DK165371B - 17beta-n-monosubstituerede carbamoyl-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on-forbindelser og praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

17beta-n-monosubstituerede carbamoyl-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on-forbindelser og praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK165371B
DK165371B DK607287A DK607287A DK165371B DK 165371 B DK165371 B DK 165371B DK 607287 A DK607287 A DK 607287A DK 607287 A DK607287 A DK 607287A DK 165371 B DK165371 B DK 165371B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
aza
compound according
methyl
compound
Prior art date
Application number
DK607287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK607287A (da
DK607287D0 (da
DK165371C (da
Inventor
Josephine R Carlin
Gary H Rasmusson
W J A Vandenheuvel
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK607287D0 publication Critical patent/DK607287D0/da
Publication of DK607287A publication Critical patent/DK607287A/da
Publication of DK165371B publication Critical patent/DK165371B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165371C publication Critical patent/DK165371C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 165371 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 17Æ-N-monosubstituerede carbamoyl-4-aza-5 β-androstan-1-en-3-on-forbindelser med den i krav 1 anførte formel I, og præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af 5 forbindelserne til fremstilling af terapeutisk aktive præparater, der anvendes som testosteron 5a-reductase-inhibitorer og til behandling af hyperandrogen tilstand ved acne vulgaris, kvindelig hirsutisme og godartet prostatahypertrofi.
10
Det er velkendt inden for fagområdet, at visse uønskede fysiologiske tilstande som acne vulgaris, seborrhea, kvindelig hirsutisme og skaldethed hos mænd og godartet prostatahypertrofi skyldes hyperandrogen stimulering for-15 årsaget af for stor akkumulering af testosteron eller lignende androgene hormoner i stofskiftesystemet. Tidlige forsøg på at tilvejebringe et kemoterapeutisk middel til at imødegå de uønskede følger af hyperandrogenisitet har bevirket opdagelsen af adskillige steroide antiandroge-20 ner, der i sig selv har uønsket hormonal virkning. Østrogenerne modvirker f.eks. ikke alene virkningen af androgenerne, men har også en feminiserende virkning. Ikke-steroide antiandrogener er også blevet udviklet f.eks. 4'-nitro-3'-trifluormethylisobutyranilid. Se Neri et al., 25 Endo., Vol. 91, No. 2 (1972). Imidlertid er disse forbindelser, skønt uden hormonale virkninger, perifert aktive og konkurrerer med de naturlige androgener for receptorpladser og har derfor en tendens til at feminisere en hanvært eller et hanfoster i en kvindelig vært.
30
Man har for nylig opdaget, at hovedmediatoren ved androgen virkning i visse målorganer er 5o-dihydrotestosteron, og at denne forbindelse dannes lokalt i målorganet ved indvirkning af testosteron-5a-reductase. Det er derfor 35 blevet hævdet og påvist, at inhibitorer for testosteron-5a-reductase vil være i stand til at forhindre eller mildne symptomer ved hyperandrogen stimulering. Nayfeh et
DK 165371 B
2 al., Steroids, 14, 269 (1969) demonstrerede in vitro, at methyl 4-androsten-3-on-17Æ-carboxylat var en testoste-ron-5a-reductaseinhibitor. Herefter demonstrerede Voigt og Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), Canadisk patent-5 skrift nr. 970 692, at ovennævnte ester og den tilsvarende frie syre, 4-androsten-3-on-17Æ-carboxylsyre begge er aktive inhibitorer for testosteron-5a-reductase in vitro. De påviste yderligere, at topisk applikation af enten testosteron eller 5a-dihydrotestosteron forårsagede 10 forstørrelse af hunhamsterflankeorganet, en androgenaf-hængig talgagtig struktur. Imidlertid hæmmede samtidig administrering af 4-androsten-3-on-170-carboxylsyre eller methylesteren heraf responset udløst af testosteron, men hæmmede ikke responset udløst af 5a-dihydrotestosteron.
15 Disse resultater tyder på, at forbindelserne var antian-drogene på grund af deres evne til at hæmme testosteron-5a-reductase.
En hel række 4-azasteroidforbindelser er velkendte.
20 F.eks. beskriver USA patentskrift nr. 4 377 584 og nr.
4 220 774 og europæisk patentansøgning nr. 4949 en gruppe 4-aza-170-substituerede 5a-androstan-3-oner, der adskiller sig fra de her omhandlede forbindelser, ved at de er 1,2-dihydro mættede forbindelser. De kendte forbindelser 25 kan anvendes som 5a-reductaseinhibitorer og er derfor værdifulde ved behandlingen af hyperandrogene tilstande.
For nylig har en række videnskabsmænd fra Merck & Co.,
Inc. publiceret litteratur om den biologiske aktivitet af 5a-reductaseinhibitorer. Se f.eks. Rasmusson et al., J.
30 Med. Chem. 29: 2298-2315 (1986) (a). Brooks et al., The Prostate 9, 65-75 (1986) (b), Liang et al., Endocrinology 117, nr. 2 p. 571-579 (1985) (c), Rasmusson et al., J.
Med. Chem. 27: 1690-1701 (1984) (d), Liang et al., J. Biol. Chem. 259, nr. 2, p. 734-739 (1984) (e).
Rasmusson et al., (1986) (a) beskriver således en række syntetiserede steroider, specielt 4-azasteroider, der som 35
DK 165371 B
3 nævnt ovenfor adskiller sig fra de her omhandlede ved at være 1,2-dihydro mættede forbindelser og som er afprøvet in vitro, og som viste sig at være inhibitorer af human og rotte prostatisk 5a-reductase og af bindingen af dihy-5 drotestosteron til rotte-androgenreceptoren.
Brooks et al., (1986) (b) beskriver afprøvning af en række forskellige 4-azasteroide 5a-reductaseinhibitorer på hunde ved langtids- og akut peroral administrering for at 10 undersøge inhibitorernes effekt på prostatiske koncentrationer af testosteron og dihydrotestosteron. Undersøgelsen konkluderede, at langtids-administrering med al sandsynlighed vil bevirke, at prostatas størrelse og histologi ændrer sig. Blandt de afprøvede forbindelser er Δ*- 15 umættede forbindelser, som kun adskiller sig fra de her 2 omhandlede forbindelser, ved at R substituenten er usub-stitueret alkyl.
Liang et al., (1985) (c) beskriver undersøgelsen af 3- 20 oxo-4-azasteroiders evne til at hæmme 5a-reductase fra mennesker, hunde og rotter i afhængighed af blandt andet variation af de 170-funktionelle grupper på inhibitoren.
Der observeredes hæmning af 5a-reductasen, men effekten var afhængig af enzymets oprindelse. Blandt de afprøvede 25 forbindelser er Δ^-umættede forbindelser, som kun adskll- 2 ler sig fra de her omhandlede forbindelser, ved at R substituenten er usubstitueret alkyl.
Rasmusson et al., (1984) (d) beskriver fremstillingen af 30 A-ring heterocycliske steroider og disse forbindelsers evne til at hæmme rotte prostatisk steroid 5a-reductase in vitro. Speciel kraftig hæmning blev observeret hos en gruppe 17/5-substituerede 4-methyl-4-aza-5a-androstan-3- oner. De afprøvede forbindelser er mættede forbindelser, 35 som yderlig adskiller sig fra de her omhandlede forbin- 2 delser, ved at R substituenten er usubstitueret alkyl.
DK 165371 B
4
Liang et al., (1984) (e) beskriver specielt to steroider, der blandt et større antal undersøgte 3-oxo-5a-steroider, viste sig at være kraftige α-reductase inhibitorer, men med ringe affinitet for androgen receptoren. De to speci-5 elt værdifulde forbindelser var 175-N,N-diethylcarbamoyl-og 17/5-N,N-diisopropylcarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-on.
Endvidere beskriver europæisk patentansøgning nr. 0155096 17/5-substituerede-4-aza-androst-l-en-3-oner, specielt 17/5-10 (N-t-butyl)carbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, der er aktive som testosteron 5a-reductaseinhibitorer, og som kan anvendes ved topisk behandling af acne, seborrhoea og kvindelig hisurtisme og ved systemisk behandling af benign prostatisk hypertrofi.
15
Det har nu overraskende vist sig at de omhandlede 1-en-forbindelser udviser kraftigere 5e-reductasehæmmende virkning end de tilsvarende 4-methyl 1,2-dihydro analoge, . således som det fremgår nedenfor af de side 16 anførte 20 forsøgsresultater.
Udover at være 5a-reductaseinhibitorer og således af værdi ved behandlingen af godartet prostatahypertrofi, acne vulgaris, seborrhea og hirsutisme, er visse af de omhand-25 lede forbindelser som nævnt metabolitter, der stammer fra in vivo administrering af 17/5-( N-1 - bu ty lcar bamoy 1) -4-aza-5o-androst-l-en-3-on. I mange tilfælde bevirker metaboli-sering af aktive lægemidler som bekendt deaktivering og/-eller udskillelse. Imidlertid opretholder forbindelserne 30 overraskende i dette tilfælde et forlænget højt niveau af bioaktivitet hos behandlede dyr og udviser forlængede halveringstider.
Den foreliggende opfindelse angår således forbindelser 35 med den almene formel:
DK 165371 B
5
O
•i i
C-NHR
/\ Λ /—^ a) A/y^ A Λ/ O N HV i
R
10 hvori R betegner hydrogen, methyl eller ethyl; R1 betegner lige eller forgrenet ci_±2 alkY!/ som er monosubstitueret med hydroxy, carboxy eller alkoxy- carbonyl 15 eller farmaceutisk acceptable salte heraf med baser.
En foretrukken gruppe af de omhandlede forbindelser har den almene formel II; 20 0 C-NHR2 25 /yU—‘ (II)
0 N HY I
R
30 hvori R betegner hydrogen, methyl eller ethyl, og 2 R betegner forgrenet C^_g alkyl, monosubstitueret med 35 hydroxy, carboxy eller alkoxycarbonyl.
DK 165371 B
6
En mere foretrukken gruppe forbindelser med formlen II er 2 sådanne, hvori R betegner hydrogen eller methyl, R betegner forgrenet C3_g alkyl, som er monosubstitueret med hydroxy, carboxy eller alkoxycarbonyl.
5
Eksempler på de omhandlede forbindelser omfatter følgende: 17Æ-N-(2-hydroxymethyl-2-propyl)carbamoyl-4-aza-5a-an-10 drost-l-en-3-on, 170-N-(2-carboxy-2-propyl)carbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, og 15 17/5-N-( 2-carbomethoxy-2-propyl )carbamoyl-4-aza-5a-an- drost-l-en-3-on,
De omhandlede forbindelser med formlen I kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der går ud fra steroidesteren med 20 formlen III nedenfor angivet i Rasmusson et al., J. Med. Chem., 29: 2298-2315 (1986), som der herved henvises til:
COX
25 /\Av jAjA/ . (ud Λ Λ/
0 N HV
30 i hvori R betegner H, CHg, ^2^5' 35
DK 165371 B
7
II) A /=N
5 X betegner Cl, _S~\\ / ' "0_N N ' "N
a J
10 15 20 25 30 35
DK 165371 B
8
Disse omsætninger er skematisk angivet i følgende reaktionsskema .
C°x · CONHC(CH3)2R'
R R
, n hvori X og R har den oven- 1U R'»ch2oh, co2ch3 for angivne betydning
O
COS NN' C0NHC(CH3)2CH20H
" ί £ - ,ØJ -* =*
H
20 C0NHC(CH3)2C00H C0NHC(CH3)2C00CH3 25 ·, (ØSe0)20 120°
V
C0NHC(CH3)2C02CH3 rvø
H
35
DK 165371 B
9
Generelt omsættes en C1_12 alkylamin, som er monosubstitueret med hydroxy, carboxy eller alkoxycarbonyl med et tilsvarende reaktionsdygtigt derivat af 170-carboxy-azasteroidet til dannelse af det tilsvarende 170-carbox-5 amid. Sidekæden eller kernen af steroidet kan yderligere modificeres ved standard syntetiske metoder.
De omhandlede forbindelser fremstillet efter ovenfor beskrevne fremgangsmåde er som allerede nævnt kraftige an-10 tiandrogener på grund af deres evne til specifikt at hæmme testosteron-5a-reductase, hvilket fremgår af de nedenfor nævnte biologiske forsøgsresultater.
Herudover er visse af de omhandlede forbindelser som 15 nævnt metabolitter, der fremkommer ved in vivo administrering af 170-(N-t-butylcarbamoyl)-4-aza-androst-l-en- 3-on. En hovedplasmametabolit er således den sidekædehy-droxylerede (monohydroxymethyl) forbindelse beskrevet i eksempel 1. En sur metabolit, der fremkommer ved yderli-20 gere oxidering af monohydroxymethyl forbindelse, er identificeret som forbindelsen fra eksempel 2. En yderligere metabolit er identificeret som forbindelsen fra eksempel 3. Disse metaboliske forbindelser i væsentlig ren form er også et aspekt ved den foreliggende opfindelse.
25
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en forbindelse, der kan anvendes i et præparat til behandling af hyperandrogene tilstande som acne vulgaris, seborrhea og kvindelig hirsutisme samt af godartet prostata 30 hypertropi ved systemisk eller topisk administrering af de omhandlede forbindelser.
Herudover tilvejebringer opfindelsen topiske og systemiske farmaceutiske præparater til anvendelse ved behandling 35 af de nævnte sygdomme.
DK 165371 B
10
Præparater indeholdende de omhandlede forbindelser som den aktive bestanddel til anvendelse i et præparat ved behandlingen af godartet prostatahypertrofi kan administreres i en hel række forskellige terapeutiske dosisfor-5 mer i almindelige vehikler til systemisk administrering som f.eks. ved oral administrering i form af tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner eller ved intravenøs injektion. Den daglige dosis af forbindelserne kan variere inden for et bredt område fra 10 til 2000 mg.
10 Præparaterne foreligger fortrinsvis i form af tabletter indeholdende 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 og 500 mg aktiv ingrediens til symptomatisk justering af dosis til den pågældende patient. En effektiv mængde lægemiddel tilføres sædvanligvis i en dosis på fra ca. 0,25 mg til ca. 50 15 mg/kg legemsvægt pr. dag. Fortrinsvis ligger dosis fra ca. 1 mg til 7 mg/kg legemsvægt pr. dag. Disse doser er langt fra forbindelsernes toxiske dosis. Kapsler indeholdende de omhandlede forbindelser kan fremstilles ved at blande en omhandlede forbindelser med lactose og magnesi-20 umstearat, calciumstearat, talkum, stivelse eller andre bærestoffer og anbringe blandingen i gelatinekapsler. Tabletter kan fremstilles ved at blande den aktive bestanddel med almindelige tabletteringsmidler som calcium-phosphat, lactose, majsstivelse eller magnesiumstearat.
25 De flydende former foreligger i passende smagskorrigerede opslæmnings- eller dispergeringsmidler som f.eks. syntetiske og naturlige gummier som tragacanthgummi, acacie-gummi, methyl-cellulose og lignende. Andre dispersionsmidler, der kan anvendes, omfatter glycerol og lignende.
30 Til parenteral administrering foretrækkes sterile suspensioner og opløsninger. Isotoniske præparater, der sædvanligvis indeholder passende konserveringsmidler, anvendes, dersom der ønskes intravenøs administrering.
35 Til topisk administrering omfatter det farmaceutiske præparat den aktive forbindelse sammen med et farmakologisk acceptabelt bærestof anvendeligt til topisk administre-
LMV 1030/ I D
11 ring. Disse topiske præparater kan foreligge i form af cremer, salver, geler eller aerosoler, der er velegnet til påførsel på huden. De topiske præparater indeholdende de omhandlede forbindelser omfatter sædvanligvis 0,1-15%, 5 fortrinsvis ca. 2% af den aktive forbindelse sammen med ca..8% vehikel.
Opfindelsen beskrives nærmere i de nedenstående eksempler.
10 EKSEMPEL 1 170-N-( 2-hydroxymethyl-2-propyl )carbamoyl-4-aza-5a-an-drost-l-en-3-on 15
En blanding af 100 mg 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-carboxylsyre, 69 mg dicyclohexylcarbodiimid og 77 mg N-hydroxybenztriazol omrørtes i 5 ml methylenchlorid ved 0 °C i 30 minutter og derefter 16 timer ved 24 °C. Til den 20 fremstillede opløsning af den aktiverede ester sattes 150 μΐ 2-amino-2-methylpropanol. Efter 5 timers forløb fra-filtreredes blandingen, og det faste materiale rensedes med methylenchlorid. De forenede filtrater inddampedes, og remanensen kromatograferedes på silicabeklædte tyndt-25 lagsplader (4, 1000 u x 20 cm x 20 cm) med 8% methanol i chloroform. Hovedkomponenten ekstraheredes og isoleredes. Omkrystallisation med acetonitril-methanol gav 41 mg af forbindelsen. Smp. 282-287 °C.
30 EKSEMPEL 2 17fl-N-(2-carboxy-2-propyl)carbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-on 35 Til en opløsning af 53 mg chromtrioxid i 1,2 ml iseddikesyre sattes 85 mg af forbindelsen fra eksempel 1. Den fremstillede opløsning opvarmedes 12 timer ved 35 °C og
DK 165371 B
12 afkøledes derefter til stuetemperatur. Vand (30 ml) til-sattes, og det fraskilte produkt ekstraheredes med chloroform. Chloroformopløsningen vaskedes med vand og tørredes, inden der koncentreredes til en rest. Udkrystallisa-5 tion med ethylacetat gav 40 mg af forbindelsen. Smp. 165-170 °C (dek.).
EKSEMPEL 3 10 17fl-N-(2-carbomethoxy-2-propyl)carbamoyl-4-aza-5a-an-drost-l-en-3-on
Til en opløsning af 22 mg af forbindelsen fra eksempel 2 i 3,0 ml tetrahydrofuran sattes et ringe overskud af di-15 azomethan som en opløsning i diethylether. Efter 10 minutter ved stuetemperatur tilsattes tilstrækkelig iseddikesyre til at opbruge al diazomethanen. Opløsningen kon-centreredes, og remanensen udkrystalliseredes med ethylacetat til opnåelse af 15 mg af forbindelsen.
20
Alternativt kan denne forbindelse fremstilles på følgende måde: En opløsning af 20 mg 170-N-(2-carbomethoxy-2-pro-pyl)carbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-on (eksempel 9 nedenfor) og 50 mg benzenselensyreanhydrid i 0,8 ml chlorben-25 zen opvarmes med tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling tilsættes ethylacetat og vand, og faserne adskilles. Det organiske lag vaskes med fortyndet natriumbicarbonatop-løsning og tørres herefter og koncentreres. Forbindelsen isoleres ved tyndtlagskromatografi på siliciumoxid, der 30 elueres med chloroform-acetone (2:1), og forbindelsen blev identificeret ved hjælp af forbindelsens NMR og IR spektre (molekylarion 416).
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt for vis-35 se biologiske parametre, og deres biologiske virkning ved følgende metoder er beskrevet nedenfor:
DK 165371 B
13 1) in vitro bioprofiler, hvor undersøgelsen er udført som beskrevet i J. Med. Chem. 1986, p. 2298-2315; 2) in vitro kastrat rotte antiandrogen undersøgelsen som 5 beskrevet i Steroids, Vol. 47, (nr. 1) p. 1-19 (1985) og 3) in vivo 5a-reductase undersøgelsen hos rotter beskrevet i Steroids, vol. 47, (nr. 1) p. 1-19 (1986).
10 ad 1. Undersøgelsen af forbindelsernes in vitro evne som inhibitorer af human 5«-reductase, og en enkelt forbindelses hæmmende evne overfor 5e-rotte reductase blev udført som beskrevet i ovennævnte litte-15 ratur. Af hensyn til forsøgsusikkerheden er hæmnin gen udtrykt som forholdet mellem den undersøgte inhibitors ICpjQ-værdi og IC^Q-værdien af forbindelsen 10 x i nævnte artikel, der anvendes som en standardforbindelse ved hver undersøgelse.
20 ad 2. Denne undersøgelse blev foretaget på ikke voksne Crl:CD (SD)Br rotter, der vejede ca. 50 g hver og som var leveret af Charles River Labs (Wilmington, MA). Rotterne blev kastreret, og på den følgende 25 dag påbegyndtes den 7 dages forsøgsperiode. Stimu lerede kontroller fik en daglig subcutan injektion af 0,1-0,25 ml bomuldsfrøolie-(5% ethanol)-vehikel indeholdende enten 10 ug testosteronpropionat (TP) eller 20 ug dihydrotestosteronpropionat (DHTP).
30 Rotterne fik også 0,25-0,5 ml vehikel dagligt via sondefodring. De behandlede rotter fik enten TP eller DHTP ved subcutan injektion og herudover en daglig dosis af en af de omhandlede forbindelser, der skulle afprøves. Dyrene blev aflivet på dag 8 35 og den ventrale prostata blev udtaget og vejet til nærmeste milligram.
DK 165371 B
14 ad 3. Undersøgelsen til bestemmelse af in vivo hæmningen af 5a-reductase blev udført ved at raske hanrotter på 200-220 g blev opdelt i grupper med 3-4 dyr i hver gruppe. Rotterne blev subcutant indgivet for-5 søgsforbindelserne til tiden 0 og tiden 20 timer, og 4 timer efter blev de aflivet. I størstedelen af undersøgelserne blev de imidlertid kun behandlet én gang med forbindelsen 4 inden aflivning. Den ven-trale prostata blev fjernet og homogeniseret.
10 Ethylacetat blev anvendt til ekstraktion af steroi der fra homogenaterne, og ekstrakterne blev fraktioneret på en Sephadex LH 20 søjle for at .adskille T og DHT. Herefter undersøgtes fraktionerne ved ra-dioimmunometoden til bestemmelse af de respektive 15 koncentrationer af T og DHT, idet kun DHT-værdierne er angivet nedenfor.
Resultaterne er angivet nedenfor som de biologiske forsøgsresultater 1-3.
20
Biologiske forsøgsresultater 1. In vitro bioprofiler af 4-aza-5a-androstan-3-onderiva-ter 25
Forsøgsfor- Human 5«-red Rotte 5«-red bindelse fra IC50/IC50* IC5Q X10E81
Eksempel 2 17,50 30 Eksempel 3 3,30
Eksempel 1 2,73 * Forhold mellem IC^q af forbindelse 10x1/ICgQ af forsøgsforbindelse for at inaktivere enzymet.
35 anført som standardforbindelse i J. Med. Chem. 1986-artiklen 15 2. In vivo kastrat rotte antiandroqen undersøgelsen
Forsøgsfor- Admini- Dosis Prostata bindelse fra strering dag forhold** 5 - - - -
Eksempel 1 OR 0,10 0,54
Eksempel 1 OR 0,50 0,54
Eksempel 1 OR 2,50 0,54 10 ** Vægtforhold (mg.) forsøgsprostata/kontrol prostata SC = subcutan; OR = oral.
3. In vivo 5a-reductase hos rotter
15 Forsøgsfor- Dosis Admini- DHT
bindelse fra mg strering ændring***
Eksempel 1 3,00 SC 3,52
Eksempel 1 1,00 SC 3,28 20 *** Forhold mellem kontrol DHT koncentrationen i ng/100 mg væv/forsøgs DHT koncentrationen.
DHT = 5a-dihydroxytestosteron 25
Som det fremgår af ovenstående viser de undersøgte forbindelser ifølge opfindelsen sig ved de nævnte forsøg at være 5a-reductase inhibitorer med kraftig virkning.
30 Herudover blev foretaget en undersøgelse af de omhandlede forbindelsers aktivitet, hvor man sammenlignede med den tilsvarende 4-methyl-l,2-dihydromættede forbindelse. Forbindelsernes evne til at forhindre testosteron stimuleret prostatavækst blev undersøgt.
35
DK 165371 B
16
Forsøgsmetode
Ikke udvoksede hanrotter (Charles River, vægt ca. 60 g) blev kastreret, og den følgende dag begyndte behandlin-5 gen. Alle dyr bortset fra kontroldyrene fik en daglig subcutan injektion af 10 ug testosteronpropionat.
Forsøgsforbindelsen blev administreret peroralt én gang om dagen i 7 dage. På· den ottende dag blev rotterne af-10 livet og vægten af prostata blev registreret.
Resultaterne er angivet nedenfor.
Ændring af 15 prostata i
Administre- forhold
Forbindelse ringsmåde Dosis/dag til kontrol
Eksempel 1 sc 0,5 1,0 20 Eksempel 1 sc 1,5 0,80
Eksempel 1 sc 4,5 0,48
Tilsvarende 4-methyl sc 0,1 0,54 1,2-dihydromættet sc 2,5 0,54 forbindelse sc 2,5 0,54 , 25 -
Af tabellen fremgår det, at den omhandlede forbindelse udviser betydelig kraftigere evne til at forhindre testosteronstimuleret prostatavækst end den tilsvarende 4-me-30 thyl-mættede analog.
35

Claims (8)

11. C-NHR1
15 R kendetegnet ved, at R betegner hydrogen, methyl eller ethyl; og
20 R1 betegner lige eller forgrenet C1_12 alkyl, som er monosubstitueret med hydroxy, carboxy eller C1 4 alkoxy-carbonyl; eller farmaceutisk acceptable salte heraf med baser. 25 30 35 DK 165371 B
2. Forbindelse ifølge krav 1 og med formlen: O . II 2 C-NHR- 5 /yk ^\|Ay “ oKw 10 1 kendetegnet ved, at R betegner hydrogen, methyl eller ethyl; 2 15. betegner forgrenet C3_g alkyl, som er monosubstitueret med hydroxy, carboxy eller C1-4 alkoxycarbonyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 2 at R betegner hydrogen eller methyl, R betegner forgre-20 net Cg_g alkyl, som er monosubstitueret med hydroxy, carboxy eller C1-4 alkoxycarbonyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er: 25 17 /5 -N- (2-hydroxymethyl - 2-propyl) carbamoyl -4-aza-5o-andros t-l-en-3-on,
170-N-(2-carboxy-2-propyl)carbamoyl-4-aza-5a-androst-l-30 en-3-on, eller 17/5-N-( 2-carbomethoxy-2-propyl )carbamoyl-4-aza-5a-an-drost-l-en-3-on.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den foreligger i det væsentlige i ren form. LMV 1030/ I D
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter et farmaceutisk acceptabelt bærestof og en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1.
7. Anvendelsen af en forbindelse ifølge krav 1 til frem stilling af et præparat til behandling af hyperandrogen tilstand ved acne vulgaris, seborrhea, kvindelig hirsu-tisme og godartet prostatahypertrofi.
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til frem stilling af et præparat til at hæmme testosteron 5e-re-ductase.
DK607287A 1986-11-20 1987-11-19 17beta-n-monosubstituerede carbamoyl-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on-forbindelser og praeparater indeholdende disse forbindelser DK165371C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/932,550 US4845104A (en) 1986-11-20 1986-11-20 Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
US93255086 1986-11-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK607287D0 DK607287D0 (da) 1987-11-19
DK607287A DK607287A (da) 1988-05-21
DK165371B true DK165371B (da) 1992-11-16
DK165371C DK165371C (da) 1993-04-05

Family

ID=25462484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK607287A DK165371C (da) 1986-11-20 1987-11-19 17beta-n-monosubstituerede carbamoyl-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on-forbindelser og praeparater indeholdende disse forbindelser

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4845104A (da)
EP (1) EP0271220B1 (da)
JP (1) JP2592870B2 (da)
AT (1) ATE72249T1 (da)
CA (1) CA1284636C (da)
CY (1) CY1700A (da)
DE (1) DE3776520D1 (da)
DK (1) DK165371C (da)
ES (1) ES2032452T3 (da)
HK (1) HK57493A (da)
IE (1) IE61020B1 (da)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120742A (en) * 1984-02-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors
US5151429A (en) * 1984-02-27 1992-09-29 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α reductase inhibitors
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US5138063A (en) * 1984-02-27 1992-08-11 Merck & Co., Inc. 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
US5084574A (en) * 1988-04-18 1992-01-28 Merck & Co., Inc. Dehydrogenation process
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
US5162332A (en) * 1990-06-20 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5151430A (en) * 1990-06-20 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5075450A (en) * 1990-06-28 1991-12-24 Merck & Co., Inc. Intermediates in the synthesis of 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
US5196411A (en) * 1991-08-16 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
CA2084799C (en) 1991-12-17 2003-01-28 Glenn J. Gormley Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones
US5543406A (en) * 1991-12-20 1996-08-06 Glaxo Wellcome, Inc. Inhibitors of 5-α-testosterone reductase
ATE195530T1 (de) * 1992-05-20 2000-09-15 Merck & Co Inc 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden
CA2135173A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
US5639741A (en) * 1992-05-20 1997-06-17 Merck & Co., Inc. 17-amino substituted 4-azasteroid 5α-reductase inhibitors
US5237064A (en) * 1992-05-20 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Process for producing 7β-substituted-aza-5αandrostan-3-ones
CZ283894A3 (en) * 1992-05-20 1995-09-13 Merck & Co Inc 7beta-substituted 4-aza-5alpha-cholestanones, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
US5620986A (en) * 1992-05-20 1997-04-15 Merck & Co., Inc. 17 urea, thiourea, thiocarbamyl and carbamyl4-azasteroid 5-reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders
SK140494A3 (en) * 1992-05-21 1995-07-11 Endorecherche Inc Inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase activity
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
US5302589A (en) * 1992-08-07 1994-04-12 Glaxo, Inc. Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase
US5324734A (en) * 1992-09-15 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
ATE203162T1 (de) * 1992-12-18 2001-08-15 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von chronischer prostatitis mit 17-beta-n-tertbutylcarbamoyl-4- aza-5 alpha-androst-1-en-3-one
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5359071A (en) * 1993-03-12 1994-10-25 Merck & Co., Inc. 15-substituted 4-azasteroids
AU6413594A (en) * 1993-03-24 1994-10-11 Merck & Co., Inc. Substituted 3-phenanthridinone derivatives as 5alpha-reductase inhibitors
EP0711164B1 (en) * 1993-06-28 1997-09-17 Merck & Co. Inc. 4-aza-pregnane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5470976A (en) * 1994-09-07 1995-11-28 Merck & Co., Inc. Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
IT1271325B (it) * 1994-12-23 1997-05-27 Poli Ind Chimica Spa Composti diastereomericamente puri derivati da 3-oxo e 3-tioxo-4-azaandrostani e loro uso come antiandrogeni
US5656613A (en) * 1995-01-04 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Treatment of hyperandrogenic conditions
US5670643A (en) * 1995-03-16 1997-09-23 Glaxo Wellcome Inc. Method for preparing finasteride
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
US7531658B2 (en) 2006-01-20 2009-05-12 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104285A (en) * 1977-04-22 1978-08-01 Hoffmann-La Roche Inc. Taurine and glycine derivatives
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CY1700A (en) 1994-01-14
JP2592870B2 (ja) 1997-03-19
ATE72249T1 (de) 1992-02-15
US4845104A (en) 1989-07-04
DK607287A (da) 1988-05-21
HK57493A (en) 1993-06-18
JPS63139195A (ja) 1988-06-10
ES2032452T3 (es) 1993-02-16
EP0271220B1 (en) 1992-01-29
EP0271220A1 (en) 1988-06-15
IE873122L (en) 1988-05-20
DE3776520D1 (de) 1992-03-12
IE61020B1 (en) 1994-09-07
DK607287D0 (da) 1987-11-19
DK165371C (da) 1993-04-05
CA1284636C (en) 1991-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165371B (da) 17beta-n-monosubstituerede carbamoyl-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on-forbindelser og praeparater indeholdende disse forbindelser
EP0285383B1 (en) Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
US4760071A (en) 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
US4859681A (en) 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
DK168295B1 (da) Østrananalog forbindelse, farmaceutisk middel indeholdende forbindelsen samt anvendelse af forbindelsen ved fremstilling af et lægemiddel til inhibering af steroid-5-alfa-reduktaseaktivitet
IE850476L (en) Androst-1-en-3-one derivatives
EP0004949A1 (en) 4-Aza-17-substituted-5-alpha-androstan-3-one, their A and D homo analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0414491A2 (en) 17 Beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
SI9300270A (sl) Novi 7beta-substituirani 4-aza-5alfa-holestan-3-oni kot inhibitorji 5alfa-reduktaz
EP0285382B1 (en) Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
EP0271219A1 (en) Topical pharmaceutical composition containing 17-beta-methoxycarbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
US5120742A (en) 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors
US5571817A (en) Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
EP0414490A2 (en) 17 Beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-one as 5 alpha-reductase inhibitors
US5151429A (en) 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α reductase inhibitors
EP0462668A2 (en) New 17beta-aminobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5138063A (en) 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones
EP0547691B1 (en) The use of 17B-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones for the preparation of a medicament for the prevention of prostatic carcinoma
US5324734A (en) Oxidization metabolites of 5-α-23-methyl-4-aza-21-nor-chol-1-ene-3, 20-dione
US5380728A (en) Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5162332A (en) Selected 17 β-polyaroyl-4-aza-5 α-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
JPS60222497A (ja) ５αリダクターゼの阻害剤としての１７β―Ｎ―モノ置換カルバモイル―４―アザ―５α―アンドロスタ―１―エン―３―オン類
EP0462665A2 (en) Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
BG61203B2 (bg) 17 бета-n-моносубституирани карбамоил-4-аза-5-андрост- 1-ен-3-они действуващи като инхибитори на тестостерон 5 алфа-редуктазата
BG61244B2 (bg) Инхибитори на 4-аза-17бета-субституирани-5алфа-андростан- 3-он-редуктаза

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK