DK166780B

DK166780B - Optisk aktivt borankompleks og fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alkoholderivater under anvendelse heraf

Info

Publication number: DK166780B
Application number: DK306585A
Authority: DK
Inventors: Yukio Yoneyoshi; Gohfu Suzukamo; Kazuhiko Hamada; Toshio Nishioka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1984-07-05
Filing date: 1985-07-04
Publication date: 1993-07-12
Also published as: DE3570434D1; JPH051273B2; US4749809A; US4923999A; JPS6118790A; DK166780C; HU203358B; DK306585A; HU903226D0; EP0171175A1; EP0171175B1; CA1250589A; HU201316B; HUT39453A; DK306585D0

Description

DK 166780 B

Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt, optisk aktivt borankompleks og en fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive alkoholderivater under anvendelse heraf.

5 Det optisk aktive borankompleks ifølge opfindel sen er ejendommeligt ved, at det har formlen R2 10 T x nh,*bh, OH 2 3 hvor R1 betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret 15 med mindst én af substituent erne halogen, Ci-io-^lkylf cyano, C5_io-cycloalkoxy, C^.s-alkoxy, C7_n-aralkoxy, Cg-io-aryloxy alkoxycarbonyl, eller en naphthyl-gruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én af substituenterne halogen, C1-5-alkyl, cyano, 20 5-alkoxy og alkoxycarbonyl, R2 betyder en C^g-alkylgruppe, og * betyder et asymmetrisk carbonatom.

Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive alkoholderivater ved reduktion af de til-25 svarende prochirale ketoner i et inaktivt opløsningsmiddel med et optisk aktivt borankompleks, er ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at man som optisk aktivt borankompleks anvender et borankompleks med formlen I i en mængde på mindst 0,3 mol borankompleks pr. mol keton.

30 Alkoholderivater med foralen OH CH3 3 11

R3 - CH = C - C - C - CH3 IV

35 |*| R4 CH3 hvor 2

DK 166780 B

R3 er en C3_8-cycloalkylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, en C5_8-cycloalkenylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, efter en phe-nylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst 5 én af substituenterne halogen, C1_4-alkyl, Ci_4-hal- ogenalkyl, cyano, Ci_4-alkoxy, phenoxy og phenyl, og R4 er imidazol-l-yl eller 1,2,4-triazol-l-yl, hvilken forbindelse fortrinsvis er l-(2,4-dichlorphenyl)--2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-on, 10 l-(4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimeth- yl-l-penten-3-on eller l-cyclohexyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimethyl-l-penten-3-on, og * er et asymmetrisk carbon, kan således fås ved reduktion af prochirale ketoner 15 med formlen 0 CH3

II I

R3 - CH = C - C - C - CH3 III

2° I I

R4 CH3 hvor R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, ved den her omhandlede fremgangsmåde, og disse alkoholforbindelser 25 er kendt til anvendelse som aktive stoffer til fungicider, plantevækstregulatorer eller herbicider, f.eks.

1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dime-thyl-l-penten-3-ol, 1-(4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol--1-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol og l-cyclohexyl-2-30 -(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol (ja panske fremlagte patentansøgninger nr. 124771/1980, 100547/1979 og 111477/1980). Det er ligeledes velkendt, at der er en betydelig forskel i aktivitet mellem de optiske isomere, og at f.eks. med hensyn til ovennævnte 35 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1,2,4-trazol-l-yl)-4,4-dimethyl- -l-penten-3-ol og 1-(4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l- 3

DK 166780 B

-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol har (-)-isomeren stærk aktivitet som fungicid, medens (+)-isomeren har stærk aktivitet som plantevækstregulerende middel og herbicid (fremlagte ;japanske patentansøgninger nr. 99575/1982 og 5 nr. 106.669/1982). På grund heraf eksisterer der et behov for udvikling af en fremgangsmåde til fremstilling af både (-)- og (+)-optisk isomer ifølge den påtænkte anvendelse og med godt udbytte i industriel målestok.

Som gængse midler til reduktion af carbonylgrup-10 pen i ketonforbindelser til alkoholforbindelser kendes forskellige reagenser, såsom lithiumaluminiumhydrid og natriumborhydrid. Når disse reagenser anvendes, er det reduktionsprodukt, der opnås, imidlertid en optisk inaktiv, dvs. racemisk forbindelse. Når disse reagenser an-15 vendes til reduktion af ketonforbindelser med en umættet binding, sker der også nemt reduktion af dobbeltbindingen foruden af carbonylgruppen, og desuden foreligger der også den mulighed, at den steriske konfiguration, der er forbundet med dobbeltbindingen, isomeriseres.

20 Den gængse velkendte reduktion af ketonforbin delser med et borankompleks som asymmetrisk reduktionsmiddel, er reduktion af acetophenon med et optisk aktivt phenethylamin-boran-kompleks [Broch m.fl., J. Org.

Chem. 37, 2347 (1972)], men denne reduktion giver kun 25 et meget lavt optisk udbytte. Et borankompleks med formlen OH CH3 ^-CH-CH-NH2. BH3 30 er kendt [T. Mancilla m.fl., Tetrahedron Letters 23.

(1561 (1982)], men dette borankompleks er et racemat, hvorfor det ikke kan anvendes til fremstilling af optisk aktive alkoholderivater, som det er hensigten ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

35 De karakteristiske træk ved borankomplekset ifelge den foreliggende opfindelse er, at der er tale om 4

DK 166780 B

et l:l-kompleks af en specifik aminoalkohol og BH3, og at BH3 i komplekset et koordineret med amino-nitrogenet i form af -NH2‘BH3.

I J. Chem. Soc. Commun. 1983, side 469-470, J.

5 Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1983, side 1673-1676 og i J.

Org. Chem. 49., 555-557 (1984) er der beskrevet komplekser af en optisk aktiv aminoalkohol og BH3, og det er angivet, at sådanne komplekser kan anvendes til asymmetrisk reduktion af ketoner.

10 De komplekser, der er beskrevet i de ovennævnte litteratursteder, indeholder imidlertid en primær eller tertiær aminoalkoholdel, hvorimod de her omhandlede komplekser indeholder en sekundær alkoholdel, og desuden har de fra de nævnte litteratursteder kendte komplekser kun 15 ét asymmetrisk carbonatom, medens de her omhandlede komplekser indeholder to asymmetriske carbonatomer. Ydermere angives det i J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1983, side 1673-1676, at det der angivne kompleks danner en cyclisk struktur indeholdende boratomet. I modsætning hertil har 20 komplekset ifølge opfindelsen en lineær struktur, i hvilken BH3 er koordineret med amino-nitrogenet i form af -NH2·BH3.

Komplekset ifølge opfindelsen adskiller sig således tidligt fra de kendte komplekser med hensyn til 25 strukturen af aminoalkoholdelen, molforholdet mellem ami-noalkoholen og BH3 og antallet af asymmetriske carbonato mer.

I de tre ovennævnte litteratursteder angives det, at der kan fås høje optiske udbytter, når molforholdet 30 mellem aminoalkoholen og BH3 ligger mellem 1:2 og 1:3, jfr. side 470, højre spalte, linie 9-19 og forsøg nr. 4 og 5 i tabellen i J. Chem. Soc. Commun.-artiklen; side 1673, venstre spalte, linie 18 f.n. til højre spalte, linie 25 f.n. i J. Chem. Soc., Perkin Trans. I-artiklen; 35 og skema I i J. Org. Chem.-artiklen. Desuden angives det i J. Chem. Soc. Commun.-artiklen, at det optiske udbytte 5

DK 166780 B

nedsættes, når det molære forhold mellem aminoalkoholen og BH3 er 1:1, jfr. tabel 1, forsøg nr. 4 og 5, hvor udbyttet formindskes kraftigt fra 95% til 6,6%. Det samme angives i J. Chem. Soc., Perkin Trans.I-artiklen, jfr.

5 tabel 1, hvor udbyttet formindskes fra 73% til 3%.

Ud fra det i de nævnte litter atur s teder kendte måtte man forvente, at man ved anvendelse af et kompleks sammensat ifølge opfindelsen, dvs. at l:l-kompleks af en aminoalkohol og BH3, ville opnå særdeles lave optiske 10 udbytter ved den omhandlede reduktion.

Det er således overraskende, at der med det her omhandlede kompleks fås høje optiske udbytter, jfr. de følgende eksemplers udbytteangivelser.

Det har således vist sig, at når forbindelsen med 15 formlen I anvendes, reduceres carbonylgruppen selektivt, og stereoisomerisering med hensyn til en dobbeltbinding undertrykkes kraftigt, hvorved der produceres den tilsigtede optisk aktive alkohol i højt udbytte. Den foreliggende opfindelse er baseret herpå.

20 Forbindelsen med formlen I fås ved at omsætte et salt af en syre med en optisk aktiv aminoalkohol med formlen \_*

25 * \ II

xnh9

OH Z

hvor R^, R2 og * er som defineret ovenfor, med et metal-borhydrid efterfulgt af hydrolyse af reaktionsproduktet.

30 I den optisk aktive aminoalkohol med formlen II

er R1 f.eks. phenyl, p-tolyl, m-tolyl, o-tolyl, 1-naph-thyl, 2,5-dimethylphenyl, 2,5-diethylphenyl, 2,4,6-tri-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-pro- 35 0 6

DK 166780 B

poxyphenyl, 2-isopropoxyphenyl, 2-sek.butoxyphenyl, 2- -cyclopentyloxyphenyl, 2-cyclohexylphenyl, 2-benzyloxy- phenyl, 2-phenoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,4-die- thoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2,5-diethoxyphenyl, 5 2,5-dipropoxyphenyl, 2,5-diisopropoxyphenyl, 2,5-di-n- -butoxyphenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-methoxy-5-me- thylphenyl, 2-methoxy-5-ethylphenyl, 2-ethoxy-5-methyl- phenyl, 2-ethoxy-5-ethylphenyl, 2-methoxy-5-tert.butyl- phenyl, 2-ethoxy-5-tert.butylphenyl, 2-propoxy-5-methyl- 10 phenyl, 2-propoxy-5-ethylphenyl, 2-isopropoxy-5-methyl- phenyl, 2-isopropoxy-5-ethylphenyl, 5-chlor-2-methoxyphe- nyl, 5-chlor-2-ethoxyphenyl, 5-chlor-2-propoxyphenyl, 5-chlor-2-isopropoxyphenyl, 2-methoxycarbonylphenyl og 2 2-ethoxycarbonylphenyl. R f.eks. methyl, ethyl, n-15 -propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og sek.butyl.

Eksempler på optisk aktive aminoalkoholer med formlen II er optisk aktivt 2-amino-l-phenyl-l-propanol, 2-amino-l-(2,5-dimethylphenyl)-1-propanol, 2-amino-1--(2-methoxyphenyl)-1-propanol, 2-amino-l-(2,5-dimeth- 20 oxyphenyl)-1-propanol, 2-amino-l-(2,5-diethoxyphenyl)- -1-propanol, 2-amino-l-(2-ethoxyphenyl)-1-propanol, 2- -amino-1-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1-propanol, 2-amino- -1-(1-naphthyl)-1-propanol, 2-amino-l-(2-phenoxyphenyl)- -1-propanol, 2-amino-l-(2-isopropoxyphenyl)-1-propanol, 25 2-amino-l-(2-propoxyphenyl)-1-propanol, 2-amino-l-(2--benzyloxyphenyl)-1-propanol, 2-amino-l-(2,4-dimethoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-l-(5-chlor-2-methoxyphenyl)--1-propanol og 2-amino-l-(2,5-dipropoxyphenyl)-1-propanol.

Den optisk aktive aminoalkohol med formlen II 30 kan fremstilles ved optisk opløsning af en racemisk blanding af de aktive aminoalkoholisomere, der fremstilles ved f.eks. den metode, der er beskrevet af W.H. Harting 35 7

DK 166780 B

m.fl. i J. Am. Chem. Soc. 53., 4149-4160 (1931).

Saltet af den optisk aktive aminoalkohol med formlen II med en syre er f.eks. mineralsyresalte (f.eks. hydrochlorid, sulfat, nitrat, phosphat), carb-5 oxylater (f.eks. acetat) og organiske sulfonater (f.eks. p-toluensulfonat). Saltet kan fremstilles forud for brug, eller det kan dannes in situ i reaktionssystemet ud fra den optisk aktive aminoalkohol og syren.

Det ovennævnte metalborhydrid er f.eks.

10 natriumborhydrid, kaliumborhydrid, lithiumborhydrid og zinkborhydrid. Imidlertid kan formålet med den foreliggende opfindelse udmærket opnås ved at anvende det let tilgængelige natriumborhydrid.

Ved fremstillingen af forbindelsen ifølge opfin-15 delsen med formlen I er molforholdet mellem metalborhydrid og den optisk aktive aminoalkohol 0,7:1 til 2:1, fortrinsvis 0,7:1 til 1,3:1 og især 1:1, på borbasis.

Det opløsningsmiddel, der anvendes ved fremstilling af forbindelsen I, er ikke særlig begrænset, når 20 blot det ikke tager del i reaktionen. Som eksempel kan nævnes aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, toluen, xylen, chlorbenzen), halogenerede carbonhydrider (f.eks. methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbon-tetrachlorid) og blandinger heraf. For at opløse metal-25 borhydridet kan der f.eks. anvendes dimethylsulfoxid, diglym, dimethylformamid, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon eller lignende, eventuelt kombineret. Reaktionstemperaturen ligger i reglen i intervallet -78 til 100°C, fortrinsvis -40 til 100'C.

30 Reaktionen udføres i reglen i en inaktiv gasat mosfære såsom nitrogen eller argon.

Når reaktionen er udført på denne måde, fås forbindelsen I ved at sætte vand til reaktionsopløsningen til udførelse af hydrolyse. Det vand, der tilsættes med 35 hydrolyse for øje, kan være neutralt eller basisk såsom vandigt natriumhydroxid. Reaktionstemperaturen ligger i 8

DK 166780 B

reglen i intervallet 0-60°C, fortrinsvis 0-30°c.

Forbindelsen I kan foruden ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde f.eks. fås ved hjælp af den metode, der af T. Mancill m.fl. er beskrevet i Tetrahedron Letters 5 23., 1561 (1980) , hvor der anvendes et boransulfidkompleks.

Den forbindelse I, der fås på denne måde, kan renses ved hjælp af de sædvanlige procedurer såsom søjlechromatogra-fi.

Nedenfor vil fremgangsmåden ifølge opfindelsen 10 til reduktion af prochirale ketoner ved hjælp af forbindelsen I blive belyst.

De prochirale ketoner er f.eks. den ketonforbindelse, der er gengivet med formlen III.

Den mængde af forbindelsen I, der anvendes til 15 reduktionen, er ikke under 0,3 mol, i reglen i intervallet 0,3-2 mol, omdannet til borbasis baseret på 1 mol ketonforbindelse, men selv mængder i intervallet 0,5-1 mol er tilstrækkelige til formålet.

Heller ikke det opløsningsmiddel, der anvendes 20 til reduktionen, er særlig kritisk, når blot det er in-, aktivt. Opløsningsmidlet kan også indeholde vand. Fortrinsvis anvendes imidlertid opløsningsmidler såsom aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, toluen, xylen, chlorbenzen), halogenerede carbonhydrider (f.eks. methyl-25 enchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbontetrachlo-rid), ethere (f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, cio-san, diglym), alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, n-pro-panol, isopropanol, n-butanol, isobutanol) og blandinger deraf. Reduktionstemperaturen ligger i reglen i interval-30 let -30 til 100°C og i industriel målestok i intervallet -10 til 50°C.

Når reduktionen er udført på denne måde, sættes i reglen den vandige mineralsyreopløsning (f.eks. saltsyre eller svovlsyre) til reaktionsopløsningen for at adskille 35 denne i et organisk og et vandigt lag, det organiske lag vaskes med vand og tørres, og derpå fjernes det organiske 9

DK 166780 B

opløsningsmiddel ved afdampning. Ved hjælp af denne metode får man let det tilsigtede optisk aktive alkoholderivat.

Den optiske renhed fås ved at måle det opnåede produkts optiske rotation eller ved direkte at måle enan-5 tiomerforholdet ved hjælp af højtydende væskechromato-grafi med optisk aktive pakkematerialer.

Herefter kan den optisk aktive aminoalkohol,. der anvendes, let udvindes med den steriske konfiguration opretholdt, ved tilsætning af en vandig alkaliopløsning til 10 det vandige lag efter omsætningen og ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel. Den udvundne optisk aktive aminoalkohol kan genanvendes.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.

15

Eksempel 1 I nitrogenatmosfære suspenderes 0,338 g (+)-nor-ephedrin-hydrochlorid i 5 ml chloroform, og efter afkøling til -30°C tilsættes en opløsning af 0,0681 g natri-20 umborhydrid i 1 ml dimethylformamid. Når den fremkomne blandings temperatur hæves fra -30°C til stuetemperatur i løbet af 2 timer, dannes 87 ml hydrogengas.

Derefter behandles denne opløsning med 2,5N vandig natriumhydroxidopløsning, og det organiske lag vaskes 25 med vand og renses ved søjlechromatografi på silicagel med en n-hexan/ethylacetat-blanding (1:1) som fremkaldende opløsningsmiddel, hvorved der fås 0,112 g krystal.

1^B kernemagnetisk resonnansspektrum (standard, BF2.0Et2): -20,5 ppm, smeltepunkt 93-95°C (sønderdeling).

30 Dette krystal identificeres ved hjælp af rønt genanalyse som en borhydridforbindelse med følgende strukturformel: —$H—CH3 35 OH N -> BH, H2 ta]D + 49,7° (c = 1,0, THF).

10

DK 166780 B

o

Eksempel 2

Under nitrogenatmosfære suspenderes 0,653 g (-)--2-amino-l-(2-methoxyphenyl)-1-propanol-hydrochlorid, (£a]D -35,0° (c = 1,0, H20), optisk renhed 91,0%) i 7,5 5 ml 1,2-dichlorethan. Efter afkøling af suspensionen til -20°C tilsættes en opløsning af 0,103 g natriumborhydrid i 1 ml dimethylformamid. Temperaturen hæves fra -20°C til stuetemperatur i løbet af 2 timer. Derpå_behandles opløsningen med en 2,5N vandig natriumhydroxidopløsning.

10 Det organiske lag vaskes med vand og renses ved søjle- chromatografi på silicagel ved hjælp af en n-hexan/ethyl-acetat-blanding (1:1) som fremkaldende opløsningsmiddel, hvilket giver 0,29 g krystaller.

1λΒ NMR (standard, BF3.OEt2) S : “20,5 ppm, 15 smeltepunkt 108,5-110°C (sønderdeling).

[a]D -49,5° (c = 1,1, CHCI3).

Eksempel 3-9

Forbindelser med formlen I fremstilles som be-20 skrevet i eksempel 2, men i stedet for (-)-2-amino-(2--methoxyphenyl)-1-propanol-hydrochlorid anvendes hhv.

(-)-2-amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-propanol--hydrochlorid, ([a]^ -27,9° (c = 1,0, H20), optisk renhed 97,8%) , 25 (+)-2-amino-l-(2,5-diethoxyphenyl)-1-propanol--hydrochlorid (£a]D + 29,1° (c = 1,0, H^O), optisk renhed 99% eller mere), (+)-2-amino-l-(2-ethoxyphenyl)-1-propanol-hy- drochlorid ([a] +42,6° (c = 1,0, H„0, optisk renhed 30 94,2%), (-)-2-amino-l-(2,5-dimethylphenyl)-1-propanol--hydrochlorid ([ex]D -21,0° (c = 1,0, H20) , optisk renhed 98,2%) (-) -2-amino-l- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1-pro- 35 o panol-hydrochlorid ([a]D -22,2 (c = 1,0, H20), optisk renhed 97,8%, 11

DK 166780 B

o (-) -2-amino-l- (1-naphthyl) -1-propanol-hydro-chlorid ([a]^ -33,9° (c = 1,0, E^O), optisk renhed 77,4%), og (+)-2-amino-l-(2-phenoxyphenyl)-1-propanol-hy-5 drochlorid ([a]D +46,2° (c = 0,22, H^O), optisk renhed 98,2%.

Il

Data vedrørende B NMR-spektre, smeltepunkt og specifik rotation målt på de fremstillede optisk aktive aminoalkohol-borankomplekser findes i tabel I.

10 15 20 25 30 35

DK 166780B

12 —o .—. o .—. o—> o — Jj] ro ro cn oo ro co o οί h -.co -o »o' -.¾1 jj DU o* —s j-*·" H o— «, Γ-.Π3 roo CN rH ^ o ΓΟΟ ,n au i il +ii +ii i il i? O U O U tj

ω__^__~__H__ϋ__D

Al uh ® cn~ ~ ~ o O cu r~ di o Dj S Hg CO g Og 0 · — I O 10 I o y QjU o a I ^ V CO y,

1 · O O (I) 00¾ 00 (U

c g Η Ό Ό Ό rtS cn_____^__^_ O 125 ^ Λ li, ^ ^ ^ m

!h m a o o o' oK

g J - 1__!__!__!__ λ; ·

H S3 — uo m m |H

cd Ό σ' ro r» cm ro 0 ED »\ »\ f' — C o o o o -H_____,______ ε «s >

-H

-P mm mm mm mm

Al W W KW KW KW

cd ura ura ura ura

Al W * <N W * CN W * CN W + CN

cn rH -KU—KW *U KW *U KW *U—KW

Η -Η Φ 1 +1 I I I

+ ε cu w w WWW +>ww ww h £ ^ s *u — o o *u—o h*u—o ω *u—o

ω ° o o I \ i O I S I

3 Xi_0 Yxo Ό Ό.

— Φ O- +1 — — \<υ ^ s _+ m + i, 2 r·* o τ o· . co ro un A ^ ° H ° ° H :2 <d o c

C rrt H H H rH

5-h ro U rou ro CJ ro U

WW WW WW WW

jj η U* U · U· u·

s Dj I CN I CN I CN I CN

h o h WW WW WW ww

+) O <D *V — s *U K *U K *U—K

M o g <U I 4J I I I

«mSsww hww +> w w ww ro o os *u—o o *u—o m *u—o ω *u—o A & fø \ I \ I O 1 2 ' “f O Hl U) O si — <D ^. +> — o-cu i,2 iw i J,s cn · ro o* in ud A S-i m g 13

DK 166780 B

o . o o .—.

H U3 "31 <T\ CO 0*ι ^CO 'O' Kh r-- Ό ^ H ·- ro o lo o o* o

I II I II + II

u u o cn --. .— ro .

i-1 Cli cu

i S S

if) 0 CN O

I s;** M

iO CD Id) ro Ό o Ό

iH

Γ0 CN lO

r r\ o o o

CM CN CN

I I I

oo O vo

CN CN CN

rN «\ *N

o o o ro co co co co co

"Γ aw w w SS

ω o « O oa U CQ

ti K+CN W + cn W ^ cn

η *U— S W *U—SW *U—SW

t+_i i I I

CD W W WW Λ W W

S *U—O *U—O *u-O

H O ! ! O I

Η γ> ΥΊ| (0 Λ (U — <-> £h ^ 2 ^ + 00 CN o in *3* in ^ ^ ^ o o o

rH iH r—I

CO U CO U CO O

sw w w w w 0 U ϋ

1 CN I CN I CN

[S W W W W W

*0— 2; *CJ-S *U-S

I I I

<D W W WW Λ W W

S *o — O *U—O (¾ *ϋ—o

CV I I o I

Mx ^ d) —* —> i S i + Γ» oo <7> ___j__ 14

DK 166780 B

Eksempel 10 88 mg (0,53 mmol) af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 opløses i 2 ml 1,2-dichlorethan, og 2 ml af en 1,2-dichlorethanopløsning indeholdende 290 mg 5 (1,0 mmol) (E)-l-(4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)- -4,4-dimethyl-l-penten-3-on (E/Z = 95,8/4,2) tildryppes dertil. Efter omsætning ved stuetemperatur i 24 timer tilsættes 2% saltsyre for at adskille reaktionsopløsningen i et vandigt og et organisk lag. Efter inddampning af 10 det organiske lag renses remanensen ved søjlechromatografi på silicagel, hvorved fås 180 mg l-(4-chlorphenyl)-2--(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol. Forholdet mellem E-formen af alkoholen og Z-formen af alkoholen er 95,6:4,4, og det enantiomere forhold i E-formen af 15 alkoholen er: (+)-isomer:(-)-isomer = 19:81.

Eksempel 11 166 mg (1,02 mmol) af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 opløses i et 1,2-dichlorethan/dimethyl-20 formamid-blandet opløsningsmiddel (27 ml:0,5 ml), og der tildryppes 5 ml 1,2-dichlorethanopløsning indeholdende 975 mg (3,0 mmol) (E)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -4, 4-dimethyl-l-penten-3-on (E/Z = 94,8:5,2).

Efter omsætning ved stuetemperatur i 16,5 timer tilsættes 25 2% saltsyre for at adskille reaktionsopløsningen i et vandigt og et organisk lag. Efter inddampning af det organiske lag renses remanensen ved søjlechromatografi på silicagel, hvorved fås 624 mg l-(2,4-dichlorphenyl)--2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-ol. For-30 holdet mellem É-form og Z-form af alkoholen er 93,8:6,2, og enantiomerforholdet i alkoholens E-form er (+)-isomer: (-) -isomer = 18:82.

Eksempel 12-30 35 0,18 mmol af hver af forbindelserne fremstillet i eksemplerne 2-9 opløses i 2 ml af et i tabel II vist 15

DK 166780 B

opløsningsmiddel, og 1,5 ml af en opløsning af 0,30 mmol ketonforbindelse vist i tabel II i samme opløsningsmiddel tilsættes. Efter 24 timers reaktion ved stuetemperatur sættes 10%'s saltsyre til reaktionsblandingen, så at den 5 deles i to lag. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over Na2S04 og inddampes under vakuum, hvilket giver en optisk aktiv alkohol. Resultaterne af reaktioner foretaget på denne måde er anført i tabel II.

DK 166780 B

16 I-i Jj I _ • Η S —- σι η .

β I IS I? UdO «Ν *N 01 4J 0<jSiHOw CO σ jj

01 O

ΰ —----^ 0 μ g 0 VO 00 0 Ο -Η _ --· 00 00

οι ·η 6 + οο oo tQ

•Ρ . μ — 0

OlCrjO^ CN xj -P 0 μ 4-ι —» .-v β X β o > 1 i—l H 0 ø W 14-1 B - Η H μ ti____ 0 0 μ I ^ ft £ O ro σι tn tn S-l X Η ύΡ «- ·~\ ·Η β I Ο Η Ο w Ο Η -Ρ Ο Ν IW 0 Λ ϋι Η____Ο +1---- X ι ω <d ε ο —* γ~ ι—ι η Ο μ Αί ι—I cJP «-s «-χ Ο Κ ι ο Η οw σ\ oo .β Η m ø Λ σι σι Ο ___ X' _| 0 «gi »g· 0 Ρ ~ -S *-χ Ο 1 -Ρ cff> cn in β

Tj >1 — 00 f-. ·Η D«Q ε ----0 J, 0 Η 01 01 0 - -Η Η ^ ™ °S - » ί 3, -S 3 ,4-¾¾ 3 S ose ή o ø 0 —————— — «^«

Eh m ro ®

0] Β B P

P I Μ V ® ft

> *3 ® i + cm O

3 Λ ft *V— SB β ^ O ε μ ηγη _ ο) 0 Αί ο 2 5 - ϋ Η Μ S *U—Ο

X 0 S «W

“ ° s TjL η +1 ·Η Ο ^>^^9 01 ft ε λ τ $ -η Ο 0 I IS 01 ^ 0

--—--—-Ρ- .Q

σ ι—ι σ\ η ,nj i' r i' η, η σ ο ro οο Η λ σ λ. σι μ 0 η II οο π 0 οι Β 11 Β 11 μ η ο win ο ρα |tsj ø 0 — — -- tjl τι ο ο ·Η ι c ι .-~~s ι λζ μ β -η ο=ο s ι ο=ο s ι μ Ο Λ \ / \ & \ / \ <* Ο •μ μ hos o s .¾ øo ο ιι ιι S <4-ι ιο· β ! Π S Β ·μ η Ji Η-^=^ -σ ^ ο μ -;----> οι * μ 2! 2 ^ Η β Η Η Η

l7 DK 166780 B

m co <N σ\ ο •~v ^ ~ ~ ,

Ο σι 00 CO O

vo t-> t" r- ^ $ . ^ -----o in oo vo cn ^

t>. *- *·ν *N

o vo in in co csi co co oo vo X X N. V \ in ^ rH co

^ ~ k - _T

00 ro r-ί Γ*. Η Η Η '"'Ί IN <Ν Η ι—I m ·~- *- ^ Ο Ο Ο (Μ co οο σι σι m Γ"· .*"· οο <η σν σι ρ- αν σ> σι σι σι m οί οο η f-> *-s κ rv r-, νο Γ" νο σι σι σι σι σι νο m ---

ti -Η I . I S G I

3 QWCJ ι μ ω g λ

(Η )0¾ = Ο Ο Ν 3 A

ti et Η Λ |C H C H -ΜΗ jj 0ΛΦ0 00

H h O (D 2ϋΛ ti SG

H —--------- _j ro ro mm

0) EC EC XX

Xt Offl U « Éh i + cn k ^ <n *0— S EC *0—S®

1 I

<D EC K QJECEC = = =

S -KO —O S *o—O

Ό. °Χ> >-.0) ^ i, S w σ Η σι h ro ' J'' * -n ,_ o m σι o ro θ',, ^ σι EC " m „ u him a ,

w w o Hl N

O W

i /*a u = = 0 = 0 2 I I /8¾

\ / \ J 0=0 2 I

O S \/\ .-iJ

li HUS

O OH

Θ7 x“ ^ji in vo P- 00 Η Η Η Η ή 18

DK 166780 B

^ VO Η m Γ" η- Γ" m r- • ----ω ij m æ r- X, ^ κ Ο 'S' CO CO ιίο CO CM Η V \ \ Γ'' cm ro

«^ ·— »-N

tn νο νο 1—I Γ~~ 00 tn cm C rs Η i—1 Ο m νο οο r- οο co σι σι σι σι σι ο Γ' κ Η σι σι σι σι in - 1 +ι ι C -Hl

Μ t 5η <L> QHC

0 0 O Μ I 0 nj = m G H G cn H X!

— ΟΛ0) -X! -P

2 o Λ η υ <u H____

H

co ro ro ro

H CG E ES

<u u « om Λ I + I i G E f cn E + cn

*0—2 E *0—2 E

I I ·

(DES r +) E E

2 *U—O H *0—O

°Ό >L +, σι γη σι η σι Η f l*S ί' rs r r\ ro oo rH ro σι o ro mn .—.σι ^ σι σι 00 ιι ro „ ro μ Ε 11 Ε 11 Ε 11 Ο Η[Ν Ο Ε|Ν Ο Hl« υ u u w _ Λ „ I /5¾ I /*2

0=0 53 ι 0=0 2 ι 0=0 2 I

\ / \ cJ \ y \ ^i \/\-ί=1 Ο Χ2^ 0 2 Η Ο 2

II II Ο II

/pto. Ui ι Ον ηλΤ * ίΐτ" \ ηΙΓΓ \ ο ο^^ σι ο Η

ι—I CN CM

^_ <- 19

DK 166780 B

KO ^ rH

m o o t" r- r* · cn

___________4J

--M

CO ^ O

r-\ *v U—i Η H «tf

Η H OO

N X "s

KO CN KO

l·, ·">·>>.

tn co tn

oo oo H

σι cn cn *-s ·“* ·ν i—I o o h t"· i" - ^ oo cn cn σ\ cn cn i—l f- <a· •tf o m oo oo oo O .

Ifi 'U *

μ Q U C

tj I O nj = s 0 cnh Λ

ifi 4J

C. Η ϋ Φ j_|

Lj ro ro co ro ro ro

1 1 t-ri K-4 l-p* M 1-jH hH

HH HM HH t-M HH MH

rH OK U « u m

j·} ffi + CN K * CN K * CN

Π3 *U— SK *U—SK *o — SK

BI I i

-PKK +JKK KK

H *u O W *U—O Φ *U—O

°tJ Xk. ‘tik

+ + W IS

^ «ur n κη ^ Kn 11

0 pq|N U W|N

u o = 1 /i S I ΛΖ

o=u S O—U S I

S / \ <i> \ / \

U S HUS

u o ^ cn ro tf

CN CN CN

DK 166780B

20

CN Γ" CM OO

•-N *~N

H om t— co 'T co p* r»· σι σι η •o K Γ* Hn * <T\ <7\ o O w CO CD 00 CO +> \ % N. -N ^

CO i—! i—1 σ\ O

»λ o o σι σι

rH m i—I iH

m co o oo k r' k. k 0 ro co ro

r- cn o CN

Γ· r\ i- k

01 CO CO

<Ti O O O

r- 'το H

r> »Nr· r.

m r·- σι o _ co co oo in m -;--;--r*--- +J I H O i i-) -Η I 0 G -Hi

O QMfi C (d Q il C

<W I 0 <d (d I Gt i 0 td

— ΜΗΛ Λ OO (NrHiJ

-a +J +> mi-) +J

Η ηΗΟΦ W H ft H O (U

H_____ h mm mm Q) tu a S3 03

X) U ffl O CQ

)d i i i i

ti X f CN 33 f CM

*u—s a *o— s a

I I

<d a a = = a a s *u —ο *υ—ο °χ>.. οο ± S3 ^ σι η ·· *~s m σ\ ο Λ σι Κ1 11 ο win V /¾ 0=0 3 ]

Η Ο 3 Ο II

I Ρ^ sxr - m co Is- co

CM CM CM CM

«5 "tf 21

DK 166780B

00 o r- oo O’ U*>

r\ <N

H O

Η H

\ ^ «3 in

•V

OO 0Ί oo co cn cn r>. r» o ή CO f" -\ ^ ΟΊ 00 σ\ σι ιο o r-* C\ in σι oo r-~ . i

Bl -H · .

+i Q U G

H i O id = 0 ΜΗΛ m «-.C +j - ri O 5)

H

h m <n s as h o a <D I Λ.

Λ B T n <0 -ku—3 a

E-ι I

Λ S3 S3 =

ft -JtU—O

+

oTh cn rH

r h r r.

co cn o m oo η Λ <n σι sT 11 w° 11

O W|N O WIN

0 o 1 /»JS. I /^2

O—O 3 0=0 3 J

\ / \ Λ \/ '

HOS OS

-ir\ -Xr\

CTi O

CN co

Claims

1. Optisk aktivt borankompleks, kendetegnet ved, at det har formlen 5 <jl * N. 'NH2*BH3 OH 10 hvor R1 betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én af substituenterne halogen, Ci_10-alkyl, cyano, c^s-alkoxy, Cy-n-aralkoxy, Cg-io-aryloxy og alkoxycarbonyl, eller en naphthyl- 15 gruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én af substituenterne halogen, C^.g-alkyl, cyano, C^- 5-alkoxy og alkoxycarbonyl, R2 betyder en C^g-alkylgruppe, og * betyder et asymmetrisk carbonatom. 20

2. Borankompleks ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder en 2,5-dimethoxyphenyl-, 2,5--diethoxyphenyl-, 2-methoxyphenyl-, 2-ethoxyphenyl-, 2-methoxy-5-methylphenyl-, 2,5-dimethylphenyl-, 2-phen- 25 oxyphenyl-, phenyl- eller naphthylgruppe.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive alkoholderivater ved reduktion af de tilsvarende prochirale ketoner i et inaktivt opløsningsmiddel med et 30 optisk aktivt borankompleks, kendetegnet ved, at man som optisk aktivt borankompleks anvender et borankompleks med formlen I ifølge krav 1 i en mængde på mindst 0,3 mol borankompleks pr. mol keton.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at den prochirale keton er en forbindelse DK 166780 B med formlen III

0 CH3 , II I 5 r3-ch=c-c-c- ch3 III L I R4 CH3 hvor

10 R3 er en C3_8-cycloalkylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, en C5_8-cycloalkenylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, eller en phen-ylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én af substituenterne halogen, C1_4-alkyl, Ci_4~halogen-15 alkyl, cyano, (^.4-alkoxy, phenoxy og phenyl, og R4 er imidazol-l-yl eller 1,2,4-triazol-l-yl, hvilken forbindelse fortrinsvis er 1-(2,4-dichlorphenyl)--2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4,4-dimethyl-l-penten-3-on, l-(4-chlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl) -4,4-dimeth-20 yl-l-penten-3-on eller l-cyclohexyl-2-(l,2,4-tria zol-l-yl) -4,4-dimethyl-l-penten-3-on. 25 30