DK171840B1 - Fibrinolysefremmende kombinationspræparater, samt anvendelse af argininderivater til fremstilling af fibrinolysefremmende præparater - Google Patents
Fibrinolysefremmende kombinationspræparater, samt anvendelse af argininderivater til fremstilling af fibrinolysefremmende præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK171840B1 DK171840B1 DK508485A DK508485A DK171840B1 DK 171840 B1 DK171840 B1 DK 171840B1 DK 508485 A DK508485 A DK 508485A DK 508485 A DK508485 A DK 508485A DK 171840 B1 DK171840 B1 DK 171840B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- group
- arginyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 171840 B1
Den foreliggende opfindelse angår fibrinolysefremmende kombinationspræparater indeholdende argininderivater og plasmino-genaktivatorer. Opfindelsen angår også anvendelse af argininderivater til fremstilling af fibrinolysefremmende præparat-5 er.
Thromber fremkaldes af fibrindannelse og blodpladeaggregation i blodkar. De kan forårsage cerebral infarkt, perifer arter iovenøs thrombose, myocardie-infarkt og lignende.
Thromber består hovedsagelig af et protein, der kaldes fi-10 brin, som spaltes af plasmin, et proteolytisk enzym, som dannes fra plasminogen under indvirkning af en aktivator.
Denne proces betegnes fibrinolyse. En sådan aktivator betegnes som et thrombolytisk middel, som opløser thromber ved fibrinolytisk indvirkning og omfatter vævsplasminogenaktiva-15 tor (t-PA), urokinase (UK), streptokinase (SK) og andre.
For at reducere mængden af et sådant thrombolytisk middel, der anvendes ved fibrinolyse, og yderligere at forbedre den kliniske virkning ved at nedsætte tiden for opløsning af thromber, dvs. en øjeblikkelig virkning, har nærværende 20 opfindere udført forskellige forsøg. Det har nu vist sig, at dette formål kan opnås ved en hidtil ukendt kombination af aktivatoren med et specifikt argininderivat, som inhiberer blodkoagulationssystemet.
Den foreliggende opfindelse angår et fibrinolysefremmende 25 kombinationspræparat, der som aktive bestanddele indeholder 1) et N2-arylsulfonyl-L-argininamid med den almene formel I
NH .
^C-NH- (CH-) -,-CHCOR1 NH- 2 3 I o 1 2 nhso2r hvor R1 betegner en gruppe med den almene formel DK 171840 B1 2
R3 COOH
—N eller \—.
^ ch2cooh _n/ \—r4 hvor R3 betegner alkyl med 3-5 carbonatomer eller al-koxyalkyl med i alt 2-4 carbonatomer, og R4 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og 5 R2 betegner en gruppe med den almene formel eiier I --r7 hvor R5 og R6 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, methyl eller methoxy, men ikke samtidigt kan betegne hydrogen, og R7 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, 10 eller et salt deraf, og 2) en plasminogenaktivator, hvori forbindelsen med formlen I og plasminogenaktivatoren kan administreres samtidigt, eller alternativt kan administreres successivt i en hvilken som helst rækkefølge.
15 Opfindelsen angår endvidere anvendelse af forbindelsen med formlen I eller et salt deraf og af en plasminogenaktivator til fremstilling af et fibrinolysefremmende præparat. Endelig angår opfindelsen anvendelse af forbindelsen med formlen I eller et salt deraf til fremstilling af et præparat til 20 forøgelse af fibrinolyse, der er induceret af en plasminogenaktivator.
Fra dansk patent nr. 154289 og europæisk patent nr. 8764 kendes forbindelser med formlen I, men der omtales udelukkende forbindelsernes koagulationstidsforlængende virkning.
DK 171840 B1 3 Således nævnes der intet om nogen indvirkning af forbindelserne på fibrinolyse.
I US-patent 3919414 beskrives den thrombolytiske virkning af visse guanidinalkylforbindelser sammen med urokinase, men 5 denne kombinerede thrombolytiske virkning er væsentligt svagere (ca. 100 gange) end den synergistiske thrombolytiske virkning, der opnås ved anvendelsen af kombinationspræparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, jf. eksempel 2.
Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor.
10 De ifølge opfindelsen anvendte N2-arylsulfonyl-L-arginina-mider har nedenstående almene formel I
NH i ^ C-NH-(CH-)--CHCOR1 NH2/ I 2 1 nhso2r I den almene formel I betegner R1 en gruppe med den almene formel i eller ii 15 R3
i -N^ COOH
XCH2C00H θ11εΓ ϋ V~\r4
Gruppen R3 er alkyl med 3-5 carbonatomer eller alkoxyalkyl med 2-4 carbonatomer i alt. Butyl er en særlig foretrukken alkylgruppe. Alkoxyalkyl omfatter methoxyethyl, ethoxyethyl og ethoxymethyl, idet methoxyethyl især foretrækkes. Gruppen 20 R4 er alkyl med 1-3 carbonatomer. Især foretrækkes methyl eller ethyl.
den almene formel I betegner R2 en gruppe med den almene formel iii eller iv DK 171840 Bl 4 - 00 ener - OrV7 R6
Stillingen af bindingen mellem naphthylgruppen i den almene formel iii og sulfonylgruppen i den almene formel i er ikke begrænset. Grupperne R5 og R6 betegner uafhængigt af hinanden 5 hydrogen, methyl eller methoxy; de kan imidlertid ikke samtidigt betegne hydrogen. Gruppen R7 er alkyl med 1-3 carbonatomer; methyl og ethyl foretrækkes især.
Når R1 i den almene formel I betegner gruppen ii, foretrækkes især den optisk aktive (2R,4R)-4-alkyl-2-carboxypiperidino-10 gruppe.
Eksempler på argininderivater med formlen I, som med fordel kan anvendes ifølge opfindelsen, omfatter: [N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre, 15 l- [N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginy1]- 4 - ethyl-2 -piperidincarboxylsyre, l- [N2-(3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]- 4-methyl-2 -piperidincarboxylsyre, 1- [N2-(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-20 arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre, 1- [N2-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2 piperidincarboxylsyre, 1- [N2-(6,7-dimethyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2- piperidincarboxylsyre, 25 1- [N2-(7-methoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2- piperidincarboxylsyre, 1- [N2-(7-methylnaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre, DK 171840 B1 5 1-[N2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl- 2-piperidincarboxylsyre, 1- [N2-(7-methylnaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-isopropyl- 2- piperidincarboxylsyre og 5 l-[N2-(4,6-dimethoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
Tilsvarende optiske isomerer af ovennævnte argininderivater, fx (2R,4R)-4-alkyl-2-piperidincarboxylsyrederivater, kan også anvendes ifølge opfindelsen.
10 Eksempler på argininderivater af glycintypen inden for rammerne af den almene formel I, hvor R1 betegner gruppen i, omfatter: [N2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-N-(2- methoxyethyl)glycin, 15 [N2-(6,7-dimethylnaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-N-(2- methoxyethyl)glycin og [N2-(7-methoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-N-butylgly-cin.
Salte af ovennævnte argininderivater kan også anvendes i det 20 fibrinolysefremmende præparat ifølge den foreliggende opfindelse. De syrer, som kan anvendes til dannelse af sådanne salte, omfatter saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyre, mælkesyre, vinsyre, gluconsyre, 25 benzoesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre og andre syrer. De baser, som kan anvendes ifølge opfindelsen, kan være natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, triethylamin, procain, diben-zylamin, 1-ephenamin, N,N'-dibenzylethylen-diamin, N-ethylpi-30 peridin eller lignende.
Argininderivaterne med den almene formel I er kendte, og deres fremstilling er detaljeret beskrevet i japansk offentliggørelsesskrift (Kokai) nr. 97934/77 og europæisk offent- DK 171840 B1 6 liggørelsesskrift nr. 8746, offentliggjort den 19. marts 1980.
Det er påvist, at forbindelserne med den almene formel I kan undertrykke thrombins aktivitet og derved inhibere dannelsen 5 af fibrin og aggregationen af blodplader, og at de kan inhibere dannelsen af thromber i forskellige dyremodeller.
Fx undersøges nu de kliniske virkninger på forskellige thromber af (2R,4R)-1-[N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolin-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre med den 10 almene formel la NHv ^C-NH- (CH-) ,-CH-CO— N X-CH, m2 NH ψ±/ 3 i 1
SO- „ COOH
I 2 H la to.
De ovenfor beskrevne argininderivater benyttes ved fibrino-lysen under anvendelse af en plasminogenaktivator som nævnt nedenfor. Argininderivatet og plasminogenaktivatoren kan 15 administreres samtidigt eller alternativt successivt i en hvilken som helst rækkefølge med et passende interval, sædvanligvis op til flere timer.
Den plasminogenaktivator, der anvendes i det fibrinolysefrem-mende præparat ifølge den foreliggende opfindelse, er et 20 stof, som aktiverer plasminogen og omdanner det til plasmin. Eksempler herpå er enkelt- eller dobbeltkædet vævsplasmino-genaktivator (t-PA), urokinase (UK) med stor eller lille molekylvægt, prourokinase, streptokinase (SK) og andre.
Det fibrinolysefremmende præparat kan anvendes inden for et 25 bredt mængdeområde afhængigt af typen af den anvendte plasminogenaktivator og af andre faktorer; hvis der fx DK 171840 Bl 7 anvendes t-PA i kombination med argininderivatet med den almene formel I til kontinuerlige intravenøse injektioner, er vægtforholdet mellem t-PA og argininderivatet sædvanligvis i området fra 1:0,1 til 1:100.
5 Det fibrinolysefremmende præparat ifølge opfindelsen kan anvendes alene eller i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvoraf mængden kan bestemmes afhængigt af administrationsvejen, administrationssystemet og andre.
Dosismængden kan afhænge af alderen, legemsvægten, symptom-10 tilstanden og lignende hos den patient, som skal behandles.
Det fibrinolysefremmende præparat administreres fortrinsvis parenteralt.
Dosismængden af den ene aktive bestanddel i det fibrinolyse-fremmende præparat ifølge opfindelsen, N2-arylsulfonyl-L-15 argininamid eller et salt deraf, ligger generelt i området 0,01-100 mg/kg daglig, fortrinsvis 0,1-10 mg/kg daglig, ved parenteral administration og 1-200 mg/kg daglig, fortrinsvis 5-20 mg/kg daglig, ved oral administration.
Til parenteral administration anvendes præparatet i en hvil-20 ken som helst steriliseret flydende form såsom en opløsning eller suspension. Til rektal eller oral administration kan det anvendes i form af tabletter, kapsler, pulver, granuler, væske, eliksir eller lignende. En sådan enhedsdosisform kan omfatte en farmaceutisk acceptabel, ikke-toxisk, fast eller 25 flydende bærer.
Når præparatet administreres parenteralt, fx injiceres intra-muskulært, intravenøst eller subcutant, anvendes der en steril opløsning, hvortil der er sat et opløst produkt såsom natriumchlorid, glucose og lignende for at gøre det isoto-30 nisk.
Opløsningsmidler, der er egnede til injektion, omfatter sterilt vand, fysiologisk saltopløsning, glucose, væsker og DK 171840 B1 e elektrolytopløsninger til intravenøs injektion og andre.
Disse injicerbare opløsninger omfatter generelt 0,005-10 vægtprocent, fortrinsvis 0,01-5 vægtprocent, af en aktiv bestanddel.
5 De ovennævnte argininderivater forbedrer signifikant fibrino-lysen af plasmaklumper ved hjælp af en plasminogenaktivator, og denne forbedring kan opnås selv ved en lav koncentration, medens virkningerne afhænger af koncentrationen. Argininderi-vatet kan således opløse plasmaklumperne på kort tid, og den 10 anvendte mængde aktivator kan reduceres.
EKSEMPLER
Følgende eksempler tjener til belysning af de fibrinolyse-fremmende præparater ifølge opfindelsen.
Argininderivatet med den ovenfor viste almene formel la blev 15 fremstillet ifølge eksempel 2 i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 8746. Den akutte toxicitet, LD50, af argininderivatet var 211 mg/kg, når det blev administreret intravenøst til hanmus med en vægt på 20 g.
Argininderivatet, i det følgende betegnet "forbindelsen med 20 den almene formel la", blev anvendt i nedenstående eksempler 1 og 2.
EKSEMPEL 1 1 volumendel 3,8%'s natriumcitratopløsning blev sat til 9 volumendele veneblod fra en sund person og centrifugeret ved 25 3000 omdrejninger/minut i 15 minutter for at isolere plasma et .
0,6 ml af plasmaet blev anbragt i en spektrofotometrisk mikrocelle med en banelængde på 10 mm og en banebredde på DK 171840 B1 9 2 mm. Efter tilsætning af 0,015 ml fysiologisk saltopløsning indeholdende forbindelsen med den almene formel la i forskellige koncentrationer blev cellen opbevaret i celleholderen på et spektrofotometer, Hitachi® 220 A, som blev holdt 5 ved 37°C og inkuberet i 5 minutter. Til cellen blev der sat 0,025 ml af en opløsning af 8,0 μg/ml t-PA (vævsplasminogen-aktivator) eller 3000 internationale enheder pr. ml UK med stor molekylvægt, urokinase fremstillet af The Green Cross Corporation, og 0,06 ml 0,25 M CaCl2-opløsning. Ændringer i 10 absorbansen ved 608 nm blev optegnet ved 37°C for hvert minut. På denne måde blev koagulationen og fibrinolysen af plasmaet målt i forhold til tidsforbruget.
Resultaterne af et typisk forsøg er vist på tegningen. På tegningen repræsenterer ordinaten forskellen i absorbans (ΔΑ) 15 ved 608 nm, og abscissen repræsenterer tiden i minutter. Det fremgår af figuren, at absorbansen steg, efterhånden som koagulationen skred frem, og faldt, efterhånden som fibrinet blev opløst.
Virkningerne af forbindelsen med den almene formel la på 20 opløsningstiden og koagulationstiden blev målt på plasma fra fem sunde personer. Resultaterne for fibrinolyse med UK er vist i tabel 1 og resultaterne for t-PA i tabel 2. Værdierne i tabellerne er udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse.
Koagulationstiden defineres som et tidsrum fra tidspunkt 0, 25 hvor CaCl2-opløsning tilsættes, og til et koagulationsinitieringstidspunkt, hvor absorbansen er steget til en værdi, som er 0,025 gange større end værdien ved tidspunkt 0, dvs.
ΔΑ er 0,025. Opløsningstiden defineres som et tidsrum fra koagulationsinitieringstidspunktet til et fibrinolyseafslut-30 ningstidspunkt, hvor absorbansen er faldet til en værdi på 10% af den maksimale værdi.
Det fremgår af tabellerne, at opløsningstiden ved tilsætning af 0,1 μΜ eller 0,3 μΜ af forbindelsen med den almene formel la blev signifikant reduceret, både ved fibrinolyse med UK og DK 171840 B1 10 t-PA, sammenlignet med ingen tilsætning af forbindelsen. Koagulationstiden var 1,5-3 gange så lang som den, der blev observeret uden tilsætning af forbindelsen.
Tabel i 5 Fremmende virkning af forbindelsen med den almene formel la pi fibrinolyse af plasma-aggregation forårsaget af UK; 0,6 ml plasma i det samlede volumen (0,7 ml)
Forbin- Koncen- Antal Opløsningstid Koagulationstid 10 delse tration (μΜ) forsøg (minutter) (minutter)
Ingen - 5 44,3±5,2 5,5 ±0,8 (kontrol)
Forbindel- 0,1 5 28,2±5,2 8,8 ± 1,1* 15 se la 0,3 5 24,6 ± 4,3* 10,2 ± 1,4* *) P<0,05 (t-test blev udført for at sammenligne med kontrollen).
Tabel 2
Fremmende virkning af forbindelsen med den almene formel la på 20 fibrinolyse af plasma-aggregation forårsaget af t-PA; 0,6 ml plasma i det samlede volumen (0,7 ml)
Forbin- Koncen- Antal Opløsningstid Koagulationstid delse tration (μΜ) forsøg (minutter) (minutter) 25 _
Ingen - 5 44,1 ± 2,4 5,7±0,8 (kontrol)
Forbindel- 0,1 5 33,0 ± 2,0** 10,6 ± 2,0 se la 0,3 5 32,0 ± 2,8* 13,8 ± 2,8* 30 _ **) P<0,01; *) P<0,05 (t-test blev udført for at sammenligne med kontrollen) .
EKSEMPEL 2
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget med undtagelse 35 af, at der blev anvendt en mindre mængde plasma. På samme måde som beskrevet i eksempel 1 blev der således indsamlet DK 171840 B1 11 0,15 ml plasma, hvortil der blev sat 0,1 ml fysiologisk saltopløsning indeholdende forbindelsen med den almene formel la i forskellige koncentrationer, det samlede volumen blev indstillet til 0,375 ml, den resulterende blanding blev 5 inkuberet ved 37°C i 5 minutter, der blev tilsat 0,025 ml af en opløsning af 1,6 Mg/ml t-PA eller 500 internationale enheder pr. ml UK med stor molekylvægt og 0,3 ml 0,025 M CaCl2-opløsning, og koagulationen og fibrinolysen af plasmaet blev målt med tidsforløbet for at bestemme koagulationstiden 10 og opløsningstiden. Resultaterne for fem sunde personer er vist i tabel 3 med hensyn til fibrinolyse med UK og i tabel 4 for t-PA.
Fibrinolysen blev fremmet ved tilsætning af forbindelsen med den almene formel la selv i en mængde på så lidt som 0,01 μΜ, 15 og den fibrinolysefremmende aktivitet steg afhængigt af koncentrationen. Ved 0,3 μΜ af forbindelsen med den almene formel la faldt opløsningstiden til ca. 1/4 af tiden uden tilsætning under fibrinolysen af UK og til ca. 1/3 ved t-PA.
Koagulationstiden blev en smule længere ved den anvendte 20 minimumskoncentration (0,01 μΜ) af forbindelsen med den almene formel la og blev forlænget 2-3 gange ved den anvendte maksimumskoncentration (0,3 μΜ), både med UK og med t-PA.
Tabel 3 DK 171840 B1 12
Fremmende virkning af forbindelsen med den almene formel la på fibrinolyse af plasma-aggregation forårsaget af UK; 0,15 ml plasma i det samlede volumen (0,7 ml) 5 _
Forbin- Koncen- Antal Opløsningstid Koagulationstid delse tration (μΜ) forsøg (minutter) (minutter)
Ingen - 5 80,3±14,7 4,0 ± 0,4 10 (kontrol)
Forbindel- 0,01 5 63,8 ± 11,8 4,9±0,6 se la 0,03 5 35,9 ± 5,7* 5,5 ± 0,4* 0,1 5 23,4 ± 2,2** 7,4 ± 0,8** 0,3 5 22,5 ± 1,3** 9,9 ± 0,8*** 15 _ ***) P<0,001; **) P<0,01; *) P<0,05 (t-test blev udført for at sammenligne med kontrollen).
Tabel 4
Fremmende virkning af forbindelsen med den almene formel la på 20 fibrinolyse af plasma-aggregation forårsaget af t-PA; 0,15 ml plasma i det samlede volumen (0,7 ml)
Forbin- Koncen- Antal Opløsningstid Koagulationstid delse tration (μΜ) forsøg (minutter) (minutter) 25 _
Ingen - 5 78,4±10,8 3,8±0,2 (kontrol)
Forbindel- 0,01 5 64,1 ± 10,2 4,5 ± 0,2* se la 0,03 5 51,6 ± 7,7 5,0 ± 0,2** 30 0,1 5 34,5 ± 5,2** 6,7 ± 0,3*** 0,3 5 26,6 ± 2,4** 9,0 ± 0,3*** ***) P<0,001; **) P<0,01; *) P<0,05 (t-test blev udført for at sammenligne med kontrollen).
35 Til sammenligning blev forbindelsen guanidylethan-2-sulfat (kendt fra Eksempel 1 i US-patent 3919414) underkastet samme fremgangsmåde som den i tabel 4 angivne. Anvendelsen af denne forbindelse gav imidlertid ikke anledning til nogen væsentlig ændring af opløsningstiden ved en koncentration på 0,1 μΜ, og 40 selv ved en koncentration på 10 μΜ udvistes en ringere fibri- DK 171840 B1 13 nolytisk aktivitet i sammenligning med anvendelsen af 0,1 μΜ af forbindelsen med formlen la.
EKSEMPEL 3
Aktiviteten af argininderivater med den nedenfor viste throm-5 bin-inhiberende virkning og strukturelle formel på fibrinoly-se med t-PA blev bedømt på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Resultaterne er vist i tabel 5. Det fremgår af tabel 5, at opløsningstiden blev reduceret til 1/2-1/3 ved 0,3 μΜ af hvert derivat.
10 Argininderivaternes strukturelle formel: NH^ 1
^C-NH- (CH-) —CH-CO-R
NH / I 2
z NH-S02-R
R2 R1
/CHCHOCH
1 \=Q_°ch
«C XCH,COOH
xOCH3 ^ , -CK P-.
Och3 ^ OCH^ '^D~CH2CH3
OCH3 COOH
C H CO(H(
Tabel 5 DK 171840 B1 14
Fremmende virkning af argininderivater på fibrinolyse af plasma-aggregation forårsaget af t-PA 0,15 ml plasma i det samlede volumen (0,7 ml) 5 Forbin- Koncen- Opløsningstid Koagulationstid delse tration (μΜ) (minutter) (minutter)
Ingen - 95,7 2,9 (kontrol) 10 1 0,3 55,4 3,2 2 0,3 36,4 4,1 3 0,3 53,4 3,2 4 0,3 50,5 3,1 15 EKSEMPEL 4
Carotidarterien på en kanin blev blotlagt fra det omgivende væv under anæstesi ved hjælp af pentobarbital. Den blotlagte arterie blev omgivet af absorberende bomuld gennemvædet med iseddike og lodes henstå i 3 timer for at danne thromber på 20 grund af den beskadigelse, der blev forårsaget på endotelet. Den således dannede thrombe blev testet for opløsning.
Umiddelbart efter fjernelse af bomulden blev fysiologisk saltopløsning, hvori det stof, der skulle testes, var opløst, injiceret via femoralvenen. Infusionen fortsattes i 2 timer.
25 Efter infusionen blev det arteriesegment, hvori thromben var blevet dannet, skåret ud, og thrombemassen blev fjernet under mikroskop. Thromben blev opløst i base, og proteinet blev målt kvantitativt ved phenolmetoden.
Resultaterne i tabel 6 viser, at administration af t-PA (0,48 30 mg/kg) eller forbindelsen med den almene formel la (1,2 mg/kg) alene ikke gav nogen thrombolytisk virkning, hvorimod administration af både t-PA (0,48 mg/kg) og forbindelsen med den almene formel la (1,2 mg/kg) forårsagede opløsning af ca.
Claims (21)
10 Fysiologisk saltopløsning (kontrol) 5 1,97 ± 0,38 t-PA, 0,48 mg/kg 4 2,45 ± 0,81 t-PA, 0,96 mg/kg 4 0,40 ± 0,16 Forbindelse la, 1,2 mg/kg 4 2,03 ± 0,55 t-PA, 0,48 mg/kg + forbin- 15 delse la, 1,2 mg/kg 4 0,19 ± 0,05 l. Fibrinolysefremmende kombinationspræparat, kendetegnet ved, at det som aktive bestanddele 20 indeholder l) et N2-arylsulfonyl-L-argininamid med den almene formel I NH V 1 ,C-NH-(CH-.) , -CHCOR / 2 3 I 2 I nh2 nhso2r hvor R1 betegner en gruppe med den almene formel , COOH eller M \ 4 XCH2COOH /- R4 DK 171840 B1 16 hvor R3 betegner alkyl med 3-5 carbonatomer eller al-koxyalkyl med i alt 2-4 carbonatomer, og R4 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og R2 betegner en gruppe med den almene formel 5 bø,, όό-·’ hvor R1 og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, methyl eller methoxy med det forbehold, at de ikke samtidigt kan betegne hydrogen, og R3 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, eller et salt deraf; og 10 2) en plasminogenaktivator, hvori forbindelsen med formlen I og piasminogenaktivatoren kan administreres samtidigt, eller alternativt kan administreres successivt i en hvilken som helst rækkefølge.
2. Kombinationspræparat ifølge krav l, 15 kendetegnet ved, at gruppen R3 er butyl eller methoxyethyl.
3. Kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen R4 er methyl eller ethyl.
4. Kombinationspræparat ifølge krav l, kendetegnet ved, at gruppen R3 er methyl eller ethyl. Kombinationspræparat ifølge krav 1, 2 kendetegnet ved, at gruppen R1 er en (2R,4R)-4- 3 25 alkyl- 2 -carboxypiperidinogruppe. DK 171840 B1 17
6. Kombinationspræparat ifølge krav l, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 1- [N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
7. Kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er [N2- (6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-N-(2-methoxyethyl)glycin.
8. Kombinationspræparat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 1- [N2- (7-methoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
9. Kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 15 1- [N2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4- ethyl-2-piperidincarboxylsyre.
10. Kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 1- [N2-(7-methylnaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-20 piperidincarboxylsyre.
11. Anvendelse af en forbindelse med formlen I: NHV 1 ^C-NH- (CH0) ,-CHCOR NH2^ 2 3 I 2 I NHS02R 1 hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 har de i krav 1 anførte betydninger, eller af et salt deraf og af en plasminogenakti-25 vator til fremstilling af et fibrinolysefremmende præparat. DK 171840 B1 18
12. Anvendelse af en forbindelse med formlen I: NH^ 1 ^C-NH- (CH-J ,-CHCOR NH,/ 2 3 I 2 I
1 NHS02R hvor R1 er en gruppe med den almene formel: r3 COOH ~N\ eller \—r4 xCH2COOH \ / 5 hvor R3 betegner alkyl med 3-5 carbonatomer eller alkoxyalkyl med i alt 2-4 carbonatomer, og R4 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og R2 betegner en gruppe med den almene formel 03Re eller 0C^R? 10 hvor R5 og R6 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, methyl eller methoxy med det forbehold, at de ikke samtidigt kan betegne hydrogen, og R7 betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, eller et salt deraf, til fremstilling af et præparat til forøgelse af fibrinolyse, 15 der er induceret af en plasminogenaktivator, især t-PA, urokinase, prourokinase og streptokinase.
13. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at gruppen R3 er butyl eller methoxyethyl. DK 171840 B1 19
14. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at gruppen R4 er methyl eller ethyl.
15. Anvendelse ifølge krav 12, 5 kendetegnet ved, at gruppen R7 er methyl eller ethyl.
16. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at gruppen R1 er en (2R,4R)-4-alkyl-2 -carboxypiperidinogruppe.
17. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 1- [N2-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2 -piperidincarboxylsyre.
18. Anvendelse ifølge krav 12, 15 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er [N2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-N-(2-methoxyethyl)glycin.
19. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 20 1- [N2-(7-methoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2- piperidincarboxylsyre.
20. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 1- [N2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-25 ethyl- 2-piperidincarboxylsyre.
21. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er l- [N2-(7-methylnaphthalen-2-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59233567A JPS61112018A (ja) | 1984-11-06 | 1984-11-06 | 線溶増強剤 |
| JP23356784 | 1984-11-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK508485D0 DK508485D0 (da) | 1985-11-04 |
| DK508485A DK508485A (da) | 1986-05-07 |
| DK171840B1 true DK171840B1 (da) | 1997-06-30 |
Family
ID=16957092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK508485A DK171840B1 (da) | 1984-11-06 | 1985-11-04 | Fibrinolysefremmende kombinationspræparater, samt anvendelse af argininderivater til fremstilling af fibrinolysefremmende præparater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5141947A (da) |
| EP (1) | EP0181267B1 (da) |
| JP (1) | JPS61112018A (da) |
| AU (1) | AU581469B2 (da) |
| CA (1) | CA1269617A (da) |
| DE (1) | DE3582781D1 (da) |
| DK (1) | DK171840B1 (da) |
| IL (1) | IL76883A (da) |
| NZ (1) | NZ213982A (da) |
| ZA (1) | ZA858385B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242904A (en) * | 1987-06-05 | 1993-09-07 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5250720A (en) * | 1987-06-05 | 1993-10-05 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| DE3804600A1 (de) * | 1988-02-13 | 1989-08-24 | Basf Ag | Mischung aus einer thrombolytisch wirkenden und einer antithrombotischen substanz |
| GB8822147D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutically active combination |
| DE3943241A1 (de) * | 1989-12-22 | 1991-06-27 | Schering Ag | Thrombolytisch wirkendes kombinationspraeparat |
| US5506241A (en) * | 1992-03-18 | 1996-04-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Argatroban preparations for ophthalmic use |
| US5371091A (en) * | 1992-08-31 | 1994-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic amine thrombin inhibitors |
| JPH06219948A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗トロンビン剤及びその製造方法 |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| DE69928814T2 (de) * | 1998-09-03 | 2006-08-03 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Verwendung von TGF-Beta-Inhibitoren zum Behandeln von zerebralen Störungen |
| WO2000054804A1 (en) * | 1999-03-16 | 2000-09-21 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Und Zum Vertrieb Von Pharmaka Mbh | Use of tgf-beta inhibitors for treating cerebral disorders |
| WO2003080061A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress |
| CN100467022C (zh) * | 2007-04-13 | 2009-03-11 | 天津市炜杰科技有限公司 | 21(s)阿加曲班的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786788A (fr) * | 1971-07-27 | 1973-01-26 | Rhone Poulenc Sa | Nouvelle enzyme thrombolytique et sa preparation par fermentation d'un streptomyces |
| US3919414A (en) * | 1973-08-29 | 1975-11-11 | Abbott Lab | Accelerating the lysis of blood clots |
| US4073916A (en) * | 1974-11-08 | 1978-02-14 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| NL7512637A (nl) * | 1974-11-08 | 1976-05-11 | Mitsubishi Chem Ind | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel, het aldus gevormde geneesmiddel en werkwijze voor de bereiding van actieve component. |
| US4258192A (en) * | 1977-12-16 | 1981-03-24 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| IE48623B1 (en) * | 1978-08-31 | 1985-03-20 | Mitsubishi Chem Ind | Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances |
| IT1170913B (it) * | 1981-04-23 | 1987-06-03 | Manetti & Roberts Italo Brit | Procedimento per la produzione di un principio attivo fibrinolitico vasale prodotto enzimatico specifico angiochinasi cosi' ottenuto e sue applicazioni farmaceutiche |
-
1984
- 1984-11-06 JP JP59233567A patent/JPS61112018A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-29 NZ NZ213982A patent/NZ213982A/xx unknown
- 1985-10-30 IL IL76883A patent/IL76883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-30 AU AU49206/85A patent/AU581469B2/en not_active Ceased
- 1985-10-31 ZA ZA858385A patent/ZA858385B/xx unknown
- 1985-11-04 DK DK508485A patent/DK171840B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-06 CA CA000494713A patent/CA1269617A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-06 DE DE8585402134T patent/DE3582781D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-06 EP EP85402134A patent/EP0181267B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-12 US US07/758,208 patent/US5141947A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3582781D1 (de) | 1991-06-13 |
| EP0181267A2 (en) | 1986-05-14 |
| EP0181267A3 (en) | 1989-02-22 |
| ZA858385B (en) | 1987-06-24 |
| US5141947A (en) | 1992-08-25 |
| JPS61112018A (ja) | 1986-05-30 |
| EP0181267B1 (en) | 1991-05-08 |
| AU581469B2 (en) | 1989-02-23 |
| AU4920685A (en) | 1986-05-15 |
| DK508485A (da) | 1986-05-07 |
| NZ213982A (en) | 1989-06-28 |
| IL76883A (en) | 1991-03-10 |
| DK508485D0 (da) | 1985-11-04 |
| JPH0114884B2 (da) | 1989-03-14 |
| CA1269617A (en) | 1990-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171840B1 (da) | Fibrinolysefremmende kombinationspræparater, samt anvendelse af argininderivater til fremstilling af fibrinolysefremmende præparater | |
| JPH07223947A (ja) | トロンビンを阻害するのに適した医薬組成物 | |
| EP0946166B1 (en) | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing | |
| HU182458B (en) | Process for preparing enzyme derivatives with in vivo fibrinolytic activity | |
| KR20070110395A (ko) | 혈전증 병상을 치료하고 예방하기 위한 디오스메틴 유도체 | |
| CN100379722C (zh) | 新化合物 | |
| US8574569B2 (en) | Stabilized protease composition | |
| US5476862A (en) | Methods of increasing thrombomodulin expression | |
| KR0165686B1 (ko) | 재관류 손상을 예방 또는 억제용 조성물 | |
| KR20140107259A (ko) | 항응혈 역전 물질들 | |
| US9918964B2 (en) | Reducing platelet activation, aggregation and platelet-stimulated thrombosis or blood coagulation by reducing mitochondrial respiration | |
| US4968713A (en) | Certain imidazole compounds as transglutaminase inhibitors | |
| ES2335383T3 (es) | Una formulacion farmaceutica que contiene un inhibidor de carboxipeptidasa y un inhibidor de trombina. | |
| Lefer et al. | Protective effects of a novel thromboxane analog in lethal traumatic shock | |
| JP2009534347A (ja) | ジカルボキサミド誘導体 | |
| EP0369035A1 (en) | Agent for treating pancreatitis or the like | |
| WO2006113247A1 (en) | Use of tafi inhibitors for enhanced myocardial reperfusion and facilitated pci | |
| BE1004874A4 (fr) | Depresseur de l'inhibiteur de l'alpha2-plasmine. | |
| WO2000078749A1 (en) | Sulfonamide derivative as factor xa inhibitor | |
| AU2005336535A1 (en) | Stabilized protease composition | |
| JPH01250350A (ja) | 循環器用剤 | |
| JPS62201826A (ja) | 血小板凝集抑制剤 | |
| WO2013067415A1 (en) | Identification and use of protease inhibitors to treat or prevent sickle cell disease | |
| JP2005525336A (ja) | 血栓性および炎症性障害の治療のためのナトリウム／水素交換体の阻害剤の使用 | |
| Wikström et al. | A bleeding model in rabbits demonstrate fresh clot selectivity for a genetically engineered variant of tissue-type plasminogen activator and for streptokinase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |