FI78391C - Foerfarande foer tidsbestaemd reglering av frigoering av verkningsmedel ur verkningsmedelspreparat, speciellt laekemedelspreparat. - Google Patents

Description

1 78391

Menetelmä vaikutusaineiden vapautumisen ajalliseksi säätämiseksi vaikutusainevalmisteista, erityisesti lääkevalmisteista 5 Farmaseuttisessa teknologiassa on tunnettua sekoit taa vaikutusaineet lääkeainevalmisteisiin niin, että vai-kutusaineet vapautuvat näistä valmisteista ennalta määrätyllä nopeudella. Tällä tavalla voidaan päästä esimerkiksi vaikutuksen kestoajan pitenemiseen ja vältetään siten vai-10 kutusaineen liian nopea ja/tai liian väkevä virtaus sekä liian korkeat ja siten sivuvaikutuksiin johtavat verenkuvan tai kudospitoisuuksien huiput.

Jos hyvä liukoisuus, tai farmaseuttisia tuotteita suun kautta annettaessa myös hyvä vaikutusaineen resorboi-15 tuvuus, on perustana nopealle vapautumisvirtaukselle, silloin voidaan tällaisen vaikutusaineen resorptiota hidastaa estämällä alkuperäisiä liukenemisominaisuuksia. Yksinkertaisimmassa tapauksessa tämä tapahtuu esim. hyvin liukenevilla aineilla sekoittamalla mukaan huonosti liukenevia 20 apuaineita tai päällystämällä aine apuaineilla, jotka vähentävät liukoisuutta. Aivan yleisesti pätee sääntö, että hyvin vesiliukoiset aineet täytyy työstää huonosti liukoisten apuaineiden kanssa ja huonosti vesiliukoiset aineet hyvin liukoisten tai hyvin turpoavien apuaineiden kanssa, 25 kun on päästävä hyvään hidastukseen. Usein tällaiset valmisteet jopa lisäksi päällystetään diffuusio-päällyksillä.

On myös tunnettua, että hidastamiseen käytetään hyd-rofiilejä polymeerejä.

Julkaisusta J. Pharm. Sei. 55, s. 974 (1966) on 30 esimerkiksi tunnettua, että tavoiteltu hidastus perustuu yksinomaan viskoosisen geeli-esteen muodostumiseen, joka estää ruoansulatusnesteiden tunkeutumisen tabletin sisukseen .

Yleensä hydrofiilejä polymeerejä on farmaseuttises-35 sa teknologiassa tähän asti käytetty ainoastaan sideainei- 2 78391 na vesipitoisessa liuoksessa aikaansaamaan mekaanisesti lujia puristeita sekä sellaisia puristeita, joilla on suuri paisumiskyky, ns. hajotusaineina kiinteässä muodossa tabletin nopean hajoamisen aikaansaamiseksi.

5 Ammattimiehelle on tähän asti ollut hyvin vaikeaa, käytettäessä paisutusaineita, kuten esim. guar-kautsua, Johanneksen leipäpuun ydinjauhoa, puolisynteettisiä tai synteettisiä polymeerejä kuten piihappoja, selluloosa-asetaattiftalaattia, hydroksipropyyliselluloosaa tai Car-10 bopolia, arvioida niiden vaikutusta vaikutusaineen vapau tumiseen lääkeaineesta ja aikaisemmin tarvittiin ensin varsin laajoja empiirisiä kokeita sellaisten hidastusmrotojen kehittämiseksi, joilla on etukäteen määrätty vaikutusaineen vapautumiskarakteristiikka.

15 Tämän keksinnön tehtävänä on, käyttämällä tähän as ti tuntematonta lainalaisuutta, säätää hidastusmuotojen vapautumisominaisuudet halutuiksi tunnettuja tapoja yksinkertaisemmilla keinoilla ja siten minimoida empiiristen kokeiden määrä kehitystyössä.

20 Yllättäen keksittiin, että käyttämällä hydrofiili- siä polymeerejä, erityisesti karboksimetyyliselluloosaa ja metyyliselluloosaa, liukoisuuden tai paisuvuuden eroilla on - jonkinverran substituointiasteesta riippuen - vain varsin vähäinen vaikutus vaikutusaineen vapautumiseen hi-25 dastetuista lääkeainemuodoista.

Ammattimiehen olisi tekniikan tason tuntemuksensa perusteella oikeastaan pitänyt odottaa, että sekoitettaessa hidastevalmisteisiin esimerkiksi karboksimetyyliselluloosaa, substituointiasteella olisi olennainen merkitys 30 puristeiden aberoosiolle ja siihen liittyvälle vaikutus- aineen vapautumiselle, koska tämän apuaineen liukoisuus ja paisuvuus riippuu välittömästi substituointiasteesta niin, että kosketuksesta veden tai ruoansulatusnesteiden kanssa seurauksena täytyisi olla lääkeainevalmisteiden voimakkuu-35 deltaan erilaisen paisumisen ja kuohkeutumisen vaikutukses ta voimakkaasti erilainen vapautumisnopeus. Täysin odotta- 3 78391 mutta havaittiin, että vaikutusaineen vapautuminen määräytyy pääasiallisesti vain lisättyjen hydrofiilien polymeerien viskositeettiasteen mukaan, jolloin jälleen täysin yllättäen suuriviskoosisilla polymeereillä vaikutusaineen 5 vähemmän vapautumisen säätäminen onnistuu, mitä vastoin pieniviskoosisilla polymeereillä vaikutusaineen vapautuminen hidastuu voimakkaammin.

Keksinnön kohteena on menetelmä vaikutusaineiden vapautumisen ajalliseksi säätämiseksi vaikealiuokoisten 10 apuaineiden avulla hidastetuista vaikutusainevalmisteista, erityisesti lääkeainevalmisteista, lisäämällä hydrofiile-jä polymeerejä.

Menetelmälle on tunnusomaista, että vapautumisno-peus, joka kasvaa lisättyjen hydrofiilisten polymeerien 15 kasvavien viskositeettitasojen seurauksena, määritetään kokeellisesti ja haluttu vapautumiskarakteristiikka säädetään käyttäen hyväksi määritettyjä arvoja.

Erityisen edullisia hydrofiilejä polymeerejä ovat karbokslmetyyliselluloosat (natriumkarboksimetyyliselluloo-20 sa, CMC, Na-selluloosaglykolaatti). Näitä on markkinoilla hyvin runsaasti. Ne poikkeavat toisistaan toisaalta subs-tituointiasteeltaan, toisaalta tietyn substituointialueen sisällä viskositeetin suhteen, joka puolestaan riippuu po-lymeroitumisasteesta tai molekyylipainosta. Tavallisten 25 kaupallisten tuotteiden viskositeetti määritetään vesipitoisessa liuoksessa ja valmistaja ilmoittaa sen laatukoh-taisesti. Tämän patenttihakemuksen lukemat tarkoittavat valmistajien ilmoittamia lukuarvoja, ja ne perustuvat viskositeetin määritykseen, joka on julkaistu firman Hercu-30 les, Wilmington, Delaware, USA, tuotejulkaisussa koskien selluloosahartsin teknisiä lukuarvoja, kemiallisia ja fysikaalisia ominaisuuksia800-6A/G.

Ei ainoastaan käyttämällä hydrofiilisiä monomee-rejä, joilla on täysin määrätty viskositeetti, vaan myös 35 sekoittamalla eri viskoosiusasteisia polymeerejä, voidaan nyttemmin vaikutusaineisen vapautumisnopeutta kiinteistä hidastevalmisteista vaihdella ja säädellä tähän asti tuntemattomalla tavalla. Käyttämällä esimerkiksi viskositee- 4 78391 tiltään erilaisten karboksimetyyliselluloosien perusteellista sekoittamista, saadaan hidastetuotteita, joiden va-pautumiskulku on niiden vapautumiskulkujen väliltä, joita yksittäisillä komponenteilla olisi ollut.

5 Karboksimetyyliselluloosat sopivat varsinkin sen vuoksi erityisen hyvin keksinnön mukaiseen menetelmään, että niitä on kaupallisesti saatavissa moniin viskositeet-teihin porrastettuina, n. 0,02 Pa.s:tä n. 40 Pa.s:ään asti ja koska, ajatellen erityisesti niiden pysyvyyttä ja 10 niiden kykyä sietää vaikutusaineita ja muita apuaineita.

Keksinnön mukainen menetelmä on edullinen hidaste-lääkeaineiden kehittämistä varten, koska voidaan välttyä suurelta koelukumäärältä. Aikaisemmin oli tarpeen suorittaa suuria koesarjoja, jotta löydettiin koostumuksia, jot-15 ka sallivat vaikutusaineen vaadittavan vapautumisen. Tällöin reseptit valittiin joko mielivaltaisesti ja koesarjaa vaihdeltiin tai etsittiin tutkijoiden koesuunnitelman mukaan tiettyjä voimakkaasti vaikuttavia tekijöitä, joita täytyi kulloinkin vaihdella eri tasoilla. Tällöin räytyi 20 suorittaa suunnitellut kokeet, tutkia saadut tuotteet ja tulosten perusteella tehdä valinta seuraavaa koesarjaa varten.

Käytettäessä keksinnön mukaista menetelmää nämä työt eivät yleensä ole tarpeen tai niiden laajuus on olen-25 naisesti vähentynyt; pikemminkin voidaan esikokeen jälkeen etsiä esimerkiksi karboksimetyyliselluloosan todennäköisesti sopiva viskositeettiaste. Ellei tällöin tapahdu toivottua vaikutusaineen vapautumista, voidaan viskositeeteiltaan erilaisten karboksimetyyliselluloosien seoksia 30 käyttämällä säätää sopiva vapautuminen.

Kun tämä säätäminen on tapahtunut, saadaan tuotteita, jotka kulloinkin kvalitatiivisilta ja kvantitatiiviselta koostumukseltaan ovat samanlaisia ja poikkeavat toisistaan ainoastaan käytettyjen karboksimetyylisellu-35 loosien viskositeettiasteen suhteen.

Koska tuotteet ovat samalla tavalla kokoonpantuja, ovat myös työstöominaisuudet samat. Ei siis ole vaaraa, että vaihtelemalla vapautumisnopeuksia myös fysikaa- 5 78391 liset ominaisuudet, esim. tabletoitavuus muuttuvat. Myös tällaisten tuotteiden vaikutusaineen pysyvyys on sama kaikilla viskositeettiasteilla, eikä sitä siten enää tarvitse erikseen määrittää kauan kestävillä pysyvyystes-5 teillä jokaiselle muunnokselle.

Lisättyjen polymeerien määrät ovat tavallisesti väliltä 0,1 - 10 paino-% lääkeainevalmisteen koko massasta. Käytettäessä karboksimetyyliselluloosia ovat määrät välillä 0,5-5 paino-% edullisia.

10 Menetelmää voidaan periaatteessa käyttää myös muita vaikutusainevalmisteita, kuten esim. eläinten syöttejä, lannoitteita tai kasvimyrkkyjä varten.

Esimerkki 1 100 g hydrattua risiiniöljyä, 150 g steariinihap-15 poa ja 750 g laktoosia sekoitettiin homogeenisesti 10 g:n viskositeettiasteeltaan erilaisia karboksimetyyliselluloosia kanssa ja sularakeistettiin tunnetulla tavalla.

Seuraavia viskositeettiasteita käytettiin: a) 0,05 Pa.s 20 b) 0,3 Pa.s c) 0,6 Pa.s d) 3 Pa.s e) 6 Pa.s f) 20 Pa.s 25 g) 40 Pa.s

Kaikki seokset puristettiin sitten keskimääräi sesti samalla paineella pyöreiksi kuperiksi tableteiksi, joiden läpimitta oli 11 mm ja paino 490 mg. Tablettien 30 hajoamista tutkittiin painohäviön suhteen National Formulary XIV:n sivulla 985 esitetyn mukaisesti keinotekoisessa maha- ja suolinesteessä, jolloin tablettien jäännöksiä, joita kuivattiin 45°C:ssa 10 tuntia ja punnittiin, nähdään kuviossa 1 etäisyytenä abskissasta.

35 Kuviosta 1 käy selvästi ilmi, että tablettien painohäviä on lisätyn karboksimetyyliselluloosan viskositeetistä riippuvainen.

6 78391

Esimerkki 2

Osoitetaan valkuaisaineen tavoitellun vapautumisen säätäminen ennalta annetun määrittelyn puitteissa.

Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan tabletteja, 5 joiden kokonaispaino on 300 mg ja vaikutusainesisältö 60 mg (Diltiazem-HCl). Vaikutusaineen määritys tapahtui abskissalla esitetyin välein nestemäisessä väliaineessa. Ensin lisättiin karboksimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti oli 0,3 Pa.s.

10 Tulos on esitetty kuviossa 2a.

Etukäteen oli annettu kuvion 2b mukaiset vapautumista jät .

Kuvion 1 käyrän perusteella tutkittiin nyt tablettia, joka oli valmistettu käyttäen karboksimetyylisellu-15 loosaa, jonka viskositeetti oli 3 Pa.s. Vapautumistestin tulos on esitetty kuviossa 2c, ja se osoittaa, että vapautuminen tapahtui liian nopeasti. Sellaisen karboksimetyyli-selluloosan käyttö, jonka viskositeetti oli 0,6 Pa.s, antoi siten tarkalleen ennalta annettujen rajojen mukaisen 20 vapautumiskarakteristikan (kuvio 2d). Sama tulos saatiin sekoittamalla karboksimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti oli 0,3 Pa.s, sellaisen kanssa, jonka viskositeetti oli 3,0 Pa.s. (vrt. kuvio 2e).

Claims (4)

7 78391

1. Menetelmä vaikutusaineiden vapautumisen ajalliseksi säätämiseksi vaikealiukoisten apuaineiden avulla hi- 5 dastetuista vaikutusainevalmisteista, erityisesti lääke- ainevalmisteista, lisäämällä hydrofiilejä polymeerejä, tunnettu siitä, että vapautumisnopeus, joka kasvaa lisättyjen hydrofiilisten polymeerien kasvavien vis-kositeettitasojen seurauksena, määritetään kokeellisesti 10 ja haluttu vapautumiskarakteristiikka säädetään käyttäen hyväksi määritettyjä arvoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofiileinä polymeereinä lisätään metyyliselluloosaa ja/tai karboksimetyylisellu- 15 loosaa.

3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofiilin polymeerin viskositeetti on välillä 0,02 - 40 Pa.s.

4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että viskositeetti säädetään sekoittamalla eri viskositeettiasteisia hydrofiilejä poly meerejä näiden asteiden välissä olevan arvon aikaansaamiseksi.