DK158675B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsiliciumholdige phenylcycloalkan-forbindelser ellerfarmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsiliciumholdige phenylcycloalkan-forbindelser ellerfarmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK158675B DK158675B DK226883A DK226883A DK158675B DK 158675 B DK158675 B DK 158675B DK 226883 A DK226883 A DK 226883A DK 226883 A DK226883 A DK 226883A DK 158675 B DK158675 B DK 158675B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- compounds
- preparation
- dimethyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical group CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- -1 chlorosilylphenyl benzyl ether Chemical compound 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- YWEGCVAYHJQMDZ-UHFFFAOYSA-N hexyl-(3-methoxyphenyl)-dimethylsilane Chemical compound CCCCCC[Si](C)(C)C1=CC=CC(OC)=C1 YWEGCVAYHJQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HVWZMGZBJCJDOX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HVWZMGZBJCJDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMZWEFZSMNPBR-UHFFFAOYSA-N 3-[hexyl(dimethyl)silyl]phenol Chemical compound CCCCCC[Si](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 LTMZWEFZSMNPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOEVRCZZWJWKPG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxy-5-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(Br)=C1 AOEVRCZZWJWKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIRWBVOVZTOK-UHFFFAOYSA-M 2-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)ethyl 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC[N+]1(C)CCCC1 PCLIRWBVOVZTOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBOJTUXHTHXTAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CC(=O)CCC1 ZBOJTUXHTHXTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=C1 IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- PJKWEZVIHQDJPS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC.[Li].[Cu] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC.[Li].[Cu] PJKWEZVIHQDJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VUTLFPLUIDNMPZ-UHFFFAOYSA-N [Li].C(#CCCCC)[Cu] Chemical compound [Li].C(#CCCCC)[Cu] VUTLFPLUIDNMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRVORXETHOPSY-UHFFFAOYSA-N [bromo-[bromo(diphenyl)methoxy]-phenylmethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)OC(Br)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CQRVORXETHOPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- MROCJMGDEKINLD-UHFFFAOYSA-N dichlorosilane Chemical compound Cl[SiH2]Cl MROCJMGDEKINLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- KWHGBCGZNNXUNJ-UHFFFAOYSA-N hexyl-dimethyl-(3-phenylmethoxyphenyl)silane Chemical compound CCCCCC[Si](C)(C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KWHGBCGZNNXUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M magnesium;hexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCC[CH2-] LZFCBBSYZJPPIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 158675 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte trialkylsiliciumholdige phenyl-cycloalkan-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable 5 salte deraf. Disse forbindelser er nyttige som CNS-mid- ler, især som analgetics til behandling af pattedyr.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Der er et vedvarende behov for analgetiske midler til 10 lettelse af et bredt niveau af smerte og ledsaget af et minimum af bivirkninger. Det mest almindeligt anvendte middel, acetylsalicylsyre, er ikke af nogen praktisk værdi til ophævelse af alvorlig smerte og er kendt for at udøve forskellige uønskede bivirkinger. Andre anal-15 getica, såsom d-propoxyphen, codein og morphin, har tilbøjelighed til at skabe tilvænning. Det er derfor ønskeligt at finde forbindelser med forbedrede og kraftige analgetiske egenskaber.
Dette opnås med de ifølge opfindelsen fremstillede for-20 bindeiser med den almene formel I.
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvori m er 0, og n er 1. Der foretrækkes også forbindelser, hvori R^ og R2 er methyl. Yderligere foretrukne forbindelser er de, hvori R er hydrogen eller acetyl. En 25 foretrukken forbindelse er Z-3-(4'-(dimethyl-n-hexyl- silyl)-2'-hydroxyphenyl)-cyclohexanol.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i form af farmaceutiske præparater, og når forbindelserne indgives i en effektiv mængde til pat-30 tedyr, er de nyttige som CNS-midler, herunder analgetica, beroligelsesmidler, sedativer, antikrampemidler, anti- 2
DK 158675 B
diarrémidler, antiemetica og angstdæmpende midler.
Et hensigtmæssigt udgangsmateriale for den samlede syntese af de forbindelser med formlen I, hvori m er 0, er m-bromphenol. Bromphenol-hydroxygruppen beskyttes 5 f.eks. ved omsætning med benzylchlorid under ba siske betingelser. Andre phenolbeskyttende grupper, såsom lavere alkyl grupper, f.eks. methyl eller ethyl, kan også anvendes. Den resulterende bromphenyl-benzylether er kendt: 0-CH2Ph (m
Br 10 se Y.-H. Wu et al., Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, volume 5, side 752-762 (1962).
Bromphenoletheren omsættes med magnesium i et ether-opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran eller diethylether, under tilbage-15 svaling til dannelse af Grignard-reagenset. Grignard-reagenset omsættes på sin side in situ med en passende dialkyldichlorsilan ved fra omkring -10 til omkring 25 °C, fortrinsvis 0 °C, til dannelse af den tilsvarende dialkylchlorsilylphenyl-benzylether. Den resul-20 terende chlorsilan omsættes derpå med et alkyl-
Grignard-reagens i en ether, såsom tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran eller diethylether, ved fra -10 til 25 °C, fortrinsvis 0 °C, således at den resulterende trialkylsilan har de ønskede alkylgrupper: 0-CH2Ph (pi* ! 2 *3 hvori R1} R2> og R3 har den i krav 1 angivne betydning.
3
DK 158675 B
Den phenolbeskyttende benzylgruppe fraspaltes nu. Der kan anvendes en palladium på kul katalysator ved en hydrogeneringsreaktion i en alkohol, såsom ethanol, ved 10-40 °C, fortrinsvis 25 °C, til at fjerne benzylgruppen.
Den resulterende m-trialkylsilylphenols hydroxygruppe beskyttes ved dannelse af f.eks. en methylether: xSi-R0 I 2 R3 hvori R^, og R^ har den i krav 1 angivne betydning.
En hensigtsmæssig procedure er at anvende et aprotisk opløsningsmiddel under basiske betingelser, f.eks. dimethylformamid med natriumhydrid eller acetone med kaliumcarbonat, til dannelse af phenolatet ved fra -10 til 25 °C, fortrinsvis 0 °C. Phenolatet omsættes in situ ved 10 - 40 °C, fortrinsvis 25 °C, med et alkyleringsmiddel, såsom dimethylsulfat eller methyl-iodid.
En alternativ procedure til fremstilling af m-tri-alkylsilylanisolen er at begynde med m-bromanisol. Grignard-reagenset dannes i et etheropløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran eller diethylether, under tilbagesvaling og omsættes med en dialkyldichlorsilan in situ ved fra -10 til 25 °C, fortrinsvis 0 °C, til dannelse af den tilsvarende m-dialkylchlorsilylanisol, som på sin side omsættes med det passende alkyl-Grignard-reagens i et etheropløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, 2-methyltetrahy-drofuran eller diethylether, ved fra -10 til 25 °C, fortrinsvis 0 °C, til dannelse af m-trialkylsilylanisolen.
DK 158675 B
4 m-Trialkylsilylanisolen omsættes med den passende a-β-umættede 6-, 7- eller 8-leddede cyclaalkanon til opnåelse af den ønskede cycloalkanon-trialkylsily1-anisol:
X
°CH3 (CH2>^TO[ fl — R3 5 hvori n er 1, 2 eller 3, og R^, R2 og R-j har den i krav 1 angivne betydning. Forbindelser, hvori n er 1, foretrækkes. Disse additionsforbindelser kan fremstilles- ved omsætning af trialkylsilylanisolen med et alkyllithium i nærvær af et che-lateringsmiddel, såsom J\l, N, N, N-tetraethylendiamin ved 10-10 50 °C, fortrinsvis 25 °C, efterfulgt af in situ reaktion med 1-alkynkobber-lithium-reagens ved fra -78 til -20 °C, fortrinsvis -78 °C, i et etheropløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller 2-methyltetrahydrofuran. Kobber-lithium-anisol-mellemproduktet omsættes in situ med den 15 α,β-umættede cycloalkanon ved fra -78 til -20 °C, fortrinsvis - 78 °C.
Ketonen reduceres ved anvendelse af ethvert hensigtsmæssigt reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, i alkoholiske opløsningsmidler, såsom methanol, ved fra -78 20 til -20 °C, fortrinsvis -78 °C.
Ued fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan den phenolbe-beskyttende methylethergruppe nu fjernes med et lithium-alkylmercaptid, såsom lithium-n-propylmercaptid, i et polært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom hexamethylphos-25 phoramid, ved fra omkring 50 til omkring 150 °C, fortrinsvis 105 °C.
5
DK 158675 B
Hvis man ønsker phenolesteren af en alkylcarboxylsyre med 1-7 carbonatomer, omsættes phenolen med det tilsvarende syreanhydrid i nærvær af en syreacceptor, såsom 4-N,N-dimethylaminopyridin, fortrinsvis ved fra -10 til 25 °C, 5 især 0 °C, eller med det tilsvarende syrechlorid i nærvær af en syreacceptor, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, fortrinsvis i et ikke-nucleofilt opløsningsmiddel til opnåelse af det ønskede phenolesterprodukt. Den foretrukne alkanoylgruppe har· to carbonatomer, dvs. ace-10 tyl.
Hvis den ønskede forbindelse har en methylengruppe indskudt mellem phenyl- og trialkylsilylgruppen er et passende udgangsmateriale for den samlede syntese: OCh3 fo' \r^S:H2Br som kan fremstilles ud fra 3-methoxybenzylalkohol 15 (W.Q. Beard, Jr., et al., Journal of Organic Chemistry,
Volume 26, side 2310 (1961)). Andre phenol-hydroxy-beskyttende grupper, såsom benzyl, som anvendtes til forbindelser uden en indskudt methylengruppe, kan også anvendes i dette tilfælde. De samme almene syntese-2Q sekvenser, som anvendtes med m-bromanisol som udgangsmaterialet, kan anvendes med m-brommethylanisol. Selvfølgelig kan også andre halogensubstituerede anisoler tjene som udgangsmaterialer.
Alkylgrupperne omkring siliciumatomet er R^ og R2, som 25 hver for sig er methyl eller ethyl, idet det foretrækkes, at både R^ og R2 er methyl, og R^, som er alkyl med 5-7 carbonatomer, fortrinsvis 6.
DK 158675 B
6 Når R er hydrogen, kan der dannes phenoliske kation-salte. Farmaceutisk acceptable kationer inkluderer f.eks. lithium, natrium, kalium, calcium og magnesium.
De analgetiske egenskaber af de ved fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bestemmes ved prøvninger under anvendelse af nociceptive stimuli.
Prøvning under anvendelse af termisk nociceptive stimuli
Analgetisk varm-plade-prøvning på mus
Den anvendte metode er modificeret efter Woolfe and 10 MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 8J), 300-307 (1944). En kontrolleret varmestimulus påføres fødderne hos mus på en 3,2 mm tyk aluminiumplade. En 250 W infrarød reflektorvarmelampe anbringes neden under aluminiumpladen. En varmeregulator forbundet til 15 termistorer på pladens overside programmerer varmelam-pen til at holde en konstant temperatur på 57 °C. Hver mus sættes ned i en glascylinder (16,5 cm i diameter), der hviler på den varme plade, og tidtagningen begyndes, når dyrets fødder berører pladen. Musen iagttages 0,5 20 og 2 timer efter behandling med prøveforbindelsen for de første "spjættende" bevægelser af en eller begge bagfødder, eller indtil der er gået 10 sekunder uden sådanne bevægelser. Morphin har en MPE^g = 4 - 5,6 mg/kg (s . c. ).
25 Prøvning under anvendelse af kemisk nociceptive stimuli
Undertrykkelse af phenylbenzoguinon-induceret vridning
Grupper på 5 Caru/orth Farms CF-1 mus forbehandles sub-cutant eller oralt med saltvand, morphin, codein eller prøveforbindelsen. 20 minutter (hvis der er behandlet
DK 158675 B
7 subcutant) eller 50 minutter (hvis der er behandlet oralt) senere behandles hver gruppe med en intraperito-neal injektion af phenylbenzoquinon, en irritant, der vides at frembringe mavesammentrækninger. Musen iagttages 5 i 5 minutter for forekomst eller fravær af vridning begyndende 5 minutter efter injektionen af irritanten.
Der bestemmes MPE værdier af middel forbehandlingerne til blokering af vridning.
Prøvning under anvendelse af tryk-nociceptive stimuli 10 Virkning på Haffner-haleklemme-proceduren
En modifikation af den procedure, der er beskrevet af Haffner, Experimentelle Priifung Schmerzstillender Mittel, Deutche Med. Wschr., 55, 731-732 (1929), anvendes til at bestemme virkningerne af prøveforbindel-15 sen på aggressive angrebsreaktioner udløst af en hale-klemnings-stimulus. Der anvendes albinohanrotter (50-60 g) af Charles River (Spraugue-Dau/ley) CD stammen.
Før middelbehandlingen og igen 0,5, 1, 2 og 3 timer efter behandling sættes en Johns Hopkins 6,35 cm 20 "bulldog" klemme på roden af rottens hale. Endepunktet for hvert forsøg er klar angrebs- og bide-adfærd rettet mod den generende stimulus med latensen for angreb optegnet i sekunder. Klemmen fjernes efter 30 sekunder, hvis der endnu ikke er sket angreb, og latensen af sva-25 ret optegnes som 30 sekunder. Morphin er aktivt ved 17,8 mg/kg (i.p. ).
Prøvning under anvendelse af elektrisk nociceptive stimuli_ "Undvige-spring"-prøvning 30 En modifikation af den undvige-spring-procedure, som er beskrevet af Tenen, Psychopharmacologia, 12^, 278-285,
DK 158675 B
8 (1968), anvendes til bestemmelse af smertetærskler. Der anvendes albinohanrotter (175-200 g) af Charles River (Sprague-Daii/ley) CD stammen. Før de modtager midlet, dyppes hver rottes fødder i en 20¾ glycerol/salt-^ vands-opløsning. Dyrene anbringes derpå i et kammer og udsættes for en række 1-sekunds stød på fødderne, som gives med stigende intensitet med 30 sekunders intervaller. Disse intensiteter er 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 10 og 3,04 niA.
Hvert dyrs adfærd bedømmes for forekomsten af (a) undvigen, (b) piben og (c) spring eller hurtig fremad-bevægelse ved støddets start. Enkelte rækker af stigende stødintensiteter gives hver rotte lige før og 15 0,5, 2, 4 og 24 timer efter behandlingen med midlet.
Resultaterne af de ovenstående prøvninger optegnes som procent maksimalt mulig virkning (?0MPE). ?iMPE for hver gruppe sammenlignes statistisk med %MPE af standardværdierne og af kontrolværdierne før middelindtagelsen.
20 io'MPE udregnes som følger: prøvningstid - kontroltid ?όΜΡΕ = —pr—j—:-r-r~i-i z t". ·-. · x 100 afbrydningstid - kontroltid Når de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendes som analgetica via oral eller parenteral indgivning, indgives de hensigtsmæssigt i præparatform. Sådanne præparater inkluderer en 25 farmaceutisk bærer valgt på basis af den valgte ind-givningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives i form af tabletter, piller, pulvere eller granulater indeholdende sådanne excipienter som stivelse, mælkesukker, visse typer ler osv. De kan ind-30 gives i kapsler, i blandinger med de samme eller tilsvarende excipienter. De kan også indgives i form af orale suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper og eliksirer, som kan indeholde aroma- og farvemidler. Til oral
DK 158675 B
9 indgivning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er tabletter eller kapsler indeholdende fra omkring 0,01 til omkring 100 mg velegnede til de fleste anvendelser.
5 Lægen vil bestemme den dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion og med indgivningsvejen. Imidlertid vil den analgetiske begyndelsesdosering hos voksne mennesker, der vejer 10 omkring 68 kg, almindeligvis være fra omkring 0,1 til omkring 750 mg pr. dag i enkelte eller opdelte doser.
I mange tilfælde er det ikke nødvendigt at overskride 100 mg dagligt. Det foretrukne orale doseringsområde er fra omkring 1,0 til omkring 300 mg/dag; den fore-15 trukne dosis er fra omkring 1,0 til omkring 50 mg/dag.
Den foretrukne parenterale dosis er fra omkring 0,1 til omkring 100 mg/dag; det foretrukne område er fra omkring 0,1 til omkring 20 mg/dag.
Den beroligende aktivitet af de ved fremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bestemmes ved at indgive dem oralt til rotter i en dosis på fra omkring 0,01 til omkring 50 mg/kg kropsvægt og iagttage de efterfølgende sænkninger i spontan motorisk aktivitet. Det daglige doseringsområde hos pattedyr er fra 25 omkring 0,01 til omkring 100 mg.
Antikrampe-aktivitet bestemmes ved at indgive prøveforbindelsen subcutant til schweiziske hanmus (Charles River) med en vægt på 14-24 g i et egnet medium. Musene anvendes i grupper på 5. Dagen før anvendelsen suites 30 musene natten over, men gives fri adgang til vand. Be handlinger gives i volumener på 10 ml pr. kg via en 0,55 mm kanyle. Individer behandles med prøveforbindel-
DK 158675 B
ίο sen efterfulgt en time senere af udsættelse for elek-trokonvulsivt shock, 50 mA ved 60 Hz indgivet trans-cornealt. Der foretages samtidig kontrolforsøg, hvor musen kun indgives mediet som kontrolbehandling. Den 5 elektrokonvulsive shockbehandling frembringer toniske extensorkonvulsioner hos alle kontrolmus med en latens på 1,5-3 sekunder. Beskyttelse noteres, når en mus ikke udviser nogen toniske extensorkonvulsioner i 10 sekunder efter påføring af elektrokonvulsivt 10 shock.
Angstdæmpende aktivitet bestemmes på en måde, som ligner den til bedømmelse af antikrampe-aktivitet, undtagen at det krampefremkaldende middel, de udsættes for, er pentylentetrazol, 120 mg/kg indgivet intrape-15 ritonealt. Denne behandling frembringer kroniske kram per på mindre end 1 minut hos over 95¾ af de behandlede kontrolmus. Beskyttelse noteres, når latensen for krampe udsættes til mindst det dobbelte ved en forbehandling med midlet.
20 Sedativ/depressiv aktivitet bestemmes ved behandling af grupper på 6 mus subcutant med forskellige doser af prøvemidler. 30 og 60 minutter efter behandlingen anbringes musene på en roterende stang i 1 minut og bedømmes for deres adfærd på den roterende stang. Mang-25 lende evne hos musen til at ride på den roterende stang tages som bevis for sedativ/depressiv aktivitet.
De antiemetiske egenskaber hos de- ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan bestemmes på ubedøveae katte ifølge den procedure, som er be-30 skrevet i Proceedings of the Society of Experimental
Biology and Medicine, volume 160, side 437-440 (1979). Antidiarré-anvendeligheden kan bestemmes ved en modifi-
DK 158675 B
11 kation af den procedure, som er beskrevet af Neimgeers et al. Modern Pharmacology toxicology, van Be-.v-.er et al.
Eds., volume 7, side 68-73 (1976). I almindelighed er doseringsniveauerne og indgivningsvejene ved an-5 vendelse af disse forbindelser som beroligel-sesmid- ler, antikrampemidler, sedativer eller angstdæmpende, antiemetiske eller antidiarré-midler parallelle med dem, som er anført for deres anvendelse som analge-tiske midler.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler. Infrarøde (IR) spektre blev målt i chloroform (CHCl-j) opløsninger, og diagnostiske absorptionsbånd er rapporteret i bølgetal (cm-"*·). Magnetiske protonkerneresonansspektre (p-NMR) 15 blev målt ved 60 MHz for opløsninger i deuterocTiloro- form, og maksima-positioner er udtrykt i ppm nedad fra tetramethylsilan. Maksimumsformerne er angivet som følger: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = bredt. Massespektre (MS) eller høj-20 opløsnings-massespektre (HRMS) er rapporteret som po sitiv ionmasse pr. elektronladning (m/e) med imolecular-ionen betegnet M+.
EKSEMPEL 1 Z-3-(4'-(Dimethyl-n-hexylsilyl)-2'-hydroxyphenyl )-25 cyclohexanol_
Til en afgasset opløsning af 150 mg (0,432 mmol) Z-3-(4'-(dimethyl-n-hexylsilyl)-2' -methoxyphenyi;):cyclo-hexanol i hexamethylphosphoramid ved 25 °C sattes 2,16 ml 1M lithium-n-propylmercaptid i hexamethylphos-30 phoramid. Reaktionsblandingen holdtes ved 10!5 °C i 1 time, og sattes derpå til 100 ml vandig puffer med pH 7 ved 25 °C. Den udslukte reaktionsblanding ble'v ekstrahe-
DK 158675 B
12 ret med 300 ml diethylether. Etherekstrakten blev vasket tre gange med 200 ml vand, en gang med 200 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over vandfri magnesiumsulfat og inddampet til en olie.
3 Olien blev renset ved præparativ lagchromatografi på silicagel-plader (2 mm x 20 cm x 20 cm) under elu-ering med 50¾ diethylether/hexan, hvorved der efter krystallisation fra hexan blev opnået 100 mg (69¾) af den i overskriften angivne forbindelse, smp.
10 93-95 °C.
p-NMR: 0,22 (s, Si(CH3)2), 3,0 (bm, CH), 3,8 (bm, CH) og 6,8-7,2 (m, aromatisk H) ppm.
Den i overskriften angivne forbindelse blev prøvet for undertrykkelse af phenylbenzoquinon-induceret 15 vridning som tidligere beskrevet. ΜΡΕ,-g var 2,2 mg/kg, hvis forbindelsen blev indgivet subcutant, og 2,4 mg/kg, hvis den blev indgivet oralt.
DK 158675 B
13 EKSEMPEL 2 Z-3-(4'-(Dimethyl-n-hexylsilylmethyl)-2'-hyéLroxyphenyl)-cyclohexanol_
Der kan anvendes samme procedurer og materialer som 5 i eksempel 1, undtagen at udgangsmaterialet er Z-3- (4'-(dimethyl-n-hexylsilylmethyl)-2'-methoxyphenyl)-cyclohexanol i stedet for Z-3-(4'-(dimethyl-n-hexyl-silyl)-2'-methoxyphenyl)cyclohexanol.
EKSEMPEL 3 10 Z-3-(4'-(Dimethyl-n-hexylsilyl)-2'-acetoxyphenyl)~ cyclohexanol_
Til en opløsning af 2,0 g Z-3-(41 -(dimethyl-m-hexyl-silyl)-2 '-hydroxyphenyl)cycloihexanol i 10 ml dichlor-methan ved 0 °C sættes 0,73 g 4-N,N-dimethylamino-15 pyridin og 0,56 ml eddikesyreanhydrid. Reaktionsblan dingen omrøres i 2 timer ved 0 °C og sættes derpå til 200 ml diethylether og 50 ml IN saltsyre. Den organiske fase vaskes med 100 ml mættet vandig natriunihydrogen-carbonatopløsning, tørres over vandfrit magrresiumsulfat 20 og inddampes til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse som en olie. Rensning kan, om nødvendigt, opnås ved omkrystallisation fra hexan/ether eJJLer søjle-chromatografi på silicagel under eluering med diethyl-ether/hexan.
PRÆPARATION A
DK 158675B
1-Benzyl ox y-3-(dimethyl-n-hexyl si lypbenzen 14
Til en tilbagesvalende opslæmning af 3,6 g (0,15 mol) magnesium i 100 ml tetrahydrofuran sattes langsomt en 5 opløsning af 26,3 g (0,1 mol) l-benzyloxy-3-brombenzen i 100 ml tetrahydrofuran. Efter tilsætningen fik reaktionsblandingen lov at afkøles til 25 °C. Det resulterende Grignard-reagens sattes i løbet af 30 minutter til 64,5 g (0,504 mol) dichlordimethylsilan ued 0 °C.
10 Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til 25 °C, og overskuddet af dichlordimethylsilan og tetrahydro-furan blev fjernet i vakuum. Den resterende gel blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran og afkølet til 0 °C.
Til denne opløsning ved 0 °C sattes i løbet af 30 mi-15 nutter 80 ml 2 M n-hexylmagnesiumbromid i diethylether, og reaktionsblandingen fik derefter lov at opvarmes til 25 °C. Reaktionen blev udslukt ved tilsætning til 1 liter mættet ammoniumchloridopløsning, og blandingen blev ekstraheret med 1 liter diethylether. Diethylethereks-20 trakten blev vasket to gange med 1 liter vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til en olie.
Denne olie blev renset ved søjlechromatografi på 500 g silicagel under eluering med 3?ό diethylether/hexan, hvorved der blev opnået 28,4 g (87?6) af den i overskrif-25 ten angivne forbindelse som en olie.
p-NMR: 0,27 (s, Si(CH3)2), 0,88 (m, SiCH2 og CH-j), 1,28 (m, (CH2)^), 5,08 (s, CH2) og 6,9 - 7,4 (m, aromatisk H) ppm.
IR·' (CHC13) 1575 cm-1.
30 MS: m/e 326 (M+), 311, 241, 235, 227, 151, 135, 122 og 91.
PRÆPARATION B
3-(Dimethyl-n-hexylsilyl)phenol 15
DK 158675 B
En blanding af 34,8 g (0,107 mol) 1-benzyloxy-3-(di-methyl-n-hexylsilyl)benzen, 2,0 g af en blanding af 5 5¾ palladium på kul og vand i vægt/volumenforholdet 1:1 og 100 ml ethanol blev omrørt under 1 atm. hydrogen ved 25 °C, indtil hydrogenoptagelsen ophørte (efter optagelse af 2,5 liter). Reaktionsblandingen blev filtreret igennem "Supercel" med ethanol, og filtratet 10 inddampet til et kvantitativt udbytte af den i over skriften angivne forbindelse som en olie.
P-NMR: 0,23 (s, Si(CH3)2), 0,89.(m, SiCH2 og CH£), 1,30 (m, (CH2)^), 4,89 (bs, OH) og 6,75 - 7,38 (m, aromatisk H) ppm.
15 IR: (CHClj) 3571, 3279 og 1580 cm-1.
MS: m/e 236 (M+), 221, 209, 200, 181, 151 og 137.
PRÆPARATION C
3-(Dimethyl-n-hexylsilyl)-l-methoxybenzen
Til en opslæmning af 3,98 g (0,166 mol) natriumhydrid i 20 50 ml dimethylformamid ved 0 °C sattes langsomt en op løsning af 26,1 g (0,111 mol) 3-(dimethyl-n-hexylsilyl)-phenol i 50 ml dimethylformamid. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i 1 time ved 25 °C og derpå afkølet til 0 °C. Til den afkølede reaktionsblan-25 ding sattes langsomt 20,9 g (0,166 mol) dimethylsulfat.
Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved 25 °C og derpå sat til 200 ml vand. Den udslukte reaktionsblanding blev ekstraheret med tre 100 ml portioner hexan.
DK 158675 B
16
Hexanekstrakten blev tørret over vandfrit magnesium-sulfat og inddampet til en olie. Denne olie blev renset ved søjlechromatografi på 500 g silicagel under eluering med 1% diethylether/hexan, hvorved der blev 5 opnået 14,8 g (53/¾) af den i overskriften angivne forbindelse som en olie.
p-NMR: 0,26 (s, Si(CH3 )2), 0,78 (m, CH2 og CH-j), 1,20 (m, (Cl·^)^), 3,67 (s, OCH^) og 6,6 - '7,3 (m, aromatisk H) ppm.
10 IR: (CHC13) 1600 og 1574 cm-1.
HRMS: m/e 250,1776 (m+, beregnet for C^H^OSi: 250,1746), 235, 166, 165 og 151.
PRÆPARATION D
3— C4 *-(Dimethyl-n-hexylsilyl)-2'-methoxyphenyl]-15 cyclohexanon________
Til en opløsning af 2,00 g (8,0 mmol) 3-(dimethyl-n-hexylsilyl)-1-methoxybenzen og 1,32 ml (8,8 mmol) N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin i 8 ml diethylether ved 25 °C sattes 3,2 ml 2,5 M n-butyllithium i hexan.
20 Reaktionsopløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derpå afkølet til -78 °C. Til opløsningen ved -78 °C sattes 9,68 mmol 1-hexynylkobberlithium i 20 ml tetrahydrofuran. Den resulterende gule blanding blev omrørt i 5 minutter ved -78 °C, og derpå tilsattes 25 langsomt 768 mg (8,0 mmol) cyclohex-2-en-l-on. Reakti onsblandingen blev omrørt i 5 minutter længere ved -78 °C og derpå opvarmet til -20 °C og omrørt i 5 minutter. Reaktionsblandingen sattes til 500 ml mættet vandig ammo-niumchloridopløsning indstillet til pH 9 med mættet van-30 dig ammoniumhydroxidopløsning. Den udslukte reaktions- 17
DK 1S8675B
blanding blev ekstraheret fem gange med 500 ml di-ethylether. Diethyletherekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en olie. Den rå olie blev renset ved søjlechromatografi på 200 g 5 silicagel under eluering med 10¾ diethylether/hexan, hvorved der blev opnået 1,0 g (36¾) af den i overskriften angivne forbindelse som en olie.
p-NMR: 0,22 (s, Si(C«3)2), 3,80 (s, 0CH3) og 6,9 - 7,2 (m, aromatisk H).
10 HRMS: m/e 346,2342 (M+, beregnet for ^21^341½^^ 346,2319), 261 og 247.
PRÆPARATION E
Z-3-[4'-(Dimethyl-n-hexylsilyl)-2'-methoxyphenyl]-cyclohexanol_ 15 Til en opløsning af 1,0 g (2,8 mmol) 3 — [4'-(dimethyl-n hexylsilyl)-21-methoxyphenyl]cyclohexanon i 10 ml methanol og 2 ml tetrahydrofuran ved -78 °C sattes 1,0 g (26,3 mmol) natriumborhydrid. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter ved -78 °C og derpå sat til 500 ml 20 mættet vandig natriumchloridopløsning og 350 ml diethyl- ether. Diethyletherportionen blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til en olie. Den rå olie blev renset ved søjlechromatografi på 200 g silicagel under eluering med 30-50¾ diethylether/hexan, hvorved 25 der i rækkefølge blev elueret 35 mg (3¾) E-3-(4-dimethyl- n-hexylsilyl-2-methoxyphenyl)cyclohexanol og 296 mg (30¾) af den i overskriften angivne forbindelse som olier.
Overskriftforbindelse p-NMR: 0,23 (s, SKCH^^), 3,75 (bm, CH), 3,80 (s, OCH^) og 6,9 - 7,3 (m, aromatisk H) 30 ppm.
PRÆPARATION F
3-(Dimethyl-n-hexylsilyl)methyl-l-methoxybenzen 18
DK 158675 B
Der kan anvendes samme materialer og procedurer som i præparation A, undtagen at udgangsmaterialet er 3-brom-5 methyl-l-methoxybenzen i stedet for 1-benzyloxy-3-brom- benzen.
PRÆPARATION G
3-[41-(Dimethyl-n-hexylsilyl)methyl-21-methoxyphenyl]-cyclohexanon 10 Der kan anvendes samme materialer og procedurer som i præparation D, undtagen at udgangsmaterialet er 3-(dimethyl-n-hexylsilyl)methyl-l-methoxybenzen i stedet for 3-(dimethyl-n-hexylsilyl)-l-methoxybenzen.
PRÆPARATION H
13 Z—3-[4'-(Dimethyl-n-hexylsilyl)-methy1-21-methoxyphenyl]- cyclohexanol
Der kan anvendes samme procedurer og materialer som i præparation E, undtagen at udgangsmaterialet er 3-^’-(dimethyl-n-hexylsilyDmethyl^'-methoxypheny1]-20 cyclohexanon i stedet for 3-[4(dimethyl-n-hexylsilyl)- 2'-methoxyphenyl]cyclohexanon.
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af trialkyl-siliciumholdige phenylcycloalkan-forbindelser med den almene formel OH \ 0-R (CH2M01 h· ' )m-S 1S2 R3 5 hvori R betyder hydrogen eller alkanoyl med 1-7 carbonatomer, R^ og R£ betyder methyl eller ethyl, R^ betyder alkyl med 5-7 carbonatomer, m er 0 eller 1, og 10. er 1, 2 eller 3, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at en tilsvarende forbindelse, hvori R er erstattet med en phenolhydroxylbeskyttende gruppe, omsættes til fjernelse af den beskyttende gruppe og 15 dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er hydrogen, hvorefter- den dannede forbindelse, om ønsket, omsættes med et anhydrid af en syre med 1-7 carbonatomer i nærvær af en syreacceptor eller med et syrechlorid med 1-7 carbonatomer i nærvær af en syreacceptor til 20 dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori R er alkanoyl med 1-7 carbonatomer, eller, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 158675 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den phenolhydroxylbeskyttende gruppe er methyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den beskyttende gruppe fjernes ved 5 omsætning med et lithiumalkylmercaptid.
4-N,N-dimethylaminopyridin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at lithiumalkylmercaptidet er lithium-n-propyl-mercaptid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kende- 10 tegnet ved, at reaktionen gennemføres i et po lært aprotisk opløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er hexamethylphosphor-amid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kende tegnet ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur på fra omkring 50 til omkring 150 °C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at temperaturen er 105 °C.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at syreacceptoren for syreanhydridet er
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at syreacceptoren for syrechloridet er na-25 trium- eller kaliumcarbonat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/381,591 US4379783A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | Trialkylsilicon-containing phenylcycloalkane analgesics |
| US38159182 | 1982-05-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK226883D0 DK226883D0 (da) | 1983-05-20 |
| DK226883A DK226883A (da) | 1983-11-25 |
| DK158675B true DK158675B (da) | 1990-07-02 |
| DK158675C DK158675C (da) | 1990-12-03 |
Family
ID=23505609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK226883A DK158675C (da) | 1982-05-24 | 1983-05-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsiliciumholdige phenylcycloalkan-forbindelser ellerfarmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379783A (da) |
| EP (1) | EP0096486B1 (da) |
| JP (1) | JPS58216196A (da) |
| DE (1) | DE3361284D1 (da) |
| DK (1) | DK158675C (da) |
| GR (1) | GR79235B (da) |
| IE (1) | IE54841B1 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4919804A (en) * | 1988-03-01 | 1990-04-24 | University Of Florida | Ultrasound driven synthesis of reversed and normal phase stationary phases for liquid chromatography |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US20090078508A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Honeywell International, Inc. | Electric motor driven lubrication supply system shutdown system and method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL25441A (en) * | 1966-03-23 | 1972-01-27 | Zilkha A | Trialkylsilyl benzamide derivatives |
| US3491137A (en) * | 1966-07-28 | 1970-01-20 | Ethyl Corp | Antioxidant composition |
| GB1232394A (da) * | 1967-08-17 | 1971-05-19 | ||
| AR208203A1 (es) * | 1974-09-10 | 1976-12-09 | Cortial | Proceso para la preparacion de acido p-trialquilsilil benzoico y derivados del mismo |
-
1982
- 1982-05-24 US US06/381,591 patent/US4379783A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-18 EP EP83302815A patent/EP0096486B1/en not_active Expired
- 1983-05-18 DE DE8383302815T patent/DE3361284D1/de not_active Expired
- 1983-05-20 DK DK226883A patent/DK158675C/da active
- 1983-05-23 GR GR71433A patent/GR79235B/el unknown
- 1983-05-23 IE IE1204/83A patent/IE54841B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-24 JP JP58091410A patent/JPS58216196A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58216196A (ja) | 1983-12-15 |
| DE3361284D1 (en) | 1986-01-02 |
| US4379783A (en) | 1983-04-12 |
| DK158675C (da) | 1990-12-03 |
| GR79235B (da) | 1984-10-22 |
| IE831204L (en) | 1983-11-24 |
| DK226883A (da) | 1983-11-25 |
| JPS6338357B2 (da) | 1988-07-29 |
| EP0096486B1 (en) | 1985-11-21 |
| DK226883D0 (da) | 1983-05-20 |
| IE54841B1 (en) | 1990-02-28 |
| EP0096486A1 (en) | 1983-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101346527B1 (ko) | 아민 화합물 및 그 의약 용도 | |
| WO2009058300A1 (en) | Biphenyl derivatives as modulators of the histamine-h3 receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
| DK158675B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsiliciumholdige phenylcycloalkan-forbindelser ellerfarmaceutisk acceptable salte deraf | |
| DK164161B (da) | Kondenserede benzazepiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| Reginato et al. | Stannylcupration of γ-heterosubstituted acetylenic esters: A new route to 4-stannylated five membered N-and O-heterocycles | |
| JPS5930693B2 (ja) | 新規なシクロアルカノン化合物 | |
| SU1318151A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенил-2-аминоэтанола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| Bernhard et al. | The relative stereochemistry of some α-methyl-β-silylcarbonyl compounds produced by the diastereoselective alkylation of β-silylenolates | |
| SU940646A3 (ru) | Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей | |
| AU708504B2 (en) | Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof | |
| Bunce et al. | A selective method for oxygen deprotection in bistrimethylsilylated terminal alkynols | |
| JPS62158272A (ja) | 抗痙攣剤化合物およびその使用法 | |
| EP0027948A1 (en) | Tetrahydro-fluorene compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4284829A (en) | Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives | |
| Stark et al. | Stereochemistry and mechanism of a radical-induced (EH) elimination reaction. Reaction of trichloromethyl radicals with 2-(trimethylstannyl) butane and 3-deuterio-2-(trimethylstannyl) butane | |
| NL8103710A (nl) | Heteroprostaglandine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| CA1184907A (en) | N-(substituted)-2,5-ethano-8-hydroxy (or methoxy)-1,2, 3,4,5,6-hexahydro-3 (or 4)- benzazocine centrally- acting analgesics | |
| SU276957A1 (ru) | Способ получени полифторароматических производных кремни | |
| KR102213484B1 (ko) | 카바메이트 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| Nasutavicus et al. | Cyclization of nitriles by halogen acids. II. New synthesis of substituted 3H-azepines | |
| Capiton | 3-amino-1-phenoxybutan-2-ols and 1-amino-3-phenoxybutan-2-ols as potentially active beta-adrenergic antagonists | |
| LU83127A1 (fr) | Derives benzylideniques,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Groh | Mechanistic and synthetic aspects of acetylene-alkylidenecarbene rearrangements in the gas phase | |
| SU381663A1 (ru) | Способ получения ароматических диаминов | |
| CA2041331C (en) | Nojirimycin derivatives |