DK173480B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af præparatformer af aktive stoffer med tidsstyret frigivelse ud fra præparater af aktive st - Google Patents

Description

DK 173480 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af præparat-former af aktive stoffer med tidsstyret frigivelse ud fra præparater af aktive stoffer med forhalet frigivelse, især lægemiddelpræparater.

5 Inden for den farmaceutiske teknologi er det kendt at inkorporere aktive materialer i farmaceutiske midler på en sådan måde, at de aktive materialer frigøres fra disse midler med forud bestemt hastighed. Det er på denne måde muligt at opnå f.eks. en forlængelse af virkningsperioden og således at undgå en alt for hurtig og/eller alt for koncentreret frigivelse af det aktive materiale og dermed for høje topkoncentrationer i 10 blodet eller vævet, der ellers kunne føe til uønskede bivirkninger.

Hvis det er det aktive materiales gode opløselighed eller, hvor der er tale om perorale farmaceutiske produkter, også dets gode resorberbarhed, der er grunden til den alt for hurtige frigivelse, da kan et sådant aktivt materiales resorption forsinkes eller hæmmes 15 ved at begrænse de oprindelige opløselighedsegenskaber. I det simpleste tilfælde kan dette, hvor der f.eks. er tale om letopløselige stoffer, opnås ved at iblande dårligt opløselige tilsætningsstoffer eller ved at overtrække stofferne med tilsætningsmaterialer, der sinker disses opløselighed. Helt alment gælder den regel, at stoffer, som er letopløselige i vand, skal oparbejdes med dårligt opløselige tilsætningsmaterialer, og 20 stoffer, som er tungtopløselige i vand, skal oparbejdes med letopløselige eller let kvældbare tilsætningsstoffer, såfremt der skal opnås en god hæmningsvirkning eller forsinkelsesvirkning. Yderligere overtrækkes sådanne tilberedninger ofte med diffusionsovertræk.

25 Det er kendt, at hydrofile polymere kan anvendes til at frembringe den ønskede forsinkelsesvirkning.

Fra J. Pharm. Sci. 5§, 974 (1966) er det kendt, at f.eks. den ønskede forsinkelses-virkning udelukkende afhænger af dannelsen af en viskos gelspærring, som forhindrer 30 fordøjelsessaftemes indtrængning ind i tabletternes indre.

I øvrigt har hydrofile polymere hidtil kun være anvendt inden for den farmaceutiske teknologi som bindemidler i vandig opløsning til at opnå mekanisk stabile presselegemer, og sådanne med en høj kvældeevne har været anvendt som de såkaldte des-35 integreringsmidler til opnåelse af en hurtig nedbrydning af tabletter i fast form.

2 DK 173480 B1

Det har for fagmanden hidtil været særdeles vanskeligt ved anvendelse af kvældende materialer, f.eks. guargummi, johannesbrødkernemel, halvsyntetiske eller fuldsyntetiske polymere som kiselsyrer, celluloseacetatphthalat, hydroxypropylcellulose eller carboxypolymethylen ("Carbopol"), at forudsige deres indflydelse på frigivelsen af et 5 aktivt stof fra et farmaceutisk præparat, og det har hidtil været nødvendigt at foretage omfattende empiriske forsøg for at udvikle en forsinket eller hæmmet form med et forud fastlagt frigivelsesmønster for det aktive materiale.

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at indstille frigørelsesegenskaberne 10 hos en forhalet eller protraheret præparatform ved hjælp af de simpleste foranstaltninger på en hvilken som helst ønsket måde, idet der hertil anvendes et hidtil ukendt princip, og således at minimere omfanget af de empiriske forsøg ved udviklingen af sådanne nye præparater og frigørelsesmønstre.

15 Den foreliggende opfindelse bygger på den overraskende erkendelse, at når man anvender hydrofile polymere, Især carboxymethylcellulose og methylcellulose, har forskellene i opløselighed eller kvældningsevne, muligvis hidrørende fra substitutionsgraden, kun meget lille indflydelse på frigørelsen af aktive materialer fra protraherede farmaceutiske præparater.

20 I virkeligheden skulle fagmanden på grundlag af sit kendskab til den kendte teknik have forventet, at i tilfælde af inkorporering af f.eks. carboxymethylcellulose i sammensætninger med forhalet virkning, ville substitutionsgraden være af betydelig vigtighed for nedbrydningen ved erosion af presselegemer og således for frigørelsen af deri ind-25 gående aktivt materiale, eftersom opløseligheden eller kvældningsevnen hos dette tilskudsmateriale afhænger direkte af substitutionsgraden, således at der efter kontakt med vand eller fordøjelsessafter - på grund af kvældning og løsnen med varierende styrke af de farmaceutiske sammensætninger - som resultat burde fremkomme en stærkt varierende frigørelseshastighed. Fuldstændig uventet har det nu derimod vist 30 sig, at frigørelsen af det aktive materiale i det væsentlige kun bestemmes af de tilsatte hydrofile polymerers viskositetsgrad, idet indstillingen af en mindre forhalet frigørelse af aktivt materiale - fuldstændigt overraskende - finder sted med højviskose polymere, hvorimod frigivelsen af det aktive materiale med lawiskose polymere forhales stærkere.

3 DK 173480 B1 I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af præparatformer af aktive stoffer med tidsstyret frigivelse ud fra præparater af aktive stoffer med forhalet frigivelse, især lægemiddelpræparater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der til de sidstnævnte præparater 5 sættes hydrofile polymere med en viskositet i området fra 0,02 til 40 Pa s og I en mængde på fra 0,1 til 10 vægtprocent, hvorhos frigivelseshastigheden forøges med stigende viskositet.

Særlig foretrukne hydrofile polymere til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 10 omfatter carboxymethylcelluloser (der også forhandles under synonymerne natrium-carboxymethylcellulose, CMC og Na-celluloseglycolat) og methylcellulose, som er kommercielt bredt tilgængelige. De adskiller sig på den ene side ved substitutionsgraden og på den anden side - inden for et bestemt substitutionsinterval - ved viskositeten, der på sin side igen er afhængig af polymerisationsgraden eller af molekyl-15 vægten. Viskositeten for konventionelle kommercielle produkter bestemmes i vandig opløsning og type-specificeres af fabrikanten. Angivelserne i den foreliggende beskrivelse henfører til de data, der er tilvejebragt fra fabrikanter, og afhænger af viskositetsbestemmelsen således som publiceret i de forskellige firmaers brochurer og tekniske data for cellulosegummi og dets kemiske og fysiske egenskaber (idet der 20 specielt er tale om cellulosegummi nr. 800-6A/G fra Hercules, Wilmington, Del., USA).

Ikke alene ved anvendelsen af hydrofile polymere med ganske bestemt viskositet, men også ved brugen af blandinger af polymere med forskellige viskositeter kan frigivelseshastigheden af aktive materialer fra faste protraherede præparater nu 25 varieres og indstilles ganske nøjagtigt på en måde, der tidligere var fuldstændig ukendt, Hvor der er tale om brugen af en grundig blanding af f.eks. carboxymethylcelluloser med forskellig viskositet, opnås der protraherede produkter, dvs. præparater med forhalet frigivelseshastighed, hvis frigivelsesforløb ligger på værdier mellem frigivelsesforløbene for de individuelle komponenter, der ville være opnået ved disses 30 særskilte anvendelser.

Carboxymethylcelluloser foretrækkes især til fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fordi de er kommercielt tilgængelige i et stort antal viskositeter varierende fra ca. 0,02 Pa.s. til ca. 40 Pa.s. og ikke giver anledning til nogen problemer med hensyn til stabilitet og 35 forenelighed ved anvendelsen sammen med aktive materialer og andre tilsætningsmaterialer (adjuvanser).

DK 173480 B1 4

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig til udviklingen af protraherede farmaceutiske præparater, da man herved kan undgå at skulle gennemføre et stort antal forsøg for at fastlægge et bestemt frigivelsesmønster. Hidtil har sådanne store forsøgsserier nemlig været nødvendige for at finde frem til sammensætninger, der 5 giver den nødvendige frigivelse af de aktive materialer. Recepterne blev derved enten udvalgt tilfældigt og varieret inden for forsøgsrækkerne, eller også forsøgte man i henhold til en faktorgennemprøvningsplan at finde frem til visse faktorer af særlig indflydelse, som så hver især skulle varieres på forskellige niveauer. De planlagte forsøg skulle så udføres i henhold til den fastlagte afprøvningsmetodik, de opnåede 10 produkter undersøges, og på grundlag af de herved konstaterede resultater blev valget truffet til den næste forsegsserie.

Når man anvender fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er dette arbejde som regel enten ikke nødvendigt, eller dets omfang nedbringes betydeligt.

15 Man kan således efter et enkelt foreløbigt forsøg udsøge sig den sandsynligst mest velegnede viskositet af f.eks. carboxymethylcellulose. Hvis den ønskede grad af fri-givelse af aktivt materiale ikke opnås derved, kan man ved brugen af blandinger af carboxymethylcelluloser med forskellige viskositeter indstille en passende frigørelses-grad.

20

Hvis denne indstilling har fundet sted, da er der opnået produkter, som hver Især er ens med hensyn til kvalitativ og kvantitativ sammensætning, men som kun adskiller sig ved de anvendte carboxymethylcellulosers viskositeter.

25 Da produkterne er af ensartet sammensætning, er oparbejdningsegenskaberne også ens. Der består således ingen fare for - i tilfælde af variation af frigørelsen · således som tidligere, at de fysiske egenskaber, f.eks. tabletteringsevnen, også vil ændre sig.

Det aktive materiales stabilitet hos sådanne produkter er også det samme for alle viskositeter og skal følgelig ikke længere bestemmes særskilt for hver enkelt variation 30 ved langvarige stabilitetsprøver.

Den mængde polymer, som skal tilsættes, ligger fra 0,1 til 10 vægt-% af sammensætningens totale masse. Når der anvendes carboxymethylcelluloser, foretrækkes mængder i området fra 0,5 til 3 vægt-%.

« 5 DK 173480 B1

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan i princippet også anvendes på andre sammensætninger indeholdende aktivt materiale, f.eks. dyrefoder, gødningsstoffer og herbicider.

5 De følgende eksempler tjener til yderligere at illustrere den foreliggende opfindelse, idet tegningens fig. 1 viser tabletters vægttab som funktion af tiden ved forskellige viskositeter (se eksempel 1), og fig. 2a-2e viser frigivelsen af aktivt stof som funktion af tiden ved forskellige viskositeter (se eksempel 2).

10 Eksempel 1 100 g hydrogeneret ricinusolie, 150 g stearinsyre og 750 g lactose blandes homogent med mængder på 10 g carboxymethylcellulose af varierende viskositetstrin og smeltegranuleres derefter på kendt måde. Følgende viskositeter anvendes herved: 15 a) 0,05 Pas.

b) 0,3 Pa.s.

c) 0,6 Pa.s d) 3 Pa.s.

20 e) 6 Pa.s.

0 20 Pa.s.

g) 40 Pa.s

Alle portionerne presses derefter med et ensartet pressetryk af middel styrke, således 25 at der fås runde, hvælvede tabletter med en diameter på 11 mm og en vægt på 490 mg. Tabletternes nedbrydning undersøges ved den i The National Formulary XIV, side 985, beskrevne procedure i simuleret mavesaft og tolvfingertarmsafi på grundlag af deres vægttab, idet talbetresterne bestemmes med tidsmæssige intervaller således som angivet på abscissen i tegingens fig. 1, der viser vægttabet som funktion af tiden, 30 tørres ved 45°C i 10 timer og vejes.

Det kan af de i fig. 1 anførte resultater ses, at tabletternes vægttab er direkte afhængig af den anvendte carboxymethylcelluloses viskositet.

DK 173480 B1 6

Eksempel 2

Dette eksempel demonstrerer indstillingen af frigørelsen af et særligt aktivt materiale på grundlag afen i forvejen bestemt specifikation.

5 På den i eksempel 1 beskrevne måde fremstilles tabletter med en totalvægt på 300 mg og med et indhold af aktivt materiale på 60 mg (diltiazem-hydrochlorid). Bestemmelsen af aktivt materiale foretages ud fra det flydende medium med tidsmæssige intervaller således som angivet langs abscissen i tegningens fig. 2a. Til 10 at begynde med gøres der brug af carboxymethylcellulose med en viskositet på 0,3 Pa.s., idet de opnåede resultater herved er afbildet grafisk i fig. 2a på samme måde som i fig. 1. De ønskede frigivelsesgrænser er vist i fig. 2b.

På grundlag af forløbet af kurven i fig. 1 undersøger man dernæst tabletter, som er 15 fremstillet ved brugen af carboxymethylcellulose med en viskositet på 3 Pa.s. Resultaterne af frigivelsesafprøvningen er anført i tegningens fig. 2c, som viser, at frigivelsen finder for hurtigt sted. Brugen af en carboxymethylcellulose med en viskositet på 0,6 Pa.s. giver således en frigivelse, hvis karakteristik ligger nøjagtigt inden for de ønskede grænser (jf. tegningens fig. 2d). De samme resultater fås under 20 anvendelse af en blanding af en carboxymethylcellulose med en visksositet på 0,3 Pa.s sammen me den carboxymethylcellulose med en viskositet på 3,0 Pa.s (jf. tegningens fig. 2e).

V

Claims (4)

7 DK 173480 B1

1. Fremgangsmåde ti fremstilling af præparatformer af aktive stoffer med tidsstyret frigivelse ud fra præpaater af aktive stoffer med forhalet frigivelse, især 5 lægemiddelpræparater, kendetegnet ved, at at der til de sidstnævnte præparater sættes hydrofile polymere med en viskositet i området fra 0,02 til 40 Pa.s og I en mængde på fra 0,1 til 10 vægt-%, hvorhos frigivelseshastigheden forøges med stigende viskositet.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som de(n) hydrofile polymer(e) tilsættes methylcellulose og/eller carboxymethylcellulose.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eler 2, kendetegnet ved, at der tilsættes en blanding af forskellige hydrofile polymere med forskellige viskositeter. 15

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav , kendetegnet ved, at der tilsættes carboxymethyicellulose i en mængde på fra 0,5 til 3 vægt-%.