DK200800040U3 - Lægemiddel og kosttilskud med indhold af stabiliseret ubiquinol i beskyttende pakning. - Google Patents

Description

DK 2008 00040 U3

Titel: Lægemiddel oa kosttilskud med indhold af stabiliseret ubiauinol i beskyttende pakning

Den foreliggende frembringelse angår et lægemiddel eller et kosttilskud med indhold af stabiliseret ubiquinol.

Ubiquinol, hvis kemiske betegnelse er 2,3-demethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinol, er et naturligt forekommende stof, som findes i alle eukaryo-tiske celler, nærmere betegnet i cellernes mitochondrier. Ubiquinol er et coen-zym, som deltager i den såkaldte elektrontransportkæde i mitochondriernes membran.

Det menneskelige legeme fremstiller imidlertid ikke altid en tilstrækkelig mængde ubiquinol, og ubiquinol må derfor under visse omstændigheder tilføres udefra. Det har således vist sig, at en række sygdomme såsom kredsløbsforstyrrelser, mindsket pumpetryk af hjertet og forhøjet blodtryk kan lindres gennem indtagelse af ubiquinol. Endvidere har ubiquinol en gavnlig virkning på degenerative forandringer af hjernen og modvirker ældning, det bevirker mindre træthed og stærkere immunforsvar samt virker som antioxidant. Naturlige fødevarer indeholder sædvanligvis både ubiquinol og ubiquinon, som bortset fra redoxfor-holdet er ens. Optagelse af ubiquinon ved fordøjelsen er mindre end optagelsen af ubiquinol. I det intermediære stofskifte dannes ubiquinol på grundlag af ubiquinon, men denne proces er ligeledes begrænsende for kroppens udnyttelse af ubiquinon. Det er derfor af betydning at frembringe et lægemiddel eller et kosttilskud, som har et højt indhold af biotilgængelig ubiquinol. Holdbarhed af et lægemiddel eller et kosttilskud med indhold af ubiquinol bestemmes således af den hastighed, hvormed ubiquinol i produktet omdannestil ubiquinon.

Omdannelse af ubiquinol til ubiquinon fremmes af varme, lys og oxiderende forbindelser, herunder oxygen. For at beskytte ubiquinol i lægemidler eller kosttilskud mod oxidation er det nødvendigt at udvikle en fremgangsmåde, der gør det muligt at tilvirke produktet ved lav temperatur, uden væsentlig påvirkning af lys, tilnærmet fri for oxygen og med iblanding af reducerende stoffer.

2 DK 2008 00040 U3

Forhandling af ubiquinol som lægemiddel eller kosttilskud sker som oftest i form af bløde gelatinekapsler. Disse indeholder en opløsning af ubiquinol i fedt. En typisk pakning er blistre, der kan være fremstillet af laminat med indhold af polymerer samt aluminium. Tæthed af pakningen i forhold til luftarter og lys har væsentlig betydning for holdbarhed af ubiquinol.

Det er kendt at fremstille bløde gelatine kapsler med indhold af ubiquinol og ubi-quinon. Således beskriver US 6.740.338 B1 en fremgangsmåde til produktion af kapsler med indhold af ubiquinol og ubiquinon i en dispersion. Ved iblanding af flere reduktionsmidler omdannes ubiquinon delvis til ubiquinol. På tilsvarende måde beskriver US 2005/0070481 A1 en metode til fremstilling afen olie-i-vand emulsion, der omfatter ubiquinol sammen med en emulgator og et reducerende stof. US 2005/0147598 A1 omhandler en blanding af ubiquinol samt fedt og po-lyglycerolfedtsyreester, der modvirker oxidation af ubiquinol til ubiquinon. I dette tilfælde anvendes tillige nitrogen, som lægges oven på blandingen for at beskytte mod oxygen i den omgivende luft. Pakning kan blandt andet ske i blistre eller glas. I US 2006/0073131 A1 anføres, at en blanding med høj biotilgængelighed skal indeholde mindst 95% ubiquinol og højst 5% ubiquinon. Der fremstilles i dette tilfælde bløde gelatinekapsler med indhold afolie, eller tabletter. Oxidation af ubiquinol til ubiquinol hæmmes ved iblanding af antioxidanter. Endvidere gengiver US 2007/0104701 A1 en fremgangsmåde, hvor ubiquinol blandes med fedt, ascorbinsyre og polyglycerolfedtsyreester i bløde gelatinekapsler. Endelig fremgår det af US 2007/0184040 A1, at en blanding af ubiquinol med et højt-smeltende fedtstof giver mulighed for at fremstille tabletter med lang holdbarhed.

Det nye ved frembringelsen består i, at vekselvirkningen mellem en række forhold under fremstilling og pakning udnyttes til at skabe et stabilt produkt som lægemiddel eller kosttilskud.

I en foretrukken udførelsesform foreligger lægemidlet eller kosttilskuddet som bløde gelatine-kapsler. Herved er det muligt at indtage en mængde ubiquinol, som svarer til behovet i det intermediære stofskifte.

3 DK 2008 00040 U3

Ubiquinol foreligger i lægemidlet eller kosttilskuddet i en mængde, som tilvejebringer 30 til 100 mg ubiquinol i en blød gelatinekapsel, svarende til en koncentration på ca. 2-20 vægtprocent, fortrinsvis ca. 4 - 15 vægtprocent ubiquinol i lægemidlet eller kosttilskuddet. Som bestanddel af lægemidlet eller kosttilskuddet har ubiquinol et indhold af urenheder i form af ubiquinon eller ubichrominol, der svarer til i alt 0 til 3 vægtprocent af den anvendte mængde af ubiquinol, fortrinsvis 0 til 2 vægtprocent af den anvendte mængde af ubiquinol.

Idet ubiquinol er opløselig i fedt, anvendes det fortrinsvis i form afen dispersion, hvor ubiquinol og andre ingredienser er opløst eller dispergeret i fedt, som er acceptabel i lægemidler eller kosttilskud. Tilvirkning af frembringelsen må ske ved lav temperatur, hvorfor det anvendte fedt af vegetabilsk eller animalsk oprindelse må være flydende ved en temperatur på mellem 0 og 10°C, fortrinsvis mellem 0 og 5°C. Koncentration af fedt udgør fra ca. 40 til ca. 75 vægtprocent, fortrinsvis ca. 50 til ca. 65 vægtprocent af lægemidlet eller kosttilskuddet.

Stabilisatorer indgår i frembringelsen med det formål at muliggøre iblanding af ingredienser, der kan hæmme oxidation og således forlænge holdbarheden. Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere er velegnede som stabilisatorer i denne sammenhæng. Stabilisatorer er til stede i koncentrationer på 0,01 til 0,50 vægtprocent, fortrinsvis 0,02 til 0,25 vægtprocent af lægemidlet eller kosttilskuddet.

Antioxidanter ifølge frembringelsen er stoffer, der modvirker oxidation af ubiquinol til ubiquinon under lagring af produktet. Særlig betydningsfulde er antioxidanter, som kan vekselvirke. Således indebærer frembringelsen, at der tilsættes både tocopherol og ascorbinsyre som antioxidanter.

Fedt i denne frembringelse indeholder en vis mængde naturlig, opløst oxygen. Den opløste oxygen fremmer omdannelse af ubiquinol til ubiquinon og nedsætter således holdbarheden. Ved at gennemblæse fedt med nitrogen ved en temperatur på under 10°C er det muligt at fortrænge oxygen og erstatte det med nitrogen. Endvidere påføres et lag nitrogen i forbindelse med iblanding af ubiqui- 4 DK 2008 00040 U3 nol, stabilisatorer og antioxidanter, ligesom der tilføres nitrogen i forbindelse med omrøring eller pumpning.

Blanding ifølge frembringelsen påfyldes bløde gelatinekapsler. Sammensætning af skal til bløde gelatinekapsler omfatter gelatine med tilsætning af glycerol som blødgører samt sort farvestof, der virker som en barriere mod lys. Brug af sort farvestof gør det muligt at opnå beskyttelse mod lys med forskellig bølgelængde. Titandioxid anvendes med det formål at lukke porer i bløde gelatinekapsler. Lys sammen med oxygen kan nedsætte holdbarhed af produktet, idet lyset fremmer omdannelse af ubiquinol til ubiquinon ved oxidation. Endvidere kan der ske en videre omdannelse af ubiquinon til det uønskede stof ubichrominol. Fremstillingen af kapsler indebærer, at draber af blandingen indesluttes i en film af gelatine med tilsætning af glycerol og sort farvestof. Dette trin i fremstillingen sker ved en temperatur på mellem 0 og 12°C, fortrinsvis 0 og 5°C for at nedsætte omdannelse af ubiquinol til ubiquinon.

Emballage til lægemiddel eller kosttilskud kan være blister eller andre materialer med begrænset gennemtrængelighed af oxygen. Et blister omfatter en underfilm, hvori der ved dybtræk laves fordybninger til produktet, samt en overfilm, der virker som forsegling. Underfilm og overfilm tilvirkes på grundlag af folie. For at beskytte produktet mod oxidation anvendes materiale, som har lav gennemtrængelighed for oxygen. Materialet skal tillige være egnet til kontakt med lægemidler eller kosttilskud. Særlig gode egenskaber har laminater og sammensætning af laminater, der øver den fornødne beskyttelse. Eksempler på anvendelse af laminater er følgende:

Overfilm: Grundfilm af PVC med en tykkelse på 200 til 300 pm, fortrinsvis 240 til 260 pm og påført en belægning af PVDC med en tykkelse på 50 til 85 pm, fortrinsvis 65 til 80 pm.

Underfilm: Laminat af polyamid, aluminium og PVC samt lim af polyurethan. Polyamid anvendes i en tykkelse på 0,005 til 0,050 mm, fortrinsvis 0,020 til 0,030 5 DK 2008 00040 U3 mm. Aluminium udgør fra 0,010 til 0,080 mm, fortrinsvis 0,040 til 0,050 mm. PVC har en tykkelse på fra 0,010 til 0,090 mm, fortrinsvis 0,050 til 0,070 mm.

Fremstilling af lægemiddel eller kosttilskud I denne frembringelse anvendes under hele tilvirkningen lavere temperatur end sædvanligt, ligesom den særlige stabilitet fremmes ved anvendelse af nitrogen i de enkelte procestrin. Dispersionen fyldes i bløde gelatinekapsler, der tørres, pakkes i blistre og lægges i æsker.

Fedt gennemblæses med nitrogen, og der påføres nitrogen i et lag over fedtet. Herefter tilsættes ubiquinol, som opløses i fedtet. Endvidere iblandes stabilisatorer, og endelig tilsættes antioxidanter. Blandingen omrøres ved høj hastighed indtil der er dannet en stabil dispersion. Nitrogen tilføres under processen for at modvirke omdannelse af ubiquinol til ubiquinon. Gelatine, blødgører, vand og sort farvestofsamt titandioxid blandes, hvorefter dråber af dispersionen omsluttes af gelatineblandingen. De fremkomne bløde gelatinekapsler tørres og lægges i blistre, der forsegles. Under pakning tilføres til stadighed nitrogen til pakningen. Endelig pakkes de færdige blistre i lystætte æsker, der lukkes.

Eksempler

Procentværdierne i eksemplerne er angivet i vægtprocent af den totale sammensætning.

Eksempel 1

Der fremstilles bløde gelatinekapsler som beskrevet ovenfor med følgende sammensætning: 4% 63% 0,9% ubiquinol kokosolie, fraktioneret polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere 6 DK 2008 00040 U3 ascorbinsyre 0,1% blandede tocopheroler 0,3% gelatine 17% glycerol 8% 5 vand 2% sort farvestof 4% titandioxid 0,7%

Eksempel 2 10 På tilsvarende måde som beskrevet ovenfor fremstilles nedenstående bløde gelatinekapsler: ubiquinol 14% 15 kokosolie 53% polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere 0,9% ascorbinsyre 0,1% blandede tocopheroler 0,3% gelatine 18% 20 glycerol 7% vand 2,7% sort farvestof 4 %

Claims (5)

7 DK 2008 00040 U3 BRUGSMQDELKRAV

1. Lægemiddel eller kosttilskud med indhold af stabiliseret ubiquinol med en renhed på 97- 100 vægtprocent af den anvendte mængde, som er nyt ved, at det består af bløde gelatinekapsler med indhold af ubiquinol i dispersion af fedt, som er af vegetabilsk eller animalsk oprindelse og som er flydende ved 0 til 10°C, hvor koncentrationen affedt udgør 40 - 75 vægtprocent beregnet på lægemidlets eller kosttilskuddets samlede vægt, i en mod lys og oxygen beskyttende emballage.

2. Lægemiddel eller kosttilskud ifølge krav 1, som er nyt ved, at det indeholder stabiliseret ubiquinol i en koncentration på 2 - 20 vægtprocent af lægemidlets eller kosttilskuddets samlede vægt.

3. Lægemiddel eller kosttilskud ifølge krav 1, som er nyt ved, at det indeholder stabiliseret ubiquinol i en koncentration på 4- 15 vægtprocent af lægemidlets eller kosttilskuddets samlede vægt.

4. Lægemiddel eller kosttilskud ifølge ethvert af de foregående krav, som er nyt ved, at ubiquinol foreligger i form af en dispersion, der er tilvirket ved lav temperatur, uden tilgang af lys, med tilsætning af antioxidanter og gennemblæst med nitrogen.

5. Lægemiddel eller kosttilskud ifølge ethvert af kravene 1 til 4, som er nyt ved, at det omfatter 4-15 vægtprocent ubiquinol, 40 - 75 vægtprocent fedt, 0,05 - 0,20 vægtprocent ascorbinsyre, 0,1 til 0,5 vægtprocent blandede to-copheroler, 15-25 vægtprocent gelatine, 5-10 vægtprocent glycerol, 1 - 5 vægtprocent vand, 1 - 7 vægtprocent sort farvestof og 0 - 2 vægtprocent titan-dioxid samt om ønsket yderligere sædvanlige hjælpe- og tilsætningsstoffer, idet procentangivelserne er beregnet på den samlede vægt af lægemidlet eller kosttilskuddet.