DK164478B - Anvendelse af 9alpha,11beta-dichlor-16alpha-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af betaendelsestilstande i retcum eller colon - Google Patents

Description

- i -

DK 164478 B

Opfindelsen angår anvendelsen af 9alpha,llbeta-dichlor-16 alpha-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-l,4--dien-3,20-dion (forbindelse A) til fremstilling af et farmaceutisk præparat til oral indgift og til behandling af 5 betændelsestilstande i rectum eller colon.

Forbindelse A er beskrevet som kemisk forbindelse i fransk patentskrift nr. 2.462.443. I dette patentskrift er der ligeledes for denne forbindelse nævnt en betændelseshæmmen-10 de virkning in loco. Det angives ligeledes i dette patent-skrift, at forbindelse A er uvirksom ad oral vej, og at adskillelsen mellem den betændelseshæmmende virkning in loco og aktiviteten ad generel vej, navnlig ad oral vej, gør forbindelsen særlig interessant til anvendelse i aerosol.

15 I angivne terapeutiske anvendelser i det nævnte franske patentskrift nr. 2.462.443 er således astma, ødem, dermatose, pruritis, forskellige former for eksem og solskoldning.

20 Det har nu vist sig, at forbindelsen A har en meget interessant virkning over for betændelsessygdomme i colon og rectum og navnlig i tilfælde af hemorragisk rectocolitis og Crohn's sygdom.

25 Den foreliggende opfindelse angår således anvendelse af forbindelsen A til fremstilling af et farmaceutisk præparat til peroral indgift, som er i stand til i kraft af dets indhold af tilsætningsstof at tillade virkningen af denne aktive bestanddel i colon eller rectum. Disse præparater 30 kan navnlig foreligge i følgende orale former: uoversukre- de eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulat, kapsler til henfald i tarmen.

Det ser ud til, at indgift ad oral vej tillader den aktive 35 bestanddel at passere størstedelen af fordøjelseskanalen uden omdannelse og således at nå colon eller rectum for på - 2 -

DK 164478 B

dette sted at udøve den ønskede virkning.

Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstof-5 fer såsom talkum, lactose, stivelse og derivater deraf, po-lyvinylpyrrolidon, silicagel, polyethylenglykoler, dicalci-umfosfat, tricalciumfosfat, polymere af acrylsyre, polymere af methacrylsyre og methacrylat, gelatine, magnesiumstea-rat, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af 10 animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, paraffinderivater, glykoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.

Den benyttede dosis varierer i afhængighed af den behandle-15 de patient og den pågældende lidelse. Den kan ligge mellem 1 og 100 mg pr. dag og specielt mellem 5 og 50 mg og navnlig mellem 20 og 50 mg pr. dag.

Eksempel 20

Man fremstiller gelatinekapsler efter følgende recept:

Forbindelse A .................................. 10 mg - Tilsætningsstof til dannelse af en kapsel på ... 120 mg 25

Forbindelse A .................................. 25 mg - Tilsætningsstof til dannelse af en kapsel på ... 150 mg

Det farmaceutiske præparat kan især foreligge i form af 30 tablet eller gelatinekapsel.

Især foreligger det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen i form af tabletter.

35 - 3 -

DK 164478 B

Farmakologisk undersøgelse af 9alpha,llbeta-dichlor--16alpha-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (forbindelse A)

Hanrotter af stammen Sprague-Dawley (200-250 g)sensibilise-5 res ved kutan påføring af en alkoholisk opløsning af dini-trochlorbenzen (DNCB) på 2,5%. Efter at man har udvalgt de dyr, som på den syvende dag udviser en positiv hypersensi-bilitetsreaktion, udfører man prøven som følger: 10 Man indgiver daglig i tre på hinanden følgende dage ad in-trarektal vej 2 ml 2,5%'s opløsning af DNCB i en blanding af acetone og vaselineolie. På samme tid indgiver man ad oral vej de forbindelser, som skal undersøges. » 15 Disse dyr aflives 24 timer efter den sidste behandling, og graden af alvorlighed af de ulcerøse læsioner vurderes.

Efter at man har vurderet de eventuelle systemiske virkninger af forbindelserne, fjerner man ligeledes thymus og binyrerne.

20 (Denne prøve er en modifikation af metoden ifølge A.A. Norris, Action of anti-colitic drugs on a guinea-pigmodel of immune colitis. Agents and Actions, 12_ 1/2, 239-242 (1982).) 25

Man får følgende resultater;

Dosis mg/kg Vægt af Vægt af forbin- % rotter thymus binyrer delse med ulcus i mg i mg 30

Kontrol 0 420 -24 40 -0,2 DNCB 72 349 ^44 45 -1,6 DNCB + forbindelse A 20 28 377 -24 42 ^0,2 DNCB + forbindelse A 50 14 345 -17 41 -1,5 35 DNCB + dexamethason 0,1 72 117 -6 30-1,7 DNCB + prednisolon 50 100 109 -11 31 -2,7

DK 164478 B

- 4 -

Konklusion

Disse resultater viser, at forbindelse A har klar aktivitet i denne model for immun rectocolitis uden systemisk effekt. Derimod viser dexamethason og prednisolon sig at være inak-5 tive mod ulcerøse læsioner fremkaldt af DNCB, men de har en systemisk aktivitet, således som nedgangen i vægten af thymus og binyrer viser.

10 15

Claims (3)

1. Anvendelse af 9alpha,llbeta-dichlor-16alpha-methyl-21--oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion 5 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til oral indgift og til behandling af beteendel sestil stande i rectum eller colon.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 10 at præparatet fremstilles i form af tabletter eller gelatinekapsler .

3. Anvendelse ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at præparatet fremstilles i form af tabletter. 15 20