DK156002B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156002B DK156002B DK167782A DK167782A DK156002B DK 156002 B DK156002 B DK 156002B DK 167782 A DK167782 A DK 167782A DK 167782 A DK167782 A DK 167782A DK 156002 B DK156002 B DK 156002B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- dimethoxy
- ketone
- hydroxyphenyl
- piperidinopropyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- MVDBGZOSRSXNHU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-2,6-dimethoxyphenyl)-4-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCCC1 MVDBGZOSRSXNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZNDKGZTXFLTQKE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylbutanenitrile Chemical compound CCC(C#N)N1CCCCC1 ZNDKGZTXFLTQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XQDNFAMOIPNVES-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1 XQDNFAMOIPNVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 ketimine compound Chemical class 0.000 claims description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 4
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- ZDPACSAHMZADFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)propyl]pyrrolidinium chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCC[NH+]1CCCC1 ZDPACSAHMZADFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WKUHFAPIBUQVHU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-2,6-dimethoxyphenyl)-4-piperidin-1-ylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(O)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCCC1 WKUHFAPIBUQVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KBESRIYQCAEQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-piperidin-1-ylethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CCCCC1 KBESRIYQCAEQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESBDWBOTDCNTN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-4-piperidin-1-ylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)CCCN1CCCCC1 SESBDWBOTDCNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRSHQICCMIBML-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 CSRSHQICCMIBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXQAMLBAONSIX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-2,6-dimethoxyphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 BJXQAMLBAONSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASZAGASAKMAAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CN1CCC(C)CC1 QASZAGASAKMAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGOZKGYKBHQNE-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-yl-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)butan-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.Oc1cc(O)c(C(=O)CCCN2CCCCC2)c(O)c1 GBGOZKGYKBHQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWROKQOTBLQSB-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-yl-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)butan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 BAWROKQOTBLQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 156002 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) - (3 -piperidinopropyl) -keton eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte 5 deraf. Denne hidtil ukendte forbindelse og dens salte er terapeut i sk anvendelige.
Der er allerede tidligere blevet foreslået et vist antal forbindelser af typen (alkoxy- og/eller hydroxyphenyl) --(aminoalkyl)-keton til terapeutisk anvendelse. Især kendes: 10 - fra FR patentskrift nr. 1.492.256 og nr. 5636M og artiklen af A. Boucherle et al., Chimie Therapeutique, 3.
(nr. 4), 256-259 (1968), (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(2-pipe- ridinoethy1)-keton og (2,4,6-trimethoxyphenyl)-[2-(4-methyl-piperidino)-ethyl]-keton, som i det væsentlige har anti-15 inflammatoriske, analgetiske og antipyretiske egenskaber, - fra GB patentskrift nr. 1.115.992 (2,4-dimethoxy-phenyl)-(piperidinomethyl)-keton og (2,4,6-trimethoxyphenyl)--[(4-methylpiperidino)-methyl]-keton, der i det væsentlige har virkning mod krampe og beroligende virkning, og 20 - fra GB patentskrift nr. 1.325.192 (2,4,6-trihydroxy- phenyl)-(3-piperidinopropyl)-ketonhydrochlorid (kodenummer LL 1647) som i det væsentlige har virkninger mod krampe og er anvendeligt ved behandling af nyrekolik, og (2,4,6-trimethoxyphenyl) -(3-pyrrolidinopropyl)-keton-hydrochlorid 25 (kodenummer LL 1656), der er et perifert vasodilaterende standardmiddel, som er omhandlet i en publikation af Debray et al., Théraphie, 30, 259-266 (1975) og forhandles under navnet Fonzylane (international fællesbetegnelse: Buflo-medil-hydrochlorid).
30 Endelig er det fra FR patentskrift nr. 2.404.003 kendt, at erstatning af en eller flere grupper 0CH3 i det ovennævnte LL 1656 med en eller flere grupper OH har uforudsigelige følger, hvad angår de eventuelle perifert vasodilaterende egenskaber af de fremkomne forbindelser. Således 35 demonstrerer FR patentskrift nr. 2.404.003, at der ikke er nogen sammenhæng mellem struktur og aktivitet ved den nævnte 2
DK 156002 B
erstatning af OCH3 med OH. Selv om (2,4,6-trihydroxyphenyl) -(3-pyrrolidinopropyl)-keton og (2,4-dimethoxy-6-hydroxyphe-nyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-keton er lige så interessante perifert vasodilaterende midler som LL 1656, er forbindelsen 5 (2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)- eller (2,4-hydroxy-6-me-thoxyphenyl)- (3-pyrrolidinopropyl) -keton og forbindelsen (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-pyrrolidinopropyl)-keton uden perifert vasodilaterende egenskaber.
Det har nu overraskende vist sig, at (2,6-dimethoxy-10 4 -hydroxyphenyl) - (3 -piperidinopropyl) -keton og additionssalte deraf som perifert vasodilaterende midler er (i) mere effektive end de ovennævnte kendte forbindelser af piperidino-typen, og (ii) mindst lige så interessante som det ovennævnte 15 LL 1656.
De hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl )-(3-piperidinopropyl)-keton med formlen 20 00¾ 25 0CH3 eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte 30 deraf.
Ved additionssalte forstås her additionssalte med syrer (fremstillet ved omsætning af den frie base med formlen I med en uorganisk eller organisk syre) og kvaternære ammoniumsalte. Blandt syrer, der er anvendelige til saltdan-35 nelse med basen med formlen I, kan der især nævnes saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, eddikesyre,
. DK 156002B
3 propionsyre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, citronsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, asparaginsyre, p-toluensulfonsyre og methan-sulfonsyre. Blandt forbindelser, der tillader fremstilling 5 af kvaternære ammoniumsalte, kan der især nævnes ICH3 og CICH3. I almindelighed foretrækkes syreadditionssaltene fremfor de kvaternære ammoniumsalte.
Den foretrukne forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen er (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidino-10 propyl)-keton-hydrochlorid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at l,5-dimethoxy-3-hydroxy-benzen med formlen II
• -00¾ ηο^Λ (II) 0CH3 20
omsættes støkiometrisk med piperidinobutyronitril med formlen III
«•«•O
i nærværelse af AICI3, idet der ledes en strøm af gasformigt HC1 gennem reaktionsmediet i mindst 2 timer ved en temperatur 30 på 10-20°C, hvorefter den således dannede ketimin-forbindelse med formlen IV, 35
DK 156002B
4 0CH3 5 HQ—^ ^—C(=NH)-(CH2)3-I^ ^ ^ ^ OCH^ 10 hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvorpå denne eventuelt omdannes til et syreadditionssalt ^ eller kvatemært ammoniumsalt deraf.
Ved denne fremgangsmåde gennemføres omsætningen af 15 II med III fordelagtigt i chlorbenzen, idet der anvendes 1 mol II, 1 mol III og 1 mol AICI3. Det er ikke nødvendigt at isolere ketiminderivatet med formlen IV. Hydrolysen af dette kan gennemføres direkte i reaktionsmediet, som fremkommer ved omsætningen af II og III, ved at sætte is til dette 20 reaktionsmedium. Den fremkomne vandige fase fraskilles ved dekantering og behandles derefter ved kogning i mindst 30 minutter i nærværelse af carbon-sort.
Et terapeutisk præparat, der i kombination med en fysiologisk acceptabel excipiens indeholder den frie base 25 med formlen I eller et af dens ugiftige salte, er særlig anvendeligt ved behandling af karsygdomme, især ved behandling af liggesår. Naturligvis vil et sådant terapeutisk præparat indeholde en farmaceutisk effektiv mængde af den perifert vasodilaterende, aktive bestanddel.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af det følgende eksempel 1, medens eksempel 2 illustrerer fremstillingen af en sammenligningsforbindelse.
\ 5
DK Ί 56002 B
0
Eksempel 1
Fremstilling af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3--piperidinopropyl)-ketonhydrochlorid._ A 3 r~\ ho—A Λ—co-(ch2)3-n y , hci
OCH
10 J
(Eksempel 1, kodenummer CRL 40746) I en trehalset kolbe forsynet med omrører anbringes 30,8 g (0,2 mol) 1,5-dimethoxy-3-hydroxy-benzen, 34 g 15 (0,2 mol) piperidinobutyronitril og 200 ml chlorbenzen.
Derefter tilsættes der langsomt 28 g (0,2 mol) aluminium-chlorid og derefter, idet temperaturen holdes mellem 14 og 20°C, ledes en strøm af vandfrit gasformigt HCI gennem den fremkomne reaktionsblanding under omrøring i 20 4,25 timer. Blandingen henstilles ved 4°C i 20 timer og udhældes derefter på is (for at hydrolysere det dannede ketimin-hydrochlorid), hvorefter den nedre vandige fase dekanteres og koges i 1 time i nærværelse af aktivt kul. Der filtreres varmt, og moderluden afkøles. Der fås et krystal-25 liseret produkt og en olie (olien giver efter isolering og behandling CRL 40747, jfr. eksempel 2 nedenfor). Det krystalliserede produkt filtreres og vaskes på filteret med isvand for at fjerne den ledsagende olie. Ved omkrystallisation fra vand fås et krystallinsk hydrat med 30 gul farve, der efter udrivning i ethanol giver 21 g (et udbytte på 31%) CRL 40746 i form af et hvidt krystallinsk pulver, der er opløseligt i vand. øjeblikkeligt smeltepunkt: 214-215°C (under sønderdeling).
35
6 DK 156002B
O
Eksempel 2
Fremstilling af (2,4-dimethoxy-6-hydroxyphenyl)-- (3-piperidinopropyl)-ketonhydrochlorid_ 5 OCH3 H3C0 —^ CO- ( ch2 )3 -/ ^ , HC1
10 OH
(Sammenligningseksempel CPI, kodenummer CRL 40747)
Olien, som udskilles ved fremstillingen ifølge eksempel 1 efter hydrolyse af hydrochloridet af ketiminen IV 15 og behandling ved kogning af den vandige fase i nærværelse af carbon-sort, ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen tørres over natriumsulfat i nærværelse af carbonsort. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås et groft pulver med gul farve, der omkrystalliseres fra en blanding af iso-20 propanol og vand i volumenforholdet 100:2. Der fås 18,2 g (et udbytte på 26,6%) CRL 40747, der har form af et krystallinsk, svagt flødefarvet pulver, der er letopløseligt i vand. Øjeblikkeligt smeltepunkt: 181-183°C (under sønderdeling).
25 I det følgende sammenfattes en del af resultaterne af de forsøg, der er gennemført med dyr, nemlig sammenligningsforsøgene med de i tabel I nedenfor anførte forbindelser CRL 40746 (eksempel 1), dens strukturelle analoge (CP 1 - CP 6) og den ovennævnte perifert vaso-30 dilaterende standardforbindelse LL 1656 (CP 7).
De perifert vasodilaterende egenskaber er undersøgt hos hanhunde anæstetiseret med nembutal (6 dyr pr. dosis og forbindelse). Forbindelserne, der skal sammenlignes, indgives i opløsning i fysiologisk serum i et volumen 35 på 6 ml pr. dyr ad intravenøs vej (infusion på 1 ml/min) 7
DK 156002 B
0 og i et volumen på 10 pr. dyr ad intraduodenal vej.
I forhold til kontrollerne (de samme dyr, som kun modtager fysiologisk serum) måles tre parametre: Det gennemsnitlige ar- 2 terietryk (udtrykt i mm Hg, 1 mm Hg svarer til 1,333224 x 10 Pa), 5 hjertefrekvensen (udtrykt i slag pr. minut) og lår-arterie-strømmen (udtrykt i ml/minJ Ændringerne af disse parametre udtrykt i procent i forhold til kontrollen er anført i tabel II (intravenøs indgivelse) og i tabel III (intraduodenal indgivelse) nedenfor.
10 Den perifert vasodilaterende virkning viser sig under disse omstændigheder ved en forøgelse af lår--arteriestrømmen. Under de foreliggende arbejdsbetingelser siges en forbindelse at være et perifert vasodilaterende middel, hvis lår-arteriestrømmen forøges mindst 30% ved dels 15 intravenøs indgivelse og dels intraduodenal indgivelse, uden at ændringen af arterietrykket er over +10% eller under -10%.
Resultaterne i de følgende tabeller II og III demonstrerer interessen for CRL 40746 som perifert vasodilaterende middel. Denne forbindelse er således dels lige 20 så aktiv som standardforbindelsen CP7 (LL 1656) og dels mere effektiv end de analoge forbindelser af piperidinotypen, især isomeren CP1 (CRL 40747) og dens homologe forbindelse CP2 (LL1647), der indeholder en trihydroxyphenylgruppe.
Nærmere bestemt forøger CRL 40746 fremstillet ifølge 25 opfindelsen ved intravenøs og intraduodenal indgivelse lår-arteriestrømmen (ændringen er hele tiden over +30%), medens dens isomer CP1 (i) har en meget ringe vasodilaterende virkning ved intravenøs indgivelse (ændringen er hele tiden under +30%, men af størrelsesordenen +20 til +22%) og (ii) næppe har 30 en vasodilaterende virkning ved intraduodenal indgivelse (den--.har snarere end blodtrykssænkende virkning, idet den sænker arterietrykket mere end 10%), og dens trihydroxy--homolog CP2, som er vasodilaterende ved intravenøs indgivelse (fra en dosis på 5 mg/kg som anført i det 35 ovennævnte GB-patentskrift nr. 1.325.192), er praktisk
DK 156002B
8
O
taget uden vasodilaterende virkning ved intraduodenal indgivelse (en ændring af lår-arteriestrømmen ved intraduodenal indgivelse på +17% med en blodtrykssænkende virkning). Klinisk giver CRL 40746 gode resultater hos 5 mennesker ved behandling af liggesår.
10 15 20 25 30 35
DK 156002B
9 \ % \ o o c a •ri ·Η •O Ό •ri 'ri
U U
KU KU
O. D. O
<) O O O O <rl- O ·ι-Ι C
e α ΰ es a. e o* £ •ri Ή Ή Ti H *rl ri ^3 Ό -α ·β Ό >s *a . >> ·* •ri Ή 'ri Ή ί 'ri Λ r“* n u μ u u μ u o KUKUKUKUKUKDKDI-l O· Qi Dl D< £ &< Ξ I-* •ri *rl *rl *rl I *rl I g· l. a. cu a. o« <1· o. -i a* * O) vd CO fr, 'j* C co co co d M t-ι »-i cn ^ O y CN CO 05 •r1 W ------aun σι h H cm σ> O n co co co co ro uo cm lo :(ϋ· ‘C * g ° ° g g g g
Jl ___:___ .
^ S II* V_/ CO CO CO CO CO JO N N ri dik I (N5SS3M««S3S ffi
Λ p o cdoøo.GoOo O +14J4J
(ti H-l O O OOOOO
< i____^ Μ Μ M
• .-I r£r\ CO d 2 J3 ed -S' y* ed _ r-imwra
Il CO 00 CO CO CO CO CO di U JJ li) I I i* S δ S δ 8 S 8 §|$| ____ ^ jo cj Γ". «^· lA _3.-j.-j .—i
i O O S VO
§ <f <f r-Ι I I I I r* U? -P -U -P
s Ί . . , ΐΐ cd m ω ri P S) S) 5) B ϋ υ i&hto Τη Jjjsjsii fflH 03 Λ O U O' Ό Λ r-.r-sr-.r-.
Ϊ J, ^ ^ ^ r/ vy Οι •H S -i m co <i cn vp o- ^ ^ ^ -
Λ ® a< b h & h PM
yen υαυυυυ u 0 ,¾
IH 1___-J
* !
DK 156002B
10
Tabel II
Ændring af parametre efter Intravenøs Indgivelse til anæs’tet i serede hunde -----— '
Forbindelse Rxienurnrier Dosis Ændringer i %_j
Arterie- Lår-arterie- Hjertef retryk strøm - kvens
Eksanpel 1 CRL 40746 1,5 + 2 + 34 +2 CP1 CRL 40747 1,5 + 2 + 20 +5 CP2 LL 1647 1,5 + 1 + 10 - 2 CP3 - 1,5 +3 +8 - 1 CP4 - 1,5 - 2 +3 - 2 CP5 - 1,5 - 1 - 5 +1 CP6 - 1,5 + 1 . +7 +3 CP7 LL 1656 1,5 0 + 33 +5
Eksanpel 1 CRL 40746 3 + 5 + 35 +3 CP1 CRL 40747 3 - 12 +22 - 2 CP2 LL 1647 3 + 1 + 18 +3 CP3 - 3 -2 +8 -6 CP4 - 3 -5 +2 +1 CP5 - 3 -8 -8 +3 CP6 - 3. -1 +5 -2 CP7 LL 1656 3 - 2 + 36 +6
Eksanpel 1 CRL 40746 6 + 5 + 41 +3 CP1 CRL 40747 6 - 18 + 22 - 15 CP2 LL 1647 6 + 2 + 34 +3 CP3 - 6 +5 +3 -1 CP4 - 6 +1 +2 "1 CP5 - 6 -2 -3 +2 CP6 . - 6 -8 +2 +1 CP7 LL 1656 6 - 2 + 39 0
DK 156002 B
11
Tabel III
Ændring af parametre efter intraduodenal indgivelse til anastetiserede hunde.
! Ændringer i % I
Dosis ________
Ra±>indelse Kodenummer mg /kg Arterie- Lår-arterie- Hjertefre- | tryk strøn kvens
Eksempel 1 CRL 40746 20 - 2 + 83 - 5 CP1 CRL 40747 20 - 15 + 10 - 2 CP2 LL 1647 20 - 12 ·'+ 17 - 1 CP3 20 - 8 - 5 - 2 CP4 - 20 - 1 - 2 +3 CP5 - 20 0 + 2 +1 CP6 - 20 +6 + 1 +4 CP7 LL 1656 20 - 4 + 84 +5
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl) -(3-piperidinopropyl) -keton med formlen I 5 0CH3 HO-^iv-GO - (CH2)3 - / ^ (I) OCH3 10 eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at l,5-dimethoxy-3-hy-droxybenzen med formlen II 15 „o-Q OCH, 20 3 omsættes støkiometrisk med piperidinobutyronitril med formlen III „ «-»Λ-0 i nærværelse af A1C13, idet der ledes en strøm af gasformigt HC1 gennem reaktionsmediet i mindst 2 timer ved en temperatur 30 på 10-20°C, hvorefter den således dannede ketimin-forbindelse med formlen IV 35 DK 156002 B jCH3 /Γλ / \ (IV) HO —<7 y-C (=NH) - (CH2) 3-N^_J 5 ) och3 hydrolyseres til dannelse af forbindelsen med formlen I, 10 hvorpå denne eventuelt omdannes til et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8107597 | 1981-04-15 | ||
| FR8107597A FR2504136A1 (fr) | 1981-04-15 | 1981-04-15 | (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-cetone et ses sels d'addition, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK167782A DK167782A (da) | 1982-10-16 |
| DK156002B true DK156002B (da) | 1989-06-12 |
| DK156002C DK156002C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=9257449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK167782A DK156002C (da) | 1981-04-15 | 1982-04-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0063075B1 (da) |
| JP (1) | JPS57181073A (da) |
| AT (1) | ATE8258T1 (da) |
| CA (1) | CA1183853A (da) |
| DE (1) | DE3260320D1 (da) |
| DK (1) | DK156002C (da) |
| ES (1) | ES511431A0 (da) |
| FR (1) | FR2504136A1 (da) |
| GR (1) | GR75918B (da) |
| IE (1) | IE52871B1 (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2534912B1 (fr) * | 1982-10-26 | 1985-06-28 | Lafon Labor | Nouveaux derives de (2,4,6-trimethoxyphenyl) - (3-piperidinopropyl) -cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
| FR2597864B1 (fr) * | 1986-04-28 | 1990-11-16 | Lafon Labor | Nouveaux derives de la n-((trimethoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl) piperidine, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
| JP2569940Y2 (ja) * | 1992-02-14 | 1998-04-28 | 株式会社ヨシコー | 摩擦クラッチ |
| AU680004B2 (en) * | 1993-05-26 | 1997-07-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 1-phenylalkanone 5-HT4 receptor ligands |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2092133B1 (da) * | 1970-05-06 | 1974-03-22 | Orsymonde | |
| FR2134218A1 (en) * | 1971-04-27 | 1972-12-08 | Penciolelli Madeleine | Phloroglucinol aminoketones - vasodilators and antispasmodics |
| FR2404003A1 (fr) * | 1977-09-26 | 1979-04-20 | Lafon Labor | Nouveaux derives de phloroglucinol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GB2004883B (en) * | 1977-09-26 | 1982-03-17 | Lafon Labor | Phloroglucinol derivatives their method of preparation and their use as pharmaceuticals |
-
1981
- 1981-04-15 FR FR8107597A patent/FR2504136A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-03-29 IE IE742/82A patent/IE52871B1/en unknown
- 1982-03-30 EP EP82400577A patent/EP0063075B1/fr not_active Expired
- 1982-03-30 DE DE8282400577T patent/DE3260320D1/de not_active Expired
- 1982-03-30 AT AT82400577T patent/ATE8258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-05 CA CA000400489A patent/CA1183853A/en not_active Expired
- 1982-04-06 GR GR67826A patent/GR75918B/el unknown
- 1982-04-14 ES ES511431A patent/ES511431A0/es active Granted
- 1982-04-14 JP JP57063198A patent/JPS57181073A/ja active Granted
- 1982-04-14 DK DK167782A patent/DK156002C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8304105A1 (es) | 1983-02-16 |
| JPS57181073A (en) | 1982-11-08 |
| GR75918B (da) | 1984-08-02 |
| EP0063075B1 (fr) | 1984-07-04 |
| DE3260320D1 (en) | 1984-08-09 |
| IE820742L (en) | 1982-10-15 |
| EP0063075A1 (fr) | 1982-10-20 |
| ES511431A0 (es) | 1983-02-16 |
| FR2504136B1 (da) | 1984-02-10 |
| IE52871B1 (en) | 1988-03-30 |
| FR2504136A1 (fr) | 1982-10-22 |
| DK156002C (da) | 1989-11-06 |
| ATE8258T1 (de) | 1984-07-15 |
| DK167782A (da) | 1982-10-16 |
| CA1183853A (en) | 1985-03-12 |
| JPH039112B2 (da) | 1991-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| JPH0469151B2 (da) | ||
| JPS6253504B2 (da) | ||
| US4191765A (en) | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
| DK142750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive dopaminderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| DK156002B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| WO1999016431A1 (en) | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia | |
| CA1231970A (en) | Dialkyl-amino-alkoxy-benzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6399660B1 (en) | Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis | |
| JPH033671B2 (da) | ||
| EP0110747B1 (fr) | Dérivés de (2,4,6-triméthoxyphényl-(3-pipéridinopropyl)-cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| TWI267511B (en) | Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives | |
| WO2006056772A2 (en) | Salts of quetiapine | |
| EP0146155A1 (en) | Ether of N-propanolamine derivative | |
| CA1331994C (en) | (+)-1-¢(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl!-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| JPS6228776B2 (da) | ||
| CA1212944A (en) | Phenyl-(3-aminopropyl)-ketone derivatives | |
| HU178272B (en) | Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives | |
| DK160090B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydr ylsulfinylethylaminderivat | |
| US4618611A (en) | 1-(aminoalkoxyphenyl)-1-phenyl-propanols, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1264322A (en) | Process for the preparation of phenyl-(3- hexamethyleneiminopropyl)-ketone | |
| RU2051901C1 (ru) | Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)-этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность | |
| JPS6140247A (ja) | フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体 | |
| FI81570B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar fenyl-(3-hexametyleniminopropyl)-keton. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |