DK165333B - Fremgangsmaade til fremstilling af vinylsubstituerede laktamforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af vinylsubstituerede laktamforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK165333B DK165333B DK508984A DK508984A DK165333B DK 165333 B DK165333 B DK 165333B DK 508984 A DK508984 A DK 508984A DK 508984 A DK508984 A DK 508984A DK 165333 B DK165333 B DK 165333B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- formula
- inorganic base
- compound
- pyrrolidinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DK 165333 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af vinylsubstituerede laktam-forbindelser med den almene formel
5 WA I
R 1 hvor R er et hydrogenatom, en C^^alkylgruppe eller en 10 benzylgruppe og n et helt tal 1, 2, 3 eller 4, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne med formel I er mellemprodukter der kan bruges som udgangsmateriale til fremstilling af olefini-15 ske aminosyrer med den almene formel
HOOC-(CH2)n-CH(NHR)-CH=CH2 III
hvor R og n har de ovenfor angivne betydninger; disse forbindel-20 ser vides at have dæmpende virkning på centralnervesystemet (CNS-depressant activity) såvel som andre farmakologiske virkninger. Disse forbindelser er beskrevet i fx US-patentskrif-terne nr. 3.960.927 og 4.039.549.
Omdannelse af en laktamforbindelse med formel I til 25 ©n forbindelse med formel III kan udføres ved at man hydrolyserer laktamforbindelsen på i og for sig kendt måde.
De som udgangsmateriale anvendte N-oxyder med formlen II kan fremstilles ved at man oxyderer et dimetylaminderivat . med den almene formel 30
Wri ‘’'j 'CH2)2-N(CH3>2
R
2
DK 165333B
hvor R og n har de ovenfor angivne betydninger, ved hjælp af hydrogenperoxyd.
Dimetylaminderivaterne med formel IV kan for deres vedkommende fremstilles ved omsætning af cyanider med den 5 almene formel CH.-CN R Z · 10 hvor R og n har de ovenfor angivne betydninger, med dime-tylamin i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator og under hydrogentryk. Reaktionstemperaturen er ca. 40°C ved 15 et hydrogentryk på ca. 2,1 kg/cm .
Fremstilling af cyanider som dem med formel V er angivet i J. Org. Chem. £5, 815-818 (1980), der herved henvises til som reference.
Nedbrydningsreaktioner af N-oxyder af tertiære aminer 20 til dannelse af definer og dialkylhydroxylaminer er kendt fra A.C. Cope et al., J. Am. Chem. Soc. 71, 3929 (1949). Den nedbrydningsreaktion der beskrives af Cope et al. er en termisk nedbrydning som indtræder ved temperaturer mellem 85°C og 165°C. I almindelighed knytter der sig ikke nogen særlig 25 betydning til det anvendte opløsningsmiddel og faktisk kan reaktionen udføres uden noget opløsningsmiddel under anvendelse af et passende apparatur (se A.C. Cope et al., J. Am. Chem. Soc. 79, 4720 (1957), fig. 1).
I almindelighed udføres denne termiske nedbrydning 30 ikke i nærværelse af nogen base. Faktisk indebærer den reaktionsmekanisme, der er foreslået for denne slags nedbrydninger, en overgangstilstand karakteriseret ved et i hoved-
DK 165333B
' 3 .sagen kvasi-femleddet ring-addukt (se de anførte afhandlinger af Cope et al. ), hvilket, under hensyn til hvad der er almindelig viden i teknikken, synes at udelukke nytten af tilstedeværelse af en base ved dette reaktionstrin. Faktisk 5 er fagmanden bekendt med at det ikke er nødvendigt eller ikke nyttigt at sætte en base til et system karakteriseret ved en intern reaktionsmekanisme som den ovennævnte. Basen ville faktisk kunne konkurrere med den nukleofile del af N-oxydet om den elektron-deficiente substratdel og sandsynlig-10 vis ændre reaktionens forløb.
Det har nu overraskende vist sig at nedbrydningsreaktionen af et N-oxydderivat med formel II i et passende organisk Opløsningsmiddel og i nærværelse af en uorganisk base giver de tilsvarende vinyllaktamforbindelser med formel I i ganske høje 15 udbytter, udbytter som i alle tilfælde er højere end ved fravær enten af opløsningsmidlet eller af den uorganiske base eller af begge dele.
Det organiske opløsningsmiddel er i almindelighed et . aprotisk opløsningsmiddel såsom en voks eller et aromatisk 20 opløsningsmiddel med kogepunkt over 100°C. Repræsentative eksempler på sådanne opløsningsmidler er dimetylformamid, xylen og toluen.
Foretrukne opløsningsmidler er dimetylformamid og xylen og i ganske særlig grad foretrækkes xylen som opløsningsmiddel.
25 Basen skal være en uorganisk base.
Repræsentative eksempler på egnede uorganiske baser er alkalimetalhydroxyder og -karbonater som fx kalium- og natriumhydroxyd og kalium- og natriumkarbonat. Det foretrækkes som base at bruge kaliumkarbonat.
30 Det foretrukne molforhold mellem den uorganiske base og N-oxidet med formlen II er ifølge opfindelsen fra 1:1 til 1:2.
Reaktionstemperaturen kan ifølge opfindelsen med fordel være mellem 100°c og 145°c. Den mest foretrukne
DK 165333 B
4 reaktionstemperatur er 110-130°C.
Rensningen af reaktionsproduktet kan udføres ved hjælp af forskellige kendte rensningsteknikker.
Den foretrukne rensningsproces består i en syrevask 5 og destillation af råproduktet med formel I. I almindelighed er forbindelsen med formel I vundet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen imidlertid tilstrækkelig ren til at blive underkastet næste reaktionstrin uden yderligere rensning. Faktisk består en særlig fordel ved den foreliggende fremgangsmåde 10 i at den giver hovedproduktet med formel I i det væsentlige frit for urenheder repræsenteret ved aminer med den almene formel IV, der ville kunne gribe ind i næste reaktionstrin eller i alle tilfælde behøve at blive fjernet fra slutproduktet med formel III ved hjælp af yderligere rensningstrin.
15 I mange tilfælde giver den foreliggende fremgangsmåde et produkt hvor amin-urenheden er ca. 1% eller derunder, og generelt er den aldrig højere end 10%, mens den sædvanlige mængde af denne urenhed når der bruges andre processer er ca. 10% eller mere.
20 Udbytterne af produktet med formel I ved det omhandlede reaktionstrin er over 75% og i mange tilfælde på 80-85% eller endnu mere.
Under de betingelser der hersker ved den foreliggende proces iagttages der ikke nogen racemisering af optisk aktive 25 forbindelser. Hvis man går ud fra et optisk aktivt N-oxyd med formel II, vinder man derfor den tilsvarende olefiniske forbindelse med formel I med samme optiske konfiguration som udgangsmaterialet.
Et eksempel og et sammenligningseksempel tjener til 30 nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel
Fremstilling af udgangsmaterialet 35 a) 5-[2-(Dimetylaminoætyl)1-2-pyrrolidinon
DK 165333 B
5 10 g (0,08 mol) 5-(cyanometyl)-2-pyrrolidinon opløses i 100 ml ætanol og der sættes 27% (v/r, dvs. forholdet mellem enheder af faststof og af væske som mellem g og ml) dimetyl-amin (0,16 mol) i ætanol dertil. Derefter tilsættes der 5%s 5 Pd/Al^O^ og hydrogenering udføres ved et tryk på ca. 2,1 kg/cirr ved en temperatur på ca. 40°C. Omrøringen fortsættes indtil forbruget af hydrogen er hørt op.
Derpå genvindes katalysatoren ved filtrering og filtratet koncentreres. Den olieagtige remanens destilleres idet 10 man udvinder den fraktion som har kogepunkt 130-135°C/1 mm Hg.
k) 5-[2-(Pimetylaminoætyl)]-2-pyrrolidinon,N-oxyd 7 g (0,045 mol) 5-[2-(dimetylaminoætyl)]-2-pyrrolidi-15 non opløses i 20 ml vand og der tilsættes 5,04 g 36%s (v/r) hydrogenperoxyd under omrøring ved ca. 20°C. Efter 2 timer tilsættes der en yderligere portion på 5,04 g 36%s hydrogenperoxyd til reaktionsblandingen og omrøring fortsættes i 24 timer. Når blandingens pH-værdi er omkring 8,5 eller under 20 8,5 anses reaktionen for at være fuldført. Overskuddet af H2®2 nedbrydes ved tilsætning af pulveriseret platin. Derefter afdampes vandet under nedsat tryk, remanensen optages i ætanol og opløsningsmidlet afdampes på ny. Det vundne hygroskopiske faste stof er parat til næste reaktionstrin og har 25 smp. 137°C (fra acetonitril).
fremgangsmåde^ifølge_opfindelsen 5-Vinyl-2-pyrrolidinon 30 11,25 g‘5-[ 2-(dimetylaminoætyl)]-2-pyrrolidinon-N-oxyd sættes til 170 ml xylen og 3,95 g kaliumkarbonat. Kaliumkarbonatet er pulveriseret med 80% af partikel størrelsesfordelingen under 300 pm. Reaktionsblandingens temperatur holdes på ca. 125°C i ca. 2 timer. Suspensionen fil-35 treres derpå og det udvundne råprodukt af den i overskriften angivne forbindelse vaskes med syre (fortrinsvis en mineralsyre såsom 37%s saltsyre) idet blandingens pH-værdi reguleres til ca. 3. Efter destillation ved 105-110°C/1,5 mm Hg vindes der en hvid, voksagtig forbindelse. Udbytte 85%, smp. 21°C. f al?0 = +61° (c = 2 i H_01.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af vinylsubstituerede laktamforbindelser med den almene formel
30 Wa i cτ'" ? ch=ch9 hvor R er et hydrogenatom, en C^_4alkylgruppe eller en benzyl-35 gruppe og n et helt tal 1, 2,3 eller 4, kendetegnet ved at man 7 DK 165333B a) nedbryder et N-oxydderivat med den almene formel r*\ o
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved at der som uorganisk base anvendes et alkalimetalhydroxyd eller -karbonat, fortrinsvis kaliumkarbonat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der som uorganisk base anvendes kaliumkarbonat hvor mindst 80% af partikelstørrelsesfordelingen er under 300 μπι. 2o
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der som opløsningsmiddel anvendes xylen.
3. Efter destillation ved 105-110°C/1,5 mm Hg vindes der en hvid, voksagtig forbindelse. Udbytte 75%, smp. 21°C. [a]^ = +61° (c = 2 i H20). Ved analyse påvises produktet at være den i overskrif-20 ten angivne forbindelse med et indhold af den i henhold til eksempel 1 fremstillede amin på 13,8%. Patentkrav 25 ___________________
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionstemperaturen er mellem 100 og 145°C, fortrinsvis mellem 110 og 135°C.
5. I (CH2)2-N(CH3)2 hvor R og n har de ovenfor angivne betydninger, i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en uorganisk base og ved en temperatur på mindst 100°C, idet molforholdet 10 mellem den uorganiske base og forbindelsen med formel II er fra 1:10 til 3:1 og b) udvinder den derved dannede forbindelse med formel I på i og for sig kendt måde.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at molforholdet mellem den uorganiske base og N-oxydsub-stratet med formel II er 1:1 til 1:2.
6 DK 165333B Ved analyse påvises det at produktet er den i overskriften angivne forbindelse. Dens renhed er sådan at den kan hydrolyseres uden yderligere rensning. Specielt er dens indhold af den i henhold til eksempel 1 vundne amin under 1%. 5 Sammenligningseksempel Fremstilling af 5-vinyl-2-pyrrolidinon i fravær af base-katalysator_ 10 11,25 g 5-[2-(dimetylaminoætyl) ]-2-pyrrolidinon,N-oxyd sættes til 170 ral xylen. Reaktionsblandingens temperatur holdes på ca. 135°C i ca. 2 timer. Derefter filtreres suspensionen og det udvundne råprodukt af den i overskriften angivne forbindelse vaskes med syre (fortrinsvis en mineralsyre såsom 15 37%s saltsyre) idet blandingens pH-værdi reguleres til ca.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller 5-vinyl-2-pyrrolidinon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/549,365 US4632994A (en) | 1983-11-04 | 1983-11-04 | Process for decomposing N-oxide derivatives producing 5-vinyl-2-pyrrolidones |
| US54936583 | 1983-11-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK508984D0 DK508984D0 (da) | 1984-10-25 |
| DK508984A DK508984A (da) | 1985-05-05 |
| DK165333B true DK165333B (da) | 1992-11-09 |
| DK165333C DK165333C (da) | 1993-03-29 |
Family
ID=24192720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK508984A DK165333C (da) | 1983-11-04 | 1984-10-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af vinylsubstituerede laktamforbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632994A (da) |
| EP (1) | EP0144664B1 (da) |
| JP (1) | JPS60172961A (da) |
| KR (1) | KR910007881B1 (da) |
| AR (1) | AR241714A1 (da) |
| AT (1) | ATE62476T1 (da) |
| AU (1) | AU570511B2 (da) |
| CA (1) | CA1219863A (da) |
| DE (1) | DE3484425D1 (da) |
| DK (1) | DK165333C (da) |
| ES (1) | ES8603403A1 (da) |
| FI (1) | FI81086C (da) |
| GR (1) | GR80611B (da) |
| HU (1) | HU192998B (da) |
| IE (1) | IE57906B1 (da) |
| IL (1) | IL73336A (da) |
| NO (1) | NO166443C (da) |
| NZ (1) | NZ210080A (da) |
| PH (1) | PH22623A (da) |
| PT (1) | PT79452B (da) |
| ZA (1) | ZA848408B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3718563A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten lactamen |
| JP4947525B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2012-06-06 | 有限会社フジカ | 標識幕掲出収納装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
| GB2133002B (en) * | 1982-12-30 | 1986-01-29 | Merrell Toraude & Co | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
-
1983
- 1983-11-04 US US06/549,365 patent/US4632994A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-10-11 GR GR80611A patent/GR80611B/el unknown
- 1984-10-17 AU AU34415/84A patent/AU570511B2/en not_active Expired
- 1984-10-20 EP EP19840112681 patent/EP0144664B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-20 AT AT84112681T patent/ATE62476T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-20 DE DE8484112681T patent/DE3484425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-22 FI FI844144A patent/FI81086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 DK DK508984A patent/DK165333C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-26 IL IL73336A patent/IL73336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-29 ZA ZA848408A patent/ZA848408B/xx unknown
- 1984-10-29 AR AR84298419A patent/AR241714A1/es active
- 1984-10-30 PH PH31386A patent/PH22623A/en unknown
- 1984-10-31 NO NO844329A patent/NO166443C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 IE IE2824/84A patent/IE57906B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 HU HU844081A patent/HU192998B/hu unknown
- 1984-11-02 PT PT79452A patent/PT79452B/pt unknown
- 1984-11-02 NZ NZ210080A patent/NZ210080A/xx unknown
- 1984-11-02 ES ES537323A patent/ES8603403A1/es not_active Expired
- 1984-11-02 JP JP59230467A patent/JPS60172961A/ja active Granted
- 1984-11-02 CA CA000466931A patent/CA1219863A/en not_active Expired
- 1984-11-02 KR KR1019840006857A patent/KR910007881B1/ko not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7232902B2 (en) | Process to prepare (1-carboxymethyl)-pyrimidinone compounds | |
| BG62554B1 (bg) | Метод за получаване на силденафил | |
| JPH05320129A (ja) | Ｎ，ｎ−ジメチル−２−〔５’−オキソ−２’−ピロリジン〕エチルアミン、そのｎ−オキシド及び製法 | |
| KR20090119828A (ko) | 4,4´-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법 | |
| AP1202A (en) | Process for preparing eprosartan. | |
| DK165333B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af vinylsubstituerede laktamforbindelser | |
| US6686473B2 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| CN118206567A (zh) | 一种稠环化合物的制备方法 | |
| US5252747A (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| CN112898204B (zh) | 一种n-苄氧羰基-l-组氨酸的合成方法 | |
| JP4035286B2 (ja) | イサチンビス（ｏ−クレゾール）の製造方法 | |
| CN120904121A (zh) | 2-(4-甲氧基苯基)-4,6-二(2,4-二羟基苯基)-1,3,5-三嗪的合成方法 | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
| JPH08225505A (ja) | メチルイソプロピリデンアミノオキシアセトキシアセタートの製造方法 | |
| EP1295882A1 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| CN120271495A (zh) | 一种(3r,4r)-n-pg-4-氨基-3-甲基哌啶的合成方法 | |
| EP0916656A2 (en) | A method for production of pyrrolidinone derivatives | |
| CN104788431A (zh) | 一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法 | |
| JPS5939867A (ja) | ２−クロロスルホニル−４−ｎ−置換スルフアミル−クロロベンゼンの製造法 | |
| HK1026206B (en) | Process for preparing eprosartan | |
| MXPA99007536A (en) | Process for preparing eprosartan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |