DK160489B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2,3-difluorpyridinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2,3-difluorpyridinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160489B DK160489B DK624184A DK624184A DK160489B DK 160489 B DK160489 B DK 160489B DK 624184 A DK624184 A DK 624184A DK 624184 A DK624184 A DK 624184A DK 160489 B DK160489 B DK 160489B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- pyridine
- compound
- reaction
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 160489 B
Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af 5-substitu-erede 2,3-dif1uorpyridinforbindelser under anvendelse af kaliumfluorid som fluoreringsmiddel.
5 Alkalimetalfluorider er velkendte midler til omdannelse af ringchlorerede pyridiner til de tilsvarende fluorpyridiner. Finger m.fl. (J.Org.Chem.28, 1666 (1963)) fandt således, at KF i dimethylsulfon ved 200°C gennem en vis tid omdannede 2-chlorpyridin til 2-fluorpyridin. På lignende måde gav 2,3,5-10 trichlor- og 2,3,5,6-tetrachlorpyridin 2-fluor- og 2,6-di-fluor-3,5-dichlorpyridinerne.
Det er ligeledes velkendt, at ombytning af chlor på pyridin med fluor under anvendelse af den nucleofile virkning af 15 fluorion meget stærkt begunstiger udskiftning af alpha- eller gamma-stillingerne i chlorpyridiner, idet et beta-chlor forbliver i det væsentlige indifferent. Foruden de ovennævnte tilfælde er det således blevet bemærket af Chambers m.fl.
(Proc.Chem.Soc.1964 (83)), at pentachlorpyridin f.eks. stærkt 20 begunstiger ombytning ved alpha- og gamma-stillingerne, når det opvarmes til ca. 200°C i et polært, aprot fortyndingsmiddel, og kun under ekstreme betingelser (vandfri KF, 400 -500°C, 24 timer) sker der ombytning af beta(3- og 5-)chloret.
Når som helst denne ombytning ved beta(3- og/eller 5-)stillin-25 gen er blevet iagttaget, har den endvidere son regel været begrænset til fuldt substituerede chlorpyridiner: Ovennævnte 2,3,5,6- tetrachlorpyridin (der har et hydrogen i 4-stilling) giver kun dekomponeringsprodukter under disse betingelser (Chambers, loc.cit.). I nært beslægtede substitutionsreaktioner har et 30 beta-chlorpyridin vist sig at være 10.000 - 100.000 gange mindre reaktionsdygtigt end alpha-chlor- eller gamma-chlor-pyridinet, og teoretiske forklaringer er fremkommet (Newkome & Paudler, "Contemporary Heterocyclic Chemistry", New York,
John Wiley (1982), side 262-263) .
35
DK 160489 B
2
Britisk patent nr. 1.039.987 beskriver fremstilling af 3,5-di-chlor-2,4,6-trifluorpyridin og 3-chlor-2,4,5,6-tetrafluorpy-ridin ved behandling af pentachlorpyridin med KF i N-methyl- 2-pyrrolidon som opløsningsmiddel. Pentachlorpyridin er kendt 5 for at være meget mere reaktionsdygtig i sådanne systemer end lavere chlorerede pyridiner, især med hensyn til erstatning af β-chiorsubstituenter med fluor (jf. Pyridine and its Derivatives, supplement Part 2 (bind 14 af The Chemistry of Heterocyclic Compounds) side 422 og 423). De trisubstituerede chlor-pyridinforbindelser, der anvendes ifølge opfindelsen ville ikke forventes at reagere på samme måde, dvs. ved fortrængning af β-chloret med fluor.
Europæisk patentansøgning nr. 63.872 beskriver, at det er 15 kendt at omsætte chlorpyridiner med KF i nærværelse eller fravær af et polært, aprot fortyndingsmiddel for at erstatte chlor med fluor. Denne reference beskriver på side 5, at når 2,3-dichlor-5-(trichlormethyl)pyridin får lov at reagere med KF, forbliver chloret i 3-stilling (beta-stilling) uforandret, 2Q medens alle de andre chloratomer erstattes med fluor. Det fremkomne produkt er 3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl)pyridin (I).
I modsætning til denne beskrivelse af en trisubstitueret halo-genpyridinforbindel se som udgangsforbindelsen beskriver eksem-25 pel 7, at forbindelsen 3,4,5-trichlor-2-(trichlormethyl)pyri-din, en tetrasubstitueret chlorpyridinforbindelse, omdannes til 3,4,5-trifluor-2-(trifluormethylJpyridin med kaliumfluorid i Ν,Ν-dimethylacetamid som opløsningsmiddel. Udbytte eller fysiske egenskaber angives imidlertid ikke.
30
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen
Z yA. F
35 iof i
N F
3
DK 160489 B
hvor Z er CF3, Cl eller Br, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen
5 Z /v X
O I
Y
10 hvor X er Cl eller Br, Y er Cl, Br, F eller I, og Z er CF3, Cl eller Br, i et medium indeholdende et egnet polært, aprot opløsningsmiddel under i hovedsagen vandfrie betingelser ved en effektiv temperatur på 50eC til det flydende mediums kogepunkt og ved et tryk fra 10 mm Hg til 10 atmosfærer bringes i 15 kontakt med en effektiv mængde kaliumfluorid, og at forbindelsen med formlen I fjernes ved destillation efterhånden som den dannes, og der eventuelt tilsættes yderligere forbindelse med formlen II, efterhånden som forbindelsen med formlen I fjernes.
20
Af særlig interesse for udførelsen af den foreliggende opfindelse er en fremgangsmåde til fremstilling af 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin ud fra 3-chlor-2-fluor-5-(trifluor- 25
CF3\/\/Cl CF3 \/N/F
ToT —> ToT
eller Cl) 30 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin er nyttig som et kemisk mellemprodukt til fremstilling af 2-(4-(3-fluor-5-(trifluormethyl )-pyridinyl )-2-oxy)phenoxypropionsyre og 1andbrugsmæssigt 35 acceptable derivater deraf, dvs. salte, estere og amider, der er kendte herbicide midler som beskrevet i EP 97.460.
4
DK 160489 B
Omdannelserne af 2,3,5-trichlorpyridin og 2,3,5-tribrompyridin til henholdsvis 2,3-difluor-5-chlorpyridin og 2,3-difluor-5-brompyridin har også interesse. Sidstnævnte to forbindelser er nyttige som kemiske mellemprodukter til fremstilling af 2—(4— 5 (5-chlor- (eller brom-)-3-fluor)pyridinyl-2-oxy)phenoxypropi-onsyre og landbrugsmæssigt acceptable derivater deraf, f.eks. salte, estere og amider, som er kendte herbicide midler som beskrevet i EPO patentansøgning nr. 83.556: 10
Cl ^ Cl Cl .cl Cl v__ .F
ΎοΓ -^ToT — ΎδΤ^ ^N^^cl ^S'N//Ssf 15 og
Br's^\/F
ΥοΎ ΥοΎ -♦ToT
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver udgangsmaterialet 25 ofte med fordel tilsat med i det væsentlige hastigheden for fjernelse af produktet, difluorpyridin, således at man hjælper til at formindske kontakten af både udgangsmaterialet og slutproduktet med reaktionsmediet, hvori de er tilbøjelige til at dekomponere.
30
Kaliumfluorid er det f1uoreringsmiddel, der anvendes i den foreliggende reaktion, og det er en industrielt tilgængelig forbindelse. I hovedsagen vandfri og findelt KF foretrækkes. Amorfe eller sprøjtetørrede former foretrækkes især. I hoved-35 sagen vandfri KF kan fremstilles, f.eks. ved tørring i vakuum ved 140° - 250°C i flere timer.
DK 160489 B
5
Polære, aprote opløsningsmidler anvendes som reaktionsmedium ved den foreliggende fremgangsmåde. Egnede polære, aprote opløsningsmidler indbefatter dimethylsulfoxid (DMSO), dime-thylformamid (DMF), dimethylacetamid, diethylacetamid, methyl-5 isobutylketon, hexamethylphosphorsyretriamid, tetramethylur i n-stof, sulfolan (tetramethylensulfon) og N-methy1 pyrrolidi non (NMP). Foretrukne fortyndingsmidler er NMP, DMSO og sulfolan.
Eventuelt kan reaktionen udføres i nærværelse af 10 (a) et syreneutraliserende middel, såsom et alkalimetalcarbo-nat og/eller (b) en faseoverføringskatalysator.
15
Den foreliggende reaktion udføres under i det væsentlige vandfrie betingelser ved forhøjede temperaturer, fra 50°C op til opløsningsmidlets kogepunkt. Foretrukne temperatur interval ler er fra 150°c op til kogepunktet af opløsningsmidlet.
20
Tryk fra 10 mm Hg til 10 atm. kan anvendes, idet fore trukne tryk er 50 mm Hg til 1 atm.
Et fraktioneret destillationssystem, der har 1 - 100 teoretiske 25 plader, anvendes bekvemt til at adskille produktet fra udgangsmaterialet. Et foretrukket system har 5-20 teoretiske plader.
Den optimale kombination af temperatur og tryk er faktisk en funktion af det særlige system, der undersøges, og kan bestem-30 mes ved rutineforsøg. I almindelighed vælges trykket således, at det giver bekvem adskillelse af det ønskede produkt fra udgangsmaterialet gennem systemet til fraktioneret destillation, samtidig med at det muliggør en reaktionstemperatur (temperatur af destillationsretorten), der er høj nok til at opretholde en 35 tilfredsstillende reaktionshastighed. Eksperimentel bestemmel- 6
DK 160489B
se af reaktionshastigheden kan bekvemt bedømmes ved at iagttage faldet i den iagttagne tilbagesvalingstemperatur i destillationskolonnen fra udgangsmaterialets temperatur til produktets temperatur.
5 Når f.eks. 2r3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin fremstilles af 3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl)pyridin under anvendelse af NMP opløsningsmiddel, anvendes optimalt et tryk på 1 atm. og reaktionstemperaturer på 190-205°C.
10 I hovedsagen vandfrie reaktionsbetingelser anvendes. Disse kan opnås ved at anvende standard-tørreteknik. For eksempel kan en typisk laboratoriereaktor af glas tørres ved at destillere det polære, aprote opløsningsmiddel under vakuum før til-15 sætning af reaktionsdeltagerne. Eventuelt kan en lille mængde (5 - 10 vægt% af det polære, aprote opløsningsmiddel) af et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom en aromatisk hydrocarbon (toluen, xylen etc.), sættes til det polære, aprote opløsningsmiddel for at hjælpe til fjernelsen af vand ved azeotropisk 2 0 destillation. Resterende vand i reaktorsystemet fjernes også ofte ved azeotropisk destillation med produktet eller udgangsmaterialet .
Mængden af polært, aprot opløsningsmiddel er ikke af afgørende 25 betydning, men det er fordelagtigt at anvende tilstrækkelig meget opløsningsmiddel til at holde udgangsmaterialet i opløsning ved reaktionstemperaturerne, i almindelighed 2-25 vægtdele opløsningsmiddel pr. vægtdel pyridin-udgangsmateriale. De relative mængder reaktionsdeltagere, der skal anvendes, er 30 ikke af afgørende betydning, fordi noget af produktet vil blive dannet ved anvendelse af vilkårlige mængder af reaktionsdeltagere. Reaktionen forbruger imidlertid reaktionsdeltagerne i forholdet 1 mol fluoreringsmiddel pr. mol ombyttelige halogenatomer, der findes i udgangsmaterialet. Hvis 3 5 f.eks. 2,3-dichlor-5-(trifluormethyl)pyridin er udgangsmate- 7
DK 160489 B
riale, kan der anvendes ca. 2 molære ækvivalenter KF pr. mol ækvivalent pyridin-udgangsmateriale, og hvis 3-chlor-2-fluor- 5-(trifluormethyl)pyridin er udgangsmateriale, kan der anvendes ca. ækvimolære mængder KF og pyridinudgangsmateriale. I 5 reglen anvendes fra 0,75 til 1,5 mol KF pr. mol ombytteligt halogen i pyridin-udgangsmaterialet.
Ved udførelse af den foreliggende reaktion er hverken hastigheden eller rækkefølgen af tilsætningen af reaktionsdeltagerne 10 af afgørende betydning. I reglen tilsættes opløsningsmidlet og fluoreringsmidlet til en passende reaktionsbeholder, og reaktionsbeholderen tørres ved destillering af en ringe mængde af opløsningsmidlet. Udgangsmaterialet sættes så til reaktionsbeholderen, efterfulgt af opvarmning af reaktionsblandingen ved 15 et egnet tryk, i reglen 50 mm Hg til 1 atm., for at få bekvem adskillelse af det ønskede produkt, efterhånden som det dannes. I en særligt foretrukken udførelsesform sættes udgangsmaterialet til f1uoreringsmidlet (KF) i opløsningsmidlet under de optimerede reaktionsbeti ngel ser med ca. samme molære ha-20 stighed som dannelsen og fjernelsen af produktet. Hvis der anvendes et syreneutraliserende middel, et ikke-polært opløsningsmiddel eller en katalysator i reaktionen, sættes de med fordel til blandingen af opløsningsmidlet og f1uoreringsmid 1 et før tørring af reaktionsbeholderen.
25
Den foreliggende reaktion udføres typisk under anvendelse af omrøring tilstrækkelig til at opretholde en i hovedsagen ensartet dispersion af reaktionsdeltagerne i opløsningsmidlet.
30 i reglen er reaktionen uden katalysator fuldendt på 16-24 timer. Katalysatorer anvendes eventuelt for at forøge reaktionshastigheden. Når der anvendes en katalysator, kræves i reglen 8-16 timer. Egnede katalysatorer indbefatter faseoverføringskatalysatorer. Katalysatoren sættes til reaktionsblandingen i 35 en mængde fra 0,0001 til 0,1 mol pr. mol pyridin-udgangsmateriale, fortrinsvis fra 0,001 til 0,075 molækvivalenter og især fra 0,01 til 0,05 molækvivalenter.
8
DK 160489B
Faseoverføringskatalysatorer er velkendte forbindelser og indbefatter (a) kvaternære ammonium- eller phosphoniumsalte indeholdende 10 eller flere carbonatomer og (b) makrocykliske poly-ethere, der almindeligvis er kendt som kroneethere. Egnede 5 kroneether-katalysatorer indbefatter 18-krone-6, dicyklohexano- 18-krone-6, dibenzo-18-krone-6, 15-krone-5. En beslægtet type tris(3,6-dioxaheptyl)amin er også effektiv. Egnede kvaternære ammonium- og phosphoniumsalte indbefatter tetra-n-alkylammonium-salte og tetra-n-alkylphosphoniumsalte. Specielle katalysatorer 10 indbefatter benzyltriethylammoniumchlorid, methyltrioctyl- ammoniumchlorid, tetra-n-butylammoniumchlorid, tetra-n-butyl-ammoniumhydrogensulfat, tetra-n-butylphosphoniumchlorid og cetyltrimethylammoniumbromid. Anionen af phosphonium- og Θ ammoniumsalte af F eller enhver anion kan let omdannes 15 til F®, f.eks. Cl®, Br0, Ιθ, ΟΗθ, OAc® etc. Foretrukne katalysatorer indbefatter 18-krone-6 og cetyltrimethylammoniumbromid .
Syreneutraliserende midler anvendes eventuelt ved reaktionen 20 til at forbruge eller inaktivere spor af HC1 eller HF, der kan være til stede eller udvikles under reaktionen. Egnede syreneutraliserende midler indbefatter alkalimetalcarbonater, såsom vandfri K2C03 og vandfri NaC03. Et foretrukket syre-neutraliserende middel er vandfri K2C03· De syreneutralise-25 rende midler sættes til reaktionsblandingen i en mængde på fra 0,001 til 0,1 mol pr.mol pyridin-udgangsmateriale. Fortrinsvis anvendes fra 0,03 til 0,05 molækvivalenter.
Opløsningsmidlet, der anvendes til fremgangsmåden ifølge op-30 findelsen, kan destilleres for at udvinde det fri for urenheder og kan genanvendes. Alternativt har det vist sig, at under visse betingelser kan opløsningsmidlet genanvendes uden destillation ved simpel filtrering eller dekantering fra det opbrugte kaliumsalt og tilsætning af frisk KF. Opløsningsmidlet, 35 såsom NMP, har været genanvendt så ofte som fire gange på denne måde, før yderligere rensning blev nødvendig, og yderligere recirkuleringer kan være mulige.
DK 160489 B
9
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Der er ikke gjort noget forsøg på at afbalancere kemiske ligninger, som er beskrevet heri. Alle temperaturer er i °C, og kogepunkter er ved atmosfæretryk, med mindre andet er 5 anført.
EKSEMPEL 1.
10
En 1-liter trehalset kolbe blev udstyret med en effektiv omrører, et termometer, temperaturregulator, en 250 watt infrarød opvarmningslampe, et kontrolorgan for reduceret tryk og en 2,54 cm OD 7-bakkers glas Oldershaw(sigteplade)destillations-15 kolonne med et organ til afskæring af dampfraktioner, en kondensator og et forlag med vandkappe. Denne kolbe blev fyldt med 500 ml sulfolan (tetramethylensulfon), 43,5 g (0,75 mol) KF, som var blevet tørret i vakuum ved 140°C i 48 timer og derefter pulveriseret, og 5 g vandfri kaliumcarbonat.
20
Blandingen blev opvarmet med kraftig omrøring under 100 mm tryk, og 10 - 15 ml sulfolan blev destilleret (destillationstemperaturen hævet til 209°C/100 mm) for at tørre systemet. Vakuumet blev frigjort, og 100 g (0,5 mol) 3-chlor-2-fluor-5-(tri-25 fluormethyDpyridin blev sat til reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved atmosfæretryk i 16 timer, retorttemperaturen blev reduceret, og et vakuum på 100 mm blev påført på systemet for at begynde destillationen under kontinuerlig omrøring. Ialt 32 g farveløs olie med et kogepunkt på 30 54 - 75°C/100 mm blev fjernet i løbet af 1 1/2 time, idet retorttemperaturen var 144°C. Gas-væskefase-kromatografisk analyse (glpc) viste tilstedeværelse af 27 g af det ønskede produkt og 4 g udgangsmateriale.
35 Reaktionsblandingen blev så opvarmet igen til 220°C/1 atm. un der fortsat god omrøring i 4 1/2 time. Retorten blev afkølet
DK 160489B
10 og trykket igen reduceret til 100 mm for at genoptage destillation. Ialt 23,6 g farveløs olie med kogepunkt 54 - 67°/ 100 mm blev fjernet, medens retorttemperaturen blev hævet til 203°C. glpc-analyse viste yderligere 21,8 g ønsket produkt og 5 1,5 g udgangsmateriale. Fortsat opvarmning af reaktionsblan dingen i 15 timer ved 220°C/1 atm., efterfulgt af en tredie destillation, gav kun yderligere 3,1 g olie, som ved glpc-analyse viste sig at være 69% af det ønskede produkt og 13% udgangsmateriale. Det samlede udbytte af 2,3-difluor-5-(trifluor-10 methyl) pyridin var 60% ved 94% omdannelse af udgangsmaterialet.
Redestillation af de forenede fraktioner gav i hovedsagen ren 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin som en farveløs olie med kogepunkt på 104 - 106°C. Proton- og fluor-kernemagnetisk re-15 sonansspektre (NMR) var i overensstemmelse med den tillagte struktur.
EKSEMPEL 2.
20 I samme apparat som beskrevet i eksempel 1 blev fyldt 550 ml sulfolan, 43,5 g (0,75 mol) KF (tørret i vakuum i 48 timer ved 140 - 160°C og derefter pulveriseret) og 5 g K2C03. Ga. 10 ml sulfolan og vand blev destilleret (kogepunkt 53 - 210°C/100 mm) 25 for at tørre systemet, og derefter blev vakuumet frigjort, og der blev tilsat 100 g (0,5 mol) 3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl) pyridin. Opvarmning blev gentaget ved 201 - 202°C under kraftig omrøring, og destillationstemperaturen blev iagttaget at falde fra 139 til ca. 117°C/1 atm. i løbet af 2 timer, på 30 hvilket tidspunkt langsom destillation (20 - 40:1 tilbagesvaling) var begyndt. Gennem de næste 25 timer fremkom 36 g væske, kogepunkt 109 - 122°C/1 atm. indeholdende (ifølge glpc) 30,9 g ønsket produkt og 5,4 g udgangsmateriale, medens retorttemperaturen langsomt steg til 225°C. Retorten blev så afkølet og 35 trykket reduceret til 250 mm på dette tidspunkt, og der blev udvundet yderligere 20,6 g materiale indeholdende 18,7 g øn-
DK 160489B
11 sket produkt og 0,3 g udgangsmateriale, kogepunkt 53 - 90°C/ 250 mm. Udbyttet af 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin var 60% ved 94% omdannelse af udgangsmaterialet. Redestillation af dette produkt ved atmosfæretryk gav udmærket udvinding af både 5 ønsket produkt og udgangsmateriale.
EKSEMPEL 3.
10 I samme apparat som beskrevet i eksempel 1 blev fyldt 515 ml sulfolan, 43,5 g (0,75 mol) KF, som var blevet tørret ved 140°C i vakuum i 48 timer og derefter pulveriseret, 5 g og 5 g 18-krone-6-ether. Systemet blev tørret ved destillation af ca. 25 ml opløsningsmiddel (kogepunkt 160 - 121°C/ 15 100 mm), og derefter blev 100 g (0,5 mol) 3-chlor-2-fluor-5-(trifluor~ methyl)pyridin tilsat efter frigørelse af vakuumet på systemet. Blandingen blev omrørt kraftigt ved 195 - 200°C/ 1 atm. i en time, hvorunder den iagttagne destillationstemperatur faldt hurtigt til ca. 114°C, og derefter blev destillationen begyndt.
20 Ialt 45,4 g destillat blev taget af i løbet af 5 timer ved 111 - 118°C/1 atm., og glpc-analyse viste tilstedeværelse af 40,9 g ønsket produkt.
Reaktionsblandingen fik så lov at være under omrøring i yder-25 ligere 15 timer ved 220°C/1 atm. Destillation gav yderligere 24,4 g materiale med et kogepunkt på 53 - 180°C/100 ram og indeholdende 22,9 g ønsket produkt og 0,4 g udgangsmateriale som vist ved glpc-analyse. Det samlede udbytte af 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin var 71% ved 98% omdannelse af ndgangs-30 materialet.
EKSEMPEL 4.
35 I en 2-liter kolbe, udstyret som beskrevet i eksempel 1, blev fyldt 1 liter N-methylpyrrolidinon (NMP), som blev opvarmet 12
DK 160489 B
under 20 mm til 120°C for at tørre systemet. Ca. 20 ml NMP og vand blev fjernet. Vakuumet blev frigjort, og der blev tilsat 100 g (1,7 mol) KF (tørret i vakuum i 24 timer ved 140 -160°C og derefter pulveriseret),20 g ^COg (vandfri) og 400 g 5 (2,0 mol) 3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl)pyridin. Opvarm ning blev gentaget med kraftig omrøring under en nitrogenatmosfære, der blev tilført foroven i reaktionskolben. Temperaturen blev forøget til 190 - 195°C, og destillationstemperaturen blev iagttaget at falde fra 138 til 104°C i løbet af 1° 2 timer, på hvilket tidspunkt langsom aftagelse af produkt blev påbegyndt (120/1 tilbagesvaling/aftagning). Gennem de næste 21 timer blev der udvundet 211 g destillat. Destillatet indeholdt 90% 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin ækvivalent med 190,2 g (61% udbytte), beregnet på KF som påvist ved glpc.
15 EKSEMPEL 5.
I en 3-liter kolbe, udstyret som beskrevet i eksempel 1, blev 20 fyldt 1,3 1 N-methylpyrrolidinon (NMP), som blev opvarmet under 20 mm Hg til 120°C for at tørre systemet. Der blev fjernet ca. 20 ml NMP og vand. Vakuumet blev frigjort, og 116 g (2 mol) KF (tørret i vakuum i 24 timer og derefter pulveriseret), 20 g K2C03 (vandfri) og 500 g (2,5 mol} 3-chlor-2-fluor-5-(tri-25 fluormethyl)pyridin blev tilsat. Opvarmning blev genoptaget med kraftig omrøring under en nitrogenatmosfære, der blev tilført foroven i reaktionskolben. Temperaturen blev forøget til 190 - 195°C, og destillationstemperaturen blev iagttaget at falde fra 138 til 104°C i løbet af 2 timer, på hvilket tids-30 punkt langsom aftagning af produkt (120/1 tilbagesvaling/aftagning) blev påbegyndt. Gennem de næste 16 timer blev der udvundet 389 g destillat. Destillatet indeholdt 75,5% 2,3-di-fluor-5-(trifluormethyl)pyridin ækvivalent med 294 g (80% udbytte), beregnet på KF som påvist ved glpc.
35
DK 160489B
13 EKSEMPEL 6.
5 En 5-liter kolbe, udstyret som i eksempel 1, blev fyldt med 3.500 ml NMP, 290 g (5,0 mol) pulveriseret KF, som var blevet tørret ved 140°C i vakuum. Ialt 80 ml destillat (NMP og vand) blev fjernet (kogepunkt 140 - 142°C/170 mm), og derefter blev tilsat 376 g (2,06 mol) 2,3,5-trichlorpyridin. Blandingen blev omrørt kraftigt ved 140°C i 17 timer, og derefter blev temperaturen forøget til 190°C under en nitrogenatmosfære i de næste 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og underkastet vakuumdestillation for at fjerne 135 g væske, (kogepunkt 86 - 126°C/150 mm), som ifølge glpc-analyse inde-15 holdt 45 g(33%) 5-chlor-2,3-difluorpyridin og 86 g(64%)3,5-dichlorpyridin.
Reaktionsblandingen blev igen opvarmet til 190°C med god omrøring i 20 timer, afkølet og igen underkastet vakuumdestil-20 lation til dannelse af 198 g væske (kogepunkt 100 - 127°C/ 100 mm), som ved glpc-analyse viste sig at indeholde 15% 5-chlor-2,3-difluorpyridin og 71% 3,5-dichlor-2-fluorpyridin. Det samlede nettoudbytte af 5-chlor-2,3-difluorpyridin var derfor 74,1 g, 24%, med et 227,5 g 67% udbytte af mellemproduktet, 25 3,5-dichlor-2-fliiorpyridin, som var til rådighed til recirkulering. Der var 91% udvinding af produkt og biprodukt.
En renset prøve af 5-chlor-2,3-difluorpyridin fandtes at have et kogepunkt på 135 - 136°C (1 atm.). 3,5-dichlor-2-fluor-30 pyridin viste sig at have et kogepunkt på 173 - 174°C (1 atm.).
Begge forbindelser havde proton- og fluor-NMR-spektre i overensstemmelse med deres tillagte strukturer.
35 14
DK 160489 B
EKSEMPEL 7.
5 Til en 3-liter kolbe, udstyret som beskrevet i eksempel 1, blev fyldt 2 liter N-methylpyrrolidinon (NMP), som blev opvarmet under 20 mm til 120°C for at tørre systemet. Ca. 20 ml NMP og vand blev fjernet. Vakuumet blev frigjort, og 116 g (2 mol) KF (tørret i vakuum i 24 timer ved 140 - 160°C og der-10 efter pulveriseret), 10 g K2C03 (vandfri) og 400 g (2,0 mol) 3-chlor-2-fluor-5-trifluormethylpyridin blev sat til kolben. Opvarmning blev genoptaget under omrøring under en nitrogenatmosfære tilført foroven i reaktionskolben. Temperaturen blev forøget til 190 - 195°C, og destillationstemperaturen 15 blev iagttaget at falde fra 138 til 104°C i løbet af 2 timer, på hvilket tidspunkt der blev påbegyndt en langsom aftagning af produkt (120/1 tilbagesvaling/aftagning). Gennem de næste 20 timer blev udvundet 283 g destillat. Destillatet indeholdt 88% 2,3-difluor-5-(trif luomnethyl) pyridin ækvivalent 20 med 249 g (68% udbytte), beregnet på KF.
EKSEMPEL 8.
25 I en 3-liter kolbe, udstyret som beskrevet i eksempel 1, blev fyldt 2 liter N-methylpyrrolidinon (NMP), som blev opvarmet under 20 mm til 120°C for at tørre systemet. Ca. 200 ml NMP og vand blev fjernet. Vakuumet blev frigjort, og 174 g (3 mol) KF (tørret i vakuum i 24 timer ved 140 - 160°C og der-30 efter pulveriseret), 20 g K^Og (vandfri) og 800 g (4 mol) 3-chlor-2-fluor-5-trifluormethylpyridin blev sat langsomt til kolben i løbet af 6 timer. Opvarmning blev gentaget med kraftig omrøring under en nitrogenatmosfære tilført foroven i reaktionskolben. Temperaturen blev forøget til 190 - 195°C, 35 og destillationstemperaturen blev iagttaget at falde fra 138 til 104°C i løbet af 1/2 time, på hvilket tidspunkt der blev
15 DK 160489 B
påbegyndt en langsom aftagning af produkt (40/1 tilbagesvaling/ aftagning). Gennem de næste 22 timer blev udvundet 532 g destillat. Destillatet indeholdt 85% 2,3-difluor-5-(trifluor-methyDpyridin ækvivalent med 452 g (82% udbytte), beregnet på 5 KF.
EKSEMPEL 9.
10 I en 3-liter kolbe, udstyret som beskrevet i eksempel 1, blev fyldt 2 liter N-methylpyrrolidinon (NMP), der blev udvundet fra eksempel 8 ved at fjerne KCl-saltet dannet ved reaktionen ved filtrering og sende opløsningsmidlet tilbage til reaktionskolben. 174 g (3 mol) KF (tørret i vakuum i 24 timer 15 o ved 140 - 160 C og derpå pulveriseret), 20 g K2C03 (vandfri) og 800 g (4 mol) 3-chlor-2-fluor-5-(trifluormethyl)pyridin blev langsomt sat til kolben i løbet af 8 timer. Opvarmning blev gentaget med kraftig omrøring under en nitrogenatmosfære tilført foroven i reaktionskolben. Temperaturen blev forøget 20 o til 190 - 195 C, og destillationstemperaturen blev iagttaget at falde fra 138 til 104°C i løbet af 1/2 time, på hvilket tidspunkt der blev påbegyndt en langsom aftagning af produkt (forhold 40:1 mellem tilbagesvaling og aftagning). Gennem de næste 24 timer blev udvundet 596 g destillat. Destillatet 25 indeholdt 75% 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin ækvivalent med 447 g (81% udbytte), beregnet på KF.
EKSEMPEL 10.
30 ------------ I det i eksempel 1 beskrevne apparat blev fyldt 500 ml NMP og 32 g (0,55 mol) tør KF. Ca. 30 ml NMP blev destilleret ved 106 - 139°C/125 mm for at tørre systemet, og derefter blev 35 tilsat 108 g (0,5 mol) 2,3-dichlor-5-(trifluormethyl)pyridin.
Blandingen blev opvarmet til 140 C i 4 1/2 time. glpc-analyse
DK 160489B
16 af en prøve viste, at omdannelse til mellemproduktet, 3-chlor- 2-fluor-5-(trifluormethyl)pyridin, kun var ca. 70% fuldendt, så der blev yderligere tilsat 28 g (0,5 mol) tør KF. Omdannelsen til mellemproduktet viste sig atvvære fuldendt efter 5 yderligere en time, så der blev tilsat yderligere 28 g (0,5 mol) tør KF, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling ved et tryk på 1 atm. Destillationstemperaturen faldt i løbet af ca. 1/2 time til ca. 111°C, og afdestillation af ca.
10 g produkt blev igangsat gennem den næste halve time, før 10 reaktionen blev standset natten over.
Genoptagelse af destillationen gav yderligere 60 g produkt (kogepunkt 110 - 180°C) i løbet af 3 1/2 time, før prøveudtagning viste fravær af yderligere flygtige stoffer bortset fra 15 NMP.
Analyse af produktet ved glpc viste tilstedeværelse af 59,1 g 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)pyridin og 8,1 g 3-chlor-2-fluor- 5-(trifluormethyl)pyridin (77% udbytte ved 84% omdannelse).
20 EKSEMPEL 11 .
25 I det i eksempel 1 beskrevne apparat blev fyldt 19 g (0,31 mol) tørret KF og 300 ml sulfolan. En ringe mængde af opløsningsmidlet blev destilleret i vakuum for at tørre systemet, og derefter blev tilsat 50 g (0,16 mol) 2,3,5-tribrompyridin. Blandingen blev opvarmet under omrøring til 210°C i 3 1/2 time, 30 og derefter blev der påført vakuum (190 mm) for at bringe sy stemet til tilbagesvaling. Ca. 4 g væske (kogepunkt 90 - 140°C/ 190 mm) blev fjernet, og derefter blev der tilsat yderligere 9 g (0,15 mol) tørret KF. Gennem de næste 18 timer blev destilleret yderligere 5 g materiale (kogepunkt 110 - 160°C/ 35 190 mm), medens retorttemperaturen steg til 225°C. Analyse af de forenede produkter ved glpc viste tilstedeværelse af ca.
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen ΊΓοΤ hvor Z er CF3, Cl eller Br, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 25 Z . X ΎοΤ 30 hvor X er Cl eller Br, Y er Cl, Br, F eller I, og Z er CF3, Cl eller Br, i et medium indeholdende et egnet polært, aprot op- 35* r løsningsmiddel under i hovedsagen vandfrie betingelser ved en DK 160489B effektiv temperatur på 50°C til det flydende mediums kogepunkt og ved et tryk fra 10 mm Hg til 10 atmosfærer bringes i kontakt med en effektiv mængde kaliumfluorid, og at forbindelsen med formlen I fjernes ved destillation efterhånden som den 5 dannes, og der eventuelt tilsættes yderligere forbindelse med formlen II, efterhånden som forbindelsen med formlen I fjernes .
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 Z er CF3.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z er Cl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 og 3, k e n d e t e g n e t ved, at X og Y begge er Cl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at Y er F, og X er Cl. 20
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 2,3-difluor-5-(trifluorme-thyUpyridin eller 2,3-difluor-5-chlorpyridin.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at den udføres i nærværelse af en faseoverføringskatalysator.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at faseoverføringskatalysatoren er et kvaternært ammoniumhaloge- 30 nid eller en kroneether.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at den udføres i nærværelse af et syreneutraliserende middel.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at det polære aprote opløsningsmiddel er dimethylsulfoxid, sulfolan eller N-methylpyrrolidinon.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56480083A | 1983-12-23 | 1983-12-23 | |
| US56480083 | 1983-12-23 | ||
| US66558884A | 1984-10-29 | 1984-10-29 | |
| US66558884 | 1984-10-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK624184D0 DK624184D0 (da) | 1984-12-21 |
| DK624184A DK624184A (da) | 1985-06-24 |
| DK160489B true DK160489B (da) | 1991-03-18 |
| DK160489C DK160489C (da) | 1991-09-16 |
Family
ID=27073665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK624184A DK160489C (da) | 1983-12-23 | 1984-12-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,3-difluorpyridinforbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0146924B1 (da) |
| JP (1) | JPS60156672A (da) |
| KR (1) | KR900004039B1 (da) |
| AU (1) | AU566757B2 (da) |
| CA (1) | CA1292746C (da) |
| DE (1) | DE3478598D1 (da) |
| DK (1) | DK160489C (da) |
| ES (1) | ES538891A0 (da) |
| HU (1) | HU199121B (da) |
| IL (1) | IL73807A (da) |
| PL (1) | PL251146A1 (da) |
| RO (1) | RO90047A (da) |
| SU (1) | SU1376942A3 (da) |
| TR (1) | TR22146A (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746744A (en) * | 1986-10-22 | 1988-05-24 | The Dow Chemical Company | Method of preparation of 3,5-dichloro-2,4,6-trifluoropyridine |
| EP0556737B1 (de) * | 1992-02-20 | 2000-01-12 | Clariant GmbH | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,3-Difluorpyridinen |
| US5650517A (en) * | 1994-11-01 | 1997-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of 2,3-difluoro-5-halopyridines |
| DE19745212A1 (de) * | 1997-10-13 | 1999-04-15 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von fluorierten aromatischen Verbindungen |
| JP5589778B2 (ja) | 2010-11-05 | 2014-09-17 | 日立金属株式会社 | 差動信号伝送用ケーブルと回路基板の接続構造及び接続方法 |
| TW201609651A (zh) | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（一） |
| TW201609652A (zh) | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（三） |
| BR102014028164A2 (pt) | 2013-11-12 | 2015-09-08 | Dow Agrosciences Llc | processo para fluoração de compostos |
| TWI726900B (zh) | 2015-08-04 | 2021-05-11 | 美商陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程 |
| WO2023241960A1 (en) * | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Basf Se | A process for the photolytic chlorination of 3-halopyridine with molecular chlorine |
| EP4311828A1 (en) * | 2022-07-26 | 2024-01-31 | Basf Se | A process for the photolytic chlorination of 3-halopyridine with molecular chlorine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039987A (en) * | 1964-03-17 | 1966-08-24 | Pennwalt Corp | Fluoropyridines |
| US4031100A (en) * | 1976-08-23 | 1977-06-21 | The Dow Chemical Company | Process for making 2,6-difluoropyridine |
| DE3264741D1 (en) * | 1981-04-27 | 1985-08-22 | Ici Plc | Process for the preparation of fluoromethyl pyridines and certain novel products obtained therefrom |
| IL68822A (en) * | 1982-06-18 | 1990-07-12 | Dow Chemical Co | Pyridyl(oxy/thio)phenoxy compounds,herbicidal compositions and methods of using them |
| US4480102A (en) * | 1982-07-23 | 1984-10-30 | The Dow Chemical Company | 2,3-Difluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine and methods of making and using the same |
| DE3478681D1 (en) * | 1983-02-18 | 1989-07-20 | Nippon Catalytic Chem Ind | Organic fluorine compounds |
-
1984
- 1984-12-10 CA CA000469676A patent/CA1292746C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-11 AU AU36502/84A patent/AU566757B2/en not_active Ceased
- 1984-12-12 IL IL73807A patent/IL73807A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 EP EP84115856A patent/EP0146924B1/en not_active Expired
- 1984-12-19 DE DE8484115856T patent/DE3478598D1/de not_active Expired
- 1984-12-20 ES ES538891A patent/ES538891A0/es active Granted
- 1984-12-21 TR TR22146A patent/TR22146A/xx unknown
- 1984-12-21 PL PL25114684A patent/PL251146A1/xx unknown
- 1984-12-21 SU SU843834156A patent/SU1376942A3/ru active
- 1984-12-21 HU HU844791A patent/HU199121B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DK DK624184A patent/DK160489C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-22 KR KR1019840008270A patent/KR900004039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-22 RO RO84116822A patent/RO90047A/ro unknown
- 1984-12-24 JP JP59272724A patent/JPS60156672A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3478598D1 (en) | 1989-07-13 |
| AU566757B2 (en) | 1987-10-29 |
| CA1292746C (en) | 1991-12-03 |
| AU3650284A (en) | 1985-06-27 |
| IL73807A0 (en) | 1985-03-31 |
| EP0146924A3 (en) | 1986-03-12 |
| DK160489C (da) | 1991-09-16 |
| SU1376942A3 (ru) | 1988-02-23 |
| KR900004039B1 (ko) | 1990-06-09 |
| JPH0586385B2 (da) | 1993-12-10 |
| KR850004464A (ko) | 1985-07-15 |
| PL251146A1 (en) | 1985-10-22 |
| JPS60156672A (ja) | 1985-08-16 |
| IL73807A (en) | 1988-05-31 |
| ES8607937A1 (es) | 1986-01-01 |
| DK624184D0 (da) | 1984-12-21 |
| HUT36459A (en) | 1985-09-30 |
| EP0146924B1 (en) | 1989-06-07 |
| TR22146A (tr) | 1986-08-17 |
| HU199121B (en) | 1990-01-29 |
| RO90047A (ro) | 1986-09-30 |
| EP0146924A2 (en) | 1985-07-03 |
| DK624184A (da) | 1985-06-24 |
| ES538891A0 (es) | 1986-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160489B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,3-difluorpyridinforbindelser | |
| CA1208223A (en) | Production of 3-trichloromethyl- and 3- trifluoromethyl-pyridines | |
| EP0063872B1 (en) | Process for the preparation of fluoromethyl pyridines and certain novel products obtained therefrom | |
| DK160490B (da) | 2,3-difluor-5-(trifluormethyl)-pyridin og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| US4822887A (en) | Preparation of difluoropyridine compounds | |
| FI97132B (fi) | Parannettu menetelmä 3,5,6-triklooripyridiini-2-olin valmistamiseksi | |
| JP3425987B2 (ja) | 置換された２，３−ジフルオロピリジンの製造方法 | |
| JP5303463B2 (ja) | シアノピリジンを含有する気体反応生成物を急冷するためのプロセス | |
| US4999432A (en) | Fluorination with hydrogen fluoride | |
| US4973698A (en) | Preparation of 2,3-difluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine | |
| US5073637A (en) | Preparation of 2,3-difluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine | |
| CA1126276A (en) | Halogenation of pyridine compounds | |
| EP0710649B1 (en) | Process for the preparation of 2,3-difluoro-5-halopyridines | |
| JPS61194070A (ja) | フツ素化ピリジンの製造法 | |
| JPH05112529A (ja) | ２−クロルピリジンの製法 | |
| CA1208225A (en) | Preparation of fluoropyridines | |
| US4493932A (en) | Chlorine exchange for fluorine in 2-fluoro-pyridine compounds | |
| EP0044890B1 (en) | Process for preparing fluoropyridine compounds | |
| WO1995026340A1 (fr) | Procede d'obtention de cyanopyridine | |
| EP0066827B1 (en) | Process for making pyridyloxyphenol compounds | |
| JPS6339861A (ja) | ポリクロロ−２，３−ルチジンからポリクロロピリジンの製造方法 | |
| US4891108A (en) | Process for preparing tetrahalopyridines | |
| JPS5953259B2 (ja) | ２−ヒドロキシハロゲノピリジンの製造方法 | |
| GB2039473A (en) | Reaction of a chlorinated pyridine with an alkali metal fluoride | |
| JPH04164068A (ja) | フッ素化ピリジン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |