DK166011B - Mikrobielt stabilt, oralt vandigt farmaceutisk praeparat og en fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i

DK 166011 B

Den foreliggende opfindelse angår orale vandige farmaceutiske præparater, der omfatter en vandig emulsion af et i vand uopløseligt farmaceutisk aktivt stof, og et middel, der meddeler præparatet i det væsentlige mikrobiel stabilitet, samt en fremgangsmåde til fremstil-5 ling af sådanne præparater.

Alle vandige farmaceutiske præparater, der sælges som præparationer, ud fra hvilke der med mellemrum tages mindre portioner, fx vitaminkoncentrater eller hostemiksturer, skal være mikrobiologisk stabile, eftersom den beholder, i hvilke de opbevares, vil blive åbnet og 10 lukket gentagne gange samt opbevaret i til tider lange perioder mellem åbningerne. Med henblik på at give den nødvendige mikrobielle stabilitet har der været anvendt forskellige fremgangsmåder.

En metode er at forøge det vandige præparats osmotiske tryk ved at tilsætte store mængder af et letopløseligt materiale såsom en sukker-15 art. Det er det samme princip, som får syltetøj og marmelader til at være mikrobiologisk stabile. For at gøre præparatet stabilt mod især svampe, skal der imidlertid være meget høje koncentrationer af det letopløselige materiale til stede. Således bør saccharose være til stede i en koncentration, der nærmer sig den maksimale opløselighed 20 af saccharose i vand, dvs. ca. 63 vægtprocent. Medens en sådan høj koncentration af opløst stof sædvanligvis ikke påvirker farmaceutiske præparater, i hvilke den farmaceutisk aktive substans er til stede som en opløsning, har ansøgerne fundet, at sådanne koncentrationer har tendens til at påvirke den fysiske stabilitet af præparater, i 25 hvilke det farmaceutisk aktive stof er til stede i vandig emulsion, især en mikroemulsion. Påvirkningen manifesterer sig ved, at den høje koncentration af opløst stof får den emulgerede olieagtige fase til at skille ud fra den kontinuerlige vandige fase. Resultatet er, at præparatet ikke længere er homogent, hvilket gør det vanskeligt eller 30 umuligt at udtage repræsentative portioner fra præparatet.

En anden metode til at give mikrobiel stabilitet er at anvende et konserveringsmiddel, og der anvendes regelmæssigt en række konserveringsmidler i farmaceutiske præparater, fx benzoesyre, sorbinsyre, methylparaben, propylparaben og andre. På den anden side ville mulig 2

DK 166011 B

heden for at eliminere anvendelsen af kemiske konserveringsmidler fuldstændigt være yderst ønskelig.

Det har nu overraskende vist sig, at det er muligt at meddele et oralt vandigt farmaceutisk præparat, der omfatter en vandig emulsion 5 af en farmaceutisk aktiv substans, i det væsentlige mikrobiel stabilitet uden at sætte emulsionens stabilitet på spil og uden at gribe til anvendelsen af kemiske konserveringsmidler.

Præparatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at midlet er en kombination, der består af ethanol i en koncentration på ca. 3-12-10 vægtprocent, beregnet ud fra det totale præparat, og et mono- eller disaccharid eller en blanding deraf i en koncentration under den koncentration, ved hvilken emulsionen bliver ustabil.

Selv om det er velkendt, at ethanol har antimikrobielle egenskaber, er det en kendsgerning, at ethanol bør være til stede i koncentratio-15 ner på mindst 15-20 vægtprocent for at være antimikrobielt aktiv per se. Således indeholder de fleste orale farmaceutiske præparater, fx tonika og lignende, som er afhængige af ethanol til konservering, i almindelighed 25-30 vægtprocent eller derover af ethanol. I mange tilfælde, fx præparater, der skal gives til spædbørn, er anvendelsen 20 af høje koncentrationer af ethanol imidlertid ikke altid ønskelig.

Endvidere kan høje ethanolkoncentrationer påvirke det farmaceutisk aktive stof på uønsket måde.

Virkningen af den ovenfor beskrevne kombination af ethanol og sac-charid kan bedst beskrives som en synergistisk virkning, eftersom 25 hverken ethanolen eller saccharidet i de ovenfor beskrevne mængder i sig selv kan tilvejebringe den af ansøgerne opdagede mikrobielle stabilitet.

Fra dansk patentansøgning nr. 2800/77 kendes vandige emulsioner af forskellige fedtopløselige vitaminer i opløsninger af forskellige 30 sukkeralkoholer, fortrinsvis xylitol. Præparaterne indeholder imidlertid ikke ethanol og bygger derfor, hvad angår konserveringsmekanisme, udelukkende på forøgelse af det osmotiske tryk. Svensk patentskrift nr. 139.078 beskriver også vandige emulsioner af fedtopløse- 3

DK 166011 B

lige vitaminer, hvor den vandige fase indeholder større mængder sukkerarter. Den på skriftets side 1 viste recept angiver også tilstedeværelsen af omkring 0,35% alkohol, som dog imidlertid ikke er i stand til at udøve den antimikrobielle virkning som hos præparaterne 5 ifølge opfindelsen, ligesom alkoholen i øvrigt kun anvendes til at bringe forskellige aromatiske smagsstofolier i opløsning.

Norsk patentskrift nr. 113.068 beskriver vitaminpræparater bestående af vandige emulsioner af fedtopløselige vitaminer i opløsninger af forskellige sukkerarter og polyalkoholer, idet der anvendes forskel-10 lige nærmere specificerede emulgatorer og stabiliseringsmidler.

Præparaterne indeholder ikke ethanol.

Den ovenfor beskrevne kendte teknik, som, hvad angår antimikrobiel virkning, kun bygger på forøgelse af præparatets osmotiske tryk ved tilstedeværelse af store mængder af et letopløseligt materiale såsom 15 sukkerarter og sukkeralkoholer, udviser altså ikke det indhold af ethanol, som er nødvendigt for den overraskende synergistiske virkning, der opnås i præparaterne ifølge opfindelsen.

Som eksempler på mono- eller disaccharidet kan nævnes glucose, fructose, saccharose, maltose, lactose eller galactose, fortrinsvis 20 glucose, fructose, saccharose, maltose eller blandinger deraf.

Den præcise koncentration af saccharid kan variere i betragtelig grad afhængig af sådanne faktorer som saccharidets maksimale opløselighed og den koncentration, ved hvilken emulsionen bliver ustabil; sidstnævnte faktor er igen afhængig af det emulgerede farmaceutisk aktive 25 stof, den anvendte emulgator, og hvorvidt der er andre opløste stoffer til stede i den vandige fase. Selv om fastlæggelse af en anvendelig koncentration af saccharid ligger udmærket inden for fagmandens viden, kan det som generel regel siges, at saccharidet kan være til stede i en koncentration i området 35-60 vægtprocent beregnet på det 30 totale præparat, fortrinsvis 35-50 vægtprocent. Det kan eksempelvis nævnes, at selv om de maksimale opløseligheder af glucose og saccharose er henholdsvis ca. 45% og 63% efter vægt, har maksimale tilladelige koncentrationer med hensyn til stabiliteten af visse emulsioner vist sig at være henholdsvis 38,6% og 47,6%. Selv om det er klart, at 4

DK 166011 B

der er en forbindelse mellem på den ene side den tilladelige koncentration med hensyn til emulsionsstabilitet og på den anden side den totale opløselighed af forbindelsen, er det interessant at bemærke, at i disse specifikke tilfælde er de relative forskelle mellem de af 5 emulsionsstabiliteten tilladte koncentrationer væsentligt mindre end de relative forskelle mellem de totale opløseligheder, hvilket antyder, at problemet vedrørende emulsionsstabilitet for en emulsion meget vel nærmere kunne være forbundet med det totale antal tilstedeværende molekyler af opløst stof snarere end det opløste stofs oplø-10 selighed.

I lyset af det ovenstående foretrækkes det, at saccharidet er saccharose i en koncentration i området 40-55 vægtprocent, især 45-50 vægtprocent beregnet på det totale præparat.

Det farmaceutisk aktive stof i præparaterne ifølge opfindelsen kan 15 være et hvilket som helst i vand uopløseligt farmaceutisk aktivt stof eller et hvilket som helst farmaceutisk aktivt stof, for hvilken det foretrækkes, at det indgives oralt i en i vand uopløselig form. Et foretrukket eksempel på et sådant farmaceutisk aktivt stof er fedtopløselige vitaminer, men andre eksempler kan omfatte steroider, benzo-20 diazepiner, visse penicilliner eller cephalosporiner, dihydropyridin-derivater etc. Eksempler på fedtopløselige vitaminer omfatter A-vitamin, D2-vitamin, D3-vitamin, E-vitamin og K-vitamin.

Særlig foretrukne udførelsesformer af præparatet ifølge opfindelsen er vitaminpræparater, som, ud over de ovennævnte fedtopløselige 25 vitaminer, endvidere indeholder et vandopløseligt vitamin såsom C- vitamin, -vitamin, B2-vitamin, Bg-vitamin, B^^'Vitamin, niacinamid, folinsyre, biotin og pantothensyre.

I en specielt foretrukken udførelsesform af præparatet ifølge opfindelsen er det farmaceutisk aktive stof en blanding af A-vitamin og D-30 vitamin med et yderligere indhold af C-vitamin. Foretrukne koncentrationer af vitaminerne er 500-1800 IU/ml for A-vitamin, 150-800 IU/ml for D-vitamin og 10-100 mg/ml for C-vitamin.

5

DK 166011 B

Et foretrukket koncentrationsområde for ethanol i et præparat ifølge opfindelsen er 5-12 vægtprocent, især 5-10 vægtprocent, fx 5-7,5 vægtprocent eller 7,5-10 vægtprocent, eftersom sådanne koncentrationsområder har vist sig at give særlig nyttig stabilitet mod både 5 bakterier og svampe.

Emulgeringen af det farmaceutisk aktive stof kan udføres ved hjælp af et hvilket som helst af de emulgerings- eller solubiliseringsmidler, der almindeligvis anvendes inden for den farmaceutiske industri og fødevareindustrien. Eksempler på sådanne emulgatorer er polyoxyethy-10 len(20)sorbitan-monooleat-derivatet, der er tilgængeligt fra Atlas

Chemie, Vesttyskland under navnet Tween® 80; og glycerin-polyethylen-glycol-fedtsyreesterne, der er tilgængelige fra BASF, Vesttyskland, under navnet Cremophor® RH 40 og Cremophor® EL. Cremophor® RH 40 er et glycerin-polyethylenglycoloxy-stearat fremstillet ved omsætning af 15 45 mol ethylenoxid med 1 mol hydrogeneret ricinusolie; det har et HLB-index på 14-16, et størkningsinterval på 20-28°C, et forsæbningstal på 50-60, et hydroxyltal på 60-80, et syretal på 1 og et iodtal på 1. Cremophor® EL er en glycerin-polyethylenglycol-ester fremstillet ved omsætning af 35 mol ethylenoxid med 1 mol ricinusolie; det er 20 en olie, som er klar over 26°C; den har et HLB-index på 12-14, et forsæbningstal på 65-70, et hydroxyltal på 65-78, et syretal på <2, og et iodtal på 28-32.

Af smagshensyn, især i vitaminpræparater til børn og spædbørn, foretrækkes Cremophor® RH 40, eftersom denne type emulgator, i modsætning 25 til sorbitanderivaterne af Tween-typen, ikke har nogen ubehagelig smag. Emulgatoren kan i præparaterne ifølge opfindelsen være til stede i en koncentration i området 0,5-5 vægtprocent, fortrinsvis 1-3 vægtprocent såsom ca. 2 vægtprocent beregnet på det totale præparat.

Ud over emulgatoren kan præparatet ifølge opfindelsen også indeholde 30 andre excipienser, der almindeligvis anvendes i orale flydende farmaceutiske præparater såsom smagsstoffer; farvestoffer; viskositetsjusterende midler; pH-justerende midler såsom natriumhydrogencarbonat og natriumhydroxid; og antioxidanter såsom BHT (butyleret hydroxytoluen) eller, fortrinsvis, tocoferol.

6

DK 166011 B

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.

Blandingen af det i vand uopløselige farmaceutiske stof med emulgatoren i trin a) kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur i om-5 rådet 30-60eC og en omrøringshastighed på fx 100-500 omdrejninger pr. minut.

I emulgeringstrinet c) kan forholdet mellem opløsningen fra trin b) og emulgatorblandingen fra trin a) hensigtsmæssigt være i området fra 2:1 til 4:1 efter vægt. Det foretrækkes at sætte opløsningen fra trin 10 b) langsomt til blandingen fra trin a) ved en temperatur i området 30-60°C og ved en omrøringshastighed på fx 100-500 omdrejninger pr. minut. Under tilsætningen vil blandingen i almindelighed først blive tykkere og tykkere og antage en salveagtig konsistens, men når tilsætningen af opløsningen fra trin b) fortsættes, vil blandingen der-15 efter gradvis blive tynd og give emulsionen, fortrinsvis som en transparent mikroemulsion, og uden anvendelse af homogeniseringsapparatur .

I trin d) udføres blandingen af opløsningen af saccharid med den i trin c) vundne emulsion fortrinsvis ved langsomt at sætte saccharid-20 opløsningen til emulsionen ved en temperatur i området 20-60°C og under omrøring ved en hastighed på fx 100-500 omdrejninger pr. minut.

I trin e) udføres den endelige tilsætning af ethanolen til den i trin d) vundne blanding fortrinsvis under betingelser i lighed med betingelserne i trin d).

25 Opfindelsen illustreres yderligere ved følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Dette eksempel beskriver fremstilling af et præparat ifølge opfindelsen indeholdende A-vitamin, C-vitamin og D3-vitamin.

~ 7

DK 166011 B

Følgende blandinger I, II, Illa, Hib, IIIc og IV blev fremstillet ud fra de nedenfor anførte bestanddele.

I A-Vitamin-palmitat (BASF) 1,000 kg 1,7 SU/g (1700 SU) 5 Cholecalciferol 0,360 kg 2,0 SU/g

Tocoferol, blandet 50% 0,500 kg

Orangeolie (Dallant® 18 N-8) 1,250 kg

Cremophor® RH 40 25,000 kg 10 II Orangeessens 3,000 kg

Paradrylaroma (Dallant®) 6,000 kg

Illa Ascorbinsyre 43,750 kg

Citronsyre, krystallinsk 0,625 kg

Deioniseret vand 60,000 kg 15 Hib Natriumhydrogencarbonat 16,350 kg

Deioniseret vand 60,000 kg IIIc Natriumhydroxid, depur. 2,400 kg

Deioniseret vand 60,000 kg IV Saccharose, krystallinsk 595,000 kg 20 Deioniseret vand 300,000 kg V Ethanol, 96% 78,000 liter

Totalt 1000,000 liter

Svarende til ca. 1245,000 kg

25 Bestanddelene i blanding I blev varmet ved ca. 30°C og blandet under forsigtig omrøring med en propelomrører (ca. 300 omdrejninger pr. minut). Bestanddelene i blanding II blev blandet og sat til blanding I ved 30°C og 300 omdrejninger pr. minut. Ascorbinsyren og citronsyren fra blanding Illa blev suspenderet i vandet, og suspensionen 30 blev sat til opløsning Hib, hvorefter den resulterende opløsnings pH

DK 166011 B

~~ ' 8 blev justeret ved tilsætning af opløsning IIIc, hvilket gav en pH på 5,70-6,00. Under opretholdelse af en temperatur på ca. 30eC og omrøring ved 300 omdrejninger pr. minut med en propelomrører i en 2000 liters stålbeholder blev blandingen Illa+IIIb+IIIc langsomt sat til 5 blandingen af I+II. Under tilsætningen øgedes den resulterende blandings viskositet indledningsvis, indtil der efter tilsætning af ca.

1/3 af den vandige opløsning blev nået en cremeagtig konsistens, men ved yderligere tilsætning faldt blandingens viskositet igen under dannelse af en transparent mikro emuis ion. Til den resulterende emul-10 sion blev sukkersiruppen IV derefter tilsat langsomt ved stuetempera tur og 300 omdrejninger pr. minut efterfulgt af langsom tilsætning af ethanolen V, hvilket gav det færdige vitaminpræparat indeholdende 1200 IU A-vitamin, 600 IU D3-vitamin og 35 mg C-vitamin pr. ml samt 47,8 vægtprocent saccharose og 6 vægtprocent ethanol.

15 EKSEMPEL 2

Den mikrobielle stabilitet af præparatet fra eksempel 1 blev afprøvet og sammenlignet med andre vitaminpræparater på følgende måde: Prøve 3 var produktet fra eksempel 1, medens prøve 2 (til sammenligning) var identisk med prøve 3, men uden nogen ethanol. Prøve 4 (også til 20 sammenligning) var identisk med prøve 2, men med yderligere tilsætning af 0,2% sorbinsyre som konserveringsmiddel. Prøve 1 var et kommercielt tilgængeligt vitaminkoncentrat fra DAK, København, indeholdende 4200 IU A-vitamin, 2100 IU D2-vitamin og 175 mg C-vitamin pr. g; produktet indeholdt yderligere 0,2% butyleret' hydroxytoluen 25 (antioxidant), 3,0% Tween® 80 (emulgator), 5,0% ethanol og 5,0% glycerin, idet procentangivelserne er efter vægt.

Prøver af de fire produkter blev podet med forskellige mikroorganismer (en mikrobeart pr. testprøve) i de i tabel I nedenfor angivne mængder og dyrket i 7 og 14 dage. De anvendte mikroorganismer var 30 Staphylococcus aureus ATCC 6538, Pseudomonas aeruginosa ATCC 19582, E. coli ATCC 11775, Aspergillus niger ATCC 16404 og Candida albicans ATCC 2091. Prøverne indeholdende S. aureus, P. aeruginosa og E. coli blev holdt ved 37°C, medens prøverne indeholdende As. niger og C. albicans blev holdt ved 32°C. Efter 7 og 14 dage blev de resterende 9

DK 166011 B

antal af de forskellige mikroorganismer i testprøverne bestemt.

Resultaterne er vist i tabel I.

Tabel I

Prøve Mikroorganisme Celler/ml efter Resterende celler/ml 5 nr. podning efter 7 dage 14 dage 1 St.aureus 9,76x10-* <1 <1 P.aeruginosa 1,04x10^ <1 <1 10 E.coli l,59xl06 <1 <1 A.niger 8,12xl04 l,34xl04 5,2xl03 C .albicans 6,21x10"* 1,19x10"* 3,28xl04 2 St. aureus 9,76x10"* 4 <1 P.aeruginosa 1,04x10° <1 <1 15 E.coli 1,59χ106 Ι,ΙχΙΟ3 <1 A.niger 8,12xl04 4,8xl03 l,21xl03 C.albicans 6,21xl05 4,56xl04 5,08xl03 3 St. aureus 9,76x10"* <1 <1 P .aeruginosa 1,04x10** <1 <1 20 E.coli l,59xl06 <1 <1 A.niger 8,12xl04 67 <1 C.albicans 6,21xl03 <1 <1 4 St.aureus 9,76xl03 40 <1 P. aeruginosa 1,04x10** <1 <1 25 E.coli l,59xl06 <1 <1 A.niger 8,12xl04 8,3xl03 l,81xl03 C.albicans 6,21xl03 l,71xl04 50

Ud fra resultaterne er det klart, at præparatet fra eksempel 1 (prøve 3) udviser en langt bedre mikrobiel stabilitet end det kommercielt 30 tilgængelige produkt (prøve 1), produktet uden ethanol (prøve 2) og produktet uden ethanol men med sorbinsyre (prøve 4). Det kan således konkluderes, at kombinationen af ethanol og, i dette tilfælde, saccharose har en synergistisk antimikrobiel virkning.

Claims (10)

1. Oralt vandigt farmaceutisk præparat, der omfatter en vandig emulsion af et i vand uopløseligt farmaceutisk aktivt stof og et middel, der meddeler præparatet i det væsentlige mikrobiel stabilitet, 5 kendetegnet ved, at midlet er en kombination, der består af ethanol i en koncentration på ca. 3-12 vægtprocent beregnet på det totale præparat og et mono- eller disaccharid eller en blanding deraf i en koncentration under den koncentration, ved hvilken emulsionen bliver ustabil.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mono- eller disaccharidet er glucose, fructose, saccharose, maltose, lactose, galactose eller en blanding deraf.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, 15 kendetegnet ved, at koncentrationen af saccharid er i området 35-60 vægtprocent, fortrinsvis 40-55 vægtprocent, især 45-50 vægtprocent.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det farmaceutisk aktive stof vælges 20 blandt fedtopløselige vitaminer.

5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det fedtopløselige vitamin er valgt blandt A-vitamin, D2~vitamin, D3-vitamin, E-vitamin og K-vitamin.

6. Præparat ifølge krav 4 eller 5, 25 kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et vandopløseligt vitamin valgt blandt C-vitamin, B<l-vitamin, B2-vitamin, Bg-vitamin, B^-vitamin, niacinamid, folinsyre, biotin og pantothensyre.

7. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6, kendetegnet ved, at det farmaceutisk aktive stof er en 30 blanding af A-vitamin og D-vitamin, og som yderligere indeholder C-vitamin. DK 166011 B

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at indholdet af A-vitamin er i området 500-1800 IU/ml, koncentrationen af D-vitamin i området 150-800 IU/ml og koncentrationen af C-vitamin i området 10-100 mg/ml.

9. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at koncentrationen af ethanol er i området 5-10 vægtprocent.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, 10 kendetegnet ved, at a) det i vand uopløselige farmaceutisk aktive stof blandes med en emulgator, indtil der opnås en homogen blanding; b) der dannes en vandig opløsning af eventuelle vandopløselige vitaminer og excipienser; 15 c) opløsningen fra trin b) sættes til emulgatorblandingen fra trin a) under omrøring, hvorved der fås en emulsion; d) en opløsning af et mono- eller disaccharid eller en blanding deraf blandes med den i trin c) vundne emulsion under omrøring; og 20 e) ethanol ved omrøring blandes i den i trin d) vundne blan ding, idet ethanolen tilsættes i en mængde på 3-12 vægtprocent, beregnet på det totale præparat.