерживают при пониженном давлении и сушат при температуре 80°С или выше, чтобы получить безводный кристалл, описанный в (а). В качестве исходных материалов для способа по настоящему изобретению можно использовать любые содержащие воду кристаллы соединения вышеприведенной общей формулы (гидратные кристаллы, содержащие любые количества кристаллизационной воды), или же безводные кристаллы, обладающие теми же свойствами по поглощению влаги, что и те, которые описаны выше в (б) и (в). Предпочтительно использовать содержащие воду кристаллы. Когда в качестве исходных соединений используют безводные кристаллы с теми же гигроскопическими свойствами, что и те, которые обозначены в (б) или (в), которые характеризуются большими степенями поглощения влаги, их можно превратить в безводные кристаллы по настоящему изобретению путем превращения их вначале в содержащие воду кристаллы с помощью кристаллизации с последующей сушкой, или, в альтернативном случае, путем непосредственной обработки согласно способу по настоящему изобретению.

Когда в качестве исходных соединений используют такие кристаллы, как содержащие воду или безводные кристаллы, средний размер частиц, распределение частиц по размерам или кажущийся удельный объем, а также подобные свойства кристаллов не ограничены конкретно. Например, предпочтительно можно использовать кристаллы со средним размером частиц от 31 до 51 мкм: с распределением частиц по размерам, где частицы с размером 106-500 мкм составляют 75 - 90 % от их общего количества; и с кажущимся удельным объемом 1,41-1,48 мл/г. Условия кристаллизации (например, скорость охлаждения, скорость перемешивания и pH во время кристаллизации) при получении данных кристаллов, используемых как исходные соединения, также не особо ограничены. Когда используют содержащие воду кристаллы, предпочтительно использовать кристаллы с минимально возможным исходным содержанием воды. Например, предпочтительны кристаллы с содержанием воды 20 % или менее, в частности 15% или менее. Использование кристаллов с начальным содержанием воды более 20% нежелательно, так как таким образом могут быть получены безводные кристаллы с высокой степенью гигроскопичности.

Стадию сушки можно осуществить при температуре 80°С или выше, предпочтительно при 100°С или выше, наиболее предпочтительно - в интервале от 110°С до 120°С. Как правило, вышеуказанные соединения не будут разлагаться или окрашиваться при нагревании, например при 100°С в течение примерно 24 ч. Однако сушка при необоснованно высокой температуре не желательна, так как невыгодна с экономической точки зрения и может вызвать разложение или расплавление соединений. Температура сушки 60°С или ниже также нежелательна, поскольку иногда может привести к получению кристаллов с высокой степенью гигроскопичности. Вышеупомянутая температура сушки относится к температуре предмета, который сушат. Поэтому, как правило, необходимо проводить стадию сушки при доведении температуры уст5 ройства для сушки на несколько градусов или десятков градусов (°C) выше, для того, чтобы достигнуть необходимой внутренней температуры предмета.

Пониженное давление может составлять 200 мм рт. ст. или ниже, предпочтительно 100 мм рт. ст. или ниже, более предпочтительно 50 мм рт. ст. или ниже, и наиболее предпочтительно в интервале от 35 до 45 мм рт. ст. Как правило, безводный кристалл по настоящему изобретению можно эффективно получить путем проведения стадии сушки в высоком вакууме. Однако подходящее пониженное давление следует выбирать с учетом экономических и технологических точек зрения и т. д. Стадия сушки при плохом вакууме, таком как 300 - 400 мм рт. ст., не желательна, так как иногда может привести к получению безводных кристаллов с высокой степенью гигроскопичностью. Методики сушки не ограничены конкретно, и можно применять те, которые обычно используют специалисты, например метод сушки в псевдосжиженном слое с использованием испарителя, метод сушки в отделении с поддонами, метод сушки в псевдосжиженном слое с вибрацией и т. д. Время сушки, как правило, составляет 1 - 24 ч, предпочтительно 5-15 ч, более предпочтительно 10-12 ч и наиболее предпочтительно около 9 ч.

Кристаллы по настоящему изобретению, полученные так, как описано выше, иногда могут содержать на своей поверхности так называемую связанную воду. Специалисты легко поймут, что такая связанная вода не происходит от молекул воды, которые образуют кристаллическую решетку. Содержание воды, обусловленное такой связанной водой, обычно составляет 1% или мснсс. предпочтительно 0,2% или менее. Безводные кристаллы по настоящему изобретению по существу не имеют прироста веса из-за поглощения влаги при хранении, например, при относительной влажности 83% при температуре 25°С в течение 30 суток. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все безводные кристаллы, которые имеют прирост веса на 1,0% или менее при измерении в условиях, по существу таких же, как вышеупомянутые. Предпочтительные кристаллы по настоящему изобретению имеют прирост веса 0,5% или менее, более предпочтительно 0,2% или менее, при измерениях, производимых в вышеупомянутых условиях.

Не претендуя на какую-либо конкретную теорию, полагают, что причина существования многочисленных безводных кристаллов вышеупомянутого соединения с отличимыми степенями гигроскопичности заключается в том, что в зависимости от условий сушки могут возникать различия в структуре поверхности, то есть в неравномерности поверхности, а также в диаметре и числе микропор или в других характеристиках. Например, когда стадию сушки осуществляют при низкой температуре, образуются микропоры за счет неровностей на поверхности кристаллов вследствие дегидратации поверхностей и диффузии и миграции молекул воды из внутренних частей, что приводит к образованию легких кристаллов с неровными поверхностями, которые имеют высокую степень гигроскопичности. С другой стороны, когда сушку проводят при высокой температуре, вследствие быстрой дегидратации может происходить разрушение или повторная кристаллизация с частичным плавлением кристаллов, что приводит к образованию тяжелых кристаллов с гладкими поверхностями, и получаются кристаллы с низкой степенью гигроскопичности. Однако, понятно, что объем настоящего изобретения не ограничен с точки зрения структур поверхностей кристаллов или подобных вышеупомянутых факторов.

Настоящее изобретение далее пояснено более конкретно с помощью примеров. Однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами.

Пример 1. Десять граммов гидрата соединения (1) |Н-(2.6-димстилфснил)-2-(2-оксо-1пирролидинил)] ацетамида (содержание воды: 13,2%, метод Карла Фишера) сушили при давлении 35-45 мм рт. ст. и при температуре сушки 110-120°С в течение 9 ч с получением 8,5 г безводных кристаллов по настоящему изобретению. Для сравнения гидрат сушили при более низкой температуре 60 - 70°С подобным образом и получили безводные кристаллы с высокой степенью гигроскопичности (безводные кристаллы, описанные выше в (в)).

Безводные кристаллы просеивали с использованием сита 60 меш. Пробу просеянных кристаллов весом один грамм хранили в условии постоянной влажности в эксикаторе (20°С, относительная влажность 85 % над насыщенным раствором KCl) для оценки степеней гигроскопичности кристаллов. В табл. 1 показаны отношения прироста веса, наблюдаемого в данном эксперименте (отношения прироста веса рассчитывали на основе кристаллов, имеющих наивысшую степень гигроскопичности, и 1 обозначены кристаллы с наивысшей степенью гигроскопичности).

Таблица 1

Период времени	1 неделя	2 недели
Отношение прироста веса	0,020	0,185

Пример 2. Двадцать граммов вышеуказанного гидрата соединения (1) сушили при давлении 40 мм рт. ст. и при температуре сушки 110 120°С в течение 9 ч с получением 17,0 г безводных кристаллов по настоящему изобретению. Безводные кристаллы просеивали с использованием сита 60 меш. Пробу просеянных кристаллов весом один грамм хранили в условии постоянной влажности в эксикаторе (20°С, относительная влажность 85 % над насыщенным рас7 твором KCl) для оценки степеней гигроскопичности кристаллов. В табл. 2 показаны отношения прироста веса.

Таблица 2

Период времени	1 неделя	2 недели
Отношение прироста веса	0,173	0,460

Пример 3. Безводные кристаллы соединения (1), которые были получены способом по примеру 1 и соответствовали вышеуказанному случаю (в), просеивали с использованием сита 60 меш. Пробу просеянных кристаллов весом двенадцать граммов сушили при температуре сушки 110-120°C и непрерывно отбирали пробы кристаллов весом 1 г. Эти пробы выдерживали в условии постоянной влажности в эксикаторе (20°C, относительная влажность 85% над насыщенным раствором KCl), для оценки степеней гигроскопичности кристаллов. Из приведенных ниже результатов очевидно, что путем продолжительной термообработки безводные кристаллы с высокой степенью гигроскопичности превращались в безводные кристаллы по настоящему изобретению, имеющие низкую степень гигроскопичности.

Таблица 3

Время, ч	0	8	16	24	32
Отношение прироста веса	1,00	0,13	0,15	0,09	0,08

Безводные кристаллы по настоящему изобретению по существу не поглощают влагу при хранении в течение продолжительного периода времени в условиях высокой влажности. Поэтому, когда их используют для производства медикаментов, которые включают соединение с вышеприведенной общей формулой в качестве активного ингредиента, можно получить продукты, имеющие постоянное содержание активного ингредиента. Способ по настоящему изобретению полезен, так как он позволяет получать вышеуказанные безводные кристаллы в крупном масштабе с превосходной воспроизводимостью.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Безводный кристалл соединения, представленного формулой R²-CH₂CONH-R\ где R¹представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу и R² надставляет замещенную или незамещенную 2-оксо-1пирролидинильную группу, отличающийся тем, что указанный кристалл по существу не обладает гигроскопичностью.
2. Кристалл по п.1, который имеет прирост веса 1% или менее при хранении при относительной влажности 83% при температуре 25°C в течение 30 суток.
3. Кристалл по п.1 или 2, в котором соединение представлено следующей формулой
4. Способ получения безводного кристалла соединения, представленного формулой R²CH₂CONH-R\ где R¹ представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу и R² представляет шмещенную или незамещенную 2-оксо-1-пирролидинильную группу, который по существу не обладает гигроскопичностью; включающий стадию сушки кристалла указанного соединения при температуре 80°С или выше при пониженном давлении.
5. Способ получения безводного кристалла по п.З, в котором указанный безводный кристалл имеет прирост веса 1% или менее при хранении при относительной влажности 83% при температуре 25°C в течение 30 суток.
6. Способ по п.4 или 5, который включает стадию сушки содержащего воду кристалла указанного соединения.
7. Способ по и. 6, в котором содержание воды в водосодержащем кристалле составляет 20% или менее.
8. Способ по любому из пп.4-7, в котором стадию сушки проводят при температуре в интервале от 110 до 120°С.
9. Способ по любому из пп.4-8, в котором пониженное давление составляет 50 мм рт. ст. или ниже.
10. Способ по любому из пп.4-9, в котором соединение представлено следующей формулой
11. Безводный кристалл соединения, представленного формулой R²-CH₂CONH-R\ где R¹представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или же замещенную или незамещенную фенильную группу и R² представляет замещенную или незамещенную 2оксо-1-пирролидинильную группу, который по существу не обладает гигроскопичностью, полученный способом, включающим стадию сушки кристалла указанного соединения при температуре 80°C или выше и при пониженном давлении.
12. Кристалл по п.11, который имеет прирост веса 1% или менее при хранении при относительной влажности 83 % при температуре 25°C в течение 30 суток.
13. Кристалл по п.11 или 12, где соединение представлено следующей формулой
14. Применение кристалла по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, содержащего в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой R²CIECONH-R¹. где R¹ представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу и R² представляет замещенную или незамещенную 2-оксо-1-пирролидинильную группу.
15. Кристалл по любому из пп.1-3, полезный для производства медикамента, содержащего в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой R²-CH₂CONHR¹, где R¹ представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу и R²представляет замещенную или незамещенную 2оксо-1-пирролидинильную группу.
16. Лекарственное средство, обладающее активностью, повышающей познавательную способность, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой R²-CH₂CONH-R\ где R¹ представляет замещенную или незамещенную пиридильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу и R² представляет замещенную или незамещенную 2-оксо-1-пирролидинильную группу, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит кристалл по любому из пп. 1-3.