DK172117B1 - Middel til fremstilling af faste doseringsformer med ensartet og forsinket frigørelse - Google Patents

Middel til fremstilling af faste doseringsformer med ensartet og forsinket frigørelse Download PDF

Info

Publication number
DK172117B1
DK172117B1 DK582287A DK582287A DK172117B1 DK 172117 B1 DK172117 B1 DK 172117B1 DK 582287 A DK582287 A DK 582287A DK 582287 A DK582287 A DK 582287A DK 172117 B1 DK172117 B1 DK 172117B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
matrix
release
xanthan gum
tablets
agent
Prior art date
Application number
DK582287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK582287A (da
DK582287D0 (da
Inventor
Massimo Calanchi
Leonardo Gentilini
Luigi Mapelli
Marco Marconi
Original Assignee
Eurand Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11160299&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK172117(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eurand Int filed Critical Eurand Int
Publication of DK582287A publication Critical patent/DK582287A/da
Publication of DK582287D0 publication Critical patent/DK582287D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172117B1 publication Critical patent/DK172117B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 172017 B1
Den foreliggende opfindelse angår et middel til fremstilling af faste doseringsformer med en ensartet og forlænget frigivelse omfattende et eller flere aktive stoffer og en matrix eller grundmasse samt anvendelsen heraf.
5 Midlerne ifølge opfindelsen er egnede til fremstilling af faste orale doseringsformer, såsom kapsler, tabletter, pastiller og lignende, der har en ensartet og forsinket frigørelse efter administration.
Fordelene ved lægemidler med vedvarende eller forsinket fri-10 gørelse har længe været kendt, fordi forsinkelse af opløsningen af det aktive stof fører til forlængelse af absorptionstiden i mave-tarmkanalen, hvorved den terapeutiske virkning forlænges, samtidig med at man undgår eller i det mindste formindsker bivirkningerne.
15 Til dette formål skal et forsinkelsesmiddel opfylde visse kriterier, nemlig forårsage en ensartet og konstant opløsning og være effektivt i et udstrakt tidsrum. Det er også vigtigt, at et sådant middel er enkelt af fremstille, at fremstillingsprocessen er reproducerbar, og at den kan anvendes til 20 et stort antal forskellige stoffer.
Der findes flere kendte metoder til fremstilling af forsinkelsesprodukter i form af faste orale doseringsformer, såsom tabletter eller kapsler. Blandt disse metoder anvendes ofte forsinkende hydrofile matrix'er eller grundmasser, fordi 25 fremstillingen af den færdige doseringsform er enkel og reproducerbar, det er muligt at opnå en gradvis og kontinuert frigørelse, og de kan anvendes til mange lægemidler og er økonomisk fordelagtige.
En hydrofil matrix defineres som en homogen blanding af stof-30 fer, der i det væsentlige omfatter polymerer, som opløses langsomt i vand og derpå antager en veldefineret form ved kompression eller indkapsling. Når tabletten bringes i kon- DK 172017 B1 2 takt med vand eller vandbaserede opløsningsmedier, såsom mave -tarmsaft erne, bevirker de hydrofile polymerer dannelse af et gelatinøst overfladelag, gennem hvilket vand langsomt trænger ind, hvorved polymeren hydratiseres og kvælder. Derpå 5 går polymeren i gelform gradvis i opløsning, først det yderste lag og derefter de inderste lag, indtil den er fuldstændig opløst og forsvinder.
På denne måde frigøres det aktive stof fuldstændigt og frigøres langsomt ved hjælp af to samtidige mekanismer, nemlig 10 diffusion gennem det gelatinøse lag og gelerosion.
Medens den første af disse frigørelsesmekanismer er fremherskende i tilfælde af lægemidler, der er meget opløselige i opløsningsmediet, er den anden fremherskende i tilfælde af svagt eller tungt opløselige lægemidler.
15 Polymererne, der er egnede til fremstilling af hydrofile forsinkelsesgrundmasser, er relativt få, men der foreligger allerede patenter og publikationer vedrørende dette emne.
US patentskrifterne nr. 4.259.341, nr. 3.870.790, nr. 4.226.849 og nr. 4.357.469 angår fremstilling af tabletter 20 med en hydrofil matrix omfattende hydroxymethylpropylcellulo-se, alene eller blandet med andre cellulosederivater, der har undergået særlig behandling, såsom kraftig tørring, befugt-ning, hydrolyse eller oxidation.
Også US patentskrifterne nr. 4.369.172 og nr. 4.389.393 angår 25 anvendelsen af en eller flere typer og veldefinrede mængder af hydroxypropylmethylcellulose alene eller i blanding med methylcellulose og/eller natriumcarboxymethylcellulose.
US patentskrifterne nr. 4.167.448 og 4.126.672 angår anvendelsen af hydroxypropylmethylcellulose til fremstilling af 30 tabletter og især kapsler med hydrofil matrix, der har en sådan sammensætning, at de vedbliver at svømme i mavesafterne.
DK 172017 B1 3
Artiklen med overskriften "A review of cellulose ethers in hydrophilic matrices for oral controlled release dosage forms" af D.A. Alderman, der er publiseret i Int. Journal Pharm. Techn. & Prod. Mfr. 5 (3) 1-9, 1984, omhandler i vid 5 udstrækning anvendelsen af hydroxypropylmethylcellulose til fremstilling af hydrofile forsinkelsesgrundmasser samt undersøgelser af indflydelsen på lægemiddelfrigørelsen af flere parametre, der er karakteristiske for hydroxypropylmethylcellulose, såsom molekylvægt, substitutionsgrad, kornstørrelses-10 fordeling og hydratationshastighed.
Midlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at af matrix-bestanddelene, regnet i vægt%, omfatter over 50%, men under 75% xanthangummi, og indtil 50% af en eller flere af de følgende polymerer: methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hy-15 droxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af midlet ifølge opfindelsen til fremstilling af faste, farmaceutiske doseringsformer med forlænget frigørelse, såsom tabletter, kapsler, pastiller og lignende.
20 Den foreliggende opfindelse angår således en anvendelse af en hydrofil polymer af naturlig oprindelse, xanthangummi, som hovedbestanddel i midler, der er egnede til fremstilling af hydrofile forsinkelsesgrundmasser til administrationen af lægemidler i form af tabletter, pastiller, kapsler osv. Den fore-25 liggende opfindelses hovedtræk består i virkeligheden i anvendelse af xanthangummi til opnåelse af forsinkelsesgrundmasser, medens dette formål hidtil kun har været opnået ved anvendelse af hydroxypropylmethylcellulose som eneste eller overvejende hydrofile polymer. I den relevante litteratur an-30 vendes endvidere xanthangummi generelt i vandig opløsning som fortykkelsesmiddel til stabilisering af emulsioner, suspensioner, cremer, latexer og lignende, og deres anvendelse som forsinkelsesmiddel til fremstilling af faste grundmasser har aldrig været omtalt.
DK 172017 B1 4 FR-A-2.143.059 angår et farmaceutisk middel, hvor den forlængede frigørelse opnås ved tilsætning af galactomannaner, dvs. guargummi og johannesbrødgummi, som er en del af den store po-lysaccharidfamilie. Disse adskiller sig imidlertid fra den i 5 den foreliggende opfindelse nævnte xanthangummi, både hvad angår opførelse og anvndelse, fordi de er kemisk forskellige, idet de er sammensat af galactose- og mannoseenheder, mens xanthangummi er sammensat af mannose, glucose og glycuronsyre (som et blandet salt af kalium, natrium og calcium), og fordi 10 de som udgangspunkt opnås ud fra planter i stedet for mikroorganismer.
GB-A-2.055.577 angår et farmaceutisk kompleksmiddel med forlænget frigørelse, der er fremstillet af en komprimeret kerne, som indbefatter et lægemiddel og en polymerblanding om-15 fattende (A) en vand-opløselig polymer (xanthangummi, karaya-gummi) anvendt som en opløsningsfremmer og en vand-uopløselig polymer (ethylcellulose) anvendt som et forsinkelsesmiddel eller (B) hydroxypropylmethylcellulose og hydroxypropylcellu-lose, samt en sukkerbelægning omfattende sukker og en del af 20 mindst et af de i kernen indeholdte lægemidler.
BE-A-901111 angår farmaceutiske sammensætninger med langsom frigørelse omfattende en aktiv bestanddel og en farmaceutisk acceptabel excipiens, der indbefatter dimethylpolysiloxan (I), kieselsyre (II), mannaner og/eller galactaner (III), 25 xanthaner (IV) og mikroniserede alger (V). Excipiensen siges at danne en hydrokolloid i maven, og at det kun fordøjes på langsom måde på grund af en synergistisk effekt mellem komponenterne (III) og (IV).
Den foreliggende opfindelse angår et simpelt farmaceutisk 30 middel, der omfatter et lægemiddel og en grundmasse dannet af xanthangummi som forsinkelsesmiddel sammen med en anden veldefineret vand-opløselig polymer som hydroxypropylmethylcellulose, i overensstemmelse med den i krav 1 kendetegnende del.
DK 172017 B1 5
Europæisk patentansøgning EP-A2-0234670, der er offentliggjort den 2. september 1987, angår en tablet med forlænget frigørelse. Denne tablet omfatter 7,5 til 28 vægt% xanthan-gummi. Tilsætning til bæreren, der bevirker forlænget frigø-5 relse af en mindre del af en anden polymer med egenskaber til at give forlænget frigørelse nævnes også, men uden at man bekymrer sig om typen og opløseligheden af polymeren, som både kan være vand-opløselig og vand-uopløselig.
Derimod er grundmassen ifølge den foreliggende opfindelse ka-10 rakteriseret ved, at vægtprocenten af grundmassekomponenterne er over 50%, men under 75% xanthangummi, og op til 50% af en eller flere veldefinerede hydrofile polymerer. Procentdelene af xanthangummi og hydrofile polymerer, som falder uden for disse intervaller, har man i den foreliggende opfindelse eks-15 plicit givet afkald på.
Tilsætningen af disse hydrofile polymerer karakteriserer grundmassen, fordi der opnås en synergistisk effekt med hensyn til xanthangummis egenskaber til forlængelse af frigørelsen og dannelsen af gellaget, hvorigennem lægemidlet diffun-20 derer, gøres lettere. Når det drejer sig om opløselige lægemidler, som i tilfældet med den foreliggende opfindelse, frigøres lægemidlet faktisk overvejende ved diffusion fra gellaget, der er dannet af de hydrofile polymerer, så snart de bringes i kontakt med vand eller mave-tarmsafter, hvorimod, 25 når det drejer sig om uopløselige lægemidler, disse kun frigøres ved udsættelse for tableterosion. I de ovennævnte tidligere patentansøgninger anvender 16 ud af 18 eksempler uopløselige lægemidler.
Derfor giver grundmassen ifølge den foreliggende opfindelse 30 mulighed for at fremstille tabletter og/eller også at forlænge frigørelsen af meget opløselige lægemidler, hvorved der opnås fordelene med en øget patientaccept og en reduktion i omkostningerne.
DK 172017 B1 6
Ifølge den foreliggende opfindelse har det overraskende vist sig, at anvendelse af polysaccharider af naturlig oprindelse muliggør opnåelse af grundmasser, der bevirker en langvarig og gradvis lægemiddelfrigørelse. Ved at variere mængden af po-5 lysaccharidet af naturlig oprindelse i midlet i overensstemmelse med lægemidlets opløselighed og dosering er det endvidere muligt at ændre mønstret af lægemiddelfrigørelse in vitro. Polysaccharider af naturlig oprindelse, der er hydrofile polymerer med høj molekylvægt, bevirker i virkeligheden, 10 når de bringes i kontakt med vand eller mave-tarmsafter, hurtig dannelse af et gelatinøst overfladelag, som styrer den yderligere diffusion af vand eller mave- tarmsafter til det indre og følgelig lægemiddelfrigørelsen.
Vand eller safter trænger ind i grundmassen i efterfølgende 15 lag og omdanner gradvis polymeren til en gelatinøs masse og opløser den derpå, medens aktivt stof samtidigt frigøres.
En anden fordel ved polysaccharider af naturlig oprindelse er, at de gør det muligt at forlænge frigørelsen af et stort antal lægemidler, uanset deres dosering og opløselighed, ved 20 anvendelse af økonomiske og reproducerbare fremstillingsprocesser.
Endnu en fordel opnås ved muligheden for at fremstille midler, der fører til forsinkelsesgrundmasser, som frigør lægemidlet ensartet i løbet af meget lange tidsrum, som endog kan 25 nå op på 24 timer, så at kun en enkelt administration pr. dag bliver mulig.
Xanthangummi er et højmolekylært naturligt kulhydrat og nærmere betegnet et eksocellulært biopolysaccharid, som fremstilles ved mikroorganismen Xanthomonas campestris fermente-30 ringsproces. Denne naturlige polymers struktur, molekylvægt og opløsningsegenskaber er konstante og reproducerbare under nøjagtigt styrede driftsbetingelser. Xanthangummi, der også kendes under de registrerede navne "Keltron"® og "Kelzan"®, DK 172017 B1 7 anvendes på mange områder, såsom i fødevarer, lægemidler og på det kosmetiske område. I disse tilfælde anvendes den af xanthangummi bevirkede fortykkende og stabiliserende egenskab i emulsioner eller suspensioner. Ved forvarmning modificeret 5 majsstivelse, der kendes under varemærket "Instant Clear-gel"®, anvendes ligesom generelt alle stivelser som et fortykkende, bindende, stabiliserende eller gelerende middel, især i fødevareindustrien, f.eks. som et fortykkelsesmiddel til f.eks. dybfrosne desserter, mayonaise og saucer i almin-10 delighed.
I den følgende beskrivelse nævnes generelt kun xanthangummi, men de samme argumenter gælder selvsagt også i tilfælde af "Instant Cleargel"®, andre stivelser og modificerede melarter og genrelt alle hydrofile polysaccharider af naturlig oprin-15 delse.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse viste det sig, at det er muligt at anvende xanthangummis egenskaber også til faste lægemiddelpræparater, idet den anvendes til fremstilling af hydrofile grundmasser, hvori xanthangummi har en for-20 sinkelsesvirkning på lægemiddelopløsningen.
Ud over xanthangummi kan matrixen eller grundmassen omfatte andre naturlige eller syntetiske polymerer, der har en ændrende virkning på lægemiddelfrigørelseskurven, så at man opnår de kurver, der er mere egnede til opnåelse af den maksi-25 male in vivo biotilgængelighed og effektivitet deraf.
Xanthangummi blandes derfor med polymerer, der hydratiseres og opløses i vand, såsom methylcellulose, hydroxyethylcellu-lose, gummi arabicum, polyvinylpyrrolidon, gelatine, hydroxy-propylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose.
30 Matrixen er derfor karakteriseret ved, at vægtprocenten af xanthangummi er over 50, men under 75% og blandes med en procentdel indtil 50% af en eller flere af de ovennævnte polyme- DK 172017 B1 8 rer, som hydratiseres og opløses i vand.
Forsinkelsesmatrixen blandes i et egnet apparat med lægemidlet eller også med flere lægemidler, der er beregnet til at blive administreret i en form med forsinket frigørelse.
5 Blandt de mulige lægemidler nævnes følgende: adrenerge aminer (ethylephrin, phenylephrin, phenylpropanolamin, d-pseudoephe-drin), antispasmotika (scopolamin og andre belladonnaalkanoi-der, papaverin og derivater deraf), antihistaminer (broncho-pheniramin, chloropheniramin, diphenylpyralin, dimenhydri-10 nat), anoretika (norpseudoephedrin, phenermin, diethylpropi-on, phenfluramin), antiastmatika (theophyllin, sulbutamol, terbutalin), antianginamidler (isosorbid-5-mononitrat, iso-sorbiddinitrat, pentaerythritoltetranitrat, nitroglycerol, nifedipin, dilthiazem), antiinflammatoriske midler og antipy-15 retika (indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, acetylsalicylsyre, paracetamol, phenacetin), hypotensive midler (nifedipin, hydrolazin, prozosin, verapamil), antidepressionsmidler (ani-tryptilin, lithiumsalt), antitussive midler (dextromethorpan, noscapin, codein), gastroenteretika (cimetidin, ranitidin, 20 methochlopramid), antiarytmetika (procainamid, lidocain, fle-cainid, propophenon), analgetika (morphin), vitaminer (ascor-binsyre) og salte deraf, som benyttes på det farmaceutiske område.
Foruden polymerer og lægemidler kan der i midlet også være in-25 differente excipienser, der er almindeligt benyttet af fagmanden på området, til forbedring af midlets egenskaber.
Således kan f.eks. smøremidler, farvestoffer, sødemidler, aromatiserende midler, indifferente excipienser osv. være tilsat ved fremstilling af tabletter med henblik på forbed-30 ring af pulveres strømningsevne, udseende, smag, doserings-nøjagtighed og lignende.
Den mængde matrix, der anvendes til at forsinke lægemiddelfrigørelsen, kan derfor varieres inden for et bredt interval DK 172017 B1 9 afhængigt af, hvorvidt midlet omfatter kun lægemiddel og matrix, eller andre excipienser er til stede i en større eller mindre mængde afhængigt af det aktive stofs større eller mindre opløselighedsgrad og/eller større eller mindre dosering.
5 Den nævnte matrix kan derfor variere mellem 10 og 80 vægt% af midlet og fortrinsvis mellem 20 og 60 vægt%.
De følgende eksempler er beregnet på tydeliggørelse af opfindelsen.
Eksempel 1-2 10 Theophyllintabletter med forsinket frigørelse blev fremstillet indeholdende de i den følgende tabel angivne procenter af forsinkende materialer:
Eksempel nr._Xanthangummi % Hvdroxvpropvlcellulose % 1 19,8 9,9 15 2 10,1 10,1
Tabletter på 350 mg hver blev fremstillet med følgende excipienser :
Ingredienser Eksempel 1 Eksempel 2 20 _g_mg/tablet_g mq/tablet 1) Theophyllin 105,0 350,0 105,0 350,0 2) Xanthangummi 30,0 100,0 15,0 50,0 3) Hydroxypro- pylcellulose 15,0 50,0 15,0 50,0 25 4) Silicapudder 0,6 2,0 0,6 2,0 5) Magnesium- stearat_0.9_3.0_0,9_3.0
Bestanddelene 1, 2 og 3 blev blandet i 15 minutter. Bestanddel 4 blev derpå tilsat, og efter yderligere 15 minutters DK 172017 B1 10 blanding blev også bestanddel 5 tilsat. Blandingen omrørtes i 10 minutter og underkastedes derpå kompression i en tabletteringsmaskine med 15 x 6 mm stempler (r = 5,0 mm) til fremstilling af ca. 250 kerteformede tabletter med dobbelt brud-5 linie.
Der blev udtaget prøver med følgende egenskaber:
Eksempel Gennemsnitsvægt Tykkelse Hårdhed Sprødhed _mg/tablet_mm_kg_10 x 4 % 1 505 5,33 13,4 0,20 10 2_455_4.85_13.7_0,22
Tabletternes hårdhed blev bestemt med apparatet "Erweka TBH 28", og sprødheden blev bestemt med apparat "Roche Friabila-tor" ved 25 o/m, idet vægttabet af 10 tabletter blev kontrolleret efter 4 minutters rotation.
15 Tabletternes in vitro frigørelse blev bestemt med den roterende vinge-metode, som er beskrevet i USP, XXI udgave, side 1244, idet der i overensstemmelse med analysens art benyttedes passende beholdere indeholdende 500 ml kunstig mavesaft (pH 1,2) eller 500 ml kunstig tarmsaft (pH 6,8), der var for-20 varmet til 37°C. Beholderne blev lukket, og omrøreren indstilledes til en hastighed på 150 o/m. En tablet svarende til 350 mg aktivt stof blev sat til hver beholder.
Med forudbestemte mellemrum på 1, 2, 4, 8, 12 og 14 timer blev en prøve på 5 ml udtaget, og beholderen blev fyldt op 25 med den samme mængde saft eller væske. Prøven blev fortyndet passende og analyseret med spektrofotometer ved en bølgelængde på 270 nm i 100 N HC1 mod standardreference.
Analysens resultater, der angives i den følgende tabel, viser at theophyllinfrigørelsen finder sted i løbet af 12 eller fle-30 re timer i overensstemmelse med grundmassens sammensætning.
DK 172017 B1 11
Eksempel Puffer pH Kumulativ frigørelse % _lh 2h 4h 8h 12h 14h 1 1,2 11,8 18,8 30,3 49,8 61,4 66,3 _6_J3_9.1 15.7 24.9 48.1_ 5 2 1,2 17,2 25,6 39,7 71,4 93,8 100,0 _LJS_15.6 25.6 42.5 70.6_
Eksempel 3-4
Theophyllintabletter (dosis 350 mg) blev fremstillet, hvori forsinkelsesmaterialet er til stede i den nedenfor anførte 10 mængde:
Eksempel Xanthan- Hydroxypropylme- Hydroxypropyl- nr._gummi %_thvlcellulose % cellulose %_ 3 11,0 5,5 5,5 4 _10.9_10.9------ 15 Tabletter på hver 350 mg blev fremstillet med følgende exci-pienser:
Exicipienser Eksempel 3 Eksempel 4 _g mg/tabelt_g mg/tablet
Theophyllin 105,0 350,0 105,0 350,0 20 1) Xanhtangummi 15,0 50,0 15,0 50,0 2) Hydroxypropyl- cellulose 7,5 25,0 15,0 50,0 3) Hydroxypropyl- methylcellulose 7,5 25,0 25 4) Silicapudder 0,6 2,0 0,6 2,0 5) Magnesiumstea- rat_LJj_3j_0_1_«_5_5^_0_
Blanding blev foretaget på den i eksemplerne 1-3 beskrevne måde. Blandingen underkastedes kompression i en tablette-30 ringsmaskine med 15 x 6 mm stempler (r = 5 mm) til fremstilling af ca. 250 kerteformede tabletter med dobbelt brudlinie.
DK 172017 B1 12
Prøverne havde følgende egenskaber:
Eksempel Gennemsnitsvægt Tykkelse Hårdhed Sprødhed nr._mg/tablet_mm_kg_%_ 3 457 4,87 13,4 0,1 5 _4_457_4.85_13 7_0,1
Tabletternes hårdhed og sprødhed blev målt med det i eksemplerne 1-2 beskrevne apparat.
Med henblik på kontrol af in vitro frigørelsen benyttedes den samme metode som blev benyttet til eksempel 1 - 2, og de op-10 nåede resultater er anført i den følgende tabel, hvoraf man kan se lægemidlets forsinkede frigørelse som følge af den xanthangummibaserede matrix.
Eksempel Puffer-pH Kumulativ frigørelse % nr._lh 2h 4h 8h 12h 14h 15 3 1,2 17,8 29,0 47,4 80,2 95,9 __12.6 23.2 38.7 58.8 79.7_ 4 1,2 15,3 25,1 40,5 65,5 88,7 100 _Lt_8_12.3 21.0 34.2 55.1 81.4 100
Eksempel 5 20 Forsinkelsestabletter med 50 mg amitryptilin blev fremstillet indeholdende 16,6% xanthangummi og 16,6% hydroxypropylcellulose som bestanddele af forsinkelsesgrundmassen.
Tabletterne på 50 mg blev fremstillet med følgende excipien-ser: DK 172017 B1 13
Bestanddele Eksempel 5 _g_ma/tablet_
Amitryptilin 25 50,0
Xanthangummi 10 20,0 5 Hydroxypropylcellulose 10 20,0
Lactose 13,75 27,5
Silicapudder 0,25 0,5
Magnesiumstearat 1,00 2,0
Blanding blev foretaget som i eksemplerne 1 - 3. Blandingen 10 underkastedes kompression i en tabletteringsmaskine med 4x9 mm stempler til fremstilling af ca. 350 flade kertetabletter. Prøverne havde følgende egenskaber:
Eksempel Gennemsnitsvægt Hårdhed Sprødhed nr._ma/tablet_kg_%_ 15 _5_120_7.06_<L_1_
Tabletternes hårdhed og sprødhed blev målt med det i eksemplerne 1-2 beskrevne apparat.
Med henblik på kontrol af in vitro frigørelsen benyttedes den samme metode som blev anvendt i eksemplerne 1 - 2, og der op-20 nåedes følgende resultater:
Eksempel Puffer-pH Kumulativ frigørelse % nr._lh 2h_4h_8h 5_Ll2_33.3 48.8 72.8 100
Eksempel 6-7 25 Forsinkelsestabletter indeholdende methoclopramidhydrochlorid blev fremstillet med en dosering på 30 mg methoclopramid, hvilke tabletter indeholdt enten 29,2% xanthangummi, 14,6% hydroxypropylcellulose og 14,6% hydroxypropylmethylcellulose (eksempel 6) eller 31,9% xanthangummi og 31,9% hydroxypropyl-30 methylcellulose (eksempel 7) som forsinkelsesgrundmassens be- DK 172017 B1 14 standdele. Tabletterne indeholdende 30 mg methoclopramid blev fremstillet med følgende excipienser:
Excipienser Eksempel 6 Eksempel 7 _g mq/tablet_g_mg/tablet_ 5 Methoclopramid, 16,8 33,7 16,8 33,7 HCl
Xanthangummi 17,5 35,0 17,5 35,0
Hydroxypropy1- cellulose 8,7 17,5 10 Hydroxypropyl- methylcellulose 8,7 17,5 17,5 35,0
Sprøj tetørret
Lactose 5,1 10,3
Silicapudder 1,0 2,0 1,0 2,0 15 Magnesiumstearat_2,0_4.0_2.0_4.0_
Blanding blev foretaget på samme måde som i eksemplerne 1 - 2. Blandingen underkastedes kompression i en tabletteringsmaskine med 4x9 mm stempler til fremstilling af ca. 500 flade kertetabletter med følgende egenskaber: 20 Prøve Gennemsnitvægt Hårdhed Sprødhed nr ._mg/tablet_kg;_%_ 6 123 9,8 0,2 _7_114_11.6_0j_2_
Tabletternes hårdhed og sprødhed blev målt med det i eksemp-25 lerne 1-2 beskrevne apparat. Til kontrol af in vitro frigørelsen benyttedes den samme metode, som blev benyttet i eksemplerne 1 - 2, med den eneste ændring, at omrøreren blev indstillet til en hastighed på 135 o/m i stede for 150 o/m.
Methoclopramidtabletterne havde følgende in vitro frigørelse:

Claims (4)

1. Middel til fremstilling af faste doseringsformer med ens-10 artet og forlænget frigørelse, hvilket middel indeholder et eller flere aktive stoffer og en grundmasse eller matrix, kendetegnet ved, at vægtprocenten af grundmassens komponenter er over 50%, men under 75% xanthangummi, og indtil 50% af en eller flere af de følgende polymerer: methyl-15 cellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hy-droxypropylmethylcellulose.
2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der foruden et eller flere aktive stoffer og bestanddele i grundmassen med forlænget frigørelse benyttes indifferente excipi- 20 enser til opnåelse af den ønskede doseringsform, såsom smøremidler, farvestoffer, fortyndingsmidler, sødemidler og aromastoffer .
3. Middel ifølge et eller flere af de foregående krav, kendetegnet ved, at frigørelsen af lægemidlet er 25 indstillet til forlængelse i indtil 24 timer til muliggørelse af en enkelt administration pr. dag.
4. Anvendelse af midlet ifølge krav 1 til fremstilling af faste farmaceutiske doseringsformer med forlænget frigørelse, såsom tabletter, kapsler, pastiller og lignende. 30
DK582287A 1986-03-07 1987-11-05 Middel til fremstilling af faste doseringsformer med ensartet og forsinket frigørelse DK172117B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1967586 1986-03-07
IT19675/86A IT1191674B (it) 1986-03-07 1986-03-07 Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale
PCT/EP1987/000124 WO1987005212A1 (en) 1986-03-07 1987-03-02 Formulation for preparing sustained release drugs for oral administration
EP8700124 1987-03-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK582287A DK582287A (da) 1987-11-05
DK582287D0 DK582287D0 (da) 1987-11-05
DK172117B1 true DK172117B1 (da) 1997-11-17

Family

ID=11160299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK582287A DK172117B1 (da) 1986-03-07 1987-11-05 Middel til fremstilling af faste doseringsformer med ensartet og forsinket frigørelse

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5047248A (da)
EP (1) EP0261213B1 (da)
JP (1) JP2617109B2 (da)
KR (1) KR880701099A (da)
CA (1) CA1316108C (da)
DK (1) DK172117B1 (da)
HK (1) HK12395A (da)
IT (1) IT1191674B (da)
NZ (1) NZ219523A (da)
PT (1) PT84416B (da)
WO (1) WO1987005212A1 (da)
ZA (1) ZA871620B (da)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601204D0 (en) * 1986-01-18 1986-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
US5096714A (en) * 1988-06-28 1992-03-17 Hauser-Kuhrts, Inc. Prolonged release drug tablet formulations
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5169639A (en) * 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
US5032406A (en) * 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5292534A (en) * 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
US5298261A (en) * 1992-04-20 1994-03-29 Oregon Freeze Dry, Inc. Rapidly distintegrating tablet
NL9201195A (nl) * 1992-07-03 1994-02-01 Tno Preparaat voor de gereguleerde afgifte van een werkzame stof en werkwijze ter bereiding van een dergelijk preparaat.
US5472711A (en) * 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
US5399354A (en) * 1993-05-28 1995-03-21 Mcneil-Ppc, Inc. Process for making a hard-candy based oral pharmaceutical lozenge containing an antacid
US5993860A (en) * 1993-06-17 1999-11-30 Venture Lending NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
FR2729857B1 (fr) * 1995-01-27 1997-04-04 Rhone Poulenc Chimie Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire
BE1009380A3 (nl) * 1995-03-14 1997-03-04 Universiteit Gent Lab Voor Far Stabiliserend samenstelling voor suspensie.
AU2068797A (en) * 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
IN186245B (da) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
DE69940557D1 (de) * 1998-12-11 2009-04-23 Nostrum Pharmaceuticals Inc Ein hydrokolloid und einen celluloseether enthaltende tablette mit verzögerter freisetzung
CZ2002336A3 (cs) * 1999-07-30 2002-06-12 Smithkline Beecham Plc Multikomponentní farmaceutická dávková forma
WO2001021259A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Emory University Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) * 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US6372252B1 (en) 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US7276250B2 (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
CA2452872A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US20040052851A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Graff Allan H. Modified release oral dosage form
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
AP1899A (en) 2003-08-08 2008-10-10 Biovail Lab Int Srl Modified-release tablet of bupropion hydrochloride
GB0320854D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
US20050053648A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Chalmers Anne Marie Medication delivery device
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
AU2006269944A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Inverseon, Inc. Improved pharmacokinetic profile of beta-adrenergic inverse agonists for the treatment of pulmonary airway diseases
CN101304764B (zh) 2005-11-11 2012-12-05 旭化成化学株式会社 控释固体制剂
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2648280C (en) 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US20080220064A1 (en) * 2006-12-06 2008-09-11 Ramesh Ketkar Anant Extended release matrix formulations of morphine
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
EP2544667B1 (en) * 2010-03-09 2018-11-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
WO2014014645A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Miranda Technologies, Inc. Systems and methods for oral administration of a therapy
WO2017052455A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Anara Ab Amylase fragments for blood glucose control
CA3001337C (en) 2015-10-09 2023-12-12 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation
EP3251687A1 (en) 2016-06-01 2017-12-06 Centrum Innowacji Edoradca Sp. z o.o. Spolka Komandytowa Bioactive peptides for blood glucose control

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
DE2130545A1 (de) * 1971-06-19 1972-12-21 Merck Patent Gmbh Pharmazeutischer Formkoerper
US4332789A (en) * 1975-12-15 1982-06-01 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical unit dosage forms
US4344857A (en) * 1975-12-22 1982-08-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Encapsulation by entrapment
US4163777A (en) * 1977-04-29 1979-08-07 Lewis/Howe Company Controlled antacid delivery form and method of treatment therewith
US4259341A (en) * 1977-06-01 1981-03-31 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted thiazoles
US4248858A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4375468A (en) * 1981-07-13 1983-03-01 Verex Laboratories, Inc. Constant order release aspirin composition and method of treating arthritis
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4556678A (en) * 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
DE3346571A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Oral retardierte acetylsalicylsaeureformulierungen
JPS60174728A (ja) * 1984-02-22 1985-09-09 Sato Seiyaku Kk 持効性製剤
JPS6124516A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性錠剤
US4610870A (en) * 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
GB8426152D0 (en) * 1984-10-16 1984-11-21 Reckitt & Colmann Prod Ltd Medicinal compositions
DE3440288A1 (de) * 1984-11-05 1986-05-07 Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an mindestens einer schleimhautreizenden substanz oder dergleichen, insbesondere profen, sowie verfahren zu ihrer herstellung
BE901111A (fr) * 1984-11-22 1985-03-15 Benfar Representee Par Vanderl Composition pharmaceutiques a liberation prolongee, leur procede de preparation et leur utilisation.
SE8501094D0 (sv) * 1985-03-06 1985-03-06 Ulf Schroder Biologiskt aktiv komposition och forfarande for framstellning derav
GB8507779D0 (en) * 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4704285A (en) * 1985-11-18 1987-11-03 The Dow Chemical Company Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers
GB8601204D0 (en) * 1986-01-18 1986-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2617109B2 (ja) 1997-06-04
CA1316108C (en) 1993-04-13
DK582287A (da) 1987-11-05
IT1191674B (it) 1988-03-23
DK582287D0 (da) 1987-11-05
IT8619675A0 (it) 1986-03-07
KR880701099A (ko) 1988-07-25
PT84416A (en) 1987-04-01
EP0261213B1 (en) 1992-08-05
NZ219523A (en) 1990-08-28
AU603098B2 (en) 1990-11-08
IT8619675A1 (it) 1987-09-07
EP0261213A1 (en) 1988-03-30
AU7288387A (en) 1987-09-28
PT84416B (pt) 1989-10-04
WO1987005212A1 (en) 1987-09-11
US5047248A (en) 1991-09-10
HK12395A (en) 1995-02-03
ZA871620B (en) 1988-02-24
JPS63503225A (ja) 1988-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172117B1 (da) Middel til fremstilling af faste doseringsformer med ensartet og forsinket frigørelse
US4415547A (en) Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
AU2005320362B2 (en) Controlled release complex formulation for oral administration of medicine for diabetes and method for the preparation thereof
US5283065A (en) Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
FI93608C (fi) Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi
KR880001090B1 (ko) 디피리다몰의 경구용 제형의 제조방법
RU1831337C (ru) Способ получени таблеток с непрерывным выделением лекарственного средства
JPH06316536A (ja) 薬剤のための味マスキング及び持効性皮膜
JPH03200724A (ja) 二重作用錠剤
LV10918B (en) Method of use of azithromycin
NO172276B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat med regulert frigjoering
US20110195120A2 (en) Sustained Release Pharmaceutical Composition Containing Metformin Hydrochloride
RU2005115883A (ru) Композиции с контролируемым высвобождением
PL179080B1 (pl) Tabletka przeciwmigrenowa i sposób wytwarzania tabletki przeciwmigrenowej PL PL PL PL
IE912885A1 (en) Multiparticulate sustained release matrix system
NO312815B1 (no) Preparat med kontrollert frigivelse av aktiv substans
EP2001444A2 (en) Coated formulations for tolterodine
KR100772980B1 (ko) 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제
EP0484106A1 (en) Controlled release formulations
AU2021102577A4 (en) Biopolymer nanosphere containing nicotinamide mononucleotide, preparation method therefor and use thereof
JPH04264021A (ja) 持続性錠剤
US5368862A (en) Sustained release tablets containing alginate
JPH04264023A (ja) 持続性カプセル製剤
KR20070022134A (ko) 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제
KR20090082608A (ko) 이부딜라스트를 유효성분으로 함유하는 장용서방형약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK