CN113874001B - 包含抗坏血酸盐形式的维生素c的维生素和矿物质软胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种组合物，优选膳食或药物组合物，其包含以下或由以下组成：维生素(a)和任选地矿物质(b)以及药物上或膳食上合适的载体，如营养素DHA和/或EPA(c)，它们被封装在软明胶如牛、猪、植物和琥珀酰化的明胶壳中，其中维生素包括维生素C并且所述维生素C至少部分地为抗坏血酸盐的形式，所述抗坏血酸盐例如但不限于抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁。

Description

包含抗坏血酸盐形式的维生素C的维生素和矿物质软胶囊 制剂
技术领域
本发明涉及药物或膳食单位剂量软胶囊，其主要由以下组成：维生素，其中抗坏血酸已被抗坏血酸盐(优选抗坏血酸钙)替代，以及任选的矿物质化合物和药物或膳食上合适的载体(例如二十二碳六烯酸ω3(DHA)和/或二十碳五烯酸ω3(EPA))。
背景技术
软胶囊的应用越来越广泛，包括处方药、消费者健康、维生素和矿物质补充剂。
制造软胶囊产品的方法分五个阶段进行：制备壳物质、制备填充材料、封装过程、干燥和精加工(参见，例如Hutchison KG,Ferdinando J.“Soft capsules”.In:Aulton ME,Taylor KMG.Aulton′s pharmaceutics:the design and manufacture ofmedicine.Elsevier Health Sciences 2013,第597-610页)。
习惯上，外壳(“壳”)由明胶、增塑剂和水制成。壳配方中可以包括任选地材料，例如遮光剂、着色剂、调味剂、甜味剂和防腐剂。这种材料成形为这样的壳，该壳形成胶囊的最外层并容纳内部的填充材料，该材料通常包含API或营养素以及用于填充壳本身的赋形剂(“填充物”)。
与软胶囊性能相关的常见挑战之一是胶囊易碎，尤其是在软胶囊明胶复合维生素/复合矿物质胶囊中。胶囊制造商通常将胶囊的这种性能不佳与制造过程或储存条件联系起来。然而，壳或填料制剂的成分也可能在这种现象中起作用。
防止脆性的关键通常与保持胶囊壳的最佳延展性有关，尽管其他因素(例如包装、储存和/或运输过程中的填充物压力和冲击)也起作用。
壳材料的弹性和延展性通常与明胶的类型——来源、变性方法的类型、分子量、凝胶强度，增塑剂的类型和量以及颜料的含量(如二氧化钛的含量)有关，其中众所周知，高含量的二氧化钛通常与较高的脆性风险有关。
此外，壳材料的弹性和延展性也与胶囊壳的水分含量有关。在这个意义上并且以恒定的方式，壳配方的水从壳材料迁移到环境中。在封装机器上新形成的软胶囊显示出的水分含量为35-40％(重量比；重量/重量)。在干燥过程中，空气渗透壳，将水向外移动到软胶囊表面，在第一次或动态干燥过程中将初始含水量降低至20-25％(重量/重量)，在第二次或静态干燥过程中降低至10-15％(重量/重量)(参见，例如Gullapalli RP.Softgelatin capsules(softgels).J Pharm Sci.2010；99(10):4107-48)，其中如果胶囊失去过多水分(过度干燥)，它们倾向于变脆。这种现象在储存过程中也会发生。为了最大程度地减少水分迁移，可以优化以下因素：如封装过程中的明胶老化、明胶带厚度和使用的润滑剂，并可以进一步控制干燥和储存条件(温度、湿度和气流条件)。事实上，在寒冷的冬季月份，供暖系统会将空气干燥至15％至20％的相对湿度。公开暴露在这种干燥空气中的胶囊会在几分钟内失去水分，变脆。在这些条件下，便携式工业加湿器可用于将相对湿度保持在45％至50％的最佳范围内。对打开的胶囊纸盒使用可重复密封的袋扎带将使操作员在封装室内时更容易保护胶囊。因此，很明显，制造和储存条件会影响软胶囊的脆性。
此外，壳配方的游离水可以迁移到填充物。填充物中存在吸湿性化合物(通过吸收或吸附从周围吸收水分)可通过降低壳材料的弹性或增加内部压力来促使胶囊变脆。因此，重要的是要认识到配方参数在整个胶囊性能(包括其变脆的趋势)中也起着重要作用。
总之，许多配方参数会影响原材料和胶囊本身的机械性能。需要在胶囊制造领域拥有丰富的经验来确定影响胶囊性能的核心基本特性。因此，重要的是，制造商也必须了解并严格检查这些参数，以提高软胶囊的性能。
本发明面临的技术问题是确定对软胶胶囊的脆性具有显著影响并解决该问题的其他制剂参数。
附图说明
图1.这些图说明了实施例中用于评估软明胶胶囊脆性的内部测试。该方法包括将每个胶囊放置在金属测试平台上，使接缝始终与板平行(图1A)。甲基丙烯酸酯管的放置方式使胶囊在管中居中(图1B)。将砝码放置在平台上并放置在其顶部(图1C)，然后打开平台使砝码落在胶囊上(图1D)，在砝码落下后，检查胶囊的完整性(图1E和图1F)。
具体实施方式
通过参考本发明的优选实施方案的以下详细描述以及其中包括的实例，可以更加容易地理解本发明。
如本文所用，术语“药物组合物”是指适用于处方药和OTC药物并且仅可从医生、药房或药店获得的组合物。
如本文所用，术语“膳食组合物”是指这样一种组合物，其用于用额外的营养元素补充常规食物摄入以提高生活质量，并且其可在杂货店或超市中无需处方而自由购得，而不仅仅只能在药店中购得。
如本文所用，药物或膳食组合物以软明胶胶囊(softgel gelatin capsules)的形式配制。
本发明面临的问题是确定软明胶复合维生素/复合矿物质胶囊中普遍脆性问题的潜在根本原因，并确定该问题的解决方案。
有趣的是，如实施例1所示，使用标准复合维生素/复合矿物质制剂和由其衍生的不同批次——不含维生素C或含有抗坏血酸形式或抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钙)形式的维生素C进行脆性测试表明，这些标准产品的脆性可以通过从配方中去除维生素C或通过用抗坏血酸盐(如抗坏血酸钙)形式的维生素C来源代替抗坏血酸来避免。本实施例中测试和示出的其他替代物均未对测试的此类组合物的脆性产生真实且持久的影响。此外，与壳配方(明胶类型、增塑剂类型和增塑剂用量)、封装工艺参数(明胶带厚度和润滑剂类型)和干燥条件(气流、温度和湿度)相关的任何变化都解决了这些产品的脆性问题。此外，在本说明书的实施例2中进行和详述的实验得出以下结论：从软胶囊的填充物制剂中去除抗坏血酸形式的维生素C避免了与多种维生素衍生产品相关的脆性问题。实施例中测试和示出的其他替代物均未对测试的此类组合物的脆性产生真实且持久的影响。
因此，本文提供的结果表明抗坏血酸与填充物的其他成分相互作用，削弱了壳而产生易碎的胶囊。使用抗坏血酸盐形式的维生素C可最大限度地减少这些相互作用，避免包膜受损及其随之而来的脆性。
因此，本发明的一方面提供一种组合物，优选膳食或药物组合物，其包含以下或由以下组成：维生素(a)和任选地矿物质(b)以及药物上或膳食上合适的载体，如营养素DHA和/或EPA(c)，它们被封装在软明胶如牛、猪、植物和琥珀酰化的明胶壳中，其中维生素包括维生素C并且所述维生素C至少部分地为抗坏血酸盐的形式，所述抗坏血酸盐例如但不限于抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁。
特别地，本发明的第一方面提供一种组合物，优选膳食或药物组合物，其包含以下或由以下组成：维生素(a)和任选地矿物质(b)以及药物上或膳食上合适的载体，如营养素DHA和/或EPA(c)，它们被封装在软明胶中，其中在最终膳食或药物组合物中用于提供维生素C的原料为抗坏血酸盐的形式且不为抗坏血酸的形式，所述抗坏血酸盐为，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，如抗坏血酸镁。在这个意义上，应注意，在本发明中，用于在最终膳食或药物组合物中引入维生素C的原始来源、原材料必须至少部分是抗坏血酸盐，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁。优选地，存在于最终膳食或药物组合物中的维生素C的原始来源必须至少10％(重量/重量)是抗坏血酸盐，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁，其中该重量百分比通过确定抗坏血酸盐的量相对于用于引入最终膳食或药物组合物中存在的维生素C的原材料中存在的抗坏血酸盐和抗坏血酸的总量之和来计算。更优选地，存在于最终膳食或药物组合物中的维生素C的原始来源、原材料必须至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(重量/重量)为抗坏血酸盐，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁，其中这些重量百分比通过确定抗坏血酸盐的量相对于用于引入最终膳食或药物组合物中存在于的维生素C的原材料中存在的抗坏血酸盐和抗坏血酸的总量之和来计算。还更优选地，用于在最终膳食或药物组合物中引入维生素C的原始来源、原材料是基本上纯的，超过80％，更优选超过90％、95％、96％、97％、98％或99％的纯抗坏血酸盐，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁。
抗坏血酸钙是分子式为CaC12H14O12的化合物。它是抗坏血酸的钙盐，一种矿物抗坏血酸盐。它有大约10质量％的钙。作为食品添加剂，它的E编号为E 302。它在欧盟、美国和澳大利亚和新西兰被批准用作食品添加剂。
因此，本发明的第一方面的组合物包含维生素C并且可以进一步包含其他维生素、矿物质或其他类型的营养素，只要用于产生最终膳食或药物组合物中存在于的维生素C的原材料，或最终膳食或药物组合物中存在于的维生素C，基本上以抗坏血酸盐(如上文所定义)的形式存在，并且其中此类膳食或药物组合物可进一步由以下至少一种或其任何混合物组成或包含以下至少一种或其任何混合物：例如，维生素A(即视黄醇棕榈酸酯或β-胡萝卜素)、维生素B1(即硫胺素或硝酸硫胺素)、维生素B2(即核黄素)、维生素B3(即烟酰胺)、维生素B5(即泛酸或泛酸钙)、维生素B6(即吡哆醇或盐酸吡哆醇)、维生素B9(即叶酸或甲基四氢叶酸钙(Metafolin))、维生素B12(即氰钴胺)、维生素H(即生物素)、维生素D(即维生素D3)、维生素E(即DL-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚或天然D-α-生育酚)、维生素K、胆碱(即酒石酸氢胆碱)、铁(即羰基铁、富马酸亚铁或硫酸亚铁)、碘(即碘化钾或碘酸钾)、镁(即氧化镁)、锌(即氧化锌或硫酸锌)、硒(即硒酸钠)、铜(即氧化铜或硫酸铜)、锰(即硫酸锰)、钙(即磷酸钙或碳酸钙)、铬(即氯化铬或吡啶甲酸铬)、钼(即钼酸钠或钼酸铵)、氟化物(即氟化钙)、氯化物、钾、钠、DHA(即DHA鱼油乙酯、DHA鱼油甘油三酯或DHA藻类)和/或EPA(即DHA鱼油乙酯、DHA鱼油甘油三酯或DHA藻类)。此类维生素、矿物质和其他营养素可从本领域技术人员已知的来源商购获得。
优选地，本发明的膳食或药物组合物由以下组成或包含以下：以抗坏血酸盐形式的维生素C，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁(如上所述)，以及至少一种其他维生素，其选自维生素A(例如β-胡萝卜素)、维生素B1(例如硫胺盐)、维生素B2(例如核黄素)、维生素B3(例如烟酰胺)、维生素B5(例如泛酸盐)、维生素B6(例如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如α-生育酚乙酸酯)、维生素B9(如叶酸或甲基四氢叶酸(Metafolin acid))和维生素H(如生物素)，或其任何组合。
还优选地，根据本发明的药物或膳食组合物由以下组成或包含以下：维生素(a)，其选自抗坏血酸盐形式的维生素C，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁；以及至少一种其他维生素，其选自维生素A(例如视黄醇棕榈酸酯和β-胡萝卜素)、维生素B1(例如硫胺盐)、维生素B2(例如核黄素)、维生素B3(如烟酰胺)、维生素B5(如泛酸盐)、维生素B6(如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如DL-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚或天然D-α-生育酚)、维生素B9(如叶酸)和维生素H(如生物素)，或它们的任何组合。
在本发明第一方面的进一步优选实施方案中，药物或膳食组合物包含一种或多种矿物质或营养素，其选自以下至少一种：铁(例如富马酸亚铁)、碘化物(优选为碘酸钾)、镁(优选为氧化镁)、锌(优选为氧化锌)、亚硒酸盐(例如亚硒酸钠)和铜(优选为硫酸铜)，或它们的任何组合。
在本发明第一方面的另一个优选实施方案中，药物或膳食组合物包含矿物质，其选自铁(作为羰基铁)、碘化物(优选为碘化钾)、钙(优选为碳酸钙)、镁(优选为氧化镁)、锌(优选为氧化锌)和铜(优选为氧化铜)，或它们的任何组合。
更优选地，根据本发明的膳食或药物组合物包含抗坏血酸盐形式的维生素C，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁，以及至少一种其他维生素，其选自维生素A(例如β-胡萝卜素)、维生素B1(例如硫胺盐)、维生素B2(例如核黄素)、维生素B3(例如烟酰胺)、维生素B5(例如泛酸盐)、维生素B6(如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如α-生育酚乙酸酯)、维生素B9(如叶酸或甲基四氢叶酸)，和维生素H(如生物素)；并且其中此类药物或膳食组合物进一步包含矿物质，其选自铁(作为富马酸亚铁)、碘化物(优选为碘酸钾)、镁(优选为氧化镁)、锌(优选为氧化锌)、亚硒酸盐(例如亚硒酸钠)和铜(优选为硫酸铜)，或它们的任何组合。
还优选地，在本发明的第一方面的另一优选实施方案中，所述药物或膳食组合物由以下组成或包含以下：维生素(a)，其选自抗坏血酸盐形式的维生素C，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁，以及至少一种选自以下的其他维生素：维生素A(例如视黄醇棕榈酸酯和β-胡萝卜素)、维生素B1(例如硫胺盐)、维生素B2(例如核黄素)、维生素B3(例如烟酰胺)、维生素B5(例如泛酸盐)、维生素B6(如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如DL-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚或天然D-α-生育酚)、维生素B9(如叶酸)，和维生素H(如生物素)；并且其中此类药物或膳食组合物进一步包含选自以下的矿物质：铁(作为羰基铁)、碘化物(优选为碘化钾)、钙(优选为碳酸钙)、镁(优选为氧化镁)、锌(例如氧化锌)和铜(优选为硫酸铜和/或氧化铜)，或它们的任何组合。
因此，本发明的剂型中可使用不同量的多种维生素和矿物质，其对于矿物质和/或维生素缺乏的任何人来说是优选安全的，例如但不限于，孕妇、哺乳期妇女或试图怀孕的有生育潜力的妇女，只要维生素包括维生素C，并且用于生产膳食或药物组合物中存在的维生素C的原材料，或最终膳食或药物组合物中存在的维生素C是抗坏血酸盐的形式，例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁。
应注意，多种脂肪和油可用作本发明的膳食或药物组合物的营养素的载体。这些脂肪或油包括例如橄榄油、菜籽油、棕榈油、椰子油、葵花籽油、花生油、植物油、卵磷脂、鱼油、棉籽油、大豆油、猪油、甘油单酯、甘油二酯、黄油、人造黄油，和其他动物、植物和海洋脂肪，和乳脂，蜡如蜂蜡，其可从本领域技术人员已知的来源商购获得，以及它们的混合物。植物油是用于本发明的食品棒的优选脂肪。优选地，可以使用DHA(二十二碳六烯酸ω)或EPA。此外，这些化合物充当营养素。DHA是儿童大脑和眼睛发育所必需的长链脂肪酸，可以包含约10至约300毫克作为本发明剂型的成分，其中优选约100至200毫克，约150毫克对于孕妇、哺乳期妇女和试图怀孕的有生育潜力的妇女是最优选的。
另一方面，明胶是本发明软明胶壳的基本成分。用于制造软胶囊的起始明胶材料通过部分水解胶原材料(例如动物的皮肤、白色结缔组织或骨骼)而获得。根据用于获得明胶形式的胶原蛋白的热变性过程，明胶材料可归类为A型明胶，它是从牛骨、牛皮和猪皮的酸处理中获得的，其等电点介于pH 7和pH 9之间；和B型明胶，它是从牛骨和牛皮的碱处理中获得的，其等电点在pH 4.7和pH 5.2之间。A型和B型明胶的混合物可用于获得具有胶囊制造所需的粘度和凝胶强度特性的明胶。适用于胶囊制造的明胶可从密苏里州圣路易斯的Sigma Chemical Company商购获得。对于明胶和基于明胶的胶囊的一般描述，(参见，例如，Remington's Pharmaceutical Science，第16版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1980)，第1245页和第1576-1582页；以及1990年6月19日授予Borkan等人的美国专利第4,935,243号；这两个参考文献均通过引证的方式将其全部内容引入本文)。
最初制备的本发明胶囊的软明胶壳包含约20％至约60％(重量/重量)的明胶，更优选约25％至约50％(重量/重量)的明胶，和最优选约40％至约50％(重量/重量)的明胶。明胶可以是A型和B型，或它们的混合物，布卢姆(bloom)数为约60至约300。
增塑剂为本发明的软明胶壳的另一成分。引入一种或多种增塑剂来制备软明胶壳。由此获得的软明胶具有用作包封剂所需的柔韧特性。本发明有用的增塑剂包括甘油、山梨聚糖、山梨糖醇或类似的低分子量多元醇，以及它们的混合物。
最初制备的本发明的壳通常包含约10％至约35％(重量/重量)的增塑剂，优选约15％至约30％(重量/重量)的增塑剂，最优选约20％至约30％(重量/重量)的增塑剂。可用于本发明的优选增塑剂为甘油。
本发明的软明胶壳还包含水。不囿于任何理论，现认为水在与身体中遇到的胃肠液接触时有助于软明胶壳的快速溶解或破裂。
最初制备的本发明的壳通常包含约15％至约50％(重量/重量)的水，更优选约25％至约40％(重量/重量)的水，最优选约30％至约40％(重量/重量)的水。
可掺入软明胶壳的其他任选组分包括着色剂(包括彩色涂层)、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、香精和其他美观的组分。
本发明的组合物可以封装在任何常规的软明胶壳中，该软明胶壳能够在合理的时间段内基本上包含该组合物。本发明的软明胶壳可以通过以下方式制备：将适量的明胶、水、增塑剂和任何任选组分在合适的容器中结合并在加热至约65℃的同时搅动和/或搅拌，直至获得均匀溶液。然后，这种软明胶壳制剂可采用标准封装方法来封装所需量的填充物组合物以生产单片、气密的软明胶胶囊。将明胶胶囊制成所需的形状和大小，以便于吞咽。本发明的软明胶胶囊具有易于吞咽的合适尺寸并且通常含有约100mg至约2000mg的活性成分。软明胶胶囊和封装方法记载于P.K.Wilkinson等人，"Softgels:ManufacturingConsiderations",Drugs and the Pharmaceutical Sciences,41(Specialized DrugDelivery Systems),P.Tyle,编纂(Marcel Dekker,Inc.,New York,1990)第409-449页；F.S.Horn等人，"Capsules,Soft",Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,卷2,J.Swarbrick和J.C.Boylan,编纂(Marcel Dekker,Inc.,New York,1990)第269-284页；M.S.Patel等人,"Advances in Softgel Formulation Technology",ManufacturingChemist,卷60,第7期,pp.26-28(July 1989)；M.S.Patel等人,"Softgel Technology",Manufacturing Chemist,卷60,第8期,第47-49页(1989年8月)；R.F.Jimerson,"Softgel(Soft Gelatin Capsule)Update",Drug Development and Industrial Pharmacy(Interphex'86Conference),卷12,第8&9期,第1133-1144页(1986)；和W.R.Ebert,"SoftElastic Gelatin Capsules:A Unique Dosage Form",Pharmaceutical Technology,卷1,第5期,第44-50页(1977)；这些参考均通过引证的方式将其全部内容引入本文。所得软明胶胶囊可溶于水和胃肠液。在吞下胶囊后，明胶壳在胃肠道中迅速溶解或破裂，从而将药物活性物质从液体芯引入生理系统。
优选地，胶囊具有长方形或椭圆形形状以促进吞咽。在包含300至700mg组合活性成分的胶囊的情况下，椭圆形胶囊可为约10-28mm，优选20-26mm，特别是约25mm长，并且具有约5至11mm的直径，优选6-10mm，特别是8-9mm。
本发明的组合物可优选包含至少两种、三种、四种、五种或至少六种选自以下的营养素：铁(即羰基铁、富马酸亚铁或硫酸亚铁)、碘化物(即碘化钾或碘酸钾)、镁(即氧化镁)、钙(即碳酸钙)、锌(即氧化锌或硫酸锌)、亚硒酸铜(即硫酸铜或氧化铜)、DHA和EPA。此外，本发明的组合物可优选包含至少两种、三种、四种、五种或至少六种选自以下的维生素：维生素A(即视黄醇棕榈酸酯或β-胡萝卜素)、维生素B1(即硫胺素或硝酸硫胺素)、维生素B2(即核黄素)、维生素B3(即烟酰胺)、维生素B5(如泛酸或泛酸钙)、维生素B6(即吡哆醇或盐酸吡哆醇)、维生素B9(即叶酸或甲基四氢叶酸钙)、维生素B12(即氰钴胺素)、维生素H(即生物素)、维生素D(即维生素D3)、维生素E(即DL-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚或D-α-生育酚)、胆碱(即酒石酸胆碱)和维生素K。
更特别地，本发明的膳食或药物组合物包含+/-200％、150％或100％，优选+/-50％，更优选+/-40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％的以下配方R21和/或R22的成分，对于填充物组合物以mg/胶囊计，并且对于壳组合物以相对于壳全部组分的重量百分比计：
表1.配方R21和R22的定性和定量组成
在另一特别的实施方案中，本发明的膳食或药物组合物包含+/-200％、150％或100％，优选+/-50％，更优选+/-40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％的以下各配方G3、G5、G7或G8的成分(对于填充物组合物以mg/胶囊计，并且对于壳组合物以相对于壳全部组分的重量百分比计)：
表2配方G3、G5、G7和G8的定性和定量组成
本发明的任何剂型，除了必须以抗坏血酸盐形式配制的维生素C外，至少部分可以使用本领域技术人员已知的上述任何药学上可接受形式的维生素和/或矿物质(包括它们的盐)进行配制。例如，有用的药学上可接受的镁化合物包括硬脂酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁和硫酸镁。药学上可接受的铁化合物包括任何众所周知的二价铁(亚铁)或三价铁(三价铁)补充剂，例如硫酸亚铁、氯化铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁、酒石酸亚铁、铁-糖-羧酸盐复合物、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、谷氨酸亚铁、柠檬酸亚铁、焦磷酸亚铁、异柠檬酸胆碱亚铁(Ferrous cholinisocitrate)、碳酸亚铁等。
本发明的软胶囊中所使用的维生素和/或矿物质是优选推荐给缺乏矿物质和/或维生素的任何人(例如但不限于，孕妇妇女、哺乳期妇女或试图怀孕的有生育潜力的妇女)食用的那些。这些维生素和矿物质的使用量可有效增强矿物质和/或维生素缺乏的人的营养，例如但不限于，孕妇、哺乳期妇女或试图怀孕的有生育潜力的妇女或正在发育的胎儿或婴儿。
每种剂型可能含有一种或多种任意量的上述维生素、矿物质或其他营养素，该量可安全供缺乏矿物质和/或维生素的任何人食用，例如但不限于，孕妇、哺乳期妇女或试图怀孕的有生育潜力的妇女(即，不会对食用该食物棒的妇女造成伤害或对其正在发育的胎儿或哺乳期婴儿造成伤害的量)。
如上所述，优选根据本发明的剂型主要由以下组成：(a)由基于配方R21、R22、G3、G5、G7或G8的批次(lots)组成的复合维生素混合物，该剂型在填充物中具有抗坏血酸钙以替代抗坏血酸形式的维生素C，并且认为不易碎。应注意，此类复合维生素混合物可包含与对于这些膳食或药物组合物中的任一个所示的大致相同的定性和定量组成。
本发明的第二个方面涉及一种补充矿物质和/或维生素缺乏的任何人的膳食需求的方法，例如但不限于，孕妇、哺乳期妇女或试图怀孕的有生育潜力的妇女，所述方法包括给矿物质和/或维生素缺乏的人施用例如但不限于膳食补充量的本发明第一方面的药物或膳食组合物。优选地，每天将一个单位剂型的药物或膳食组合物施用于缺乏矿物质和/或维生素的人。
本发明的第三方面涉及一种降低软明胶胶囊形式的药物或膳食组合物的脆性的方法，该明胶胶囊由以下组成或包含以下：(a)一种或多种维生素，其中这些维生素的至少一种为抗坏血酸形式的维生素C，和任选地(b)一种或多种矿物质，以及(c)药学或膳食上合适的载体，例如DHA和/或EPA；其中所述方法包含用抗坏血酸盐形式的维生素C替代抗坏血酸形式的维生素C的部分或全部含量，所述抗坏血酸盐为例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁。
可选地，本发明的第三方面进一步涉及一种降低软明胶胶囊形式的药物或膳食组合物的脆性的方法，该明胶胶囊由以下组成或包含以下：(a)一种或多种维生素，其中这些维生素的至少一种为抗坏血酸形式的维生素C，和任选地(b)一种或多种矿物质，以及(c)药学或膳食上合适的载体，例如DHA和/或EPA；其中所述方法包含减少抗坏血酸形式的维生素C的部分或全部含量并用抗坏血酸盐替代，所述抗坏血酸盐为例如但不限于，抗坏血酸钙或任何其他二价阳离子盐，例如抗坏血酸镁。
应注意的是，本发明第一方面所示的任何维生素、矿物质和/或其他营养素也可以存在于本发明第三方面中所示的药物或膳食组合物中。在一个优选的实施方案中，在本发明的第三方面中所示的药物或膳食组合物为这样的膳食或药物组合物，其包含抗坏血酸形式的维生素C，以及至少一种选自以下其他维生素：维生素A(如β-胡萝卜素)、维生素B1(如硫胺盐)、维生素B2(如核黄素)、维生素B3(如烟酰胺)、维生B5(如泛酸盐)、维生素B6(如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如α-生育酚乙酸酯)、维生素B9(如叶酸或甲基四氢叶酸)和维生素H(如生物素)。还优选地，在本发明的第三方面中所示的药物或膳食组合物为这样的药物或膳食组合物，其包含抗坏血酸形式的维生素C和至少一种选自以下其他维生素：维生素A(即视黄醇棕榈酸酯或β-胡萝卜素)、维生素B1(如硫胺盐)、维生素B2(如核黄素)、维生素B3(如烟酰胺)、维生素B5(如泛酸盐)、维生素B6(如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如DL-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚或天然D-α-生育酚)、维生素B9(如叶酸)和维生素H(如生物素)。还优选地，在本发明的第三方面中所示的药物或膳食组合物为这样的药物或膳食组合物，其包含抗坏血酸形式的维生素C和至少一种选自以下其他维生素：维生素A(如β-胡萝卜素)、维生素B1(如硫胺盐)、维生素B2(如核黄素)、维生素B3(如烟酰胺)、维生素B5(如泛酸盐)、维生素B6(如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如α-生育酚乙酸酯)、维生素B9(如叶酸或甲基四氢叶酸)和维生素H(如生物素)；并且其中此类药物或膳食组合物进一步包含选自以下的矿物质：铁(如富马酸亚铁)、碘化物(优选为碘酸钾)、镁(优选为氧化镁)、锌(优选为氧化锌)、亚硒酸盐(如亚硒酸钠)和铜(优选为硫酸铜)，或它们的任意组合。还优选地，在本发明的第三方面中所示的药物或膳食组合物为这样的药物或膳食组合物，其包含抗坏血酸形式的维生素C和至少一种选自以下其他维生素：维生素A(如视黄醇棕榈酸酯或β-胡萝卜素)、维生素B1(如硫胺盐)、维生素B2(如核黄素)、维生素B3(如烟酰胺)、维生素B5(如泛酸盐)、维生素B6(如吡哆醇盐)、维生素B12(如氰钴胺)、维生素D(如胆钙化醇)、维生素E(如DL-α-生育酚乙酸酯、DL-α-生育酚或D-α-生育酚)、维生素B9(如叶酸)和维生素H(如生物素)；并且其中此类药物或膳食组合物进一步包含选自以下的矿物质：铁(如羰基铁)、碘化物(优选为碘化钾)、钙(优选为碳酸钙)、镁(优选为氧化镁)、锌(优选为氧化锌)和铜(优选为硫酸铜和/或氧化铜)，或它们的任何组合。
本发明的第四个方面为根据本发明的第一方面的药物或膳食组合物的制备或合成方法，该组合物适用于补充缺乏矿物质和/或维生素的任何人的膳食需要，例如包括但不限于，孕妇、哺乳期妇女或试图怀孕的有生育潜力的妇女。优选地，所述制剂用于制备可每天给药一次的单一药物或膳食单位剂型。
最后可考虑的是，本文所述的任何特征可任选地与本发明的任何方法、医学用途、试剂盒和试剂盒的用途的任一实施方案进行组合；并且本说明书中讨论的任何实施方案均可以针对它们中的任一种进行实施。应当理解，本文描述的特定实施方案以举例的方式示出，而不是作为对本发明的限制。
所有出版物和专利申请都以引证的方式纳入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被明确地且单独地指示通过引证的方式纳入一样。
使用的措辞“一(a或an)”可表示“一个(种)”，但它也与“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或多于一个(种)”的含义一致。使用的术语“另一”也可指一个(种)或多个(种)。在权利要求中使用的术语“或”意指“和/或”，除非明确表示仅指可选方案或可选方案是互相排斥的。
如在本说明书和权利要求中使用的，措辞“包含(comprising)”(以及任何形式的包含，例如“包含”(comprise和comprises))、“具有”(以及任何形式的具有，例如“具有(have和has)”)、“包括”(以及任何形式的包括，例如“包括”(includes或include))或“含有”(以及任何形式的含有，例如“包括(contains和contain)”)是包容性的或开放式的并且不排除额外的、未提及的元素或方法步骤。术语“包含”还涵盖并明确公开了术语“由……组成”和“基本上由……组成”。如本文所用的，短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为特定材料或步骤，以及那些不会实质性影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤。如本文所用的，短语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分，除了例如通常与该元素或限制相关的杂质。
如本文所用术语“或其组合”是指该术语前所列举的术语的所有排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”意在包括A、B、C、AB、AC、BC或ABC中的至少一种，并且如果在特定背景下顺序是重要的，则还有BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续此实例，明确包括的是包含一种或多种项目或术语的重复的组合，如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。本领域技术人员将理解在任何组合中通常对于项目或术语的数目没有限制，除非从上下文以其它方式显而易见。
如本文所用，近似词例如但不限于“约”、“大约”、“近似地”是指这样一种情况，当这样修改时应理解为不一定是绝对的或极其准确的，但是对于本领域普通技术人员而言将被认为足够接近从而保证将该情况指定为存在。描述可能变化的程度将取决于可以进行多大的改变，并且本领域普通技术人员仍然认识到修改后的特征仍然具有未修改特征所需的特性和能力。一般而言，但受前述讨论的约束，本文中由近似词(例如“约”)修饰的数值可能与规定值相差±1、2、3、4、5、6、7、8、9或10％。因此，术语“约”可意指所示值±其值的5％，优选所示值±其值的2％，最优选术语“约”意指正好是所示值(±0％)。
实施例
实施例1.评估源自复合维生素/复合矿物质标准产品(STD1和STD2)的新配方的物 理特性随时间的变化
此实施例的目的是找出复合维生素/复合矿物质标准产品STD1和STD2易碎的可能根本原因，下表4中确定了这两种产品中每一种产品的定性和定量组成。
从这个意义上说，我们注意到我们根据如下所述的标准制备方法(STD)制备了此类产品：
-填充物配方的制备：
通过在60-65℃下混合油和蜂蜡黄而获得填充材料。当所有蜂蜡黄溶解后，温度降至45℃。之后，添加矿物质并混合。在第二步中，将温度降低到30℃，并添加维生素化合物。然后，将制剂混合、均化、脱气并过筛。在封装前将混合物储存在带有氮气的密闭罐中。
-壳配方的制备
通过在真空纯净水、增塑剂、明胶和着色剂氧化铁中混合和熔化而获得明胶块。
-封装过程：
使用封装机将填充材料和明胶块加工成软明胶胶囊。将中链甘油三酯与卵磷脂的混合物用于润滑带和作为胶囊的防粘剂。
-干燥过程：
然后将获得的软明胶胶囊进行干燥。首先使用旋转干燥器干燥。最终干燥在托盘上进入静态干燥器中。
我们还通过使用不同的制备方法制备了此类产品。使用不同制备方法的原因是因为已知通过调节包封工艺参数和控制干燥和储存条件，可以实现软明胶胶囊的脆性的降低。在这个意义上，如下表3所示，测试了与标准制备方法相关的以下参数：
-封装过程
·明胶老化：12小时和72小时
·明胶带厚度：0.92、0.95和1.00mm
·内润滑剂：中链甘油三酯和卵磷脂或凡士林的混合物
-干燥过程
·动态干燥器中气流“开启”的风扇数量：2或4个风扇
·静态干燥条件：22℃/20％HR或27℃/10％HR
为了评估通过不同方法生产的软明胶胶囊的脆性，开发了一种内部测试。该方法包括将各胶囊放置在金属测试平台上，使接缝始终平行于板(图1A)，其中胶囊的位置被认为对测试至关重要，这是因为这种位置对结果有显著影响。选择内径为30毫米、外径为40毫米、高度为100毫米的甲基丙烯酸酯管，并以胶囊在管中居中的方式放置(图1B)。将100g的砝码放置在平台上并放置在其顶部(图1C)，然后打开平台使砝码落到胶囊上(图1D)，检查砝码落下后胶囊的完整性(图1E和图1F)。
对代表性样品(25个胶囊)进行测试，结果以破损胶囊的百分比表示。当破损胶囊的百分比超过12％时，该产品被认为是易碎的。
表3.配方STD和试验T1-T8在3个月时间内的脆性结果。
从上述结果可以清楚地看出，标准产品，与其制备方法无关，都会导致胶囊的脆性(破裂的胶囊≥12％)。
因此，除了评估不同测试方法对产品脆性的影响外，我们还通过制备源自复合维生素/复合矿物质标准配方的不同定性和定量组成进一步评估了这种脆性的原因(参见下表4和表5中的配方R1至R22的组成)，包括壳配方和填充物配方的变化。
在这方面，如文献中所述，明胶的类型——来源、变性方法的类型、分子量、凝胶强度——会影响软胶囊的脆性。此外，根据所用增塑剂的类型和量，可以减少脆性现象。
另一方面，我们评估了替换不同营养素或赋形剂(其在填充物组合物中找到)的效果。特别是，我们测定了填充物组合物中存在或不存在氧化镁、磷酸三钙、甘油(不同浓度)、卵磷脂、硅胶的情况。我们进一步评估了用抗坏血酸钙代替抗坏血酸、用氧化锌代替硫酸锌、用富马酸亚铁代替硫酸亚铁的效果，以及将DHA油类型由DHA鱼油乙基酯改变为DHA鱼油甘油三酯。此外，检查了不同的蜂蜡量。
为符合每粒胶囊的营养量和尺寸的规格(13个长方形)，根据各填充物配方的物理参数调整每粒胶囊的填充重量。
不同的成品被包装在聚乙烯袋中并在仓库条件下(温度在15-25℃之间)储存。
为了找出脆性的原因，在不同时间(时间为0、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月和12个月)进一步测试了不同批次(配方STD和配方R1-R22)的脆性。结果以破损胶囊的百分比表示并总结在下表6中。
为了评估每个批次随时间的脆性变量，使用了莫德(Mood)中位数检验(CI为95.0％)。获得的值表明，除了配方R20、R21和R22(p值>0.05)外，不同产品的脆性随时间显著增加(p值≤0.05)。
对于R20批次，其填充物配方中不包含任何形式的维生素C，在测试的不同的采样时间获得了0％的破碎胶囊。因此，配方R20在自生产日期起12个月后并不易碎。
关于配方R21和R22(其填充物配方包含抗坏血酸钙形式的维生素C)的脆性结果，随着时间的推移没有观察到显著差异。这两种产品在自生产日期起12个月后均未出现脆性问题。
因此，作为抗坏血酸的维生素C是导致设计的复合维生素/复合矿物质产品(STD1和STD2)的脆性的根本原因。使用维生素C作为抗坏血酸钙允许在设计的复合维生素/复合矿物质产品中包含维生素C，而不会造成其脆性。
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实施例2.评估新批次G1和G2随时间变化的物理特性。
设计了两种不同的配方G1和G2，以实现在一个软胶囊中完全的复合维生素/复合矿物质产前补充剂(见表7)。随着时间的推移，对于这两种配方都观察到易碎问题(见表8)。
为了确定这些组合物易碎的根本原因，进行了以下更改，以制造表7中包含的六种新的配方(G3–G8)。
-更改了填充物配方：
·将抗坏血酸改为抗坏血酸钙；
·将硫酸铜改为氧化铜；以及
·将DL-α-生育酚乙酸酯(合成的维生素E)改为D-α-生育酚(天然维生素E)
-也更改了壳配方：
·将明胶A改为明胶B。
在这方面，如文献中所述，明胶的类型——来源、变性方法的类型、分子量、凝胶强度——会影响脆性胶囊。因此，已经测试了不同的明胶类型。
为了符合每粒胶囊每种营养素的标签说明和产品的标准尺寸的规格(22个椭圆形)，调整了每粒胶囊的填充物重量。
上述各批次的成品在22℃和20％的相对湿度下干燥。当胶囊的柔韧性达到7.0N时停止干燥过程。将各不同批次的胶囊包装在聚乙烯袋中，并在仓库条件下(温度在15-25℃之间)储存。
为了找出脆性的原因，在不同时间(时间为0、1个月、2个月、3个月和6个月)进一步测试了不同批次(配方G1-G8)的脆性。结果以破损胶囊的百分比表示并总结在下表8中。
为了评估各批次随时间推移的脆性变量，使用了莫德(Mood)中位数检验(CI为95.0％)。获得的值表明，不同产品的脆性随时间显著增加(p值≤0.05)，除了配方G3、G5、G7和G8(p值>0.05)外，它们在稳定性过程中保持了小于12％的破损胶囊。这些配方的共同因素是使用了维生素C如抗坏血酸钙。
因此，设计的复合维生素/复合矿物质产品的脆性与维生素C的类型有关。含有抗坏血酸钙的配方在6个月时不认为是易碎的。然而，含有抗坏血酸的配方被认为是易碎的，随着时间的推移它们的脆性增加。
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Claims (21)

1.一种降低软明胶胶囊形式的药物或膳食组合物的脆性的方法，所述胶囊包含(a)一种或多种维生素，其中这些维生素的至少一种为抗坏血酸形式的维生素C，和任选地(b)一种或多种矿物质，以及药学或膳食上合适的载体(c)；其中所述方法包含用抗坏血酸钙形式的维生素C替代抗坏血酸形式的维生素C的全部含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中药物或膳食组合物为这样的膳食或药物组合物，其包含
抗坏血酸钙形式的维生素C；
至少一种选自以下至少一种的其他维生素：
维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素H、维生素D、维生素E、胆碱、维生素K，或其任意组合；
并且任选地其中所述药物或膳食组合物还包含至少一种选自以下至少一种的矿物质：
铁、碘、镁、钙、锌、硒、铜或其任意组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素A是视黄醇棕榈酸酯或β-胡萝卜素。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素B1是硫胺素或硝酸硫胺素。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素B3是烟酰胺。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素B5是泛酸或泛酸钙。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素B6是吡哆醇或盐酸吡哆醇。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素B9是叶酸或甲基四氢叶酸钙。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素B12是氰钴胺。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素D是维生素D3。
11.根据权利要求2所述的方法，其中所述的维生素E是天然或合成的维生素E。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的维生素E是DL-α-生育酚乙酸酯。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述的胆碱是酒石酸氢胆碱。
14.根据权利要求2所述的方法，其中所述的铁是富马酸亚铁或硫酸亚铁。
15.根据权利要求2所述的方法，其中所述的碘是碘化钾或碘酸钾。
16.根据权利要求2所述的方法，其中所述的镁是氧化镁。
17.根据权利要求2所述的方法，其中所述的钙是碳酸钙。
18.根据权利要求2所述的方法，其中所述的锌是氧化锌或硫酸锌。
19.根据权利要求2所述的方法，其中所述的硒是硒酸钠。
20.根据权利要求2所述的方法，其中所述的铜是硫酸铜或氧化铜。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述的药学或膳食上合适的载体(c)是DHA和/或EPA。
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