DK161515B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af diethylammoniumsalt af o-(2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre - Google Patents

Description

DK 161515 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte diethylammoniumsalt af o- (2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre, og fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter o-(2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre med diethylamin.

Fra US-patentskrift nr. 3.558.690 kendes o-(2,6-dichloranilino) -phenyleddikesyre og salte deraf, f.eks. natrium-10 saltet. Disse forbindelser anvendes eksempelvis som non-steroide antiinflammatorika ved behandlingen af betændelsestilstande. De tilsvarende præparater indgives hovedsageligt oralt, endvidere enteralt eller parenteralt, men der er dog ved disse indgiftsmåder bivirkninger først og 15 fremmest i det gastro-intestinale område, f.eks. ulcus-dannelse i slimhinderne i mave-tarm-kanalen. Formålet med behandlingen af forskellige former for betændelsestilstande, især "bløddelsrheumatisme", er i udstrakt grad at undgå de med den systemiske terapi forbundne bivirkninger.

20 Hertil anvendes først og fremmest en topisk terapi, som, når den lykkes, sikrer transporten af det virksomme stof ind i området med betændelse. Ved behandling med perkutan applikation af de fra ovennævnte US-patentskrift kendte forbindelser lykkes det imidlertid kun i utilstrækkelig 25 grad at føre det virksomme stof i terapeutisk effektiv mængde gennem huden ind i det syge væv.

Det har vist sig, at diethylammoniumsaltet af o-(2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre udmærker sig ved overraskende gode perkutane penetrations- og resorptions-30 egenskaber i forhold til de kendte forbindelser. Specielt er det ved forsøg med mennesker ved hjælp af udskillelsen af o-(2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre i urinen dokumenteret, at diethylammoniumsaltet har en omtrentlig dobbelt så stor penetrationsevne som det tilsvarende 35 kendte natriumsalt af o-(2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre .

DK 161515B

2

Diethylammoniumsaltet af o-(2,6-dichloranilino)-phenyl-eddikesyre udviser udprægede ant iinf 1 ammator i ske og anal- ] getiske virkninger. Den antiinflammatoriske virkning kan 5 eksempelvis påvises ved den tydelige reduktion af rotte-poteopsvulmningen ved kaolin-poteødemtesten ifølge Helv.

Physiol. Acta 25, 156 (1967), ved hvilken f.eks. en gel indeholdende fra ca. 0,5 til ca. 5% af det virksomme stof masseres ind i forsøgsdyrets barberede ryghud, jf.

10 Arzneimittel-Forschung 27 (I), 1326, 1977. Desuden kan den antiinflammatoriske virkning med topisk applikation af det virksomme stof, f.eks. i form af en gel indeholdende fra ca. 0,5 til ca. 5% af det aktive stof, påvises ved hæmningen af abscesdannelse, som initieres ved subkutan 15 carragenin-injektion i rotter, jf. Arzneimittel-Forschung 27 (I), 1326, 1977.

Undersøgelser af diethylammoniumsaltet af o-(2,6-dichlor-anilino)-phenyleddikesyre under anvendelse af phenyl-p-benzoquinon-vridningstesten (Metodik: J. Pharmacol, exp.

20 Therap. 125, 237, 1959) i dosisområdet fra ca. 0,1 til ca.

120 mg p.o. indicerer en tydelig analgetisk virkning.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden omsætter man o-(2,6-dichloranilinb)-phenyleddikesyre med mindst den ækvimolære mængde diethylamin.

25 Omsætningen gennemføres fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde på fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i en lukket beholder og/eller i en 30 indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.

Som egnede opløsnings- og fortyndingsmidler kan eksempelvis anvendes vand, alkoholer, såsom lavalkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, ethere> såsom dilavalkylethere,

DK 161515B

3 f.eks. diethylether, samt cycliske ethere, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, ketoner, såsom dilavalkylketoner, f.eks. acetone, carboxylsyreestere, såsom lavalkancarb-5 oxylsyreestere, f.eks. ethylacetat, amider, såsom Ν,Ν-dilavalkylamider, f.eks. N,N-dimethylformamid, sulf-oxider, såsom dilavalkylsulfoxider, f.eks. dimethylsulf-oxid, eller blandinger deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter sådanne udfø-10 relsesformer, ved hvilke man fremstiller udgangsstofferne in situ, eller ved hvilke man fremstiller et udgangsmateriale under reaktionsbetingelserne fra et derivat og/eller anvender det i form af en isomerblanding eller en ren isomer.

15 o-(2,6-Dichloranilino)-phenyleddikesyre kan eksempelvis dannes under reaktionsbetingelserne ud fra tilsvarende estere, såsom lavalkylestere, ved hydrolyse i nærværelse af diethylamin.

Diethylammoniumsaltet af o-(2,6-dichloranilino)-phenyl-20 eddikesyre kan foreligge i form af et hydrat eller kan indeslutte andre opløsningsmidler, som anvendes til krystallisationen af saltet.

Topisk anvendelige farmaceutiske præparater indeholder diethylammoniumsaltet af o-(2,6-dichloranilino)-phenyl-25 eddikesyre sammen med et farmaceutisk anvendeligt tilsætnings- eller hjælpemateriale. Den daglige dosering af det virksomme stof afhænger af individets alder og individuelle tilstand samt af applikationsmåden.

Som topisk anvendelige farmaceutiske præparater anvendes i 30 første række cremer, salver og geler, endvidere pastaer, skum, tinkturer og opløsninger, som indeholder fra ca. 0,5 til ca. 5% af det virksomme stof.

4

DK 161515B

Cremer og lotioner er olie-i-vand-emulsioner, som indeholder mere end 50% vand. Som olieformige grundlag anvender man i første række fedtalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl-eller stearylalkohol, fedtsyrer, f.eks. palmitin- eller 5 stearinsyre, flydende til fast voks, f.eks. isopropylmyri** stat, uldvoks eller bivoks, og/eller carbonhydrider, f.eks. vaseline (petrolatum) eller paraffinolie. Som emulgatorer kan anvendes overfladeaktive stoffer med overvejende hydro- . j file egenskaber, såsom tilsvarende ikke-ionogene emulgator-10 er, f.eks. fedtsyreestere af polyalkoholer eller ethylen-oxidaddukter deraf, såsom polyglycerolfedtsyreestere eller polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere (Tweens), endvidere polyoxyethylenfedtalkoholethere eller -fedtsyreestere, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, såsom alkalimetalsalte af fedtalkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natri-umcetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man sædvanligvis anvender i nærværelse af fedtalkoholer, f.eks. cetylal-kohol eller stearylalkohol. Tilsætninger til vandfasen er bl.a. midler, som forhindrer udtørring af cremerne, f.eks.

20 polyalkoholer, såsom glycerol, sorbitol, propylenglycol og/eller polyethylenglycoler, endvidere konserveringsmiddel, duftstoffer osv.

Salver og lotioner er vand-i-olie-emulsioner, som indeholder op til 70%, fortrinsvis dog fra ca. 20 til ca. 50% vand el-25 ler vandig fase. Som fedtfase anvendes i første række carbonhydrider, f.eks. vaseline, paraffinolie og/eller hårde paraffiner,-der til forbedring af vandbindingsevnen indeholder fortrinsvis egnede hydroxyforbindelser, såsom fedtalko-holer eller estere, f.eks. cetylalkohol eller uldvoksalko-30 holer eller uldvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer, såsom sorbitanfedtsyreestere (Spans), f.eks. sor-bitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsætninger til vandfasen er bl.a. fugtighedsbevarende midler såsom polyalkoholer, f.eks. glycerol, propylenglycol, sorbitol og/eller 35 polyethylenglycol, samt konserveringsmidler, duftstoffer, osv.

DK 161515 B

5

Mikroemulsioner er isotrope systemer, hvis grundlag består af følgende fire komponenter: vand, en emulgator, såsom et tensid, f.eks. eumulgin, et lipid, såsom en upolær olie, f.eks. paraffinolie, og en alkohol med en lipofil gruppe, 5 f.eks. 2-octyldodecanol. Om ønsket kan mikroemulsionerne være tilsat andre tilsætningsmidler.

Fedtsalver er vandfri og indeholder som grundlag især car-bonhydrider, f.eks. paraffin, vaseline og/eller flydende paraffiner, endvidere naturlige eller partialsyntetiske 10 fedtstoffer, f.eks. kokosfedtsyretriglycerid, eller fortrinsvis hærdede olier, f.eks. hydrogeneret jordnødde- eller ricinusolie, endvidere fedtsyrepartialestere af glycerol, f.eks. glycerolmono- og -distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salverne nævnte fedtalkoholer, som forøger vand-15 optagelsesevnen, emulgatorer og/eller tilsætningsstoffer.

Ved gelerne skelner man mellem vandige, vandfri eller vandfattige geler, som består af kvældbare geldannende materialer. I første række anvendes transparente hydrogeler på basis af uorganiske eller organiske makromolekyler. Højmole-20 kylære uorganiske komponenter med geldannende egenskaber er overvejende vandholdige silicater, såsom aluminiumsilicater, f.eks. betonit, magnesium-aluminium-silicater, f.eks. veegum, eller kolloidt kiselsyre, f.eks. aerosil. Som højmolekylære organiske stoffer anvendes eksempelvis naturlige, halvsynte-25 tiske eller syntetiske makromolekyler. Naturlige og halvsyntetiske polymere er afledt af f.eks. polysaccharider med forskellige carbohydratbyggesten, såsom celluloser, stivelsesarter, tragant, arabisk gummi, agar-agar, gelatine, al-ginsyre og salte deraf, f.eks. natriumalginat, og deres de-30 rivater, såsom lavalkylcelluloser, f.eks. methyl- eller ethylcelluloser, carboxy- eller hydroxylavalkylcellulose, f.eks. carboxymethyl- eller hydroxyethylcelluloser. Byggestenene i syntetiske geldannende makromolekyler er eksempelvis tilsvarende substituerede, umættede aliphatiske forbin-35 delser, såsom vinylalkohol, vinylpyrrolidon, acryl- eller methacryl-syre. Som eksempler på sådanne polymere kan nævnes polyvi- 6

DK 161515B

nylalkohol-derivater, såsom polyviol, polyvinylpyrrolidiner, såsom kollidin, polyacrylater eller polymethacrylater, såsom Rohagit S eller Eudispert. Til gelerne kan sættes gængse tilsætningsstoffer såsom konserveringsmidler og duftstoffer.

5 Pastaer er cremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddele, såsom metaloxider, f.eks. titanoxid eller zinkoxid, endvidere talkum og/eller aluminiumsilicater, som bar til opgave at binde tilstedeværende fugtighed eller sekret.

10 Skum dispenseres f.eks.' fra trykbeholdere og er i aerosolform foreliggende flydende olie-i-vand-emulsioner, hvor der som drivmiddel anvendes halogenerede carbonhydrider, såsom chlorfluorlavalkaner, f.eks. dichlordifluormethan og di-chlortetrafluorethan. Som oliefase anvendes bl.a. carbon-15 hydrider, f.eks. paraffinolie, fedtalkoholer, f.eks. ætylalkohol, fedtsyreestere, f.eks. isopropylmyristat, og/eller andet voks. Som emulgatorer anvendes bl.a. blandinger af sådanne med overvejende hydrofile egenskaber såsom polyoxyethy-len-sorbitan-fedtsyrestere (Tweens), og sådanne med overve-20 jende lipofile egenskaber, såsom sorbitanfedtsyreestere (Spans). Dertil kommer, de.gængse tilsætningsstoffer såsom . konserveringsmidler osv.

Tinkturer og opløsninger er for det meste fremstillet på et ethanolisk grundlag, der eventuelt tilsættes vand og bl.a.

25 polyalkoholer, f.eks. glycerol, glycol og/eller polyethy-lenglycol som fugtighedsbevarende middel til nedsættelse af fordampningen samt stoffer, såsom fedtsyreestere med lavere polyethylenglycoler, dvs. i den vandige blanding opløselige, lipofile stoffer som erstatning for de fra huden med ethano-30 len fjernede fedtstoffer, og, om nødvendigt, andre hjælpe-og tilsætningsmidler.

Fremstillingen af de topisk anvendelige farmaceutiske præparater gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved op-35 løsning eller suspendering af det virksomme stof i grundlaget eller om nødvendigt i en del deraf. Ved indgivelse af det virksomme stof som opløsning opløses dette i regelen før 7

DK 161515 B

emulgeringen i en af de to faser, og ved forarbejdning som suspension blandes det virksomme stof efter emulgeringen med en del af grundlaget, hvorefter det blandes med resten af formuleringen.

5 Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Til en opløsning af 2 g 2-(2,6-dichloranilino)-phenyleddi-kesyre i 40 ml ether sættes 2 ml diethylamin. Opløsningen 10 opvarmes under tilbagesvaling i 10 minutter, hvorpå den afkøles og inddampes under formindsket tryk, hvorved diethyl-ammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat udkrystalliserer. De farveløse krystaller frafiltreres (smp. 110-115°C, sønderdeling) og tørres i højvakuum ved stuetemperatur.

_ o© 15 |PY^COO^m2(C2H5)2 “tir

Eksempel 2

En salve indeholdende 5% diethylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde:

Sammensætning 20 Propylenglycol 10-44%

Polyalkylenglycol, højmolekylær 10%

Paraffinolie, tyktflydende 12%

Vaseline, hvid 22%

Voks, mikrokrystallinsk 7% 25 Glycerol 0-34%

Paraben 0,2%

Aktivt stof 5% 8

DK 161515B

Det aktive stof opløses i en blanding af glycerol og pro-pylenglycol, og de andre komponenter sammensmeltes. Derpå emulgeres opløsningen af det aktive stof i fedtfasen. Efter koldrøring tilsættes, om ønsket, duftstof (0,1%).

5 På analog måde fremstilles en salve indeholdende 0,5 eller 2% virksomt stof.

Eksempel 3

En transparent hydrogel indeholdende 5% diethylammonium- -2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat fremstilles på føl- ' gende måde: S ammensætning

Aktivt stof 5%

Propylenglycol 10-20%

Isopropanol 20% 15 Hydroxypropyl-methylcellulose 2%

Vand ad 100%

Hydroxypropyl-methylcellulosen kvældes i vandet. Det aktive stof opløses i en blanding af isopropanol og propylenglycol.

Derpå blandes opløsningen af det aktive stof med det kvæl-20 dede cellulosederivat, og om ønsket tilsættes duftstoffer • (0,1%) .

På tilsvarende måde fremstilles en gel indeholdende 0,5 eller 2% aktivt stof.

Eksempel 4 25 En transparent hydrogel indeholdende 5% diethylammonium-2--(2,6-dichloranilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde:

Sammensætning

Aktivt stof 5% 30 Propylenglycol 20%

Isopropanol 20%

Acrylsyrepolymerisat 2%

Triethanolamin 3%

Vand ad 100%

DK 161515 B

9

Acrylsyrepolymerisatet og vand dispergeres og neutraliseres med triethanolamin. Det aktive stof opløses i en blanding af isopropanol og propylenglycol. Derpå blandes opløsningen af det aktive stof med gelen, idet man, om ønsket, 5 tilsætter duftstof (0,1%).

På tilsvarende måde fremstilles geler indeholdende 0,5 eller 2% aktivt stof.

Eksempel .5

Der fremstilles en transparent mikroemulsion indeholdende 10 5% diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat på følgende måde:

Sammensætning

Aktivt stof 5%

Cetylstearylalkohol 27% 15 Polyol-fedtsyreester 15%

Glycerol 4%

Vand ad 100%

Cetylstearylalkoholen og polyol-fedtsyreesteren opvarmes til 95°C, og det aktive stof opløses i blandingen. Dertil sæt-20 tes en til 95°C opvarmet blanding af vand og glycerol, og, om ønsket, konserveringsmiddel (0,2%). Den dannede mikroemulsion afkøles under omrøring og tilsættes eventuelt duftstof (0,1%).

På tilsvarende måde fremstilles transparente mikroemulsio-25 ner indeholdende 0,5 eller 2% aktivt stof.

Eksempel 6

En lotion indeholdende 5% diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino) -phenylacetat fremstilles på følgende måde:

Sammensætning 30 Aktivt stof 5%

Mono- og diglycerider af højere mættede fedtsyrer med kalium-stearat 8%

DK 161515 B

10

Polyoxyethylen-cetylstearylether 2%

Oliesyredecylester 5%

Propylenglycol 20%

Paraben 0,2% 5 Vand, demineraliseret ad 100%

Det aktive stof og parabenet opløses i vand og propylenglycol. Til opløsningen af det aktive stof sættes derpå polyoxyethylencetylstearyletheren. Oliesyredecylesteren og j glyceriderne af fedtsyrerne med kaliumstearat sammensmel- | 10 tes og emulgeres i vandfasen. Lotionen koldrøres og tilsættes eventuelt duftstoffer (0,1%).

Eksempel 7

En opløsning indeholdende 5% diethylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde: 15 Sammensætning

Aktivt stof 5%

Polyoxyethylen-sorbitan-fedtsyreester 10%

Ethanol 20%

Triglycerid, flydende 65% 20 Det aktive stof opløses i ethanol og polyoxyethylen-sor-bitan-fedtsyreesteren opløses i flydende triglycerid. De to opløsninger blandes. Om ønsket tilsættes yderligere duftstoffer (0,1%).

På tilsvarende måde fremstilles opløsninger indeholdende 25 0,5 og 2% aktivt stof.

Eksempel .8

En salve indeholdende 5% diethylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde:

Sammensætning 30 Aktivt stof 5%

Mono- og diglycerider af højere mættede fedtsyrer med kaliumstearat 17%

Oliesyredecylester 5%

Propylenglycol 20%

Vand, demineraliseret ad 100%

DK 161515 B

n

Det aktive stof opløses i propylenglycol og vand. Mono- og diglyceriderne af de højere mættede fedtsyrer med kalium-stearat sammensmeltes med oliesyredecylesteren. Derpå sættes vandfasen til fedtfasen, hvorpå der emulgeres, og, om 5 ønsket, tilsættes duftstoffer (0,1%).

På tilsvarende måde fremstilles en creme indeholdende 0,5 og 2% aktivt stof.

Eksempel .9

En salve indeholdende 5% diethylammonium-2-(2,6-dichlor-10 anilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde:

Sammensætning

Aktivt stof 5%

Propylenglycol 12%

Vaseline, hvid 28% 15 Voks, mikrokrystallinsk 2%

Sorbitan-fedtsyreester 25%

Vand, demineraliseret ad 100%

Det aktive stof opløses i propylenglycol og vand. Fedtbe-standdelene vaseline, voks samt sorbitan-fedtsyreester 20 sammensmeltes. Derpå emulgeres opløsningen af det aktive stof i fedtfasen, og, om ønsket, tilsættes der duftstoffer (0,1%).

På tilsvarende måde fremstilles en salve indeholdende 0,5 og 2% aktivt stof.

2.5 Eksempel 10

En lotion indeholdende 2% diethylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat fremstilles på følgende måde:

Sammensætning

Aktivt stof 2% 35 Polyalkylenglycol, højmolekylær 14%

Triglycerid, flydende 5%

Paraffinolie, tyktflydende 13%

Glycerol-sorbitan-fedtsyreester 10%

Vand, demineraliseret ad 100%

DK 161515 B

12

Det aktive stof opløses i polyalkylenglycol og vand. Tri-glycerid, paraffinolie og glycerol-sorbitan-fedtsyreester sammensmeltes. Derpå emulgeres vandfasen i fedtfasen. Om ønsket tilsættes duftstoffer (0,1%).

5 På tilsvarende måde fremstilles en lotion indeholdende 0,5% aktivt stof.

Claims (2)

1. Analogifremgangsraåde til fremstilling af diethyl-ammoniumsalt af o-(2,6-dichloranilino)-phenyleddikesyre, kendetegnet ved, at man omsætter o-(2,6-dichloranilino)- 5 phenyleddikesyre med diethylamin.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i et indifferent opløsningseller fortyndingsmiddel i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 100°C i en lukket beholder og/eller under en ni- 10 trogenatmosfære.