DK169327B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af ribitylxylidin - Google Patents

Description

i DK 169327 B1

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-(3,4-dimethylphenyl)-D-l-ribityl-amin (ribitylxylidin; I) ved omsætning af (D)-ribose med 3,4-dimethyl-anilin ved forhøjet temperatur og under hy-5 drogenerende betingelser. Forbindelsen I er et vigtigt mellemprodukt ved den industrielle fremstilling af riboflavin (vitamin B2).

Forbindelsen I fås ved reduktiv aminering af D-ribose XO (II) med 3,4-dimethylanilin (III) eller 3,4-dimethyl-ni-trobenzen (IV) (se Ullmanns Encyklopådie der technischen Cheriiie, 4. udg. Bd. 23 (1983), s. 666/67).

CH?0H u _ /v P"°^CH0H ."3CY1 — 15 h\h H/ -H2O H 3 H ^

0H HC-OH

» 111 1 hUh

HC-OH

ch2oh 20 I teknisk målestok gennemføres denne reducerende kondensation som katalytisk hydrogenering.

25 Den direkte omsætning af II med III i nærvær af H2 og Ra-ney-Nikkel til I uden isolering af det som mellemprodukt forekommende ribosid V

OH

30 ch2 H _,ch3 <v) h\h h/

0Η OH

35 er beskrevet i USA patentskrift nr. 2 477 560. En ulempe ved denne fremgangsmåde er, at hydrogentryk på ca. 25-30 bar er nødvendig, for at opnå gode udbytter.

DK 169327 B1 2 I USA patentskrift nr. 2 429 244 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af I, ved hvilken ikke blot krystallinsk ribose, men også opløsninger af råribose kan anvendes. Ved denne fremgangsmåde tilsættes D-riboseop-5 løsningen mindst 1 mol borsyre og 1 mol 3,4-dimethyl-ani-lin pr. mol ribose, og det derved fremkomne krystallinske borsyreholdige mellemprodukt hydrogeneres efter fraskil-lelse og vask i alkoholisk opløsning. Også ved denne fremgangsmåde er forholdsvis høje hydrogentryk nødvendi-10 ge. Ribitylxylidinudbytterne er ca. 75-78% af den teoretiske værdi.

Ifølge europæisk patentskrift nr. 46 495 fås I, ved at man omsætter råribose med 3,4-dimethylanilin og ækvimolæ-15 re mængder borsyre i vandig eller vandig-organisk opløsning, isolerer den herved dannede krystallinske borsyre-ester og herefter hydrogenerer borsyreesteren i vandig eller vandig-organisk opløsning ved 20-70 °C ved et hydrogentryk på fra 10-100 bar, fortrinsvis ved 30 bar, i 20 nærvær af en hydrogeneringskatalysator. Udbytterne ved denne fremgangsmåde andrager ca. 85,5% beregnet på ribose. En ulempe ved denne fremgangsmåde er de høje hydrogentryk samt anvendelsen af ækvimolære mængder borsyre og de hermed forbundne oparbejdningsproblemer.

25

Yderligere kendes fra tyske offentliggørelsesskrifter nr.

3 004 304 og 2 923 268 fremstillingen af forbindelsen I på følgende måder. Ved epimerisering af D-arabinose med molybdæn (VI)-forbindelser og efterfølgende grovfraskil-30 lelse af uomsat arabinose ved krystallisation fås en råribose, der ved et hydrogentryk på fra 3 bar under anvendelse af Pd/C i stedet for Raney-Nikkel som hydrogeneringskatalysator omsættes med 3,4-dimethylanilin eller med 3,4-dimethylnitrobenzen, der in situ reduceres til 35 3,4-dimethylanilin, kan omsættes til forbindelsen I. Udbytterne af forbindelsen I ved denne fremgangsmåde er dog kun ca. 78,5%.

DK 169327 B1 3

Ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 34 37 571 kan ved den ovenfor beskrevne epimerisering af D-arabinose med molybdæn (VI)-forbindelser opnås en højere epimerise-ringsgrad, dersom man gennemfører epimeriseringen i nær-5 vær af en borsyreforbindelse. Borsyreforbindelsen anvendes til dette formål i en mængde, som mindst svarer til 0,5-gange eller fortrinsvis til 1,5-gange den molære mængde af D-arabinose og fjernes efter epimeriseringen sædvanligvis ved udfældning med methanol, elektrisk dia-10 lyse og/eller ved behandling af opløsningen med en svagt basisk ionbytterharpiks. Ifølge denne fremgangsmåde omsættes ribosen ved høje hydrogentryk (40-50 bar) med 3,4-dimethylanilin til forbindelsen I.

15 Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe fremstilling af I ved hydrogenerende kondensation af II med III eller IV på en forbedret måde, således at man opnår forbindelsen I trods anvendelsen af kun lave hydrogentryk på en så simpel måde som muligt med 20 særdeles godt udbytte.

Det har nu overraskende vist sig, at man ved omsætning af II med III eller IV i vandig eller organisk-vandig opløsning i nærvær af hydrogen og en hydrogeneringskatalysator 25 ved anvendelse af Raney-Nikkel som katalysator kan opnå forbindelsen I også ved anvendelse af kun lave hydrogentryk i særdeles gode udbytter på fra 87 til over 90% af det teoretiske udbytte beregnet på ribose, dersom man gennemfører omsætningen i nærvær af katalytiske mængder 30 af en egnet borsyreforbindelse.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en fremgangsmåde til fremstilling af N-(D)-ribitylxylidin (I) ved omsætning af (D)-ribose (II) med 3,4-dimethylani-35 lin (III) eller 3,4-dimethyl-l-nitrobenzen (IV) i vandig eller organisk-vandig opløsning eller i en opløsning af et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel ved forhøjet DK 169327 B1 4 hydrogentryk og i nærvær af en hydrogeneringskatalysator og en egnet borsyreforbindelse, der er ejendommelig ved, at man 5 (a) anvender borsyreforbindelsen i en katalytisk mængde på fra ca. 6 til 35 mmol, fortrinsvis 6 til 20 mmol pr. mol ribose, (b) gennemfører omsætningen ved hydrogentryk fra 1 til 10 20, fortrinsvis 2 til 9 bar, og (c) gennemfører hydrogeneringen i temperaturområdet fra 40 til 80 °C, fortrinsvis 50 til 50 °C med Raney-Nik-kel som hydrogeneringskatalysator.

15

Som egnede borsyreforbindelser kan anvendes boroxid, et borat eller borsyre som sådan.

Sænkningen af hydrogentrykket betyder en betydelig ned-20 gang i investeringsomkostningerne for hydrogeneringsanlægget, samt en betydelig nedgang af udgifterne i forbindelse med fremgangsmåden.

Tilsætningen af borsyrekatalysatoren forøger, således som 25 udførelseseksemplet viser, ribitylxylidinudbyttet med 25 til 40 % af den teoretiske værdi (afhængig af udgangsmaterialet ). Denne virkning ses ved enhver ribosekvalitet.

Den nødvendige mængde katalysator andrager ca. 6 til 35 mmol pr. mol ribose. Den nøjagtige mængde afhænger af 30 kvaliteten af den til enhver til anvendte ribose og kan bestemmes på simpel måde ved et forforsøg.

Den omhandlede omsætning gennemføres sædvanligvis i en til omsætningen velegnet lavere alkohol, specielt metha-35 nol i ren form eller i nærvær af vand. Reaktionstemperaturerne ligger fra 40 til 80 °C, fortrinsvis fra 50 til 60 °C. Hydrogentrykket ved omsætningen andrager sædvan- DK 169327 B1 5 ligvis 1 til 20 bar. Med fordel arbejdes ved hydrogentryk mellem 2 og 9, specielt 2 og 5 bar, hvilket er muligt i en almindelig reaktor, da sædvanlige reaktorer til almindelige reaktioner er tilladte til et tryk indtil 10 bar.

5 Ved de foretrukne trykforhold kan man give afkald på kompressorer og forsyne reaktoren fra en hydrogenbombe. I princippet kan man endog gennemføre omsætningen ved normaltryk, dog opnår man herved ubetydeligt mere forurenet ribamin, således at man foretrækker et let -overtryk.

10 Reaktionstiden andrager ca. 4 til 6 timer. Efter omsætningens afslutning frafiltreres Raney-Nikkel og filtratet koncentreres. Ribitylxylidin udfældes i høje udbytter og med god renhed ved tilsætning af vand.

15 Dersom man ved den omhandlede omsætning går ud fra 3,4-dimethyl-1-nitrobenzen, er det en fordel forud at have dette i samme opløsningsmiddel og at hydrogenere med samme hydrogeneringskatalysator til 3,4-dimethylanilin. Denne fremgangsmådevariant er anskueliggjort i eksempel 16.

20

Ved hjælp af den omhandlede fremgangsmåde får man det ønskede ribitylxylidin på en enkel og simpel måde i særdeles gode udbytter. Ved fremgangsmåden anvendes Raney-Nikkel ved lavere hydrogentryk. Riboxyliden er et vigtigt 25 mellemprodukt til industriel fremstilling af riboflavin.

EKSEMPLER

Almen arbejdsmetode 30

De i de efterfølgende tabeller angivne mængder af 3,4-di-methylanilin (III) opløstes i 150 ml methanol, opløsningen blev tilsat 20 g vandfugtet Raney-Nikkel og den fremstillede blanding opvarmedes i en autoklav til 55 °C.

35 Herefter blev i løbet af 4 timer (h) de i de efterfølgende tabeller nærmere definerede methanoliske ribose (II)-opløsninger pumpet ind. Opløsningen var forud tilsat ka- DK 169327 B1 6 talytiske mængder borsyre. Herefter blev efterskyllet med 60 ml methanol, og reaktionsblandingen reagerede yderligere 2 timer ved 5 bar hydrogentryk og 55 °C. Herefter fraskiltes katalysatoren ved varm filtrering, og filteret 5 eftervaskedes med 100 ml methanol. Filtratet inddampedes til ca. halvdelen og herudaf udfældedes N-(D)-ribitylxyl-idin (I) ved tilsætning af ca. samme mængde varmt vand. Efter afkøling og 3 timers omrøring i isbad blev frasuget, og krystallerne vaskedes med vand og kold (0-5 °C) 10 methanol og tørredes under formindsket tryk ved 70 °C.

EKSEMPEL 1 og 2, sammenligningseksempel 1 A. Omsætning med ren krystallinsk ribose 15

Der blev afvejet 40,0 g (0,267 mol) D-ribose (II) og fyldt op indtil 360 ml med methanol til dannelse af ribo-seopløsning og 32,9 g (0,272 mol) 3,4-dimethylanilin (III) i 150 ml methanol blev tilsat.

20 TABEL 1

Borsyre- I-afvej- Ribitylxylidin (I)

Eks- III-afvejning tilset- ning I-udbytte drejning 25 empel [g(mol)] ning [g] [S teori] [0B5/D i [mg] 2 m HCl] 1 32.9 (0.272) 150 61.0 89.6 -37.5° (c=1.398) 2 32.9 (0.272) 150 60,7 89.2 -36,5° (c=l,37) 30 Sammenligning 1 32,9 (0.272) - 37,5 55,1 -37,0° (c=l,095) EKSEMPEL 3 35

Man arbejdede som beskrevet i eksempel 1 og 2, lod imidlertid reaktionsblandingen i stedet for 2 timer ved 5 bar 7 DK 169327 B1 hydrogentryk efterreagere 2 timer ved 0,5 bar hydrogentryk. Herved opnåedes et udbytte af N-(D)-ribitylxyli-din på 86% af den teoretiske værdi med en renhed på ca.

90%, smp. = 133 °C; [e]25/D = -32,1.

5 EKSEMPEL 4

Man arbejdede som beskrevet i eksempel 1 og 2, lod imidlertid reaktionsblandingen efterreagere 2 timer ved 5 10 bar hydrogentryk i stedet for 2 timer ved 1,5 bar hydrogentryk. Herved opnåedes N-(D)-ribitylxylidin i et udbytte på 85% af den teoretiske værdi. smp. = 136 °C; [a]25/D = -34,2.

15 EKSEMPEL 5 til 7 og sammenligningseksempler 2 til 4 B. Omsætning med en riboseopløsning som bestod af blandt andet indtil 64,6 vægt-% ribose og 1-30,1 vægt-% vand og opfyldning med methanol indtil 360 ml. Riboseopløs-20 ningen blev fremstillet ved at afveje de i tabel 2 an givne mængder ribose.

25 30 35 8 DK ^69327 B1 (Ο Λ Ό dp dP dP dp dp dp

ΰ) r—I

XJO 'ί N vo QO in 10 h n) 1¾ σι σ> σ> σι φ οι 0) — tc σι σι σι σι οι σι ο = η -

Zj ο Ό •Η η ιη i>i (U ι—ι in * -μ η Η μ μ *><*><#> <#><#>(#> >i >ι ο ^ μ Λ Φ ιη !Ν 03 [Ν 00 Οι ζ Η Ό μ wkk >.>.ν ^ Λ3 CS Ο Η β ri Οι •η ι dp in in νο co σι κι 0J η ι—ι μ Φ ε •Η -μ Ο) •η Ν β 00 VO VO 00 ιη Ό •Ο ·“> V ^ ν V S V f-| CD Ο) ^ 00 Ο CD ο σ» Ο > ι—j ηοΟ'Φ ιη ό in μ μ id +, w α) Η Ό α) A « Η +> -Η

Ο) Ο) W

μ β r-ι >ι Η Ο) Ο Ο Ο c.

cs Μ β ε ιιι ιη ιο ιη β μ μ ι-· η η η 2 job 5 ω m co Ti m ^ < &h O) σι

C

c μ ”, μ φ D)d)d) 0)0)0) § μι—ι ο νο νο vo vo vo § (d 0) ^ V V k S V ^ I 1— w co co oo oo oo H 00 00 00 00 00 CO Φ η μ Η φ 0) ri /—\ /—V /—\ * /-s ^ p-l i—i o in in in in in μ 0) ^ vo vo vo vo vo vo φ βΗ CSCSCN OJCMOvl Ό •HO *··« «.sv βε ooo ooo T") *W 'w' w W W W W t

s I

μ -tf ^ r\

id oo in in in in in M

I ^ ^ k k k k HO) OHH HHH 0) Η ι—1 VO VO VO VO VO VO ©.

CO

μ * 0 cs oo ^ μ O) 0) 0) m

β d β R

•HHH Tj β β β ΐ, 0) 0) Ο) ,2 Η Η Η Η ° Φ Η Η Η & βββ ιη νο ν Ό· ε Φ Φ Φ φ Μ φ ε ε ε s χ w ε ε ε cd co co * ω to to co 9 DK 169327 B1 EKSEMPEL 8 til 15 og sammenligningseksempel 5 til 11 Ribitylxylidinudbytte afhængig af borsyretilsætning 5 C. Omsætning med en riboseopløsning, der fremstilledes ved afvejning af 75,5 g råribose hver gang med et ri-boseindhold på 47,5 vægt-% (svarende til 35,86 g (0,239 mol); samlet indhold af reducerende sukkerarter 87 vægt-%), der blev udvundet af arabinose således som 10 beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr.

30 04 304.

15 20 25 30 35 10 DK 169327 B1 m H c»Pc)f>dPc*P<A°dpc!pdPdP<#><#>{*5{#>dPc)p

0) U

P O OfNVOOiOtNvOOOCOCOCOCO^i'OO

----- +-> Q) h>4-p HHinc'-c^^vovocvvotv^coc^vo W jQ vDVDvOVDCNOOOOCOææCDCDC^C^C^ Ό <#> CD1—1

H

Ό

H

>H O) * c

Η H

>H C r-1 (NCOO^vOCOOO^OvOOlINOtNir) P T") Ή O) O) ISC^OHOOiHCS«SCOCMCOHOOC^U3 Λ > i—i toto^^^ininininininin’i’i'i •h m K <

I-I

✓—S

Dl H C H

•J-J /—S /—S /"S /~N /—N /—S /—s .«—s X—N /—s \ /—N

C H C0vDC^COCDCOt>[>[>-^^00

P O vDCOCOI>-C^C^HHir)COHTiO

CO \ I IOHCOvOvOVDOOCOOC^OOH

HH Η Η Η (N (N ^ 00

H O vw' V 'w' •w' s-»' 'w' ---' •w' N*·^ 'w' 'W

P 6 o) ε u — i*

CO

p

Or-! ooooooooooooo 0 οι HNinoooinioooooo

ε II HHHHHNCO^ISN

>—< H

iH

o οι ε c

H CO

C cr>

*n (N

0)

> O

4-1 i—i w <0 O) 1 1—1 ininioinininininininininininn h ininwioininiiiiniowinioioinio h cococdcdcocdcdcdoocdcdcocooocd

li) ID N CO σι OH

Η H

D) CD D) D) (3) O) O) C ti C c c c c

Η Η Η H H HH

C C C C C C C

03 01 O) O O) O) O)

Η Η Η Η Η H HH

QJHHHHH HH

a CCCCCCO^OHNCO-tfinCC ε (D (D 0) Q) 0) HHHHHH (D 0) οεεεεε εε w ε ε ε ε ε εε Λ (0 (0 (0 (0 <0 (0(0 W CO CO CO CO CO coco 11 DK 169327 B1 EKSEMPEL 16

Omsætning ud fra 3,4-dimethyl-1-nitrobenzen 5 40,32 g (266,6 mmol) 3,4-dimethyl-1-nitrobenzen og 22 g

Raney-Nikkel hydrogeneredes i 200 ml methanol ved 55 °C og 5 bar K^-tryk i 2 timer. Ifølge gaskromatografisk analyse forløb hydrogeneringen til 3,4-dimethylanilin uden dannelse af biprodukter. Til denne blanding sattes her-10 efter yderligere 22 g Raney-Nikkel. Ved 5 bar I^-tryk og 55 °C tilpumpedes derefter i løbet af 4 timer 40 g (100 % ren) ribose og 1,0 g bor syre, og der fyldtes op med methanol til 360 ml. Herefter lod man yderligere reagere 2 timer ved 5 bar ^-tryk og 55 °C. Derefter fraskiltes ka-15 talysatoren ved 60 °C ved hjælp af en opvarmet tryknutsch. Moderluden inddampedes til 350 g, og der tilsattes 350 g varmt vand. Den fremkomne reaktionsblanding afkøledes, og omrørtes herefter yderligere 1 time ved stuetemperatur og 3 timer i isbad. Det fremkomne krystal-20 lisat frasugedes, vaskedes med 50 ml vand og 50 ml kold methanol og tørredes. Herved opnåedes 58,5 g, svarende til 86% af den teoretiske værdi. [a]25/D = -37,2.

25 30 35

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-(D)-ribitylxylidin 5 (I) ved omsætning af (D)-ribose (II) med 3,4-dimethylani- lin (III) eller 3,4-dimethyl-l-nitrobenzen (IV) i vandig eller vandig-organisk opløsning eller i en opløsning af et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel ved forhøjet hydrogentryk og i nærvær af en hydrogeneringskatalysator 10 og en bor syref orbindelse, kendetegnet ved, at man (a) anvender borsyreforbindelsen i katalytisk mængde på fra ca. 6 til 35 mmol, fortrinsvis 5 til 20 mmol pr. 15 mol ribose, (b) gennemfører omsætningen ved hydrogentryk fra 1 til 20, fortrinsvis 2 til 9 bar, og 20 (c) gennemfører hydrogeneringen i et temperaturområde fra 40 til 80 °C, med Raney-Nikkel som hydrogenerings-katalysator.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at man som borsyreforbindelse anvender boroxid, et borat eller selve borsyren.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen ved hydrogentryk på 30 fra 2 til 9 bar.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen ved 50 til 60 °C. 35

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i nærvær af 6 til 20 mmol borsyreforbindelse.