DK168522B1 - Carbostyrilforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse - Google Patents

Description

DK 168522 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte carbostyrilforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf, der er nyttige som cardiotoniske midler, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, og farmaceutiske 5 præparater indeholdende carbostyrilforbindelserne eller salte deraf.

Der kendes forskellige carbostyrilforbindelser, der har cardiotonisk virkning som beskrevet i US-patent-skrift nr. 4.415.572 og GB-patentskrift nr. 2.086.896.

10 Carbostyrilforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er imidlertid strukturelt forskellige fra de konventionelle carbostyrilforbindelser.

Et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe carbostyrilforbindelser med cardiotonisk 15 virkning.

Et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et farmaceutisk præparat, der indeholder carbo-styrilforbindelsen i en cardiotonisk effektiv mængde.

Et yderligere formål med opfindelsen er at til-20 vejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilforbindelserne og farmaceutisk acceptable salte heraf.

Den foreliggende opfindelse er et resultat af omfattende forskning, og ifølge ét aspekt af opfindelsen 25 tilvejebringes der carbostyrilforbindelser med formlen I

ΛΛ 2 N N-Rr

/W

30 I 11 k 1

Ri hvori R1 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxy-carbonylgruppe, en lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkyl-35 gruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe, der i phenylringen har mindst én substituent valgt blandt lavere alkanoyl- 2 DK 168522 B1 oxy- og hydroxygrupper, en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én substituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller lave-re-alkylsubstitueret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hy-5 droxy, carboxy, phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxy, lavere alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og lavere-alkylsubstitueret-amino-lavere-alkyl, eller en naphthoylgruppe, og R2 er en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én 10 lavere alkoxygruppe, og farmaceutisk acceptable salte heraf.

Ifølge et andet aspekt af opfindelsen tilvejebringes der et cardiotonisk præparat, som indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk accepta-15 belt salt heraf i en cardiotonisk effektiv mængde.

Ifølge et yderligere aspekt af opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig 20 ved det i krav 13's kendetegnende del angivne.

De omhandlede carbostyrilderivater med formlen I har en myocardial kontraktilitetsforøgende virkning (positiv inotrop virkning) og er nyttige som et cardiotonisk middel til behandling af hjertesygdomme, såsom 25 kongestiv hjertesvigt og lignende. Foruden den ovennævnte virkning har disse forbindelser fordelagtigt en coro-narblodstrømsforøgende virkning, men de forøger ikke eller i påkommende tilfælde kun i ringe grad hjertefrekvensen. Endvidere udviser de en lang virkningsvarighed.

30 De fra GB-patentskrift nr. 2.086.896 kendte, med de her omhandlede carbostyrilforbindelser beslægtede carbostyrilforbindelser, hvorunder specielt kan nævnes det nært beslægtede l-benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxyben-zoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, har den 35 ulempe, at de kun giver en kort varighed af myocardial kontraktionsvirkning. Når de anvendes som hjertemedicin 3 DK 168522 B1 (cardiotonisk middel) til behandling eller forebyggelse af kongestiv hjertesvigt eller lignende, er de derfor klinisk ufordelagtige, idet det er nødvendigt at administrere dem hyppigt dråbevis til en patient.

5 Udtrykket "lavere alkanoyl" som anvendt heri re fererer til ligekædede eller forgrenede alkanoylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, såsom en formylgruppe, en ace-tylgruppe, en propionylgruppe, en butyrylgruppe, en pen-tanoylgruppe, en hexanoylgruppe og lignende.

10 Udtrykket "lavere alkoxycarbonyl" som anvendt heri refererer til ligekædede eller forgrenede alkoxy- 4 DK 168522 B1 carbonylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, såsom en me-thoxycarbonylgruppe, en ethoxycarbonylgruppe, en iso-propoxycarbonylgruppe, en n-butoxycarbonylgruppe, en tert-butoxycarbonylgruppe, en pentyloxycarbonylgruppe, 5 en hexyloxycarbonylgruppe og lignende.

Udtrykket "lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alky1" som anvendt heri refererer til alkoxycarbonylalkylgrup-per, hvis alkoxydel er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, og hvis alkyldel 10 er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer. Som eksempler kan der nævnes en methoxy-carbonylmethylgruppe, en 3-methoxycarbonylpropylgruppe, en 4-ethoxycarbonylbutylgruppe, en 6-propoxycarbonyl-hexylgruppe, en 5-isopropoxycarbonylpentylgruppe, en 15 1,l-dimethyl-2-butoxycarbonylethylgruppe, en 2-methyl- 3-tert-butoxycarbonylpropylgruppe, en 2-pentyloxycarbo-nylethylgruppe, en 2-hexyloxycarbonylethylgruppe og lignende .

Udtrykket "phenyl-lavere-alkylgruppe, der i phe-20 nylringen har mindst én substituent valgt blandt lavere alkanoyloxy- og hydroxygrupper" som anvendt heri refererer til phenylalkylgrupper, der som substituenter i phe-nylringen har 1 til 3 ligekædede eller forgrenede alka-noyloxygrupper med 1 til 6 carbonatomer og/eller hy-25 droxygrupper, og hvori alkyIdelen er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer. Som eksempler kan der nævnes en 2-, 3- eller 4-hydroxyben-zylgruppe, en 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylgruppe, en l-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylgruppe, en 2-(3-hydroxyphe-30 nyl)ethylgruppe, en 3-(4-hydroxyphenyl)propylgruppe, en 6-(3,4-dihydroxyphenyl)hexylgruppe, en 3,4-dihydroben-zylgruppe, en 3,4,5-trihydroxybenzylgruppe, en 2-formyl-oxybenzylgruppe, en 3-acetyloxybenzylgruppe, en 3—(2— acetyloxyphenyl)propylgruppe, en 4-(4-acetyloxypphenyl)-35 butylgruppe, en 2-propionyloxybenzylgruppe, en 3-{3-bu- 5 DK 168522 B1 tyryloxypheny1)propylgruppe, en 4-(4-isobutyryloxyphe-ny1)butylgruppe, en 5-(2-tert-butylcarbonyloxyphenyl)-pentylgruppe, en 6-(3-pentanoyloxyphenyl)hexylgruppe, en (2,4-diacetyloxy)benzylgruppe og lignende.

5 Udtrykket "usubstitueret eller lavere-alkylsub- stitueret arainogruppe'' som anvendt heri refererer til usubstituerede og mono- og dialkylsubstituerede amino-grupper, hvori hver alkyldel er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer. Som eksemp-10 ler kan der nævntes en aminogruppe, en raethylaminogrup-pe, en ethylaminogruppe, en propylaminogruppe, en iso-propylaminogruppe, en n-butylaminogruppe, en tert-butyl-aminogruppe, en pentylaminogruppe, en hexylaminogruppe, en dimethy laminogruppe, en di ethy laminogruppe, en di-15 propylaminogruppe, en diisopropylaminogruppe, en di-n-butylaminogruppe, en dipentylaminogruppe, en dihexyl-aminogruppe, en N-methyl-N-ethy laminogruppe, en N-me-thyl-N-propylaminogruppe, en N-methyl-N-n-butylaminogruppe, en N-ethyl-N-pentylaminogruppe, en N-propyl-N-20 hexylaminogruppe og lignende.

Udtrykket "carboxy-lavere-alkoxy" som anvendt heri refererer til carboxyalkoxygrupper, hvis alkoxydel er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom en carboxymethoxygruppe, en 2-carb-25 oxyethoxygruppe, en 1-carboxyethoxygruppe, en 3-carboxy-propoxygruppe, en 4-carboxybutoxygruppe, en 5-carboxy-pentyloxygruppe, en 6-carboxyhexyloxygruppe, en 1,1-di-methyl-2-carboxyethoxygruppe, en 2-methyl-3-carboxyprop-oxygruppe og lignende.

30 Udtrykket "lavere-alkylsubstitueret-amino-lavere- alkylgruppe" som anvendt heri refererer til mono- og dialkylsubstituerede aminoalkylgrupper, hvori hver alkyldel er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer. Som eksempler kan der nævnes en me-35 thylaminomethylgruppe, en 2-ethylaminoethylgruppe, en 6 DK 168522 B1 1- propyland noethy1gruppe, en 3-isopropylaminopropylgrup-pe, en 4-n-butylaminobutylgruppe, en 5-tert-butylamino-pentylgruppe, en 6-penty laminohexy lgruppe, en 1,1-di-methy1-2-hexylaminoethylgruppe, en dimethylaminomethyl- 5 gruppe, en 2-methyl-3-diethylaminopropylgruppe, en di-propylaminomethy lgruppe, en 2-diisopropylaminoethylgrup-pe, en 1-di-n-butylaminoethylgruppe, en 3-dipentylamino-propylgruppe, en 4-dihexylaminobutylgruppe, en 5-(N-me-thyl-N-ethylamino) penty lgruppe, en 6- (N-methyl-N-propyl-10 amino)hexylgruppe, en 1, l-dimethyl-2-(N-methyl-N-n-bu-tylamino)ethylgruppe, en 2-methyl-3-(N-ethyl-N-pentyl-amino)propylgruppe, en (N-propyl-N-hexylamino)methyl- gruppe og lignende.

Udtrykket "lavere alkanoyloxy" som anvendt heri 15 refererer til ligekædede eller forgrenede alkanoyloxy-grupper med 1 til 6 carbonatomer, såsom en formyloxy-gruppe, en acetyloxygruppe, en propionyloxygruppe, en bu ty ry loxy gruppe, en pentanoyloxygruppe, en hexanoyl-oxygruppe og lignende.

20 Udtrykket "phenyl-lavere-alkoxy" som anvendt heri refererer til phenylalkoxygrupper, hvis alkoxydel er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom en benzyloxygruppe, en 2-phenylethoxy-gruppe, en 1-phenylethoxygruppe, en 3-phenylpropoxy-25 gruppe, en 4-phenylbutoxygruppe, en 5-phenylpentyloxy-gruppe, en 6-phenylhexyloxygruppe, en 1,1-dimethyl-2-phenylethoxygruppe, en 2-methyl-3-phenylpropoxygruppe og lignende.

Udtrykket "phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-30 alkoxy" som anvendt heri refererer til phenylalkoxy-carbonylalkoxygrupper, hvis to alkoxydele hver er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom en benzyloxycarbonylmethoxygruppe, en 2- (2-phenylethoxycarbonyl)ethoxygruppe, en l-(l-phenyl-35 ethoxycarbonyl)ethoxygruppe, en 3-(3-phenylpropoxycarbo- 4 7 DK 168522 B1 nyl)propoxygruppe, en 4-(4-phenylbutoxycarbonylJbutoxy-gruppe, en 1,l-dimethyl-2-(2-phenylethoxycarbonyl)eth-oxygruppe, en 5-(5-phenylpentyloxycarbonyl)pentyloxy-gruppe, en 6-(6-phenylhexyloxcarbonyl)hexyloxygruppe, en 5 2-methyl-3-(3-phenylpropoxycarbonyl)propoxygruppe og lignende.

Udtrykket "benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én substituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller lavere-alkyl-10 substitueret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hydroxy, carb-oxy, lavere alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og lave-re-alkylsubstitueret-amino-lavere-alkyl" som anvendt heri refererer til benzoylgrupper, der kan være substitueret med 1 til 3 substituenter, som hver er valgt 15 blandt en nitrogruppe, en aminogruppe, der kan være substitueret med én eller to ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, en phenylalkoxy-gruppe, hvis alkoxydel er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, en hydroxygruppe, 20 en carboxygruppe, en phenylalkoxycarbonylalkoxygruppe, hvis to alkoxydele hver er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet alkanoyloxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, en carboxyalkoxygruppe, hvis alkoxydel er en lige-25 kædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, eller en aminoalkylgruppe (en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer), der er substitueret med en eller to ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer. Som eksempler på 30 en sådan benzoylgruppe kan der nævnes en benzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-nitrobenzoylgruppe, en 2,4-dinitro- benzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-aminobenzoylgruppe, en 2,4-diaminobenzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-hydroxyben-zoylgruppe, en 3,4-dihydroxybenzoylgruppe, en 2,3-di-35 hydroxybenzoylgruppe, en 2,4-dihydroxybenzoylgruppe, en 8 DK 168522 B1 2,6-dihydroxybenzoylgruppe, en 3,5-dihydroxybenzoylgrup-pe, en 2,5-dihydroxybenzoylgruppe, en 3,4,5-trihydroxy-benzoylgruppe, en 2/4/6,triliydroxybenzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-carboxybenzoylgruppe, en 2,4-dicarboxyben-5 zoylgruppe, en 3,5-dicarboxybenzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-benzyloxybenzoylgruppe, en 2-(2-phenylethoxy)-benzoylgruppe, en 3-(1-phenylethoxy)benzoylgruppe, en 4- (3-phenylpropoxy)benzoylgruppe, en 3-(l,l-dimethyl-2- phenylethoxy)benzoylgruppe, en 4-(5-phenylpentyloxy)- 10 benzoylgruppe, en 3-(6-phenylhexyloxy)benzoylgruppe, en 3.4- dibenzyloxybenzoylgruppe, en 2,5-dibenzyloxybenzoyl-gruppe, en 3,4,5-tribenzyloxybenzoylgruppe, en 2-, 3-eller 4-dimethylaminobenzoylgruppe, en 2-methylamino-benzoylgruppe, en 3-ethylaminobenzoylgruppe, en 4-pro- 15 pylaminobenzoylgruppe, en 2-isopropylaminobenzoylgruppe, en 3-n-butylaminobenzoy lgruppe, en 4-tert-butylamino-benzoylgruppe, en 2-pentylaminobenzoylgruppe, en 3-hex-ylaminobenzoylgruppe, en 4-dipentylaminobenzoylgruppe, en 2-(N-methyl-N-n-butylamino)benzoylgruppe, en 3,5-di-20 (dimethylamino)benzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-acetyl-oxybenzoylgruppe, en 2-propionyloxybenzoylgruppe, en 3-butyryloxybenzoylgruppe, en 4-pentanoyloxybenzoylgruppe, en 2-hexanoyloxybenzoylgruppe, en 2,4-diacetyloxy-benzoylgruppe, en 3,5-diacetyloxybenzoylgruppe, en 25 4-carboxymethoxybenzoylgruppe, en 2-(2-carboxyethoxy)-benzoylgruppe, en 3-(1-carboxyethoxy)benzoylgruppe, en 2-(3-carboxypropoxy)benzoylgruppe, en 3-(4-carboxybut-oxy)benzoylgruppe, en 4-(5-carboxypentyloxy)benzoylgrup-pe, en 2-(6-carboxyhexyloxy)benzoylgruppe, en 2,4-di-30 carboxymethoxybenzoylgruppe, en 2,6-dicarboxymethoxy-benzoylgruppe, en 3,5-dicarboxymethoxybenzoylgruppe, en 2.5- dicarboxymethoxybenzoylgruppe, en 2,4,6-tricarboxymethoxybenzoy lgruppe, en 4-hydroxy-3-dimethylaminome- thylbenzoylgruppe, en 3-carboxymethoxy-5-hydroxybenzoyl- 35 gruppe, en 3-hydroxy-5-dimethylaminomethylbenzoylgruppe, 9 DK 168522 B1 en 4-hydroxy-3-carboxymethoxybenzoylgruppe, en 4-carb-oxymethoxy-2-hydroxybenzoylgruppe, en 4-benzyloxycarbo-nylmethoxybenzoylgruppe, en 3-[2-(2-phenylethoxycarbo-nyl)ethoxy]benzoylgruppe, en 2-[l-(l-phenylethoxycarbo-5 nyl)ethoxy]benzoylgruppe, en 4-[3-(3-phenylpropoxycarbo-nyl)propoxy] benzoylgruppe, en 3-[4-(4-phenylbutoxycar-bony 1)butoxy]benzoylgruppe, en 4-[5- (5-phenylpentyloxy-carbonyl)pentyloxy]benzoylgruppe, en 2-[6-(6-phenyl-hexyloxycarbonyl )hexyloxyJbenzoylgruppe, en 2,4-di (phe-10 nylmethoxycarbonylmethoxy)benzoylgruppe, en 3,5-di(phe-nylmethoxycarbonylmethoxy)benzoylgruppe, en 3,4-(diphe-nylmethoxycarbonylmethoxy)benzoylgruppe, en 2,4,6-tri-(pheny lmethoxycarbony lmethoxy) benzoylgruppe, en 4-me-thylaminomethylbenzoylgruppe, en 3-(2-ethylaminoethy1)-15 benzoylgruppe, en 2-(1-propylaminoethyl)benzoylgruppe, en 3-(3-isopropylaminopropyl)benzoylgruppe, en 4-(4-n-butylaminobutyl)benzoylgruppe, en 2-(6-pentylaminohex-yl)benzoylgruppe, en 2-(dimethylaminomethyl)benzoylgruppe, en 3-(3-diethylaminopropyl)benzoylgruppe, en 4-[5-20 (N-methyl-N-ethylamino)pentyl]benzoylgruppe, en 2-[6-(N-methyl-N-propylamino)hexyl]benzoylgruppe og lignende.

Udtrykket "naphthoylgruppe" som anvendt heri refererer til en 1-naphthoylgruppe, en 2-naphthoylgruppe og lignende.

25 Udtrykket "lavere alkoxy" som anvendt heri refe rerer til en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom en methoxygruppe, en ethoxy-gruppe, en propoxygruppe, en isopropoxygruppe, en n-but-oxygruppe, en tert-butoxygruppe, en pentyloxygruppe, en 30 hexyloxygruppe og lignende.

Udtrykket "benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én alkoxygruppe" som anvendt heri refererer til benzoylgrupper, der kan være substitueret med én eller to ligekædede eller for-35 grenede alkoxygrupper med 1 til 6 carbonatomer. Som ek- 10 DK 168522 B1 sempler kan der nævnes en benzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-methoxybenzoylgruppe, en 2-, 3- eller 4-ethoxybenzoyl-gruppe, en 4-isopropoxybenzoylgruppe/ en 4-pentyloxy-benzoylgruppe, en 4-hexyloxybenzoylgruppe/ en 3,4-di-5 methoxybenzoyIgruppe, en 3,4-diethoxybenzoyIgruppe, en 2,5-dimethoxybenzoylgruppe, en 2,6-dimethoxybenzoylgrup-pe og lignende.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved forskellige alternative fremgangsmå-10 der, blandt hvilke er de fremgangsmåder, der er beskrevet nedenfor under henvisning til reaktionsskemaer.

[Reaktionsskema l]

UCA

^ ir ^ 0 h

H R

li: I

20 I de ovenstående formler har og R^ de ovennævnte betydninger, og X er et halogenatom.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III udføres i nærværelse af en 25 basisk forbindelse i et passende opløsningsmiddel. Som eksempler på den basiske forbindelse kan der nævnes alkalimetalforbindelser, såsom natriumhydrid, metallisk kalium, metallisk natrium, natriumamid, kaliumamid osv., lithiumforbindelser, såsom metallisk lithium, n-butyl-30 lithium osv., og lignende. Som eksempler på opløsningsmidlet kan der nævnes ethere, såsom dioxan, diethylen-glycoldimethylether, diethylether, tetrahydrofuran osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., polære opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, 35 dimethylsulfoxid, hexamethylphosphorsyretriamid osv., og 1 1 DK 168522 B1 lignende. Forbindelsen med formlen III anvendes almindeligvis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis ca. 1 til 2 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen II. Reaktionen forløber almindeligvis indenfor temperaturområdet 5 fra -20 til 70°C, fortrinsvis fra -20°C til ca. stuetemperatur, og er afsluttet på fra nogle få minutter til ca. 12 timer.

[Reaktionsskema 2] 10 / v /—V 2/\ P.2-11 V x /\ ^ w XOr^ xo„ H ‘ R1 15 II. la I de ovenstående formler har R2 den ovennævnte betydning, og R^' er en lavere alkanoylgruppe, en lavere a lkoxy carbonyl gruppe eller en benzoylgruppe, der even-20 tuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én substituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller la-vere-alkylsubstitueret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hydroxy, carboxy, phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxy, lavere alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og 25 lavere-alkylsubstitueret-amino-lavere-alkyl.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen IV kan udføres under de samme betingelser som ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III.

30 I det tilfælde, hvor R1 er en phenyl-lavere-al- kylgruppe, der som substituent i phenyIringen har mindst én lavere alkanoyloxygruppe, eller en benzoylgruppe, der er substitueret i phenylringen med mindst én phenyl-la-vere-alkoxygruppe, giver forbindelsen med formlen I, 35 efter hydrolyse eller katalytisk reduktion, en forbin- 12 DK 168522 B1 delse med formlen I, hvori R* er en phenyl-lavere-alkyl-eller benzoylgruppe, der som substituent i phenylringen har mindst én hydroxygruppe.

Den ovennævnte hydrolysereaktion (de-lavere-al-5 kanoyleringsreaktion) udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en syre eller en basisk forbindelse. Som eksempler på opløsningsmidlet kan der nævnes vand, alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran osv., og 10 blandinger heraf, og lignende. Syren indbefatter mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsy-re osv., og den basiske forbindelse indbefatter metalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid osv., metalcarbonater eller -hydrogencar-15 bonater, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natrium-hydrogencarbonat osv. Reaktionen forløber almindeligvis indenfor temperaturområdet fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra omkring stuetemperatur til 100°C, og er afsluttet på fra ca. 10 minutter til 15 timer.

20 Til den ovennævnte katalytiske reduktion (de-phe- nyl-lavere-alkyleringsreaktion) kan der anvendes flere forskellige sædvanlige de-phenyl-lavere-alkyleringsreak-tionsbetingelser. F.eks. udføres reduktionen i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator, 25 såsom palladium på carbon, palladiumsort, platinsort og lignende, indenfor temperaturområdet fra 0°C til 100°C i ca. 0,5 til 5 timer. Som eksempler på opløsningsmidlet kan der nævnes vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., ethere, såsom dioxan, tetra-30 hydrofuran osv., polære opløsningsmidler, såsom eddikesyre, dimethylformamid osv., og blandinger heraf, og lignende. Katalysatoren anvendes almindeligvis i en mængde på fra 10 til 50 vægt%, beregnet på udgangsforbindelsen. Reaktionen kan fremskyndes ved til reaktions-35 systemet at sætte en syre, såsom koncentreret saltsyre osv.

13 DK 168522 B1

De forbindelser med formlen I, hvori JR1 er en benzoylgruppe, der som substituent i phenyIringen har mindst én aminogruppe,kan også fremstilles ved reduktion af den tilsvarende forbindelse, hvori κΛ er en benzoyl-5 gruppe, der som substituent i phenylringen har mindst én nitrogruppe.

Til den ovennævnte reduktion kan der anvendes flere forskellige sædvanlige betingelser til reduktion af en aromatisk nitrogruppe til en aromatisk aminogrup-10 pe. Reaktionen udføres f.eks. på den måde, at man (1) reducerer i en passende opløsningsmiddel under anvendelse af en katalysator, eller (2) reducerer i et indifferent opløsningsmiddel, idet man som reduktionsmiddel anvender en blanding af et metal eller metalsalt 15 og en syre eller af et metal eller metalsalt og et al-kalimetalhydroxid, et sulfid, et ammoniumsalt eller lignende.

Som eksempler på opløsningsmidlet til anvendelse ved den katalytiske reduktion (1) kan der nævnes vand, 20 eddikesyre, alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., carbonhydrider, såsom hexan, cyclohexan osv., ethere, såsom diethylenglycoldimethylether, dio-xan, tetrahydrofuran, diethylether osv., estere, såsom ethylacetat, methylacetat osv., aprotiske polære opløs-25 ningsmidler, såsom dimethylformamid osv., blandinger heraf, og lignende. Som eksempler på katalysatoren kan der nævnes palladiumsort, palladium på carbon, platin, platinoxid, kobberchromit, Raney-nikkel og lignende. Katalysatoren anvendes fortrinsvis i et mængde på fra 30 0,02 til 1,00 vægtdel pr. vægtdel af udgangs forbindelsen. Reaktionen forløber almindeligvis indenfor temperaturområdet fra -20 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 70°C, ved et hydrogentryk fra 1 til 10 atmosfærer og er afsluttet på fra ca. 0,5 til 10 timer.

35 Ved udførelse af reduktionen (2) anvendes der som reduktionsmiddel f.eks. en blanding af jern, zink, tin 14 DK 168522 B1 eller stannochlorid og en mineralsyre, såsom saltsyre, svovlsyre osv., eller en blanding af jern, ferrosulfat, zink eller tin og et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid osv., et sulfid, såsom ammoniumsulfid osv., 5 ammoniakvand eller et ammoniumsalt, såsom ammoniumchlo-rid osv. Som eksempler på det indifferente opløsningsmiddel kan der nævnes vand, eddikesyre, methanol, ethanol, dioxan og lignende. Reduktionsbetingelserne kan vælges alt efter arten af det reduktionsmiddel, der skal 10 anvendes. Reaktionen forløber almindeligvis indenfor temperaturområdet fra -50 til 100°C og er afsluttet på fra ca. 0,5 til 10 timer. Når der f.eks. anvendes en blanding af stannochlorid og saltsyre som reduktionsmiddel, udføres reaktionen fordelagtigt indenfor tempera-15 turområdet fra ca. -20 til 70°C. Reduktionsmidlet anvendes i en mængde på mindst 1 mol, almindeligvis fra 1 til 3 mol, pr. mol af udgangsforbindeisen.

De forbindelser med formlen I, hvori R^ er en benzoylgruppe, der i phenylringen er substitueret med 20 mindst én carboxy-lavere-alkoxygruppe eller phenyl-la-vere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxygruppe, opnås ved omsætning af en forbindelse med formlen I, hvori R^- er en benzoylgruppe, der i phenylringen er substitueret med mindst én hydroxygruppe, med en monohalogen-lavere-al-25 kansyre (f.eks. chloreddikesyre, bromeddikesyre, chlor-propionsyre osv.) eller en monohalogen-lavere-alkansyre-phenyl-lavere-alkylester (f.eks· benzy1-chloracetat, benzyl-bromacetat, benzyl-brompropionat osv.).

Når der anvendes en monohalogen-lavere-alkansyre-30 phenyl-lavere-alkylester, og produktet yderligere underkastes hydrolyse eller katalytisk reduktion, kan gruppen R1 omdannes til en benzoylgruppe substitueret med en carboxy-lavere-alkoxygruppe.

Reaktionen kan udføres i et opløsningsmiddel i 35 nærværelse af en basisk forbindelse. Som opløsningsmid- 15 DK 168522 B1 del kan der anvendes ethvert opløsningsmiddel# som ikke vil påvirke reaktionen i uheldig retning. Som eksempler på sådanne opløsningsmidler kan der nævnes aromatiske carbonhydrider, såsom benzen# toluen, xylen osv., ethe-5 re, såsom dioxan, diethylenglycoldimethylether# diethyl-ether, tetrahydrofuran osv.# halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform# dichlormethan, carbontetrachlo-rid osv., aprotiske polære opløsningsmidler# såsom di-methylformamid# dimethylsulfoxid, hexamethylphosphorsy-10 retriamid osv.# og lignende. Som eksempler på den basiske forbindelse kan der nævnte organiske baser, såsom triethylamin# pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, 1,5-diaza-bicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1#8-diazabicyclo[5.4.0]-undecen-7 (DBU), l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 15 osv.# og uorganiske baser, såsom natriumhydrogencarbo-nat, kaliumhydrogencarbonat, natriumcarbonat# kalium-carbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid osv.

Reaktionen forløber almindeligvis i temperaturområdet fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra ca. stuetempe-20 ratur til 100°C# og er afsluttet på fra ca. 1 til 20 timer.

Monohalogenalkansyren eller monohalogenalkansy-re-phenyl-lavere-alkylesteren anvendes i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 5 mol, pr. mol af 25 udgangsmaterialet.

Hydrolysen eller den katalytiske reduktion af monohalogen-lavere-alkansyre-phenyl-lavere-alkylester-delen kan, hvis der efterfølgende ønskes en sådan, udføres under de samme betingelser som ved hydrolysen 30 eller den katalytiske reduktion af de forbindelser med formlen I, hvori er en phenyl-lavere-alkylgruppe, der som substituent i phenylringen har mindst én lavere al-kanoyloxygruppe, eller en benzoylgruppe, der i phenylringen er substitueret med mindst én phenyl-lavere-alk-35 oxygruppe.

16 DK 168522 B1

De forbindelser med formlen I, hvori R1 er en benzoylgruppe, der som substituent i phenyIringen har mindst én lavere-alkylsubstitueret-amino-lavere-alkyl-gruppe, kan opnås ved omsætning af en forbindelse med 5 formlen I, hvori er en benzoylgruppe, der som substituent i phenylringen har mindst én substituent valgt blandt hydroxy og usubstituerede eller lavere-alkylsub-stituerede aminogrupper, med R3 / 10 (1) en forbindelse med formlen HN og formaldehyd

V

eller R3 + / (2) en forbindelse med formlen CH2=N X“, 15 VE4 hvori R^ er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, r4 er en lavere alkylgruppe, og X har den ovennævnte betydning .

Den ovennævnte reaktion (1) betegnes almindelig-20 vis Mannich-reaktionen og kan udføres i nærværelse af en syre og i et passende opløsningsmiddel.

Som opløsningsmiddel kan der anvendes ethvert opløsningsmiddel, der sædvanligvis benyttes ved Mannich-reaktionen. Som eksempler på sådanne opløsningsmidler 25 kan der nævnes vand, alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., alkansyrer, såsom eddikesyre, pro-pionsyre osv., syreanhydrider, såsom acetanhydrid osv., polære opløsningsmidler, såsom acetone, dimethylformamid osv., blandinger heraf og lignende. Som eksempler på sy-30 ren kan der nævnes mineralsyrer, såsom saltsyre, hydro-genbromidsyre osv., og organiske syrer, såsom eddikesyre osv. Som formaldehydet anvendes der sædvanligvis en vandig 20 til 40 vægt%'s formaldehydholdig opløsning, trioxan, en polymer form af formaldehyd (paraformalde-35 hyd) eller lignende.

R3 17 DK 168522 B1 /

Forbindelsen med formlen HN anvendes i en ^R4 mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 2 mol, pr-5 mol af udgangsmaterialet. Formaldehydet anvendes i en mindst ækvimolær mængde, fortrinsvis i et stort overskud, beregnet på udgangsforbindelsen. Reaktionen forløber almindeligvis indenfor temperaturområdet fra 0 til 200°C, fortrinsvis fra ca. stuetemperatur til 150°C, og 10 er afsluttet på fra ca. 0,5 til 10 timer.

Den ovennævnte reaktion (2) kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse eller fraværelse af en basisk forbindelse. Som opløsningsmidlet eller den basiske forbindelse kan der anvendes det samme opløs-15 ningsmiddel eller den samme basiske forbindelse som nævnte i relation til fremstillingen af de forbindelser med formlen I, hvori R1 er en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én carboxy-lavere-alkoxygruppe.

Reaktionen forløber almindeligvis indenfor tempe-20 raturområdet fra 0-150°C, fortrinsvis fra ca. stuetemperatur til 100°C, og er afsluttet på fra ca. 1 til 20 ti- ^R3 mer. Forbindelsen med formlen CHo-^ „ X" anvendes i en ^R4 25 mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til 3 mol, pr. mol af udgangsmaterialet.

De forbindelser med formlen X, hvori R1 er en phenyl-lavere-alkylgruppe, der er substitueret i phenyl-ringen med mindst én lavere alkanoyloxygruppe, eller en 30 benzoylgruppe, der er substitueret i phenylringen med mindst én lavere alkanoyloxygruppe, kan også opnås ved at underkaste en forbindelse med formlen I, hvori R·*· er en phenyl-lavere-alkylgruppe, der er substitueret i phenylringen med mindst én hydroxygruppe, eller en benzoyl-35 gruppe, der er substitueret i phenylringen med mindst én hydroxygruppe, en acyleringsreaktion.

18 DK 168522 B1

Acyleringsreaktionen udføres på konventionel måde, idet der som acyleringsmiddel anvendes et alkansyre-halogenid med 1 til 6 carbonatomer eller et syreanhy-drid, såsom et alkansyreanhydrid med 1 til 6 carbonato-5 mer, eller lignende.

Den reaktion, ved hvilken der anvendes et syre-halogenid, udføres i et indifferent opløsningsmiddel, om nødvendigt under anvendelse af et dehydrohalogenerings-middel, f.eks. en amin, såsom triethylamin, diisopropyl-10 ethylamin, pyridin, Ν,Ν-diethylanilin og lignende, indenfor temperaturområdet fra -50 til 150°C i 1 til 24 timer.

Den reaktion, ved hvilken der anvendes et syre-anhydrid, udføres i et indifferent opløsningsmiddel, om 15 nødvendigt under anvendelse af et dehydrohalogenerings-middel som nævnt ovenfor, indenfor temperaturområdet fra stuetemperatur til 200°C i ca. 1 til 10 timer. Som det indifferente opløsningsmiddel til de ovennævnte reaktioner kan der anvendes sådanne opløsningsmidler som aroma-20 tiske carbonhydrider (f.eks. nitrobenzen, chlorbenzen osv.), aminer (f.eks. pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin osv.), ethere (f.eks. ethylether osv.), halogenerede carbonhydrider (f.eks. dichlormethan, dichlorethan, chloroform osv.) og lignende. Acyleringsmidlet anvendes almindelig-25 vis i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis fra 1 til et stort overskudsantal mol, pr. mol af det ovennævnte udgangsmateriale.

De carbostyrilderivater ifølge opfindelsen med formlen I, der er basiske, kan let omdannes til et syre-30 additionssalt ved omsætning med en sædvanlig farmaceutisk acceptabel syre. Som eksempler på syren kan der nævnes uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogenbromidsyre og lignende, og organiske syrer, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, 35 æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre og lignende.

19 DK 168522 B1

De carbostyrilderivater ifølge opfindelsen med formlen I, der er sure, kan let omdannes til et salt med en farmaceutisk acceptabel base. Som eksempler på basen kan der nævnes metalhydroxider, såsom natriumhydroxid, 5 kaliumhydroxid, calciumhydroxid og lignende, alkalime-talcarbonater eller -hydrogencarbonater, såsom natrium-carbonat, natriumhydrogencarbonat og lignende, og alka-limetalalkoholater, såsom natriummethylat, kaliumethylat og lignende.

10 De forbindelser ifølge opfindelsen, der forelig ger i saltform eller har en hydrofil rest i stilling 1, udviser særdeles god vandopløselighed, bevarer deres kraftige myocardiale kontraktilitetsforøgende virkning in vivo, frembringer næsten ikke ugunstige virkninger og 15 kan meget gunstigt anvendes i form af injektionspræparater.

De ved de ovennævnte fremgangsmåder opnåede ønskede forbindelser kan let isoleres og renses ved en eller anden konventionel fraskillelsesmetode. Som ek-20 sempler på fraskillelsesmetoden kan der nævntes opløs-ningsmiddelekstraktion, fortynding, omkrystallisation, kolonnechromatografi, præparativ tyndtlagschromatografi og lignende.

Det skal bemærkes, at alle mulige optiske isomere 25 selvsagt også falder indenfor opfindelsens rammer.

Ved anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I og saltene heraf som terapeutiske midler kan disse forbindelser formuleres til farmaceutiske præparater sammen med sædvanlige farmaceutisk acceptable 30 bærere. Egnede bærere, som kan anvendes, er f.eks. opløsningsmidler, befugtningsmidler, desintegreringsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler, der sædvanligvis anvendes til fremstilling af sådanne medikamenter, afhængig af doseringsformtypen.

35 Forskellige doseringsformer for de terapeutiske midler som cardiotonisk middel kan vælges alt efter for- 20 DK 168522 B1 målet med terapien. Typiske doseringsformer, der kan anvendes, er tabletter, piller, pulvere, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granulater, kapsler, suppositorier og injektionspræparater (opløsninger, suspen-5 sioner osv.).

Ved formning af farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelser med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte heraf som aktiv bestanddel, til tabletform kan der anvendes en lang række kendte bærere. Som 10 eksempler på passende bærere kan der nævnes hjælpestoffer, såsom lactose, hvidt sukker, natriumchlorid, glu-coseopløsning, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og kiselsyre, bindemidler, såsom vand, ethanol, propanol, simpel sirup, glucose, 15 stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcel-lulose, shellak, methylcellulose, kaliumphosphat og polyvinylpyrrolidon, desintegreringsmidler, såsom tørret stivelse, natriumalginat, agarpulver, bladtangpulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, "Tween", na-20 triumlaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse og lactose, desintegrationsinhibitorer, såsom hvidt sukker, stearinsyreglycerylester, kakaosmør og hydrogenerede olier, absorptionspromotorer, såsom kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat, fugtighedsbindende midler, 25 såsom glycerol og stivelse, adsorbenser, såsom stivelse, lactose, kaolin, bentonit og kolloid kiselsyre, og smøremidler, såsom renset talkum, stearinsyresalte, borsy-repulver, "Macrogol" (handelsbetegnelse for en polyethy-lenglycol fremstillet af Shinetsu Chemical Industry Co., 30 Ltd.) og fast polyethylenglycol.

Tabletterne kan om Ønsket overtrækkes og forfærdiges til sukkerovertrukne tabletter, gelatineovertrukne tabletter, enterisk overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter eller tabletter omfattende to eller flere lag.

35 Ved formning af det farmaceutiske præparat til piller kan der anvendes mange forskellige konventionelle 21 DK 168522 B1 bærere. Eksempler på passende bærere er hjælpestoffer, såsom glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hærdede vegetabilske olier, kaolin og talkum, bindemidler, såsom gummi arabicumpulver, tragacanthpulver, gelatine og 5 ethanol, og desintegreringsmidler, såsom bladtang og agar.

Ved formning af det farmaceutiske præparat til suppositorieform kan der anvendes mange forskellige kendte bærere. Som eksempler på passende bærere kan der 10 nævnes polyethylenglycol, kakaosmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine og semisyntetiske glycerider.

Når det farmaceutiske præparat formuleres til et injektionspræparat, bliver den opnåede opløsning og sus-15 pension fortrinsvis steriliseret, og det er isotonisk med hensyn til blodet. Ved formulering af det farmaceutiske præparat i form af en opløsning eller suspension kan der anvendes alle sædvanligvis på området benyttede fortyndingsmidler. Eksempler på passende fortyndingsmid-20 ler er vand, ethylalkohol, propylenglycol, ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyethylensorbitol og sorbitan-estere. Natriumchlorid, glucose eller glycerol kan inkorporeres i et cardiotonisk middel i en tilstrækkelig mængde til fremstilling af isotoniske opløsninger. Det 25 cardiotoniske middel kan yderligere indeholde sædvanlige opløsningshjælpemidler, puffere, smertelindrende midler og konserveringsmidler, og eventuelt farvestoffer, parfumer, smagsstoffer, sødestoffer og andre medikamenter.

Mængden af den omhandlede forbindelse med formlen 30 I eller det farmaceutisk acceptable salt heraf, der som aktiv bestanddel skal inkorporeres i et farmaceutisk præparat, der er nyttigt som cardiotonisk middel, er ikke specielt begrænset og kan variere over et bredt område. En passende terapeutisk effektiv mængde af den 35 omhandlede forbindelse med den almene formel I og farma- DK 168522 Bl 22 ceutisk acceptable salte heraf ligger sædvanligvis fra ca. 1 til ca. 70 vægt%, fortrinsvis fra 1 til 30 vægt%, beregnet på hele præparatet.

Der er ikke nogen specielt begrænsning med hensyn 5 til administreringsmåden for det cardiotoniskes middel, og den kan vælges på hensigtsmæssig måde alt efter præparatets form, patientens alder og køn, og sygdommens symptomer. F.eks. administreres tabletter, piller, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granulater 10 og kapsler ad oral vej. Injektionspræparater administreres intravenøst enten alene eller sammen med sædvanlige hjælpemidler, såsom glucose og aminosyrer. Endvidere kan det cardiotoniske middel efter behov administreres enkeltvis ad intramuskulær, intracutan, subcutan eller in-15 traperitoneal vej. Suppositoriet administreres intrarek-talt.

Doseringen af det cardiotoniske middel vælges passende alt efter anvendelsesområdet, patientens alder og køn, sygdommens symptomer osv. En foretrukken dosis 20 af den omhandlede forbindelse ligger sædvanligvis fra ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det er fordelagtigt, at den aktive bestanddel er indeholdt i en enkelt enhedsdosisform i en mængde på fra 2 til 200 mg.

Opfindelsen beskrives nærmere ved hjælp af de 25 efterfølgede eksempler og præparateksempler.

Eksempel 1

Natriumhydrid (60% i olie, 263 mg) suspenderedes i dimethylformamid (DMF) (30 ml). Til suspensionen sat-30 tes 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril (2 g), og blandingen omrørtes ved 70 til 80°C i 30 minutter. Efter afkøling sattes der langsomt acetylchlorid (0,43 ml) til blandingen under omrøring og under iskøling, og blandingen omrørtes ved den 35 samme temperatur i 5 minutter. Efter endt reaktion hæld- 23 DK 168522 B1 tes reaktionsblandingen ud i isvand og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes efter hinanden med vand og mættet saltopløsning og tørredes over magnesiumsulfat. Chloroformekstrakten inddampedes under formind-5 sket tryk. Den opnåede remanens rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi (elueringsmiddel: dichlormethan: methanol ~ 100:1) og omkrystalliseredes af en blanding af dichlormethan og diethylether til opnåelse af 1-ace-tyl-6[4-(3,4-dimethoxybenzoy1)-1-piperazinyl]-3,4-di-10 hydrocarbostyril (700 mg).

Smp. 192-194°C (dekomponering)

Farveløse prismer

Eksempel 2-25 15 På analog måde som i eksempel 1 fremstilledes de i Tabel 1 anførte forbindelser under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

24 DK 168522 B1 (D CD O) © i tn tn ω “ , η =·& ρ ®· n ρ "©· ^ (βΕ rHQ) Η Ο) Ή 0) HQ) +5 ρ α)Ε Q) Ε ωε ®.Ε ωΟ > tn > ω >ω >ω >ι «Η Ρ Ή Μ -Η Μ -Η y -Η ρ (tj Ρ «U «Μ ,03¾1 ¢4 ft ft ft ft ft ft ft & ω

(U

-Ρ •Ρ

(H

-..... —---W

-Ρ „ Ρ Ο ο β « . ^ Ο Τ3 1 .

'η 3 1-1 ° ~

ϋ ·β CM £* Q) CD Η CM »H OH

M S I Η+,·ί3 H0 HO ™ 0

nu .H m ®·Ρ B C C

3 5? i b ø i m i «j ,|fl □ 5 PH Λ Λ Λ

3 S © Ο >ι ® -Ρ ro -Ρ cn+i , 2 5 ΝΗ£ mo) CM 0) ο QJ

t ΐ 3 rt-St! Η' rt“ CQ Ρ ft £ ,¾ Ο Π3 Ό 5 γΗ ......._ ο _j // ro m ro ro φ ,-V S3 SB S Ε

η cm / \ ro U ro U ro Ο mU

ra ·*? / ;r_ri sa ο s o sb o ko

qS

0 u o u

1 I I I

ro ta o 0=0 33 - < ί φ Φ

CM CM CM CM

0 s s as u u o u

1 I I I

iH

O) ^ μ. cm ro O’ m

S G

tn m 25 DK 168522 B1 4J 4-1 Q) “ (0 01 ^ Li u Hpq r-f Q) ^ ft ft 0) fl) g) 0)^, , 0) S 4>> +) > 4> > +* ^ £-h hh dd dd dd s 3 ^ c« . «y g,g, gH, go, e>o, » » ««c; ' j W ^ rH 4-)

H

01

4J

------- M

O

- · «Η /-N X-N, ' "

d-r. y~n tn I

£ £ g1 c c Λ -ri ^ -ri τ{ VO U p·* Li CO }-| r·» fH J-| ^5-1 10 ft _j ft OQ) VO»C)

®d "? Φ 10 2 !2e d C ui s NrH C

σ\ O · ·— rn c; ti r-i G _, 5 —in _j n O

-I H C <N H 5 H O HO HO H ° ^ g ^

g ιί I , & , g* ,1 i t i i I SI

s i-c s ig IB i« g o x: o r* <u -* ^ cm ·% r-ft 5 3 [j<u "ω -ω se 3 S "s "s Hw« m aP m η n <*> f*1 ^T1 —T5 nu m o «5 mu co 5 cn u . nU «ϋ "g ΐ) 8p w p w 8 8 8 8 8 8 8 8 8 I I i i · 1 1 1 £ J te " " ," SS “« o « § s o g ??8 Vs όόρρόόρόρ •888888888 I i I I I * * 1 ’ “'-““'Snrrr 26 DK 168522 B1 ,, i. s. u li ^ S φ ω » ® ® “ .-J H "i ^ ^ d h

M tf tf tf jj ' 5 -S

s .„S „ΐ Λ »» «» «il «« 3h 3& ' Sfr 3& 3& 3& 3& 3& ' & q, o»ii ζΓ>Λί &M 01,54 to CD . 4->

-P

fti to ________+) ----- u

O

s-. vw tr>

Λ C I

«η Tj »3· *· m *— Λ *"* ^ ^ Λ o «Η S o «η cm η tn ω ι—1 Ο ο «—I r—I ι—Ι »—1 ι-l ι-l r-1 C Ο, OS OS OS os ns g g irag1 S S 2 2 2 2 2 Æg 2 2 2 2 2 2 2

03 4-1 S

θ' ω Φ w Ό η η n m n cn ro η SS S 2 2 ’ 2 S 2 2 n u ro O n o n O no no no η Ο 20 20 '2 Ο 20 20 ‘2 0 20 20 sb WWW^ ο οοοοοοο ο ο ο ο ο. ο υ υ

I I I I I I I I

JS 2

J CU CS

οί Ο η η η η 2 Ο 2 2 2 2 OO ΡΊ Ο U Ο Ο 0-0 2 Μ ν ζ' O O (Ν Ο 2 Ο 22200 2 0 0 2 I Ο Ο Ο Ο Ο I J.

b bb^bob^ Ο ΟΟΟΟΟΟΟ

Ο OOUOOUU

I I I I I I I I

in νο r> οο σ» ο Η cs

Η Hi-inr-intNCM

27 DK 168522 B1

Sh S-i M

OJ · 0) - CD

• rH iH H

i—( pH i—i rO fd (ΰ

+> +J +J

0) w a) to a) ω rH r*-t H h H £>i

O 5-1 0 U 0 U

tn,* tr»,* tn^;

p·^ P—S ØS

r* oo or»

pH rH rH

Ci OS Oi SS s z z z ro ro ro

X B B

ro O nu ro O

ffi O £0 O £C O

w 0 o o u υ u 1 i i ro ro S3

B B CN

u u o \ / u

z CN

NE S3 BO E y U / o o 0 QO y 0 o o u u u

1 I I

ro «ί in

CN CN CN

28 DK 168522 B1 1) NMR (CDC13) δ : 2.60 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 3.20 (m, 2H), 3.0 - 3.31 (mf 4H), 3.60 - 3.98 (m, 4H), 3.90 (s, 6H), 6.60 - 7.14 (m, 4H), 7.86 (d, 2H, J=9Hz), 8.28 (d, 5 2H, J=9Hz) 2) NMR (CDC13) δ : 2.52 - 3.30 (m, 8H), 3.65 - 3.92 Cm, 4H), 3.90 (s, 6H), 5.10 (s, 2H), 6.65 - 7.60 (m, 15H) 3) NMR (CDC13) δ : 2.52 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 3.30 (m, 4H), 3.60 - 4.10 (m, 4H), 3.82 (s, 10 3H), 3.88 (s, 3H)/ 6.65 - 7.40 (m, 10H) IR i 3430, 1725, 1630, 1610, 1585, 1505, 1435,

IuåX

1290, 1270, 1230, 1020cm”1 4) NMR (DMSO-dg) δ : 2.60 - 2.75 (m, 2H), 2.90 - 3.20 (m, 15 6H), 3.50 - 3.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.48 (d, IH, J=9.0Hz), 6.75 (d-d, IH, J=9.0Hz, J=2.5Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.99 (d, IH, J=2.5Hz>, 7.01 (s, 3H), 7.77 (d, 2H, J=8.5Hz) 20 : 3430, 1725, 1630, 1610, 1585, 1505, 1435, max 1290, 1270, 1230, 1020cm”1 5) NMR (DMSO-dg) δ : 2.50 - 2.70 <m, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 3.25 (m, 4H), 3.5 - 3.75 (m, 4H), 3.82 (s, 25 3H), 3.84 (s, 3H), 6.05 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.55 (d-d, IH, J=9.0Hz, J=2.5Hz), 6.95 (d, IH, J=2.5Hz), 7.04 (s, 3H), 7.36 (d, 2H, J=9.0Hz) IR vKBr ; 3450, 1580, 1505, 1440, 1340, 1285, 1235, max 30 1160, 1020, 875cm”1 29 DK 168522 B1 6) NMR (DMSO-dg) δ : 2.7 - 2.85 (m, 2H), 2.95 - 3.3 (m, 6H) / 3.7 - 3.9 (ni/ 4H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.6· - 7.1 (m, 6H), 7.57 (t, IH, J=8.0Hz), 8.06 (d-m, IH, 5 J=8Hz), 8.27 (d-m, IH, J=8Hz), 8.48 (m, IH) IR ^max : 3450' 2940' 2840' 1720/ 1605' 1580, 1505' 1470, 1435, 1270, 1235, 1020cm"1 7) NMR (CDC13) δ : 2.52 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 3.40 (m, 10 6H), 3.60 - 4.0 (m, 4H), 3.90 (s, 6H), 6.60 - 7.20 (m, 6H), 7.86 (d, 2H, J=8Hz), 8.15 (d, 2H, J=8Hz) IR Vmax : 3450' 2940' 2840' 1720' 1605' 1580' 1505' 1470, 1435, 1270, 1235, 1020cm"1 8) NMR (CDC1,) δ i 2.65 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 3.30 (m, 15 3 6H), 3.66 - 4.00 (m, 6H), 3.90 (s, 6H), 6.60 - 7.30 (m, 10H) IR Umax : 3450' 3375' 1720/ 1670^ 1630, 1610, 1515, 1435, 1270, 1235, 1140, 1025cm_1 20 9) NMR (CDC13) 5 : 2.65 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 3.33 (m, 6H), 3.60 - 4.00 (m, 4H), 3.90 (s, 6H), 6.60 - 7.10 (ra, 6H), 7.65 (m, IH), 8.10 (m, 1H>; 8.45 (m, IH), 8.57 (m, IH) 25 : 1680, 1635, 1535, 1435, 1355, 1270, 1240,

luaX

1230, 1025, 660cm"1 10) NMR (CDC13) 5 : 2.72 - 2.79 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.88 - 3.19 (m, 6H), 3.70 - 3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.97 30 (s, 3H), 6.59 - 7.02 (m, 8H), 7.79 (d, 2H, J=8Hz) 30 DK 168522 B1 11) NMR (DMSO-dg) δ s 2.32 - 2.92 (ro, 4H), 2.90 - 3.40 (m, 4H)/ 3.40 - 3.80 (m, 4H), 3.82 (s, 6H), 6.32 - 7.20 (m, 9H) 12) NMR (CDC13) δ: 2.28 (s, 6H), 2.50 - 2.90 (m, 2H), 2.82' 5 - 3.30 (m, 6H), 3.60 - 4.00 (m, 4H), 3.90 (s, 6H), 6.65 - 7.50 (m, 9H) 13) NMR (CDC13) δ : 2.62 - 2.93 (ro, 2H), 2.93 - 3.50 (m, 6H), 3.70 - 4.00 (iq, 4H), 3.90 (s, 6H), 6.70 - 7.90 (m, 10 11H) 14) NMR (CDC13) δϊ 2.60 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 3.30 (m, 6H), 3.60 - 4.00 (m, 4H), 3.90 (s, 6H), 4.70 (s, 2H), 5.21 (s/ 2H), 6.70 - 7.10 (m# 8H), 7.34 (s, 5H)f 7.82 15 (d, 2H, J=9Hz) 15) NMR (CDC13) 5 : 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.90 - 3.30 (ro, 6H), 3.60 - 3.90 (m, 4H)# 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.63 (brs, 2H), 6.60 - 7.05 (m, 8H), 7.82 (d, 2H, 20 J=9Hz) 16) NMR (CDC13) δ : 2.76 - 2.83 (m, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 6H), 3.69 - 3.91 (brs, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.24 (s, IH), 6.26 (d-d, IH, J=2.4Hz, 10Hz), 6.66 - 7.03 (m, 6H), 7.23 (d, IH, J=10Hz), 8.41 (brs, IH), 25 11.15 (s, IH) 17) NMR (CDC13) g: 2.34 (s, 6H), 2.60 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 3.30 (m, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.65 - 3.90 (ro, 4H), 3.90 (s, 6H), 6.65 - 7.11 (m, 7H), 7.65 (d-d, IH, J=2Hz, 30 31 DK 168522 B1 8Hz), 7.78 (s, IH) 18) NMR <CDC13) δ: 2.52 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 3.30 (m,. .

6H), 3.60 - 4.10 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 6.65 (m, 12H), 8.50 - 8.70 (m, IH) 5 19) NMR (DMSO-dg) δ: 2.50 - 3.00 (m, 2H), 2.70 - 3.30 (m, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.68 (s, 2H), 6.50 - 7.10 (m, 9H) 10 Eksempel 26

Til en suspension af 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (10 g) i vandfrit tetrahydrofuran (250 ml) sattes der langsomt n-butylli-thium (20 ml, 1,5 N hexanopløsning) under omrøring og 15 iskøling. Efter endt tilsætning omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter sattes der langsomt til blandingen en opløsning af p-nitrobenzoylchlorid (6,1 g) i vandfrit tetrahydrofuran (25 ml) under omrøring og iskøling. Efter endt tilsætning omrørtes blan-20 dingen ved samme temperatur i 30 minutter. Efter endt reaktion hældtes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraherede s med chloroform. Chlorof ormlaget vaskedes efter hinanden med vand og mættet saltopløsning og tørredes over magnesiumsulfat. Chloroformekstrakten inddam-25 pedes under formindsket tryk, og den opnåede remanens rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi (eluerings-middel: dichlormethan:methanol = 100:1) til opnåelse af 1- (4-nitrobenzoyl) -6-[ 4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g).

30 NMR (CDC13) δ: 2,60-2,90 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 2H), 3,0-3,31 (m, 4H), 3,60-3,98 (m, 4H), 3,90 (s, 6H), 6,60-7,14 (m, 4H), 7,86 (d, 2H, J=9Hz), 8,28 (d, 2H, J=9Hz) 32 DK 168522 B1

Eksempel 27 1-(4-Acetoxybenzyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (2 g) opløstes i methanol (20 ml). Til opløsningen sattes en opløsning af 5 kaliumcarbonat (1,53 g) i vand (20 ml), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter endt omsætning hældtes reaktionsblandingen ud i vand og eks-tr aher edes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med mættet saltopløsning, tørredes over magnesiumsulfat og ind-10 dampedes under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af l-(4-hydroxybenzyl)- 6-[ 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril (950 mg).

Smp.: 203-204°C 15 Farveløse prismer

Eksempel 28

Til en blanding af l-(4-nitrobenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 20 (1,5 g) og ethanol (30 ml) sattes DMF (5 ml) og 10% palladium på carbon (300 mg). Blandingen hydrogeneredes ved 50 til 60°C. Efter endt reaktion frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes under formindsket tryk. Den opnåede remanens rensedes ved silicagel-kolon-25 nechromatografi (elueringsmiddel: dichlormethanimethanol = 100:2) og omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af l-(4-aminobenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pi-perazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (0,45 g).

Smp.: 197-198°C 30 Farveløse prismer På analog måde som i eksempel 28 fremstilledes den samme forbindelse som den i ovenstående eksempel 14 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

33 DK 168522 B1

Eksempel 29 1-(3-Benzyloxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxyben-zoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (6 g) opløstes i en blanding af ethanol (100 ml) og DMF (50 ml)/ og 5 der tilsattes 10% palladium på carbon (1 g). Blandingen hydrogeneredes ved 50°C. Efter endt reaktion frafiltre-redes katalysatoren, og filtratet inddampedes under formindsket tryk. Den opnåede remanens rensedes ved silica-gel-kolonnechromatografi (elueringsmiddel: ethylacetats 10 methanol - 100:2) til opnåelse af l-(3-hydroxybenzoyl)- 6-[ 4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl ] -3,4-dihydro-carbostyril (4,0 g).

Smp.: 114-134°C (dekomponering)

Gult pulver 15 NMR (CDCI3) δ: 2,52-2,85 (m, 2H), 2,85-3,15 (m, 2H), 2,90-3,30 (m, 4H), 3,60-4,10 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,65-7,40 (m, 10H) IR vKBr : 3430, 1725, 1630, 1610, 1585, 1505, max , 1435, 1290, 1270, 1230, 1020 cnT1 20

Eksempel 30 1-(4-Hydroxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj-3,4-dihydrocarbostyril (9 g) suspenderedes i DMF (90 ml). Til suspensionen sattes kaliumcarbo-25 nat (2,82 g) og benzyl-monochloracetat (3,81 g), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Efter endt reaktion hældtes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes efter hinanden med vand og mættet saltopløs-30 ning, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi [elueringsmiddel: dichlormethan: methanol = 100:0 til 100:5] til opnåelse af l-(4-benzyl-oxycarbonylmethoxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-35 1-piperazinyl]-3,4-dihydroxycarbostyril (4,0 g).

34 DK 168522 B1 NMR (CDC13) δ: 2,60-2,90 (m, 2H), 2,90-3,30 (m, 6H), 3,60-4,00 (m, 4H), 3,90 (s, 6H), 4,70 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,70-7,10 (m, 8H), 7,34 (s, 5H, 7,82 (d, 2H, J=9Hz) 5

Eksempel 31

Til en opløsning af l-(4-benzyloxycarbonylmeth-oxybenzoyl) -6-[ 4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piper azinyl ] - 3,4-dihydrocarbostyril (4 g) i en blanding af DMF (30 10 ml) og ethanol (30 ml) sattes 10% palladium på carbon (500 mg), og blandingen hydrogeneredes ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Efter endt reaktion frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes under formindsket tryk. Remanensen opløstes i dichlormethan. Opløs-15 ningen vaskedes med vand, tørredes og inddampedes under formindsket tryk. Den opnåede remanens rensedes ved si-licagel-kolonnechromatografi (elueringsmiddel: dichlormethan s methanol = 100:2 til 1:1) til opnåelse af l-(4-carboxymethoxybenzoyl) -6-[4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-20 piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (3,1 g).

Gule krystaller NMR (CDCI3) δ: 2,68-2,81 (m, 2H), 2,90-3,30 (m, 6H), 3,60-3,90 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,63 (brs, 2H), 6,60-7,05 (m, 8H), 7,82 (d, 25 2H, J=9Hz) På analog måde som i eksempel 31 fremstilledes den samme forbindelse som den i ovenstående eksempel 25 opnåede ud fra passende udgangsmaterialer.

30

Eksempel 32 1-(4-Hydroxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (900 mg), N,N-di-methylmethylenammoni umi odid (360 mg) og kaliumcarbonat 35 (360 mg) suspenderedes i dichlormethan (30 ml), og sus- 35 DK 168522 B1 pensionen omrørtes ved stuetempreatur i 4 timer. Derefter tilsattes der yderligere dimethylmethylenammonium-iodid (180 mg) og kaliumcarbonat (180 mg)/ og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Efter endt re-5 aktion frafiltreredes de dannede krystaller, og dichlor-methan fjernedes under formindsket tryk. Den opnåede remanens rensedes ved silicagel-kolonnechromatografi (elu-eringsmiddel: dichlormethan:methanol = 100:1 til 100:2) til opnåelse af 1-(4-hydroxy-3-dimethylaminomethylben-10 zoyl) -6-[ 4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl]-3,4-dibydrocarbostyril (0,8 g).

Gule krystaller NMR (CDCI3 6: 2,34 (s, 6H), 2,60-2,90 (m, 2H), 2,90-3,30 (m, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,65-3,90 (m, 15 4H), 3,90 (s, 6H), 6,65-7,11 (m, 7H), 7,65 (dd, IH, J=2Hz, 8Hz), 7,78 (s, IH)

Eksempel 33

Til en opløsning af l-(3,5-dihydroxybenzoyl)-6-20 [4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril (30 mg) i dichlormethan (1 ml) sattes tri-ethylamin (24 yl) og acetanhydrid (16 yl), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Efter endt reaktion rensedes blandingen ved præparativ tyndtlagschro-25 matografi til opnåelse af l-(3,5-diacetoxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl ] -3,4-dihydrocar-r bostyril (26 mg).

Gule krystaller NMR (CDCI3 6: 2,28 (s, 6H), 2,50-2,90 (m, 2H), 30 2,82-3,30 (m, 6H), 3,60-4,00 (m, 4H), 3,90 (s, 6H), 6,65-7,50 (m, 9H) 36 DK 168522 B1 På analog måde som i eksempel 33 fremstilledes den samme forbindelse som den i ovenstående eksempel 4 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

5 Eksempel 34

Til en suspension af 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (7,5 g) i DMF (75 ml) sattes natriumhydrid (60% i olie, 0,83 g), og blandingen omrørtes ved 80 til 90°C i 1 time. Efter afkø-10 ling til stuetemperatur afkøledes blandingen til -10°C, og der tilsattes dråbevis under omrøring en opløsning af benzoesyreanhydrid (5,06 g) i tetrahydrofuran (20 ml). Efter endt tilsætning omrørtes blandingen ved samme temperatur i 1 time, hældtes ud i vand og ekstraheredes med 15 ethylacetat. Ekstrakten vaskedes efter hinanden med vand og mættet saltopløsning, tørredes og inddampedes under formindsket tryk. Den opnåede remanens rensedes ved si-licagel-kolonnechromatografi [elueringsmiddel: dichlor-methan:methanol = 100:0 til 100:1,5] til opnåelse af 20 l-(benzoyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyril (4,0 g).

Gule krystaller NMR (CDCI3) δ: 2,62-2,93 (m, 2H), 2,93-3,50 (m, 6H), 3,70-4,00 (m, 4H), 3,90 (s, 6H), 6,70-7,90 25 (m, 11H) På analog måde som i eksempel 34 fremstilledes de samme forbindelser som de i ovenstående eksempler 1, 2 og 6-25 opnåede under anvendelse af passende udgangsma-30 terialer.

37 DK 168522 B1

Præparateksempel 1 1-(4-Hydroxybenzoy1)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperaziny1]- 3.4- dihydrocarbostyril 5 mg 5 Stivelse 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose_ 45 mg I alt 200 mg 10 Tabletter, der hver havde den ovenstående sammen sætning, fremstilledes på konventionel måde.

Præparateksempel 2 1-(3-Hydroxybenzoyl)—6—[4—(3,4— 15 dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- 3.4- dihydrocarbostyril 10 mg

Stivelse 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose_45 mg 20 I alt 200 mg

Tabletter, der hver havde den ovenstående sammensætning, fremstilledes på konventionel måde.

25 Præparateksempel 3

Natrium-[ 6-[ 4- (3,4-dimethoxybenzoy 1) -1-piperazinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2- oxoquinolin-l-carbonyl-l-phenolat 500 mg

Natriumchlorid 0,9 g 30 Destilleret vand til injektion 100 ml

Det ovennævnte natriumchlorid opløstes i destilleret vand ved 80°C under omrøring. Den opnåede opløsning afkøledes til 40°C, og forbindelsen ifølge opfindelsen opløstes deri. Derefter tilsattes der destilleret 38 DK 168522 B1 vand til injektion til indstilling til slutrumfanget. Blandingen filtreredes under anvendelse af et passende filtrerpapir til sterilisering og fyldtes derefter i en ampul på 1 ml, således at der opnåedes et injektions-5 præparat.

Præparateksempel 4 1-(3-Carboxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-10 3,4-dihydrocarbostyril 5 mg

Stivelse 132 mg

Magnesiums tear at 18 mg

Lactose_45 mg I alt 200 mg 15

Tabletter, der hver havde den ovenstående sammensætning, fremstilledes på konventionel måde.

Farmakologiske prøver 20 De omhandlede forbindelsers farmakologiske virk ning bestemtes som beskrevet nedenfor.

[Farmakologisk prøve Al

Der udførtes forsøg på fuldt udviklede bastard-25 hunde af begge køn. Papillarmuskelpræparater opnåedes fra hunde af en vægt på 8-13 kg, der var blevet ænæste-tiseret med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.)f indgivet heparinnatrium (1000 E/kg i.v.) og tappet for blod. Præparatet var i det væsentlige den forreste pa-30 pillarmuskel udskåret sammen med det ventrikulære septum og anbragtes i kold Tyrode's opløsning. Præparatet anbragtes i et glas med vandkappe holdt på ca. 38°C og kryds-cirkuleredes gennem den kanylerede forreste sep-talarterie med blod fra en donorhund ved et konstant 35 tryk på 100 mg Hg. De som donorer anvendte hunde havde DK 168522 B1 . 39 en legemsvægt på 18-27 kg og anæstetiseredes med pento-barbitalnatrium (30 mg/kg i.v.)· Der blev indgivet hepa-rinnatrium i en dosis på 1000 E/kg i.v. Papillarmusklen blev drevet med rektangulær impuls på ca. 1,5 gange tær-5 skelspændingen (0,5-3 V) og med en varighed på 5 millisekunder ved en fast frekvens på 120 slag/min. gennem bipolare pacingelektroder. Tension udviklet af papillar-musklen måltes med en strain-gauge-transducer. Musklen belastedes med en vægt på ca. 1,5 g. Blodstrømmen gennem 10 den forreste septalarterie måltes ved hjælp af en elektromagnetisk strømningsmåler. Registreringen af udviklet tension og blodstrømmen blev foretaget på kort med en blækskrivende rektigraf. Detaljer om præparatet er blevet beskrevet af Endoh og Hashimoto (Am. J. Physiol.

15 218, 1459-1463, 1970). Forbindelserne i rumfang på 10-30 μΐ injiceredes intra-arterielt på 4 sekunder. De ino-trope virkninger af forbindelserne udtryktes som en procentdel af den udviklede tension før injektionen af forbindelserne. Virkningerne af forbindelserne på blod-20 strømmen udtryktes som en forskel (ml/min.) mellem værdierne før og efter injektionen af forbindelserne. De opnåede resultater er anført i nedenstående Tabel 2.

P røve forbinde1ser 25 1. l-acetyl-6-[4- (3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pipera zinyl] -3,4-dihydrocarbostyril 2. 1-(3-carboxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl )-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 3. Natrium-[ 6-[4-( 3,4-dimethoxybenzoyl )-l-pipera-30 zinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxoquinolin-l-carbonyl]-4- phenolat 4. 1- (3-hydroxybenzoyl) -6-[4- (3,4-dimethoxybenzoyl )-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5. l-(4-carboxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxyben-35 zoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril DK 168522 Bl 40 6. l-ethoxycarbonyl-6-[4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril 7. l-benzoyl-6-[4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril 5 8. 1-(2,4-dihydroxybenzoyl)-6-(4-(3,4-dimethoxy benzoyl ) -1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 9. l-(4-aminobenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl ) -1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10. amrinone1 (referenceforbindelse) 10 1 3-amino-5-(4-pyridyl)-2 (IH)-pyridinon 11. 1-benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pipe-razinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (kendt forbindelse anført som forbindelse nr. 19 på side 41 i GB-patentskrift nr. 2.086.896.

15 Tabel 2

Prøveforbin- Dosis % Ændring i Ændring i hastig- delse (μπιοί) kontraktion hed af coronar- af papillar- blodstrøm _muskel_(ml/min.)_ 20 i 1 20 2,0 2 3 44 2,0 3 3 20 1,5 4 3 14 2,0 5 18 1,0 25 10 1 27 [Farmakologisk prøve b].

Der anvendtes fuldt udviklede hanlige og hunlige bastardhunde af en vægt på på 9-15 kg. Hver hund anæste-30 tiseredes med pentobarbitalnatrium, 30 mg/kg i.v., efterfulgt af kontinuerlig intravenøs injektion af pentobarbitalnatrium, 4 mg/kg/time, til opretholdelse af en konstant grad af anæstesi. Der udførtes kunstig ventilation under anvendelse af en respirator under følgende 35 betingelser: respirationsfrekvens 18/min., inspirationsvolumen 20 ml/kg. Derefter udførtes der thoractomi. Kontraktionskraften i den venstre ventrikel bestemtes gennem en bueformet strain gauge fæstnet til den ydre væg i 41 DK 168522 B1 af den venstre ventrikel. Det systemiske blodtryk måltes gennem en tryktransducer med et polyethylenrør indstuk-ket i den venstre femoralarterie. Alle parametrene re- gistreredes på et registrerende apparat med blækskriver.

5 Medikamentet administreredes gennem et kateter indstuk-ket i femoralvenen. Den inotrope virkning af prøveforbindelsen undersøgtes 1, 5, 10, 30 og 60 minutter efter administrering og udtryktes som en procentisk ændring i forhold til tensionen før behandlingen. Forsøgsresulta-10 terne er anført i Tabel 3.

Tabel 3

Prøvefor- Dosis % Ændring i kontraktion af venstre bindelse (mg/kg) ventrikel 15 _1 min. 5 min. 10 min. 30 min. 60 min.

4 3 52 59 48 39 26 6 3 40 24 14 14 14 7 10 58 48 37 20 14 8 10 69 50 31 6 - 20 9 10 20 41 28 27 19 10 1 42 31 17 -2,5 11 10 11,5 00 -

Claims (15)

1. Carbostyrilforbindelser med formlen I / \ 2 N N-R2 6a . R1 hvori R1 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxy-10 carbonylgruppe, en lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkyl-gruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe, der i phenylringen har mindst én substituent valgt blandt lavere alkanoyl-oxy- og hydroxygrupper, en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én sub-15 stituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller lave-re-alkylsubstitueret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hydroxy, carboxy, phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxy, lavere alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og lavere-alkylsubstitueret-amino-lavere-alkyl, eller en 20 naphthoylgruppe, og R2 er en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én lavere alkoxygruppe, og farmaceutisk acceptable salte heraf.

2. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk ac-25 ceptable salte heraf ifølge krav l, kendetegnet ved, at R1 er en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med 1 til 3 substituen-ter valgt blandt nitro, usubstitueret eller (C^.g)alkyl-substitueret amino, phenyl-(C-j^gJalkoxy, hydroxy, carb- 30 oxy, phenyl-(C^gJalkoxycarbonyl-fC^gJalkoxy, (C-^.g)-alkanoyloxy, carboxy-(C1_g)alkoxy og (C^_g)alkylsubsti-tueret amino-(C]__g)alkyl.

3. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 2, kendeteg- DK 168522 B1 ^ net ved, at R1 er en benzoylgruppe, der er substitueret i phenylringen med 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxy, carboxy, usubstitueret eller (C1_6)al-kylsubstitueret amino, carboxy-(C^g)alkoxy og (C^g)-5 alkylsubstitueret amino-(C-^g) alkyl.

4. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er en usubstitueret benzoylgruppe.

5. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk 10 acceptable salte heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R1 er en benzoylgruppe, der er substitueret i phenylringen med 1 til 2 substituenter valgt blandt usubstitueret eller (C^.g)alkylsubstitueret amino, hydroxy og carboxy-Jalkoxy.

6. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R2 er en 3,4-di()alkoxybenzoylgruppe.

7. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 6, kendeteg- 20. e t ved, at R1 er en benzoylgruppe, der er substitueret i phenylringen med én substituent valgt blandt usubstitueret og )alkylsubstitueret amino og hydroxy.

8. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er l-(4-aminobenzoyl)-6-[4-(3,4-di- 25 methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 1-(4-hydroxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pi-perazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, l-benzoyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyril, 30 i-(4-hydroxy-3-dimethylaminomethylbenzoyl)-6-[4—(3,4— dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril eller 1-(3-hydroxy-5-carboxymethoxybenzoyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl )-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

9. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk ac ceptable salte heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er en lavere alkoxycarbonylgruppe. DK 168522 B1

10. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en benzoylgruppe, der eventu-5 elt kan være substitueret i phenylringen med 1 til 2 substituenter valgt blandt usubstitueret amino, hydroxy og carboxy, og R2 er en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med l eller 2 lavere alkoxygrupper.

11. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R1 er en benzoylgruppe, der er substitueret i phenylringen med 1 til 2 substituenter valgt blandt usubstitueret amino, carboxy og hydroxy.

12. Carbostyrilforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav li, kendetegnet ved, at R1 er en benzoylgruppe, der er substitueret i phenylringen med én substituent valgt blandt usubstitueret· amino og hydroxy.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af carbosty rilforbindelser med formlen I ΓΛ 2 N N-R2 oa r1 hvori R1 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxy-30carbonylgruppe, en lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkyl-gruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe, der i phenylringen har mindst én substituent valgt blandt lavere alkanoyl-oxy- og hydroxygrupper, en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én sub-35 stituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller lave-re-alkylsubstitueret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hy- DK 168522 B1 droxy, carboxy, phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxy, lavere alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og lavere-alkylsubstitueret-amino-lavere-alkyl, eller en naphthoylgruppe, og R2 er en benzoylgruppe, der even-5 tuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én lavere alkoxygruppe, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II 1° ΓΛ r2-n n H 15 hvori R2 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med formlen V R' - W V hvori R' er en gruppe R1 eller R1', hvor R1 er en lavere 20 alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en lave-re-alkoxycarbonyl-lavere-alkylgruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe, der i phenylringen har mindst én substituent valgt blandt lavere alkanoyloxy- og hydroxygrup-per, en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitue-25 ret i phenylringen med mindst én substituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller lavere-alkylsubstitue-ret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hydroxy, carboxy, phe-nyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxy, lavere alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og lavere-alkylsubstitue-30 ret-amino-lavere-alkyl, eller en naphthoylgruppe, og R1' er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én substituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller lavere-alkyl-35 substitueret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hydroxy, carboxy, phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxy, lave- DK 168522 B1 re alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og lavere-alkyl-substitueret-amino-lavere-alkyl, W er et halogenatom eller en gruppe med formlen -0-R1', hvori R1' har den ovennævnte betydning, 5 forudsat at W er et halogenatom, når R' er gruppen R1, og at W er en gruppe med formlen -0-R1', når R' er gruppen R1', hvorefter man om ønsket, i) når R-^-er en phenyl-lavere-alkylgruppe, der er 10 substitueret med mindst én lavere alkanoyloxygruppe i phenylringen, eller en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én phenyl-lavere-alkoxygruppe i phenyl-ringen, underkaster det opnåede produkt hydrolyse eller katalytisk reduktion til opnåelse af en forbindelse med 15 formlen I, hvori R1er en phenyl-lavere-alkylgruppe, der er substitueret med mindst én hydroxygruppe i phenyl-ringen, eller en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én hydroxygruppen i phenylringen, ii) når R1er en benzoylgruppe, der er substitue-20 ret med mindst én nitrogruppe i phenylringen, underkaster det opnåede produkt reduktion til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én aminogruppe i phenylringen, 25 iii) når R^r en benzoylgruppe, der er substitue ret med mindst én hydroxygruppe i phenylringen, omsætter det opnåede produkt med en monohalogen-lavere-alkansyre eller en monohalogen-lavere-alkansyre-phenyl-lavere-alkylester til tilvejebringelse af en forbindelse med 30 formlen I, hvori R*er en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én carboxy-lavere-alkoxy- eller phe-nyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxygruppe i phenylringen, iv) når R*er en benzoylgruppe, der er substitue-35 ret med mindst én phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxygruppe i phenylringen, underkaster det opnåede DK 168522 B1 produkt hydrolyse eller katalytisk reduktion til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I, hvori R^er en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én carboxy-lavere-alkoxygruppe i phenylringen, 5 v) når R*er en benzoylgruppe, der har mindst én substituent valgt blandt hydroxy og usubstituerede eller lavere-alkylsubstituerede aminogrupper i phenylringen, omsætter det opnåede produkt med en forbindelse med formlen r3 10 ΠΝ 4 ^ R hvori R3 er en hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R4 er en lavere alkylgruppe, og formaldehyd, eller 15 en forbindelse med formlen + - R3 CWr4 X" hvori R3 og R4 hver har den ovennævnte betydning, og X 20 er et halogenatom, til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I, hvori R1 er en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én lavere-alkylsubstitueret-ami-no-lavere-alkylgruppe i phenylringen, eller vi) når R-^er en phenyl-lavere-alkylgruppe, der er 25 substitueret med mindst én hydroxygruppe i phenylringen, eller en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én hydroxygruppe i phenylringen, underkaster det opnåede produkt acylering til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I, hvori R*er en phenyl-lavere-alkylgruppe, 30 der er substitueret med mindst én lavere alkanoyloxy-gruppe i phenylringen, eller en benzoylgruppe, der er substitueret med mindst én lavere alkanoyloxygruppe i phenylringen.

14. Cardiotonisk præparat, kendetegnet 35 ved, at det omfatter en cardiotonisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I DK 168522 B1 Λ~\ . N N-R2 fe. ' R1 hvori R1 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxy-carbonylgruppe, en lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkyl-10 gruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe, der i phenylringen har mindst én substituent valgt blandt lavere alkanoyl-oxy- og hydroxygrupper, en benzoylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én substituent valgt blandt nitro, usubstitueret eller lave-15 re-alkylsubstitueret amino, phenyl-lavere-alkoxy, hydroxy, carboxy, phenyl-lavere-alkoxycarbonyl-lavere-alkoxy, lavere alkanoyloxy, carboxy-lavere-alkoxy og lavere-alkylsubstitueret-amino-lavere-alkyl, eller en naphthoylgruppe, og R2 er en benzoylgruppe, der even-20 tuelt kan være substitueret i phenylringen med mindst én lavere alkoxygruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.

15. Cardiotonisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en cardiotonisk effektiv mængde af 25 en forbindelse ifølge krav 10.