DK171073B1

DK171073B1 - Polymere sammensætninger og metoder til deres fremstilling

Info

Publication number: DK171073B1
Application number: DK414789A
Authority: DK
Inventors: John Langley; Kenneth Charles Symes
Original assignee: Allied Colloids Ltd
Priority date: 1988-08-24
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1996-05-28
Also published as: DK414789D0; NO893389L; EP0361677B1; DE68910925T3; EP0361677B2; EP0361677A1; AU4022689A; DE68910925T4; FI101889B; FI893958A; AU637577B2; CA1339347C; US5744152A; FI893958A0; DK414789A; FI101889B1; NO893389D0; JP2824786B2; NO176278B; NO176278C

Description

i DK 171073 B1

Det er velkendt at formulere en aktiv bestanddel (f.eks. et aktivt landbrugsmateriale eller et farmaceutisk aktivt materiale eller et detergentenzym) i form af partikler under anvendelse af et polymert bindemiddel. F.eks. kan 5 den aktive bestanddel være fordelt gennem én polymer metriks, som i praksis almindeligvis indeholder en forholdsvis stor mængde inert fyldstof.

Hvis bindemidlet er vandopløseligt, vil den omgivende at-10 mosfæriske fugt let trænge ind i partiklerne, og tilsætning af partiklerne til vand vil resultere i en hurtig frigørelse af den aktive bestanddel. Der er mange tilfælde, hvor det er ønskeligt, at frigørelsen f.eks. kun sker, når partiklerne bliver udsat for et forudbestemt 15 pH-miljø, og det er standardpraksis at påføre en polymerbelægning omkring partiklerne, så polymeren bliver imper-meabel ved én pH-værdi og permeabel (eller opløselig) ved en anden pH-værdi. Sådanne belægninger anvendes f.eks. meget som enteriske belægninger. Et eksempel findes i 20 W088/06407, hvor partikler med en aktiv svampebestanddel fordelt i en matriks forsynes med en enterisk polymerbelægning, der kun vil tillade frigørelse af svampen ved en forud bestemt pH-værdi. Et andet eksempel findes i EP-A-277532.

25

Et problem med enteriske belægninger er, at der er en risiko for, at de ikke tilvejebringer en passende spærring over hele arealet af hvert granulat eller hver tablet, enten på grund af uensartethed i belægningen eller fordi 30 de ved et uheld er revnet efter påføring. Aktiv bestanddel nær ydersiden af matriksen har derfor tilbøjelighed til at blive udsat for omgivelsesbetingelser. Når selve matriksen ved et uheld revner (som det ofte sker på grund af den forholdsvis lave mængde af beskyttende polymer, 35 som sædvanligvis inkluderes i matriksen) resulterer dette i eksponering af yderligere aktiv bestanddel overfor om- DK 171073 B1 2 givelsesbetingelser. Et andet problem opstår, når det er nødvendigt at kombinere hurtig frigørelse efter tilsætning af partiklerne til egnet vand med behovet for grundig beskyttelse af den aktive bestanddel overfor den om-5 givende atmosfære under opbevaring. Partikler, der indeholder et enzym til et detergent, skal f.eks. opløses meget hurtigt ved tilsætning til vaskevandet, men der er et behov for at forhindre deaktivering af den aktive bestanddel (ved at atmosfærisk fugt går gennem partiklerne) 10 under opbevaring. Hvis den beskyttende ydre belægning er tilstrækkelig impermeabel for at forhindre deaktivering af enzymet af omgivende fugt, er det sandsynligt, at partiklerne kun opløses meget langsomt, hvorimod hvis belægningen er tilstrækkelig tynd til at partiklerne opløses 15 hurtigt, vil belægningen sandsynligvis tilvejebringe en ueffektiv spærring overfor atmosfærisk fugt.

Det er endvidere ikke ønskeligt at skulle fremstille partiklerne i to trin, hvor det første trin involverer dan-20 nelse af matriksen, og det andet trin involverer påføringen af den beskyttende belægning på matriksen.

Der kendes forskellige metoder til frembringelse af den initielle matriks, som indeholder den aktive bestanddel, 25 og omkring hvilken belægningen kan påføres. F.eks. kan biologisk frembragte, aktive bestanddele typisk bringes i en partikelformet form ved sprøjtetørring af en fermenteringssuppe og ved aggregering af det fremkomne pulver under anvendelse af et polymert bindemiddel, der typisk er 30 opløseligt i vand.

Det ville være ønskeligt at være i stand til at tilvejebringe partikler, som indeholder en aktiv bestanddel, hvor partiklerne giver en god beskyttelse af den aktive 35 bestanddel under opbevaring af partiklerne (selv hvis partiklerne revner) og dog vil tillade meget hurtig eks- DK 171073 B1 3 ponering af den aktive bestanddel overfor forskellige omgivelsesbetingelser, f.eks. udsættelse for alkalisk vand.

Fra GB 1 353 317 er det kendt at udfælde et enzym fra 5 dets opløsning ved tilsætning af en forholdsvis meget lille mængde anionisk polymer, efterfulgt af opsamling og tørring af det fremkomne præcipitat. Mængden af polymer ville imidlertid være alt for lav til at beskytte enzymet eller styre dets afgivelse.

10

Ifølge US 3 584 113 fremstilles partikler omfattende en vandopløselig harpiks indeholdende en medicinsk bestanddel ved forstøvningstørring, og harpiksen kan indføres som et ammoniumsalt, hvorved ammoniak fraspaltes under 15 forstøvningstørringen.

Det ville være ønskeligt at kunne tilvejebringe en simpel metode til at tilvejebringe partikler omfattende aktive bestanddele, der e ri det væsentlige ensartet fordelt i 20 en matrix af polymert materiale, som er forholdsvis uopløseligt og ikke-kvældbart i vand ved en pH-værdi over 7, men som kan gøres opløseligt ved en højere pH-værdi.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til formning af en 25 pulverformet sammensætning, der omfatter partikler, som omfatter en aktiv bestanddel, der er fordelt i det væsentlige ensartet i en tørret matrix, omfattende anioni-ske polymert materiale, der helt eller delvis er på fri syreform, hvor mængden af polymert materiale i partikler-30 ne er mindst 0,5 gange vægten af aktiv bestanddel og udgør mindst 50% af matrixens vægt, idet det polymere materiale er opløseligt eller kvældbart i vand ved en opløs-nings-pH-værdi over 7, og det polymere materiale, i det mindste ved den ydre overflade af matrixen, er i det væ-35 sentlige mindre opløseligt eller mindre kvældbart i vand ved en pH-værdi under opløsnings-pH-værdien, kendetegnet DK 171073 B1 4 ved, at fremgangsmåden omfatter formning af en dispersion i en med vand ublandbar væske af vandige partikler indeholdende en opløsning eller dispersion af den aktive bestanddel enten i vandig opløsning af et salt af den poly-5 mere med en flygtig amin i en olie-i-vand emulsion af den polymere, helt eller hovedsageligt på fri syreform, og a-zeotrop destillation af dispersionen til dannelse af partikler omfattende den aktive bestanddel fordelt i det væsentlige ensartet gennem den tørrede matrix omfattende 10 det anioniske polymere materiale helt eller hovedsagelig på fri syreform.

Den polymere i partiklerne omfatter carboxyl- eller andre egnede anioniske grupper, der helt eller hovedsagelig er 15 på fri syreform, idet den polymere efterfølgende kan gøres mere opløselig i vand ved at konvertere dem til alkalimetal- eller aminsaltform.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udgør en bekvem måde at 20 opnå enten en stabil dispersion af partikler under 10 μπ» eller kugler af partikler over 30 μπκ

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede partikler har en række fordele. Én fordel er, at beskyt-25 telsesegenskaberne og afgivelsesegenskaberne er tilvejebragt ved at anvende selve matrikspolymeren, og det således ikke er nødvendigt at udsætte partiklerne for et separat belægningstrin. En anden fordel er, at eftersom det er unødvendigt at tilvejebringe en enterisk belægning, er 30 det ligegyldigt, om partiklerne bliver udsat for gnidning eller andre kræfter, som ville være tilbøjelig til at bryde den beskyttende belægning, som man forud for den foreliggende opfindelse ville have tilvejebragt omkring matriksen. Endnu en fordel er, at hvis partiklerne brydes 35 itu, betyder det høje polymerindhold, at kun en forholdsvis lille mængde af den aktive bestanddel vil blive udsat DK 171073 B1 5 for omgivelsernes betingelser. Der opnås naturligvis forbedrede resultater ud fra dette synspunkt, når mængden af polymerer ligger et godt stykke over det ovenfor specificerede minimum. Som forklaret nedenfor er mængden af po-5 lymer almindeligvis 7 gange mængden af den aktive bestanddel, og polymeren udgør sædvanligvis 90% af matrik-sen.

Udover at der kræves anvendelse af denne usædvanligt sto-10 re mængder polymer, kræver opfindelsen også, at polymeren skal indføres i én ud af to former.

I én af formerne indføres polymeren i begyndelsen som en opløsning af et vandopløseligt salt med en flygtig amin 15 af en polymer, som er forholdsvis uopløselig og ikke-kvældbar i syre, og i hvilken den aktive bestanddel er dispergeret eller opløst, og opløsningen opvarmes til frembringelse af den tørre matriks og til at forflygtige aminen og derved danne en polymer, der er uopløselig i 20 syre. Den foretrukne, flygtige amin er ammoniak.

Ved en anden udførelsesform indføres polymeren i begyndelsen som en emulsion af et filmdannende, polymert materiale, i hvilket den aktive bestanddel er dispergeret 25 stort set ensartet eller opløst, og emulsionen tørres derefter til frembringelse af den tørre matriks, idet det polymere materiale er filmdannende ved tørringstemperaturen eller ved en lavere temperatur. Den vandige polymere fase, der er dispergeret i den ikke-vandige væske, er i 30 sig selv en emulsion af polymer i vand.

Den endelige matriks er homogen i den betydning, at det polymere materiale tilvejebringer en kontinuerlig fase i matriksen. Dette minimerer risikoen for brud af kugler 35 eller tabletter i sammensætningen. Almindeligvis udgør det polymere materiale mindst 50, fortrinsvis mindst 75 DK 171073 B1 6 og mest fortrinsvis mindst 90 vægtprocent af den faste sammensætning, der dannes af matriksen, den aktive bestanddel og ethvert inert materiale, som er fordelt i matriksen.

5 Mængden af polymert materiale skal være tilstrækkeligt til at danne matriksen, og er fortrinsvis mindst 2 gange mængden (efter vægt) af den aktive bestanddel. Den er almindeligvis mindst 7 gange og sædvanligvis mindst 10 gan-10 ge mængden af den aktive bestanddel. Det er sædvanligvis unødvendigt, at den er mere end 50 gange mængden af den aktive bestanddel, og egnede mængder ligger almindeligvis i området fra 15 til 30 gange mængden af aktiv bestanddel. Som en følge af at have dette forholdsvis store po-15 lymerindhold er den aktive bestanddel til stede i en forholdsvis fortyndet tilstand i matriksen, og hvis der derfor er nogen fysisk beskadigelse af matriksen, er mængden af aktiv bestanddel, som eksponeres overfor omgivelserne, lav.

20

Den aktive bestanddel kan tilsættes i en opløsning eller emulsion af monomert materiale, som derefter polymerise-res i nærværelse af den aktive bestanddel til frembringelse af opløsningen eller emulsionen af filmdannende po-25 lymert materiale. Polymeren tilvejebringes imidlertid fortrinsvis som en opløsning eller emulsion, og den aktive bestanddel kombineres derefter med denne forud dannede polymeropløsning eller -emulsion. Den aktive bestanddel kan opløses eller dispergeres i polymeropløsningen eller 30 -emulsionen. Den aktive bestanddel skal være fordelt stort set ensartet i opløsningen eller emulsionen (og i den endelige matriks).

Den anvendte polymer skal være filmdannende i den betyd-35 ning, at den polymere rest under processen danner en sammenhængende masse af tørt polymert materiale, når opløs- DK 171073 B1 7 ningsmidlet er fjernet fra opløsningen, eller den kontinuerlige fase er fjernet fra emulsionen. Glasovergangstemperaturen bør derfor fortrinsvis være ved eller under den valgte destillationstemperatur og den er ofte under 5 40 °C, hyppigt under 20 °C.

På dette trin i processen kan polymeren være uopløselig i vand, i hvilket tilfælde den er til stede som en emulsion, der er blevet dannet ved olie-i-vand emulsionspoly-10 mersering. Emulsionen skal være således, at polymerpartiklerne er filmdannende, hvilket er beskrevet ovenfor, og om nødvendigt kan emulsionen inkludere et plastifice-ringsadditiv, som vil gøre polymeren filmdannende. F.eks. kan et opløsningsmiddel eller plastificeringsmiddel for 15 polymeren inkluderes i emulsionen i en mængde, som er tilstrækkelig til at gøre emulsionspartiklerne filmdannende .

Når polymeren er til stede som en emulsion, kan den være 20 en polymer, som er tværbundet tilstrækkeligt til at den endelige matriks er uopløselig i alle vandige medier, men kvældbar i vandige medier ved udvalgte pHværdier. Polymeren er imidlertid ofte liniær og er således potentiel opløselig i vandige medier ved udvalgte pH-værdier.

25

Egnede emulsionspolymerer fremstilles ved olie-i-vand-emulsionspolymerisering af en eller flere ethylenisk umættede monomerer, som er uopløselige i vandfasen i po-lymeriseringsblandingen. Monomererne, som emulsionspoly-30 meriseres, er en blanding af anioniske, opløseliggørende monomerer og ikke-ioniske monomerer, hvor den samlede blanding er uopløselig ved emulsionens pH-værdi. Emul-sionspolymeriseringen udføres ved en pH-værdi under 7, ved hvilken værdi monomerblandingen og polymeren er uop-35 løselig og ikke-kvældbar. Mængden af opløseliggørende ionisk monomer vil være sådan, at den færdige polymer kan DK 171073 B1 8 opløses ved udsættelse for den valgte alkaliske pH-værdi, men ikke ved en lavere pH-værdi.

De andre monomerer i blandingen er ikke-ioniske og har en 5 sådan opløselighed, at blandingen er uopløselig ved emulsionens pH-værdi. De kan inkludere vandopløselige monomerer, såsom (meth)acrylamid, men almindeligvis er de alle vanduopløselige monomerer, såsom alkyl(meth)acrylater, styren, acrylonitril, vinylchlorid, vinylacetat eller vi-10 nylbutylether. Ethylacrylat fortrækkes.

Egnede anioniske monomerer er ethylenisk umættede carboxyl syremonomerer eller sulfonsyremonomerer, mest for-15 trinsvis monomerer såsom (meth)acrylsyre, crotonsyre, itaconsyre, maleinsyre, (meth)allylsulfonsyre, vinylsul-fonsyre og 2-acrylamido-2-methylpropansulfonsyre. Meth-acry1syre foretrækkes.

20 Polymeren fremstilles ofte ud fra 10-70% methacrylsyre eller en anden anionisk monomer, 10-70% ethylacrylat eller en anden uopløselig monomer og 0-70% acrylamid eller en anden opløselig, ikke-ionisk monomer.

25 I stedet for at polymeren er i emulsion på inkorpore ringstidspunktet for den aktive bestanddel, kan polymeren være en vandig opløsning af en polymer, som er blevet op-løseliggjort med flygtig amin (fortrinsvis ammoniak), og aminen forflygtiges ved opvarmning af polymeren under 30 tørring.

Således kan en olie-i-vand-emulsionspolymer, som indeholder acrylsyre og en anden anionisk monomer, omdannes til en opløsning ved at tilsætte ammoniak eller en anden 35 flygtig amin, og polymeren kan derefter igen omdannes til en vanduopløselig form ved at opvarme til afdrivning af DK 171073 B1 9 ammoniakken. Dette er ønskeligt, når polymeren skal forhindre frigørelse af den aktive bestanddel med undtagelse af, når partiklerne udsættes for ydre forudbestemte pH-betingelser. Men hvis formålet med at bringe polymerer i 5 en mindre opløselig form primært er at nedsætte partiklernes hydrofilicitet, så er det unødvendigt at starte med en olie-ivand-emulsionspolymer. I stedet kan polymeren være en polymer, som har nogen grad af vandopløselig-hed ved pH under 6 (f.eks. polyacrylsyre), men som er me-10 get mere opløselig og hydrofil, når carboxylsyregrupperne neutraliseres.

I disse tilfælde er polymeren en polymer af en vandopløselig monomer eller en monomerbiånding, der almindeligvis 15 er fremstillet ud fra en anionisk monomer, som ovenfor beskrevet, enten alene eller en vandopløselig, ikke-ionisk monomer, såsom methacrylamid. Foretrukne polymerer dannes ud fra 50-100% (meth)acrylsyre og 0-50% acrylamid. Produkter fremstillet på denne måde har speciel værdi, 20 når den aktive bestanddel er et detergentenzym, eftersom den partielle eller helt fri syreform af polymeren er meget mindre hydrofil end den fulde saltform af polymeren, og giver således bedre beskyttelse mod omgivelsesfugt under opbevaring, men polymeren opløses hurtigt i vaskevæ-25 sken indeholdende detergent, navnlig fordi en sådan væske sædvanligvis er lettere alkalisk.

Molekylevægten af den vandopløselige polymer vil blive valgt under hensyntagen til koncentrationen og opløs-30 ningsviskositeter, som er nødvendige, og navnlig den gelstyrke, som er krævet i de færdige kugler. Hvis molekylevægten er for høj i en opløsningspolymer, kan det være vanskeligt at danne en stabil dispersion af vandige polymerpartikler indeholdende en kommerciel nyttig koncentra-35 tion af aktiv bestanddel, og for mange polymerer bør molekylevægten derfor være under 1.000.000, ofte under DK 171073 B1 10 500.000. Men højere molekylevælgte kan let anvendes, når polymeren er en emulsionspolymer. Hvis molekylevægten er for lav, kan den endelige gelstyrke være utilstrækkelig, selv hvis kuglerne har overfladetværbinding.

5

De polymerer, som anvendes ved opfindelsen, kan være ik-ke-reaktive polymerer, det vil sige polymerer, som ikke kan undergå nogen væsentlig kædeforlængelse, om end det kan være muligt at fremkalde tværbinding gennem sidegrup-10 per, eftersom en sådan tværbinding sædvanligvis ikke resulterer i nogen væsentlig exoterm eller andre betingelser, som kan ødelægge den aktive bestanddel. Det er også muligt at anvende en polymer, som undergår kædeforlængelse ved additionspolymerisering under processen, forudsat 15 at det ikke involverer tilstedeværelsen af skadelige mængder af initiator, en exoterm reaktion eller andre betingelser, som kan ødelægge den aktive bestanddel. Risikoen for dette kan minimeres ved at sikre, at den reaktive polymer allerede har en væsentlig kædelængde, f.eks.

20 mindst 50 og sædvanligvis mindst 100 carbonatomer i kæden. Afhængig af graden af ikke-substitution i den reaktive polymer, kan den endelige polymer være liniær eller være tværbundet, og hvis den er tværbundet, vil den polymere matriks snarere være kvældbar end opløselig. Fore-25 trukne, reaktive polymerer er beskrevet i EP-A-0328321.

Polymeren kan undergå tværbinding før, efter eller fortrinsvis under dens omdannelse til tørre partikler. Det er f.eks. velkendt, at mange polymerer, navnlig de poly-30 merer, som indeholder anioniske grupper, kan undergå ionisk tværbinding, hvis de udsættes for polyvalente metalforbindelser, og således kan tilsætningen af sådanne forbindelser i den vandige opløsning af polymeren eller i den ikke-vandige væske eller begge resultere i tværbin-35 ding. Hvis den polyvalente metalforbindelse fortrinsvis er opløselig i den ikke-vandige væske (f.eks. hvis det er DK 171073 B1 11 aluminiumisopropoxid eller et andet polyvalent metalal-koxid), så vil tværbindingen primært være koncentreret på overfladen af partiklerne. Hvis tværbindingsmidlet fortrinsvis er opløseligt i den vandige opløsning af polyme-5 ren, så kan tværbindingen ske i al væsentlig ensartet i partiklerne. Tværbindingsmidler, såsom glutaraldehyd, kan anvendes med passende polymerer. Ved passende valg af type og mængde af tværbindingsmiddel er det muligt at styre partiklernes fysiske egenskaber. Det er f.eks. muligt at 10 styre afgivelsen af aktiv bestanddel fra partiklerne og/eller at forøge partiklernes gelstyrke og/eller at forøge hårdheden eller nedsætte klæbrigheden af partikeloverfladen. Hvis tværbindingsmidlet er koncentreret på overfladen af partiklerne, har de fremkomne partikler 15 tendens til at opløses hurtigere i vand.

For at frembringe de ønskede partikler kombineres den aktive bestanddel med polymeropløsningen eller -emulsionen til frembringelse af en vandig fase, som indeholder poly-20 meren og den aktive bestanddel fordelt stort set ensartet i den vandige fase.

Koncentrationen af polymeren i den vandige sammensætning, som indeholder polymer og aktive bestanddel, vil afhænge 25 afviskositeten af opløsningen eller emulsionen, men ligger almindeligvis i området fra 5 til 50%, typisk fra 20 til 30%.

Den aktive bestanddel kan være tilvejebragt i en fast 30 form, som er dispergeret eller opløst i polymeropløsningen eller polymeremulsionen, eller den kan være tilvejebragt i en flydende form, f.eks. som en vandig opløsning eller emulsion. Navnlig når den er et biologisk frembragt materiale, kan den være tilvejebragt i form af en fermen-35 teringsvæske eller et planteekstrakt, som indeholder materialet, således som beskrevet i nr. EP-A-0 356 240 ind- DK 171073 B1 12 leveret samme dag (60/2971). Den vandige fase kan om nødvendigt indeholde pigmenter, fyldstoffer eller stabiliseringsmidler. F.eks. kan polyhydroxyforbindelser, såsom sucrose eller propylenglycol, indføres som stabilise-5 ringsmiddel for enzymer.

Den ublandbare væske er normalt en vandublandbar væske, som består af eller inkluderer et passende carbonhydrid eller et andet vandublandbart, organisk opløsningsmiddel, 10 som kan danne en azeotrop blanding med vand. Den azeotrope destillation udføres fortrinsvis ved temperaturer under 100 °C, og hvis den aktive bestanddel er følsom overfor hævede temperaturer, udføres den azeotrope destillation fortrinsvis under reduceret tryk ved anvendelse af 15 et opløsningsmiddel, således at den maksimale temperatur, til hvilken de dispergerede partikler udsættes, ikke er over 80 °C og fortrinsvis altid bliver holdt under 70 °C og mere fortrinsvis under 50 °C, f.eks. så lav som 30 °C.

Der kan tilsættes natriumsulfat eller et andet egnet salt 20 for at sænke den nødvendige temperatur ved den azeotrope destillation.

Når opløsningen eller emulsionen er dispergeret i en ublandbar væske, kan dispersionen gøres lettere ved til-25 stedeværelse af et vand-i-olie-emulgeringsmiddel og/eller ved tilstedeværelse af et amfipatisk, polymert stabiliseringsmiddel, f.eks. dannet ud fra hydrofile og hydrofobe acrylsyremonomerer. Egnede ublandbare væsker, emulgeringsmidler og stabiliseringsmidler til dette formål, er 30 de midler, som traditionelt anvendes ved omvendtfasepolymer i sering og er f.eks. beskrevet i EP-A-128661 og EP-A-126528. De stabiliseringsmidler, som er beskrevet i GB-A-2.002.400 eller fortrinsvis i GB-A-2.001.083 eller GB-A-1.482.515, foretrækkes navnlig. Hvis en polymeremul-35 sion dispergeres, må det emulgeresmiddel, som anvendes, DK 171073 B1 13 ikke være et sådant, at det fremkalder et brud på poly-mer-i-vand-emulsionen.

Partikelstørrelsen af de vandige smådråber og de færdige 5 partikler kan styres ved valg af mængden af forskydningskraft, hvortil dispersionen udsættes, valg af stabiliseringsmiddel og mængde stabiliseringsmiddel samt valg af overfladeaktivt middel og mængde af overfladeaktivt middel. Når slutproduktet skal være en stabil dispersion i 10 olie eller en anden ublandbar væske, foretrækkes det at anvende et vand-i-olie-emulgeringsmiddel for at fremme dannelsen af små partikler med en størrelse på under 10 μιη, f.eks. under 3 μπι. Når man imidlertid ønsker kugler, kan overfladeaktivt middel udelades, og det er muligt at 15 fremstille kugler med en størrelse på mindst 30 μπ\, sædvanligvis mindst 80 μιη, fortrinsvis i området fra 100 til 500 μιη, om end større partikler på op til 1 eller 2 mm kan tilvejebringes.

20 Opfindelsen er især værdifuld, når den anvendes til dannelse af kugler. Når kuglerne fremstilles ved azeotrop destillation, fortsættes den azeotropiske destillation, indtil partiklerne er tilstrækkelig tørre, så de kan udvindes fra enhver tilbagebleven ublandbar væske, f.eks.

25 ved traditionel centrifugering eller andre filtreringsmetoder .

Partiklerne kan derefter om ønsket tørres yderligere ved ekstraktion med acetone eller en anden egnet organisk væ-30 ske eller fortrinsvis ved at udsætte dem for varm luft, sædvanligvis som et fluidiseret leje.

Den aktive bestanddel kan være et hvilket som helst materiale, som skal indfanges i en polymer matriks på en så-35 dan måde, at det kan frigøres, og kan således udvælges blandt syntetisk producerede materialer, som f.eks. fin- DK 171073 B1 14 delt pigment, landbrugsaktive pesticider og andre kemikalier samt farmaceutisk aktive kemikalier og biologisk producerede materialer, såsom enzymer, svampe, sporer, bakterier, celler eller antibiotika. Opfindelsen er af 5 speciel værdi, når den aktive bestanddel er” én, som ville interferere med eller blive ødelagt af den monomer, hvorfra polymeren fremstilles, eller ville have tendens til at blive deaktiveret (enten ved inddampning eller desen-sitivering), hvis den udsættes for exoterm polymerise-10 ring. Opfindelsen er derfor af speciel værdi, når den aktive bestanddel er et følsomt materiale, som er tilbøjelig til at blive desensibiliseret.

En særlig foretrukken type aktiv bestanddel er en pro-15 tease, navnlig en alkalisk protease, af den type, der anvendes i detergenter, men andre egnede enzymer til vaskepulvere inkluderer amylaser og lipaser. F.eks. kan kugler, som er fremstillet ifølge opfindelsen, inkluderes i vaskepulvere, og dispersioner fremstillet ifølge opfin-20 delsen kan tilsættes til flydende detergenter.

En anden aktiv bestanddel er et biologisk aktivt materiale, som skal beskyttes mod den sure pH-værdi, som er fremtrædende i maven, og som skal frigøres ved en højere 25 pH-værdi, der er fremtrædende i den nedre del af mavetarmkanalen. Om end den kan være en aktiv bestanddel, som udøver en virkning i mennesker eller husdyr, hvorigennem den passerer, er den aktive bestanddel fortrinsvis et biopesticid, bioherbicid eller biogødningsmiddel. Et eksem-30 pel er Bacillus thuringiensis-toksin til at dræbe larver.

Med dette og med mange andre mikrobielle produkter kan cellerne indkapsles enten døde eller levende, eftersom det er det toksiske protein i cellen fremfor den levende celle, som er nødvendig. I nogle tilfælde er det imidler-35 tid ønskeligt at cellen er levende i den polymere ma-triks, for at den kan metabolisere og multiplicere, så DK 171073 B1 15 snart den frigøres fra matriksen, f.eks. på en bladoverflade, i jorden eller på et eller andet sted i fordøjelseskanalen.

5 Opfindelsen er af speciel værdi, når den aktive bestanddel er en aktiv bestanddel, som skal udøve en pesticid virkning i fæces fra husdyr, eftersom det er muligt at formulere den polymere matriks således, at der ikke er nogen frigørelse af den aktive bestanddel, når den passe-10 rer gennem dyret, men der er en frigørelse på grund af udsættelse for ammoniak, der dannes i fæces, efter at fæces er afgivet fra husdyrene.

Et vigtigt aspekt af den foreliggende opfindelse er såle-15 des inkorporering af et veterinært pesticid i en polymer matriks, som ikke kvælder eller opløses, når den udsættes for pH-betingelserne i munden (som kan være tæt ved pH 7) eller andre steder, medens den passerer gennem dyrets krop, men som opløses eller kvælder ved udsættelse for 20 den ammoniak, som dannes ved naturlig nedbrydelse af fæces, efter den er afgivet på marken eller et andet sted. Dette er af værdi til at dræbe eller kontrollere fluer eller andre insekter, som har tendens til at leve i fæces, og navnlig til at dræbe nematoder. Den aktive be-25 standdel kan således være et svampemateriale af en nema-todeødelæggende svamp, hvilket er diskuteret i W088/06407.

Det følgende er eksempler.

30

Eksempel 1

En copolymer af ethylacrylat og methacrylsyre blev fremstillet ved en olie-i-vand-emulsionspolymerisering til en 35 medium molekylevægt, og polymeren blev opløst i vandig ammoniak til frembringelse af en 20% opløsning. Den akti- DK 171073 B1 16 ve bestanddel blev opløst i eller suspenderet i denne opløsning i et forhold mellem polymer og aktiv bestanddel på 19:1 efter vægt.

5 Opløsningen blev omrørt i en parafinolie i'nærværelse af et amfipatisk, polymert stabiliseringsmiddel dannet ud fra stearylmethacrylat, methylmethacrylat og methacrylsy-re. Den fremkomne dispersion blev udsat for azeotrop destillation under reduceret tryk, således at den maksimale 10 temperatur i dispersionen ikke oversteg ca 50 °C. Ammoniakken blev afdrevet under denne destillation, hvilket gjorde polymeren uopløselig i vand. Når tilstrækkeligt vand var blevet fjernet, til at de dispergerede partikler var i al væsentlig tørre ved berøring, blev de separeret 15 fra den resterende væske ved filtrering, og de kan yderligere tørres på traditionel måde. De har en partikelstørrelse i området fra 100 til 1000 μπι.

De fremkomne kugler bliver, når de udsættes for sure be-20 tingelser (f.eks. typisk dem der fremhersker i maven) fuldstændig ukvældede og frigør i al væsentlig ikke noget af den aktive bestanddel. Men når kuglerne passerer ind i områder med en højere pH-værdi, f.eks. når de passerer yderligere ned i fordøjelseskanalen, kvælder de og star-25 ter med at frigøre deres aktive bestanddel og opløser til sidst eller straks totalt den aktive bestanddel, som kan være Bacillus thuringiensis.

Eksempel 2 30

Der blev fremstillet en opløsning af 640 g 25% emulsion ved pH 4 af en copolymer af methacrylsyre og butylacrylat og 160 g 5% detergentproteaseopløsning (det vil sige 8 g tørvægt enzym og 160 g tørvægt polymer), og opløsningens 35 pH-værdi blev indstillet til 7. 1600 g af en vandubland-bar væske (opløsningsmiddel 41) og 53 g af en 15% opløs- DK 171073 B1 17 ning i uorganisk opløsningsmiddel af et amfipatisk, polymert stabiliseringsmiddel blev overført til en 3 liter beholder forsynet med en mekanisk omrører og et Dean & Stark-apparat forbundet til et kondenseringsapparat, og 5 den vandige fase blev tilsat, og blandingen' blev omrørt i 5 minutter, hvilket førte til dannelsen af små kugleformede smådråber. Indholdet blev derefter opvarmet til den valgte temperatur, typisk 45 °C, og opløsningsmidlet og vandet blev destilleret azeotropt ved at reducere trykket 10 til en værdi, ved hvilken destillation finder sted. Det volumen vand, som blev fjernet, blev observeret, og destillationen blev fortsat, indtil intet yderligere vand kunne opsamles.

15 Indholdet i flasken blev afkølet, kuglerne blev filtreret blev vasket i acetone og tørret i varm luft.

Slutproduktet havde et fugtindhold på 12 til 15%, forelå i form af kugler med en regulær, nærmest sfærisk form, 20 som er hårde og frit strømmende og let opløses i koldt og varmt vand. Kuglerne havde et snævert størrelsesområde på ca 250 til 500 μη, og produktet var stort set støvfrit. Kuglerne er uopløselige og ikke-kvældbare i vand fra vandhanen, men bliver opløst, når de udsættes for vand 25 med pH 9.

Eksempel 3

For at demonstrere virkningen af små forskelle i pH, blev 30 der fremstillet kugler ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 eller eksempel 2, og som indeholdt 1% carbolan blå (et vandopløseligt farvestof) og 10% porcelænsler (partikelstørrelse 2-5 Mm). Kuglerne blev derefter udsat for et vandigt medium med gradvis stigende pH-værdi.

35 DK 171073 B1 18 Mængden (%) afgivet ved forskellige pH-værdier var som følger: pH 6,26 7,18 7,21 7,38 7,43 7,5 farvestof 4,5 14,62 18,76 73,06 '85,74 100 ler 0 2,3 - - 3,0 100 5 Dette viser, at frigørelsen af opløselige materialer kan styres ved indstilling af pH, men at kvældning af matrik-sen kan tillade nogen frigørelse en lille smule under den pH-værdi, ved hvilken den største mængde frigørelse finder sted, hvorimod frigørelsen af uopløselige materialer 10 (såsom pigmenter og cellulære materialer) kan styres således, at i al væsentlig total frigørelse finder sted over et meget snævert pH-område (typisk mellem 0,2 og 0,1 pH-enheder) med stort set ingen frigørelse ved lavere pH-værdier.

15

Eksempel 4

Fremgangsmåden fra eksempel 2 gentages med undtagelse af, at copolymeremulsionen blev erstattet med en ækvivalent 20 mængde polymethacrylsyre som 100% ammoniumsalt.

De færdige kugler har polymeren i hovedsagelig den frie syreform, navnlig nær overfladen. Kuglerne opløses hurtigt i vand, når de blandes med vand sammen med andre de-2 5 tergentkomponenter.

Når natriumpolyacrylat til sammenligning anvendes i stedet for ammoniumpolyacrylat, har de færdige kugler polymeren i natriumformen, og de er mindre stabile overfor 30 tabet af enzymaktivitet under opbevaring, formodentlig fordi polymeren er mere hydrofil.

Claims

1. Fremgangsmåde til formning af en pulverformet sammen-5 sætning, der omfatter partikler, som omfatter en aktiv bestanddel, der er fordelt i det væsentlige ensartet i en tørret matrix, omfattende anioniske polymert materiale, der helt eller delvis er på fri syreform, hvor mængden af polymert materiale i partiklerne er mindst 0,5 gange væg-10 ten af aktiv bestanddel og udgør mindst 50% af matrixens vægt, idet det polymere materiale er opløseligt eller kvældbart i vand ved en opløsnings-pH-værdi over 7, og det polymere materiale, idet mindste ved den ydre overflade af matrix'en, er i det væsentlige mindre opløseligt 15 eller mindre kvældbart i vand ved en pH-værdi under op-løsnings-pH-værdien, kendetegnet ved, at fremgangsmåden omfatter formning af en dispersion i en med vand ublandbar væske af vandige partikler indeholdende en opløsning eller dispersion af den aktive bestanddel 20 enten i vandig opløsning af et salt af den polymere med en flygtig amin i en olie-i-vand emulsion af den polymere, helt eller hovedsageligt på fri syreform, og azeotrop destillation af dispersionen til dannelse af partikler omfattende den aktive bestanddel fordelt i det væsentlige 25 ensartet gennem den tørrede matrix omfattende det anioniske polymere materiale helt eller hovedsagelig på fri syreform.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, omfattende det præliminæ-30 re trin at dispergere eller opløse den aktive bestanddel i en opløsning af den polymere i en olie-i-vand emulsion af den polymere. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-35 tegnet ved, at dispersionen i en med vand ublandbar væske er dannet ved i væsken at dispergere en opløs- DK 171073 B1 ning eller dispersion af den aktive bestanddel i en vandig opløsning af den polymere med en flygtig amin.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 3, 5 kendetegnet ved, at den polymere er dannet ud fra ethylenisk umættet monomer omfattende carboxylisk monomer og er til stede i dispersionen i vand-ublandbar væske som en vandig opløsning af et salt med en flygtig amin, idet aminen afdestilleres azeotropt, hvorved den 10 polymere er til stede i den tørrede matrix, hovedsagelig som en fri syre, i det mindste ved den ydre overflade af matrixen.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, 15 kendetegnet ved, at den polymere er dannet af 50 til 100 vægt-% (meth)acrylsyre og 0 til 50% acry-lamid.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 5, 20 kendetegnet ved, at den polymer var dannet ved olie-i-vand emulsionspolymerisation af en monomer blanding, der omfatter mindst en ethylenisk umættet anio-nisk monomer og mindst en ethylenisk umættet ikke-ionisk monomer, og den polymere er opløselig eller kvældbar i 25 alkali.

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at mængden af polymer er mindst 7 gange mængden af aktiv bestanddel, og den poly- 30 mere er mindst 90% efter vægt af matrixen. 1 2 3 35 Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet 2 ved, at mængden af polymer er 15 til 50 gange mængden af 3 den aktive bestanddel. DK 171073 B1

9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel er valgt blandt enzymer, svampe, sporer, bakterier, celler og antibiotika. 5

10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 9, kendetegnet ved, at partiklerne har en størrelse på mindre end 10 μπι og er til stede som en stabil dispersion i den med vand ublandbare væske. 10

11. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 9, kendetegnet ved, at partiklerne er tørre partikler med en partikelstørrelse på mindst 30 μπι.

12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 9, kendetegnet ved, at partiklerne er tørre kugler med en størrelse fra 100 μπι til 2 mm.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 11 eller 12, k e n d e -20 tegnet ved, at partiklerne har en størrelse på mindst 30 μπι, den aktive bestanddel er et pesticid, som er aktivt overfor animalsk fæces, idet matrixen ikke frigiver den aktive bestanddel, når partiklerne befinder sig i munden eller passerer gennem koen, men den polymere 25 kvælder eller opløses tilstrækkeligt til at frigive den aktive bestanddel, når partiklerne udsættes for ammoniak i fæces. 1 Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 12, 30 kendetegnet ved, at den aktive bestanddel er et detergent-enzym.