DK174740B1 - Doseringsformer med langvarig frigivelse - Google Patents

Description

DK 174740 B1 I

Fremstillingen af doseringsformer med langvarig frigørelse, der gør brug af vand- H

blandbare lægemidler som substrater, har længe været fyldt med problemer. Et ho- H

vedproblem har været sådanne lægemidlers tendens til at "dumpe" eller "skylle ud" i H

legemet i løbet af den første eller anden time efter at en oral doseringsform indehol- H

5 dende disse er blevet slugt. Problemet forårsages af deres affinitet for vandige omgi- H

velser. H

Ifølge den foreliggende opfindelse administreres visse let vandopløselige lægemidler H

på enestående langsomt eller langvarigt frigjorte orale, vaginale eller rektale dose- H

10 ringsformer. Disse doseringsformer omfatter et nyt to-partssystem, en kerne eller indre H

del, hvori lægemidlet er dispergeret i en matrix af en vandopløselig polymer, og en H

ydre del, som er en semi-permeabel membran indeholdende et opløsningsmiddel. H

Opløsningsmidlet er en vandbaseret polymerovertræksopløsning. Opløseligheden af

den polymere komponent er pH-afhængig. H

US-patentskrifter nr. 4.369.172 og 4.389.393 viser anvendelsen af hydroxypropyl- I

methylcellulose og et andet cellulosemateriale i en bærerbasis for en doseringsform. H

US-patentskrift nr. 4.443.428 beskriver orale doseringsformer, som indeholder en I

20 voks-matrix. GB-ansøgning nr. 2.068.226A viser langvarigt frigjorte præparater inde- I

holdende disopyramid, glycerylmonostearat, strøsukker, polyvinylpyrrolidin, mag- H

nesiumstearat og et overtræk af hydroxypropylmethylcellulose, glucose og

propylenglycol, I

25 Sammenfatning I

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en forbedret doseringsform, der har I

forlænget frigørelse af et lægemiddel uden initial udskylning i løbet af de første timer I

fra administreringen. I

30 Disse forbedringer findes i en doseringsform, som har en indre del af lægemidlet i en I

polymermatrix og en ydre del eller et overtræk, som en semi-permeabel membran. I

Kort beskrivelse af tegningen I

Fig. 1 og 2 viser sammenlignelige opløsningsprofiler af lægemidler. I

I DK 174740 B1 I 2 I Detaljeret beskrivelse I Ifølge den foreliggende opfindelse er tendensen til en initial udskylning af lægemidlet, I som resulterer i opløsning af lægemidlet i væsentligt større mængder indenfor den I første time end i efterfølgende timer, blevet imødegået. En doseringsform med langva- I 5 rig frigørelse har vist sig, at kontrollere den initiale udskylning i opløsning. Forbedrin- I gen ifølge den foreliggende opfindelse fremgår af de profiler for langvarig frigørelses- I virkning, som er vist i figur 1 og 2 nedenfor.

I Doseringsformen består af en indre kerne eller del, som er et vandopløseligt lægemid- I 10 del i en vandopløselig polymermatrix. Denne indre del er overtrukket med en semi- I permeabel membran eller ydre del. Doseringsformen omfatter en terapeutisk aktiv I bestanddel i en vandopløselig polymermatrix, som omfatter en indre kerne af dose- I ringsformen. Denne indre del eller kerne er overtrukket med en semi-permeabel mem- I bran. Den procentuelle mængde lægemiddel til matrix kan variere fra ca. 90-10% til I 15 ca. 78-22%. Fortrinsvis er forholdet fra ca. 88-12%.

I Doseringsformen er vandopløselig ved pH-værdier fra ca. 1,2 til ca. 7,5. Det foretrukne I pH-interval er fra ca. 4,5 til ca. 6,5.

I 20 Doseringsformen kan antage mange forskellige former, således som det vil være klart I for en fagmand. Fortrinsvis er formen en tablet. Formen er beregnet til forskellige ad- I ministreringsveje, således som det vil være klart for en fagmand. Fortrinsvis er admini- I streringsvejene orale, buiccale, sublinguale, vaginale eller rektale og lignende. Læge- I midlet i den indre del af doseringsformen kan være ethvert lægemiddel, som er vand- I 25 opløseligt og som gavner patienten ved kontrolleret frigørelse af samme. Sådanne I lægemidler er f.eks. diphenhydraminhydrochlorid, disopyramidphosphat, procainamid- I HCI, methyldopa, pseudoephedrin-HCI, natriummeclofenamat.

I Fortrinsvis er lægemidlet diphenhydraminhydrochlorid eller disopyramidphosphat. Den I 30 vandopløselige polymermatrix kan være én, der tilvejebringer et gellignende lag under I indvirkning af vand. Sådanne matricer er hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl- I cellulose, hydroxypropylcellulose eller povidone. Foretrukne matricer er hydroxypropyl, I methylcellulose og hydroxyethylcellulose. 1 35 I en foretrukken udførelsesform dispergeres frit vandopløseligt diphenhydramin- I hydrochlorid i en vandopløselig hydroxypropylmethyl-cellulose-matrix til fremstilling af

DK 174740 B1 I

en kerne eller indre del. Denne kerne overtrækkes dernæst med sammensætning (I), H

en vandig overtræksopløsning bestående af et vandopløseligt polymersystem inde- H

holdende en hydroxypropylcellulosepolymer (Klucel) og Aquateric® (FMC, Philia- H

delphia, PA), idet Aquateric® indeholder ca. 70% celluloseacetatphthalat. Resten af H

5 Aquateric® består af polyoxypropylen, polyoxyethylen-blok-copolymer samt acetyle- I

rende monoglycerider. Alternativt overtrækkes kernen med sammensætning (II), en H

opløsningsmiddelovertræksopløsning bestående af hydroxypropylcellulosepolymer og H

polyvinylacetatphthalat i et passende opløsningsmiddel, såsom acetone, SD 3A alko- H

hol og vand. Overtrækssammensætningerne er vandopløselige ved pH-værdier mel- I

10 lem ca. 4,5 og ca.7,5. Den endelige doseringsform er en tablet med langvarige frigø- I

relsesegenskaber uden nogen signifikant initial udskylning ved opløsning. H

I en anden foretrukken udførelsesform dispergeres disopyramid-phoshat i en hydroxy- H

ethylcellulosepolymermatrix til dannelse af en kerne eller indre del. Denne kerne over- H

15 trækkes dernæst med en membran som beskrevet ovenfor for enten sammensætning H

(I) eller (II). Produktet er en tablet, som udviser langvarig frigørelse med minimal ud- H

skylning ved initial opløsning. H

Polymermatricen er én, som tilvejebringer en forlænget frigørelse af lægemidlet ved at H

20 danne et gellignende lag under indvirkning af vand. Dette lag forsinker diffusionen af H

den aktive bestanddel fra doseringsformen. Den initiale opløsning kontrolleres af den H

porøse membran, som er skabt ved opløsning af en vandopløselig polymer, såsom H

hydroxypropylcellulose. Mængden af den initiale frigørelse af et lægemiddel kontrolle- H

res ved at variere mængderne af hydroxypropylcellulose og celluloseacetatphthalat H

25 eller polyvinylacetatphthalat i præparatet. H

Sammenlignende opløsningsprofiler af lægemidler før og efter overtrækning er vist i H

figur 1 og 2 nedenfor. Figur 1 viser den sammenlignelige opløsningsprofil af over- H

trukne (x) og uovertrukne (Δ) diphenhydraminhydrochloridtabletter. Opløsningsmediet i I

* 30 den første time er simuleret mavesaft, efterfulgt af simuleret tarmvæske. Andre mulige I

komponenter er sådanne, der vil være åbenbare for fagmanden. I

De følgende illustrative udførelsesformer af den foreliggende opfindelse er ikke-be- H

grænsende og variationer deraf er åbenlyse for fagmanden. I

I DK 174740 B1 I 4

I Tabel I

I Diphenhydraminhydrochlorid tabletsammensætning med hydroxypropylmethylcellu- I lose I 5 Diphenhydramid-HCI 125,90% I Sterotex-pulver HM 10,30% I Ethylcellulose NF 10cps 5,52% I Alkohol SD 3A, vandfri q.s. * I Hydroxypropylmethylcellulose 2910 USP 24,14% I 10 Calciumsulfat, vandfri NF 31,90% I Syloid 244 silicagel 0,52% I Magnesiumstearat NF 1,72% I Tabel li I 15 Disopyramidphosphat tabletsammensætning med hydroxyethylcellulose I Disopyramidphosphat 64,50% I Hydroxyethylcellulose type H 28,50% I Konditorsukker USP 4,50% I 20 Siliciumdioxid NF 0,50% I Calciumstearat NF 2,00% I Renset vand USP q.s.

I Tabel III

I 25 Vandig overtræksopløsning til kontrol af den initiale udskylning i opløsning I Hydroxypropylcellulose NF 1,40% I Polyethylenglycol 3350 NF 1,00% I Aquateric®-pulver 13,40% I 30 Ethylphthalat 4,00% ♦ I Antiskumningsemulsion AF 0,20% I Renset vand USP 80,00% 1

Tabel IV

I 35 Opløsningsmiddelovertræksopløsning til kontrol af den initiale udskylning i opløsning

DK 174740 B1 I

Hydroxycellulose NF 5,00% I

Stearinsyre NF 0,30% H

Polyvinylacetatphthalatpulver NF 5,00% H

Triethylcitrat FCC 1,20% I

5 Mistron Spray talkum 4,00% H

Renset vand USP 5,50% I

Acetone USP 2,10% fl

' Alkohol SD 3A, vandfri 76,90% I

Claims (7)

1. Doseringsform med langvarig frigørelse omfattende en virksom mængde af et I vandopløseligt terapeutisk aktivt lægemiddel i en vandopløselig polymermatrix, hvilken I 5 matrix er overtrukket med en semi-permeabel membran, hvilket overtræk består af I virksomme mængder af I (a) hydroxypropylcellulosepolymer og I (b) celluloseacetatphthalat med polyoxypropylen poiyoxyethylen blok copolymer og I acetylerede monoglycerider, I 10 og hvilket overtræk er vandopløseligt ved pH-værdier mellem ca. 5,5 g ca. 6,5.

2. Doseringsform ifølge krav 1, hvor det vandopløselige lægemiddel er diphen- I hydraminhydrochlorid og polymermatricen er hydroxypropylmethylcellulose. I 15

3. Doseringsform ifølge krav 1, hvor det vandopløselige lægemiddel er I disopyramidphosphat og polymermatricen er hydroxyethylcellulose.

4. Doseringsform ifølge krav 1, hvor det semi-permeable membranovertræk består af I a) hydroxypropylcellulose og b) polyvinylacetatphthalat. I 20

5. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den procentuelle mængde medikament til matrix I er fra ca. 90 til ca. 10.

6. Doseringsform ifølge krav 1, som er en tablet. I 25

7. Doseringsform ifølge krav 1, hvor det terapeutisk aktive lægemiddel er diphen- I hydraminhydrochlorid, disopyramidphosphat, procainamid, pseudoephedrin-HCI, I natriummeclofenamat eller methyldopa. 1 30