DK162890B

DK162890B - N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenylurinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt antitumorpraeparater indeholdende forbindelserne

Info

Publication number: DK162890B
Application number: DK271085A
Authority: DK
Inventors: Takahiro Haga; Nobutoshi Yamada; Hideo Sugi; Toru Koyanagi; Hiroshi Okada
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha
Priority date: 1984-06-15
Filing date: 1985-06-14
Publication date: 1991-12-23
Also published as: DK271085D0; SU1375131A3; NZ212208A; EP0164694B1; AU567221B2; EP0164694A2; KR860000268A; EP0164694A3; IL75482A0; DE3574588D1; US4677110A; DK162890C; GR851427B; DK271085A; CA1266472A; AU4346985A; KR920001471B1

Description

i

DK 162890 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-benzoyl-N'-pyrimidinyloxyphenylurinstofforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, samt antitumorpræparater indeholdende disse som aktive bestanddele.

5 N-benzoyl-N'-pyridinyloxyphenylurinstofforbindelser er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 4.321.388. Det er beskrevet, at disse forbindelser er nyttige som landbrugskemikalier og farmaceutiske medikamenter (antitumormedikamenter). Det er yderligere blevet 10 beskrevet i den ikke-undersøgte japanske patentpublikation nr. 109721/1982, at N-benzoyl-Ν'-pyridinyl(eller pyrimidinyl)oxyphenyl-urinstofforbindelser er nyttige som antitumormedikamenter.

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte N-benzoyl-N'-pyrimidinyl-15 oxyphenylurinstofforbindelser, hvori benzoylgruppen har et halogen-atom eller en nitrogruppe i 2-positionen, phenylgruppen har en tri-fluormethylgruppe i 3-positionen, og pyrimidinylgruppen har et hydrogenatom eller et halogenatom i 5-positionen, har høj antitumoraktivitet.

20

Opfinderne til den foreliggende opfindelse har udført omfattende forskning i udbytning af substituenterne i N-benzoyl-N'-pyrimidinyl-oxyphenylurinstofforbi ndel ser. Forbindelserne af denne type er almindeligvis dårligt opløselige i både vand og organiske solventer, 25 og absorberes i overensstemmelse hermed dårligt af tarmen. De udviser derfor undertiden, afhængigt af måden, hvorpå stoffet administreres, næsten ingen antitumoraktivitet, og der er derfor en begrænsning af den intraperitoneale indgivelse af sådanne medikamenter til helbredelsesformål. Derimod har det vist sig, at forbin-30 delserne ifølge den foreliggende opfindelse, nemlig de ovennævnte hidtil ukendte forbindelser med høj antitumoraktivitet, er praktisk anvendelige til behandling af tumorer eller cancer og udviser udmærket antitumoraktivitet ved en simpel indgivelse og i en simpel administrationsformulering uden at medføre bivirkninger. Den fore-35 liggende opfindelse er baseret på disse opdagelser.

Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte N-benzoyl-N'-pyrimidinyloxyphenylurinstofforbindelser med formlen: 5

DK 162890 B

2 ^oVcONHCONH-^O^-O-^Oyz (I) X cf3 n hvor X betegner et halogenatom eller en nitrogruppe, og Z betegner et hydrogenatom eller et halogenatom.

Den foreliggende opfindelse angår også et antitumorpræparat, som er 10 ejendommeligt ved, at det indeholder en sådan forbindelse som den aktive bestanddel sammen med et farmaceutisk acceptabelt adjuvans.

Opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 15 forbindelse med formlen: (o)-coh (II) .

X

20 omsættes med en forbindelse med formlen:

R2-{o^-o-(fo^-z (HD

25 cf3 N

hvor X og Z betegner det samme som angivet ovenfor, og den ene af Rj og R2 betegner en aminogruppe og den anden en isocyanatgruppe.

30 Den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet i detaljer i forbindelse med foretrukne udførelsesformer.

I ovenstående formel I er X et halogenatom eller en nitrogruppe.

Mere fortrinsvis er X en nitrogruppe. Ligeledes foretrækkes det, at 35 Z er et halogenatom. Som halogenatom for X's og Z's vedkommende i formlen I kan nævnes et chloratom, et bromatom, et iodatom osv.

N-Benzoyl-N'-pyrimidinyloxyphenylurinstofforbindelserne i ovenstående formel I kan fremstilles f.eks. som følger: 3

DK 162890 B

[A] ON CO + H2N-^oV O-^0^)-2 5 x Mcf3 i nærværel se af et ,—^ >—. » solvent_> i O V-conhconh-/ O Vo-( oVz 0-120°C '"x V_CF3 N (i) 0,1 - 24 timer 10 I ovenstående formel er X og Z defineret som ovenfor.

Til anvendelse som solvent ved ovenstående reaktion kan nævnes benzen, toluen, xylen, pyridin, dioxan, dimethyl sul foxid osv.

15 [B] <0^onh2 + ocn^Vo7o^ x X5F3 * 20 i nærværelse af et SOlVent > /oy^oNHCoNH-ZoVo-^oVz 50°C - tilbagesval ings- -—C ' ^.F n temperatur 0,1-24 timer 3 I formlen er X og Z defineret som ovenfor.

Til anvendelse som solvent ved ovenstående reaktion kan nævnes toluen, xylen, monochlorbenzen, ethyl acetat, dioxan osv.

^ Anil inforbindelsen og phenyl isocyanatforbindel sen, der anvendes som udgangsmaterialer i ovenstående reaktioner, kan fremstilles f.eks. som følger: 35

DK 162890 B

4 [C]

/—. N i nærværelse af et _ N

(oYOH + HaloVz alkalisk...s_tof oq et solvent> ζθ\-ο-{oYz 5 CF, N 70-150°C CF, “ 3 0,5-10 timer hvor Hal betegner et halogenatom, og Z betegner det samme som defineret ovenfor.

10

Til anvendelse som alkalisk stof kan nævnes natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat etc. Som solvent kan nævnes et aprot polært solvent, såsom dimethyl sulfoxid, dimethyl -formamid eller hexamethylphosphoramid, en keton såsom acetone, 15 methyl ethyl keton eller methyl isobutylketon etc.

.—. n-n kone. svovl syre - CF3 0,1-2 timer CF3 ' 20 N _ reduceret jern N02-<oVo-<oVz iseddikesyre > NH _(ον07ο\ 2 '-C N V 80°C - tilbage- '-i N-7 v*2 Cr2 svalingstemperatur 25 0,1 - 0,5 timer hvor Z betegner det samme som defineret ovenfor [D] 30 h2n-/oVo + coci2

CF3 N

I nærværelse af eualvgnt-> OCn-{oWo)-t

35 50 - 150°C ctj N

0,1 - 24 timer hvor Z er det samme som defineret ovenfor.

DK 162890 B

5

Som anvendt solvent kan nævnes et solvent, der er inert over for fosgen, såsom toluen, xylen, monochlorbenzen, ethyl acetat, dioxan etc.

5 Specifikke eksempler på syntese af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet.

Svnteseeksempel 1 10 Syntese af N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-tri- fluormethylphenyl]uri nstof, (forbindelse nr. 1).

(1) 50 ml Af en dimethyl sulfoxidopløsning indeholdende 4,18 g 5-brom-2-chlorpyrimidin, 3,5 g 2-trifluormethylphenol og 5,96 g 15 kaliumcarbonat blev påfyldt en kolbe og omrørt ved 120°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i vand og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetaten blev derpå afdestilieret, og resten blev oprenset ved sil icagelsøjlekromatografi, hvorved der blev 20 opnået 5,03 g 5-brom-2-(2-trifluormethylphenoxy)pyrimidin med et refraktionsindex på (n^0’^) på 1,5417.

(2) 5,0 g Af det i ovenstående trin (1) opnåede substituerede pyrimidin blev påfyldt en kolbe og opløst i 25 ml koncentreret 25 svovlsyre. En opløsningsblanding af 1,2 ml 60% salpetersyre og 3 ml koncentreret svovlsyre blev tilsat efterhånden og dråbevis ved stuetemperatur over et tidsrum på 30 minutter, og blandingen blev omsat ved stuetemperatur i 20 minutter. Efter fuldendelse af reaktionen blev reaktionsblandingen udhsldt i isvand og ekstraheret med ethyl- 30 acetat. Ekstraktet blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetaten blev derpå afdestilieret til opnåelse af 4,8 g 5-brom-2-(2-trifluormetyl-4-nitrophenoxy)pyrimidin med et V? 7 refraktionsindex på (n^ ’ ) på 1,5719.

35 (3) En opløsning opnået ved at opløse 4,8 g af det i ovenstående trin (2) opnåede substituerede pyrimidin i 40 ml iseddikesyre blev påfyldt en kolbe og opvarmet til 100°C. 3,69 g Reduceret jern blev derpå gradvis tilsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 minutter og derpå afkølet til stuetemperatur.

6

DK 162890B

Acetone blev derpå tilsat reaktionsblandingen, og reaktionsblandingen blev filtreret. Acetonen blev afdestilieret under reduceret tryk fra filtratet, og ethyl acetat blev tilsat resten. Blandingen blev vasket med vand, derpå med en natriumhydrogencarbonatopløsning 5 og yderligere med vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat.

Ethyl acetatet blev derpå afdestilieret, og resten blev oprenset ved sil icagelsøjlekromatografi, hvorved der blev opnået 3,42 g 4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-trifluormethylanilin med et smeltepunkt på fra 140 til 145°C.

10 (4) En opløsning opnået ved at opløse 1,0 g af det i ovenstående trin (3) substituerede anilin i 10 ml dioxan blev påfyldt en kolbe, hvorpå der blev tilsat en opløsning opnået ved at opløse 0,89 g 2-nitrobenzoylisocyanat i 10 ml dioxan. Blandingen blev omsat ved 15 stuetemperatur i 5 timer. Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i varmt vand, og præcipitatet blev filtreret. De herved opnåede krystaller blev suspenderet i ethyl acetat og efter en tilsætning af n-hexan filtreret, vasket med methanol og tørret til opnåelse af 0,82 g af den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 20 fra 196 til 197°C.

Svnteseeksempel 2:

Syntese af N-(2-nitrobenzoyl)-Ν'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-25 3-trifluormethylphenyl]urinstof (forbindelse nr. 2).

(1) 50 ml Af en dimethyl sul foxidopløsning med 5,0 g 2,5-dichlor-pyrimidin, 6,6 g 2-trifluormethylphenol og 9,4 g kaliumcarbonat blev påhældt en kolbe og omrørt ved 100°C i 2 timer. Reaktionsblandingen 30 blev derpå udhældt i isvand og ekstraheret med ethyl acetat. Eks-traktet blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat.

Ethyl acetatet blev derpå afdestilieret, og resten blev oprenset ved silicagelsøjlekromatografi, hvorved der blev opnået 7,7 g 5-chlor- 2-(2-tri f1uormethylphenoxy)pyri mi din.

35 (2) 7,7 g Af det i ovenstående trin (1) opnåede substituerede pyrimidin blev påfyldt en kolbe og opløst i 45 ml koncentreret svovlsyre. En opløsning indeholdende 2,1 ml 60% salpetersyre og 10 ml koncentreret svovlsyre blev derpå tilsat efterhånden og dråbevis

DK 162890 B

7 ved stuetemperatur over et tidsrum på 30 minutter, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter. Efter fuldendelse af reaktionen blev reaktionsblandingen udhældt i isvand og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med vand og 5 tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetaten blev derpå af- destilleret, og resten blev oprenset ved sil icagelsøjlekromatografi, hvorved der blev opnået 8,4 g 5-chlor-2-(2-trifluormethyl-4-nitro-phenoxy)pyrimidin.

10 (3) En opløsning opnået ved at opløse 8,4 g af det i ovenstående trin (2) opnåede substituerede pyrimidin i 70 ml iseddikesyre blev påhældt en kolbe og opvarmet til 100°C. Derpå blev der gradvis tilsat 7,4 g reduceret jern, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev derefter 15 afkølet til stuetemperatur og udhældt i vand og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstraktopløsningen blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Methylenchloriden blev derpå afdestil-leret, og resten blev oprenset ved si licagelsøjlekromatografi, hvorved der blev opnået 6,0 g 4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-tri-20 fluormethylanilin med et smeltepunkt på fra 154 til 155,5°C.

(4) En opløsning opnået ved at opløse 2,0 g af det i ovenstående trin (3) opnåede substituerede anilin i 15 ml dioxan blev påhældt en kolbe, og en opløsning opnået ved at opløse 1,62 g 2-nitrobenzoyl-25 isocyanat i 10 ml dioxan blev derpå tilsat. Blandingen blev derpå omsat ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i varmt vand, og præcipitatet blev udfiltreret. De herved opnåede krystaller blev suspenderet i ethyl acetat og efter tilsætning af n-hexan underkastet filtrering og tørring til 30 opnåelse af 0,8 g af det ønskede produkt med et smeltepunkt på fra 201 til 205°C.

Andre forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse anføres nedenfor: 35

Forbindelse nr. 3: N-(2-nitrobenzoyl)-N,-[4-(5-iod-2-pyrimidinyloxy)-3-trifluorme-thylphenyl]urinstof, smeltepunkt 211-214°C.

8

DK 162890B

Intermediær forbindelse til forbindelse nr. 3: 4-(5-iod-2-pyrimidinyloxy)-3-trifluormethylanilin, smeltepunkt 115-117°C.

5

Forbindelse nr. 4: N-(2-chlorbenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-trifluor-methylphenyl]urinstof, smeltepunkt 199-200°C.

10

Forbindelse nr. 5: N-(2-brombenzoyl)-Ν'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-trifl uor-methylphenyl]uri nstof, smeltepunkt 185-186°C.

15

Forbindelse nr. 6: N-(2-nitrobenzoyl)-Ν' -[4-(2-pyrimidinyloxy)-3-trifluormethyl -phenyl]uri nstof, smeltepunkt 235-236°C.

20

Antitumoraktiviteten, den akutte toxicitet, dosis og administrationsmåde for N-benzoyl -Ν' -pyrimidinyloxyphenyl uri nstof forbi ndel -serne ifølge den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet.

25 (1) Anti tumorakti vi teter.

Afprøvningseksempel 1 (intraperitoneal-intraperitoneal).

BOF^-mus blev intraperitonealt inokuleret med p-388-leukæmiceller i

C

30 en mængde på 1 x 10 celler/mus. Et prøvemedikament blev indgivet intraperitonealt to gange, dvs. 1 dag og 4 dage efter inokulationen.

Musene blev observeret i 30 dage til bestemmelse af, om de overlevede eller døde. Forholdet (%) mellem gennemsnitlig overlevelsestid af prøve- og kontroldyr blev opnået ud fra antallet af 35 overlevelsesdage af musene i kontrolgruppen, der var blevet indgivet en fysiologisk saltopløsning, og som blev sat til 100. Resultaterne er vist i tabel 1. Sammenligningsmedikamenterne var dispersioner opnået ved tilsætning af små mængder surfaktanter (f.eks. Tween-80) til sammenligningsforbindelserne. Medikamenterne ifølge den fore-

DK 162890 B

9 liggende opfindelse var fremstillet i overensstemmelse med det efterfølgende formuleringseksempel 4.

5 TABEL 1

Dosis (aktiv ingrediens T/C (%)

Forbindelse nr. _ma/ka/daal_ af MST1 1 3,125 153 10 2 3,125 160 4 6,25 250 5 12,5 150

Sammenligningsfor- 25 230 15 bindelse nr. 1 12,5 171

Sammenligningsforbindelse nr. 2 200 183,9

Sammen!igningsfor- ^ bindel se nr. 3 100 236,8

Sammenligningsfor- bindelse nr. 4 100 165

Note: MST1 Forholdet mellem gennemsnitlig overlevelsestid af Z5 prøve- og kontroldyr.

Sammenligningsforbindelserne nr. 1 til 4 er beskrevet i beskrivelsen til den ikke-prøvede japanske patentpublikation nr. 109721/1982, og deres kemiske navne er som følger:

Sammenligningsforbindelse nr. 1: N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[3-chlor-4-(5-iod-2-pyrimidinyloxy)phe-nyl]-urinstof.

Sammenligningsforbindelse nr. 2: N-(2-chlorbenzoyl)-N'-[3-chlor-4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)phe- nyl]-urinstof.

DK 162890 B

10

Sammenligningsforbindel se nr. 3: N- (2-chlorbenzoyl) -Ν' - [3-chl or-4- (5-iod-2-pyrimidinyl oxyjphenyl ] -urinstof.

5

Sammenligningsforbindelse nr. 4: N-(2-brombenzoyl)-Ν'-[3-chl or-4-(5-iod-2-pyrimidinyl oxy)phenyl]-urinstof.

10

Prøveeksempel 2 (intraperitoneal-oral) BDF,-mus blev intraperitonealt inokuleret med p-388-leukæmiceller i

·* C

en mængde på 1 x 10 celler/mus. Et prøvemedikament blev indgivet 15 oralt to gange, nemlig 1 dag og 4 dage efter inokulationen. Musene blev observeret i 30 dage til bestemmelse af, om de overlevede eller døde, og forholdet mellem overlevelsestid af prøve- og kontroldyr blev opnået ud fra antallet af overlevelsesdage for mus i kontrolgruppen, der var blevet indgivet en fysiologisk saltopløsning, og 20 hvis antal overlevelsesdage blev sat til 100. Resultaterne er vist i tabel 2. Prøvemedikamenterne og sammenligningsmedikamenterne blev formuleret i overensstemmelse med det senere omtalte formuleringseksempel 4.

TABEL 2 25 Dosis (aktiv ingrediens T/C (%)

Forbindelse nr. _ma/ka/daql_ af MST1 1 6,25 186 2 6,25 167 4 200 178 30 5 400 201 6 400 174

Sammenligningsfor- 1600 186 bindel se nr. 1 800 143 „ 400 116 35

Noter.MSTl har samme betydning som angivet ovenfor. Sammenligningsforbindelse nr. 1 er den samme som nævnt ovenfor.

DK 162890 B

11

Som det fremgår af sammenligningstallene i afprøvningseksempel 2, har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse bemærkelsesværdigt høje antitumoraktiviteter sammenlignet med sammenlignings-forbindel sen. Årsagen forstås ikke fuldstændigt, men det antages, at 5 der som følge af forskelle i absorption af medikamenterne fra tarmen, medikamentkoncentrationerne i blodet og overførselsegenskaben af medikamenterne til "mål"-delene kan være betydelig forskel i medikamenternes ankomst til de syge dele, hvorved der tilvejebringes en betydelig forskel i antitumoraktiviteterne.

10 (2) Akut toksicitet: ddY-Mus (10 dyr) blev oralt indgivet et medikament indeholdende forbindelse nr. 1 eller nr. 2 ifølge den foreliggende opfindelse 15 formuleret i overensstemmelse med formuleringseksempel 4 i en mængde af forbindelsen på 12,5 mg/kg, ved hvilken der ikke døde nogen mus.

Det viste sig således, at de akutte toksicitetsværdier (LD50) af forbindelserne nr. 1 og nr. 2 var mindst 12,5 mg/kg.

20 Ved en lignende undersøgelse udført ved intraperitoneal indgivelse af en suspension opnået ved tilsætning af en lille mængde surfaktant (Tween-80) til forbindelse nr. 3 ifølge opfindelsen til de samme mus blev der fundet LD50-værdier på fra 50 til 100 mg/kg.

25 (3) Dosismænader oa indoivel sesmåder.

Hvad angår indgivelsesmåder i tilfældet med dyr, indgives forbindelserne ifølge opfindelsen som injektioner, såsom intraperitoneal injektion, intravenøs injektion, lokal injektion og lignende, eller 30 som orale medikamenter. Når der er tale om mennesker indgives forbindelserne som injektioner, såsom intravaskulær (intravenøs eller intraarterial) injektion, lokal injektion og lignende, eller som orale medikamenter, suppositorier eller lignende. Hvad angår dosis, indgives forbindelserne kontinuerligt eller med mellemrum i 35 en mængde, ved hvilken den totale dosis ikke overstiger et bestemt niveau under hensyntagen til resultaterne fra dyreeksperimenterne og andre forhold. Dosis kan dog selvfølgelig varieres passende i afhængighed af indgivelsesmåden og omstændighederne hos en patient eller et dyr, som behandles (f.eks. alder, legemsvægt, køn, følsom-

DK 162890 B

12 hed, føde og lignende), indgivelsesintervallet, medikamenter, der anvendes i forbindelse med forbindelserne og sygdomstilstanden. En optimal dosis og antallet af indgivelser under bestemte betingelser bør fastlægges af medicinske specialister. Antitumorpræparatet 5 ifølge opfindelsen fremstilles på samme måde som konventionelle medikamenter. For eksempel fremstilles de ud fra en aktiv ingrediens og forskellige farmakologisk acceptable adjuvans'er, såsom inaktiv fortynder og lignende. Oral og intravenøs indgivelse af disse antitumorpræparater er bedst egnede. Indholdet af den aktive in-10 grediens i antitumorpræparaterne ifølge opfindelsen kan variere i afhængighed af forskellige forhold og kan ikke bestemmes entydigt.

Det er tilstrækkeligt, at den aktive ingrediens er indeholdt på samme måde, som det er tilfældet for konventionelle antitumorpræparater.

15

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er tungt opløselige i både vand og organiske solventer. De formuleres derfor fortrinsvis i en vandig suspension, som yderligere kan indeholde phospholipider. Som fremgangsmåde til fremstilling af en vandig 20 suspension uden phospholipider kan nævnes en fremgangsmåde, hvor den aktive forbindelse forinden pulveriseres til et fint pulver, hvorpå det fine pulver af den aktive forbindelse sættes til en vandig opløsning indeholdende en surfaktant og om nødvendigt et skumdæmpningsmiddel, og blandingen pulveriseres i et vådt system, indtil 80% 25 af partiklerne har en partikelstørrelse, der ikke er større end 5 /im, fortrinsvis ikke større end 2 øm, og et fortykkelsesmiddel tilsættes. Som specifikke eksempler på surfaktanten kan der nævnes en ikke-ionisk phosphorsyreester, en polyoxyethylen-hærdet castor-olie, en polyoxyethylensorbitanfedtsyreester, en sukkerester, en 30 polyoxyethylenpolyoxypropylenblokpolymer etc. Som specifikke eksempler på skumdæmpningsmiddel kan der nævnes dimethylpolysiloxan, methyl phenyl siloxan, en sorbitanfedtsyreester, en polyoxyethylen-polyoxypropylencetylether, silicone, etc. Som specifikke eksempler på fortykkelsesmidlet kan der nævnes guargummi, algininsyre, gummi-35 arabikum, pectin, stivelse, xanthangummi, gelatine, etc. Som fremgangsmåde til fremstilling af en vandig suspension indeholdende et phospholipid kan der på den anden side nævnes en fremgangsmåde, ved hvilken et phospholipid, såsom sojabønnephospholipid eller ægge-blommephospholipid, anvendes i stedet for surfaktanten ved oven-

DK 162890 B

13 nævnte fremgangsmåde og en antioxidant såsom α-tocopherol i stedet for fortykkelsesmidlet.

Yderligere kan disse forbindelser formuleres i tabletter, kapsler, 5 tarmmidler, grannula, pulvere, injektionsopløsninger eller sup positorier ved sædvanlige formulationsfremgangsmåder.

Eksempler på formulation af antitumormedikamenterne ifølge den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet.

10

Formulerinaseksemoel 1 70 mg Ikke-krystallinsk pulver af ovenstående forbindelse nr. 1 blev grundigt blandet med 30 mg lactose, og 100 mg af blandingen blev 15 fyldt i en kapsel til opnåelse af et kapsel medikament til oral indgivelse.

Formulerinaseksemoel 2 20 85 Vægtenheder af et ikke-krystallinsk pulver af ovennævnte forbin delse nr. 3 blev blandet ensartet med 1 vægtenhed glucose, 10 vægtenheder majsstivelse og 1,5 vægtenheder af en 5% stivelsespasta, og blandingen blev grannuleret ved en våd-fremgangsmåde. Derpå blev 1 vægtenhed magnesiumstearat tilsat. Blandingen blev tableteret til 25 opnåelse af tabletter til oral indgivelse.

Formulerinaseksemoel 3 5 g Af ovenstående forbindelse nr. 1 blev opløst i 5 ml dimethyl-30 acetamid, og 25 ml kokosnøddeolie, 7 g Pegnol HC-17 (fremstillet af Toho Kagaku K.K.) og 6 g H0-10M (fremstillet af Toho Kagaku K.K.) blev tilsat til opnåelse af en emulsion. Samme mængde steriliseret, destilleret vand blev tilsat denne emulsion, og blandingen blev underkastet ultralydbehandling i fra 20 til 30 sekunder til opnåelse 35 af en olieagtig suspension.

DK 162890 B

14

Formulerinaseksempel 4

Forbindelse nr. 1 ifølge den foreliggende opfindelse blev forudgående pulveriseret ved hjælp af et centrifugal pul veri seringsappa-5 rat. 5 Vægtenheder polyoxyethylen-(60)-hærdet castorolie, 0,2 vægtenheder silicone og 0,3 vægtenheder polyoxyethylen-polyoxypropylen-blokpolymer blev sat til 79,5 vægtenheder fysiologisk saltvand til opnåelse af en vandig opløsning, til hvilken der blev tilsat 10 vægtenheder af ovenstående pulveriserede forbindelse nr. 1 ifølge 10 den foreliggende opfindelse. Blandingen blev pulveriseret i et vådt system ved hjælp af en sandmølle ved anvendelse af glassmåkugler (80% af partiklerne havde en partikelstørrelse på ikke over 2 fim).

Derpå blev 5 vægtenheder xanthangummi (2% opløsning) tilsat til opnåelse af en vandig suspension.

15

Formulerinaseksempel 5.

40 Vægtenheder af forbindelse nr. 2 ifølge den foreliggende opfindelse, som var pulveriseret ved hjælp af et centrifugal pulverise-20 ringsapparat, blev sat til en vandig opløsning, der var opnået ved at opløse 1,5 vægtenheder oxyethyleret polyallylphenolphosphat og 0,2 vægtenheder silicone i 53,3 vægtenheder fysiologisk saltvand, og blandingen blev pulveriseret i et vådt system i sandmøllen ved anvendelse af glassmåkugler (90% af partiklerne havde en parti kel -25 størrelse på ikke over 2 μπι). 5 Vægtenheder xanthangummi (2% opløsning) blev derpå tilsat til opnåelse af en vandig suspension.

Formulerinaseksempel 6.

30 Forbindelsen nr. 1 ifølge den foreliggende opfindelse blev forudgående pulveriseret ved hjælp af et centrifuga!-pulveriserings-apparat. 5 Vægtenheder af den pulveriserede forbindelse nr. 1 ifølge den foreliggende opfindelse blev sat til en vandig opløsning, som var opnået ved omrøring og dispergering af 2 vægtenheder æggebiomme-35 phospholipid, 0,001 vægtenheder α-tocopherol og 92,999 vægtenheder fysiologisk saltvand. Blandingen blev derpå pulveriseret i et vådt system i en sandmølle ved anvendelse af glassmåkugler (80% partiklerne havde en partikelstørrelse på ikke over 2 μπι) til opnåelse af en vandig suspension.

Claims

1. Benzoyl-N'-pyrimidinyloxyphenylurinstofforbindelse, kendetegnet ved, at den har formlen 5 ^oVonhconh-^O^-o-^O^-z (i, x cf3 n 10 hvor X betegner et halogenatom eller en nitrogruppe, og Z betegner et hydrogenatom eller et halogenatom.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner en nitrogruppe, og Z betegner et halogenatom.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er N- (2-ni trobenzoyl) -N' - [4- (5-brom-2-pyrimidinyl oxy) -3-tri fl uor-methylphenyl]urinstof.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er N- (2-ni trobenzoyl) -Ν' - [4- (5-chlor-2-pyrimidinyl oxy) -3-trifl uor-methylphenyl]urinstof.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er

25 N-(2-ni trobenzoyl)-Ν'-[4-(5-iod-2-pyrimidinyl oxy)-3-tri fluor- methylphenyl]urinstof.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en N-benzoyl-N'-pyrimidinyl-oxyphenylurinstofforbindelse med formlen: 30 {oVc0NHC0NH-^O^-o-^o)-Z (I) cf3 N 35 hvor X betegner et halogenatom eller en nitrogruppe, og Z betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, kendetegnet ved, at DK 162890 B en forbindelse med formlen: ^0^-cor1 (II) x 5 omsættes med en forbindelse med formlen: (III) cf3 N hvor X og Z betegner det samme som angivet ovenfor, og den ene af Rj 15 og Rg betegner en aminogruppe og den anden en isocyanatgruppe.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at Rj betegner en isocyanatgruppe, og Rg betegner en aminogruppe.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i tilstedeværelse af et solvent.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en temperatur på fra 0 til 120°C. 25

10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at Rj betegner en aminogruppe, og Rg betegner en isocyanatgruppe.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at 30 omsætningen udføres i nærværelse af et solvent.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en temperatur på fra 50°C til tilbagesvalingstemperatur. 35

13. Antitumorpræparat, kendetegnet ved, at det indeholder en N-benzoyl-Ν'-pyrimidinyloxyphenylurinstofforbindelse som defineret i krav 1 og et farmakologisk acceptabelt adjuvans.