FI81570B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar fenyl-(3-hexametyleniminopropyl)-keton. - Google Patents

Description

81 570

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen fenyyli-(3-heksa-metyleeni-iminopropyyli)-ketonin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbar fenyl-(3-hexa-metyleniminopropyl)-keton Tämä keksintö koskee menetelmää fenyyli-(3-aminopropyyli)-ketonijohdannaisten valmistamiseksi uusina teollisina tuotteina, keksintö koskee nimittäin fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketonin ja sen additiosuolojen valmistusmenetelmää. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa, erityisesti kardiovaskulaarisina aineina niiden hyödyllisten, verisuonia laajentavien ominaisuuksien vuoksi.

On tunnettua, että monia (fenyyli)-(aminoalkyyli)-ketonijohdannaisia on jo kuvattu, joissa yhdisteissä fenyylirengas on substituoitu alkoksi- ja/tai hydroksiryhmillä, katso erityisesti julkaisuja FR-A-1 492 256, FR-A-5636M, FR-A-2 404 003, FR-A-2 534 916, GB-A-1 078 975, GB-A-1 115 992, US-A-3 895 030 ja A. BOUCHERLE et ai., Chimie Thdrapeutique 2 (n:o 4)/ 256-259, (1968), joissa mainitut johdannaiset on esitetty anti-inflammatorisina aineina, analgeettisina aineina, kuumelääk-keinä, kouristuksia vastustavina aineina, rauhoittavina lääkkeinä, verisuonia laajentavina aineina ja/tai sydämen harva-lyöntisyyteen (bradycardia) vaikuttavina aineina.

Tunnetaan erityisesti julkaisusta FR-A- 2 404 003, että fenyyli-(aminoalkyyli)-ketoniyhdisteryhmässä ei esiinny minkäänlaista rakenne-aktiivisuussuhdetta, vaan farmakologiset vaikutukset muuttuvat tai häviävät fenyylirenkaassa olevien substituenttien luonteesta, aminoryhmän luonteesta ja lopulta CO-ryhmän ja aminoryhmän välillä esiintyvien alifaattis-ten hiiliryhmien luonteesta riippuen.

Nyt on havaittu, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat rakenteellisesti erilaisia kuin aikaisemmin esitetyt tai ehdotetut yhdisteet, ovat erityisen mielenkiinto!- 2 81570 siä farmaseuttisina aineina niiden parempien, verisuonia laajentavien ominaisuuksien ja niiden alhaisemman myrkyllisyyden vuoksi verrattaessa niitä läheisimpiin tunnettuihin analogeihin.

Vertailutestien tulokset, jotka on esitetty jäljempänä taulukossa I, osoittavat, että verrattaessa (a) (2,4,6-trimetoksifenyyli)-(3-pyrrolidinopropyyli)ketoni -hydrokloridiin (koodi nro: LL 1656), joka esitetään julkaisussa US-A- 3 895 030 ja jota myydään kauppanimellä "Fonzylane" (kansainvälinen rekisteröimätön nimi: "buflome-dil-hydrokloridi") ja joka on verisuonia laajentava vertailuaine, ja (b) (2,4,6-trimetoksifenyyli)-(3-heksametyleeni-iminopropyy-li)-ketoni-hydrokloridiin (koodi nro: CRL 41 080), joka on esitetty julkaisussa FR-A 2 534 916, on tämän keksinnön mukainen fenyyli-3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketoni-hydro-kloridi (koodi nro: CRL 41 339) paljon aktiivisempi verisuonia laajentavana aineena annostettaessa intraduodenaalisesti (pohjukaissuoleen), lisäksi se on vähemmän myrkyllinen.

Tämän keksinnön mukaiset uudet fenyyli-aminoalkyyli-ketoni-johdannaiset ovat tunnusomaisesti, (a) fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketoni, jonka kaava (I) on ^ CO- (CH2) 3-N^ (!) tai (b) sen additiosuoloja.

Sanonta "additiosuola" tarkoittaa tässä ensi sijassa happo-additiosuoloja, jotka valmistetaan saattamalla kaavan (I) mukainen, vapaa emäs reagoimaan epäorgaanisten tai orgaania-

II

3 81570 ten happojen kanssa, ja toiseksi se tarkoittaa ammoniumsuo-loj a.

Kloorivety-, bromivety-, etikka-, muurahais-, propioni-, ok-saali-, fumaari-, maleiini-, meripihka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, sitruuna-, omena-, viini-, asparagiini-, glutamii-ni-, metaanisulfoni- ja p-tolueenisulfonihapot voidaan mainita erityisesti sellaisina happoina, joita voidaan käyttää kaavan (I) mukaisen emäksen suolanmuodostuksessa. CH3I ja CH3CI voidaan mainita erityisesti yhdisteistä, jotka tekevät mahdolliseksi ammoniumsuolojen valmistuksen. Yleisesti ottaen happoadditiosuolat ovat edullisempia kuin ammoniumsuolat.

Kaavan (I) mukainen emäs voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, käyttäen tavanomaisia reaktiomekanismeja. Menetelmä, jota tässä suositellaan, on sellainen että 4-hek-sametyleeni-iminobutyronitriili saatetaan reagoimaan fenyy-limagnesiumbromidin kanssa ainakin 1 tunnin ajan lämpötilassa, joka on välillä 0-25eC, sopivassa, vedettömässä liuotti-messa, käyttäen mieluimmin enemmän kuin 1 moolia (mieluimmin 2 moolia) C6H5MgBr:ää 4-heksametyleeni-iminobutyronitriilin 1 moolia kohti. Liuottimista, jotka ovat sopivia tähän, voidaan mainita erityisesti eetterit, kuten dimetyylieetteri, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja näiden seokset.

Fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketoni ja sen addi-tiosuolat ovat käyttökelpoisia aineita hoidettaessa kardio-vaskulaarisen systeemin sairauksia; ne toimivat ääreisverenkierron verisuonia laajentavina aineina ja sydämen hidas-lyöntisyyteen vaikuttavina aineina.

Keksinnön mukainen terapeuttinen koostumus on sellainen, joka sisältää fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen lisäksi aktiiviaineena ainakin yhden yhdisteen, joka on fenyyli(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketoni, sen myrkytön additio-suola tai näiden seos.

4 81570

On luonnollista että tämän tyyppisessä koostumuksessa aktii-viainetta käytetään farmaseuttisesti tehokkaassa määrässä.

Tämän keksinnön mukaisesti on lisäksi suositeltavaa käyttää ainetta, joka on fenyyli(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ke-toni tai sen myrkytön additiosuola verisuonia laajentavan lääkeaineen valmistamiseksi/ joka aine on tarkoitettu terapeuttiseen käyttöön potilailla, jotka kärsivät alaraajojen verenkiertohäiriöistä ja tarvitsevat tällaista lääkitystä.

Keksinnön muut edut ja tunnuspiirteet tulevat selvemmin esiin seuraavan valmistusesimerkin ja farmakologisten kokeiden tulosten kuvausten perusteella: nämä sellaisenaan eivät kuitenkaan ole tarkoitetut rajoittamaan keksintöä vaan ainoastaan kuvaamaan sitä.

Fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketonihydroklori-din valmistus

Esimerkki 1; koodi nro; CRL 41339).

Muita nimityksiä; l-bentsoyyli-3-heksametyleeni-iminopropaa-ni-hydrokloridi tai (4-heksametyleeni-imino-l-butyryyli)-bentseeni-hydrokloridi).

88 ml saan (0,2650 moolia) fenyylimagnesiumbromidin 3M liuosta dietyylieetterissä 0°:ssa, kaadetaan 1 tunnin kuluessa liuos, jossa on 22 g (0,1325 moolia) 4-heksametyleeni-imino-butyronitriiliä 50 ml:ssa dietyylieetteriä. Reaktioseos jätetään yön yli huoneen lämpötilaan (15-20°C), sen jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on jäävettä (220 ml) ja HClsää 12 N (110 ml). Hämmennetään 1 tunti, jonka jälkeen muodostunut sakka eristetään suodattamalla ja sen jälkeen suspendoidaan veteen. Liuos tehdään alkaliseksi NaOHslla, jonka jälkeen uutetaan dietyylieetterillä, saadaan 26 g kirkkaan keltaista öljyä. Tämä öljy käsitellään dietyylieetterissä HClsää si-

II

5 81 570 sältävällä etanolilla, jolloin saadaan sakka, joka otetaan talteen. Kiteyttämällä uudestaan vedettömästä etanolista saadaan 25,8 g (saanto: 69,2 %) yhdistettä CRL 41 339 valkoisena jauheena, joka on veteen hyvin liukeneva (100 g/1). Sul.p. (haj.) ~ 192 C.

Yhdisteellä CRL 41 339 suoritettujen kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa.

I. Myrkyllisyys

Hiirillä intraperitoneaalisesti annostettaessa, LD-0 (suurin ei-tappava annos) on suurempi kuin 64 mg/kg, LD-30 (tappava annos 30%:lie käsiteltyjä eläimiä) on noin 128 mg/kg ja LD-100 (pienin tappava annos kaikille käsitellyille eläimille) on pienempi tai yhtä suuri kuin 256 mg/kg.

II. Kardiovaskulaarinen tutkimus

Kardiovaskulaaristen ominaisuuksien tutkiminen on suoritettu nembutaalilla nukutetuilla koirilla, CRL 41 339 annostetaan intraduodenaalisesti liuoksena fysiologisessa suolaliuoksessa (kahteen kertaan tislattu vesi, joka sisältää NaCl:ää 9 g/1 pH :ssa 7,5 (yhdisteen CRL 41 339 suurin konsentraatio on 32,4 mg/ml).

Kolme koiraa (keskimääräinen paino; 14,3 kg) nukutetaan nembutaalilla, niille annetaan yhdistettä CRL 41 339 intraduodenaalisesti peräkkäisinä annoksina, jotka ovat 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg ja 10 mg/kg, sen jälkeen kaksi näistä koirista saa lisäannoksen yhdistettä CRL 41 339 (10 mg/kg) laskimonsisäisesti.

Valtimonverenpaine, sydämen lyöntinopeus, verivirtaus reisi-valtimon läpi, verivirtaus nikamavaltimon läpi ja rektaali-sekä iholämpötilat mitataan.

6 81570

On havaittu, että yhdiste CRL 41 339 annostettaessa i.d., suuresti nostaa (alkaen annoksesta 2,5 mg/kg - t.s. kasautuvalla annoksella 4,1 mg/kg) virtausta reisivaltimossa, mutta se ei muuta valtimoverenpainetta eikä sydämen lyöntinopeut-ta, ja että se alentaa hengitysnopeutta.

Yhdisteen CRL 41 339 lisäannos, joka on 10 mg/kg i.v., aikaansaa verenpaineen alenemista ja sydämen harvalyöntisyyt-tä.

Isoprenaliinin vaikutukset, testattuna CRL 41 339:n 19,1 mg/kg:n kasautuvalla annoksella annostettaessa intraduode-naalisesti, ovat vähän alentuneet mitä tulee sydämen lyönti-nopeuteen, eivätkä ole muuttuneet verrattaessa diastolista verenpainetta: isoprenaliinin annoksella 1 /ug/kg diastolinen verenpaine muuttuu 117 mmHgrsta (t.s. noin 1,5 x 104 Paista) 37 mmHg: iin (t.s. 4,9 x 103 Pa:iin yhdisteen CRL 41 339 annostuksen jälkeen, sen sijaan muutos on 144 mmHgistä (t.s. noin 1,9 x l04Pa:sta) noin 36 mmHg:iin (t.s. noin 4,8 x 103Pa:iin) kontrollina toimivilla eläimillä (t.s. nukutetuilla koirilla, joille annostetaan ainoastaan isoprenaliinia) ja sydämen lyöntinopeus muuttuu 175 lyönnistä/minuutti 238 lyöntiin/mi-nuutti yhdisteen CRL 41 339 annostuksen jälkeen, kun taas kontrollieläimillä mainittu sydämen lyöntinopeus nousee 188 lyönnistä/minuutti 253 lyöntiin/minuutti.

On myös havaittu, että noradrenaliinilla indusoitu hypertensio alenee yhdisteellä CRL 41 339 (kasautuvan annoksen ollessa 19,1 mg/kg i.d.): noradrenaliinin annoksella 2 /ug/kg nousee systolinen verenpaine 160 mmHgrstä (t.s. noin 2,1 x 104 Pa:sta) 253 mmHg:iin (t.s. noin 3,3 x 104 Pariin) yhdisteen CRL 41 339 annostuk-

II

1 81570 sen jälkeen kasautuvan annoksen ollessa 19,1 mg/kg i.d., kun taas kontrollieläimillä (nukutetut koirat, joille annostetaan ainoastaan noradrenaliinia) systolinen verenpaine nousee 181 mmHgjsta (t.s. noin 2,4 x 10* Pa:sta) 301 mmHgriin (t.s. noin 4 x 104 Paziin).

III Vertailukokeet Tämän keksinnön mukaista yhdistettä CRL 41 339 on verrattu analogisiin yhdisteisiin (t.s. vertailuyhdisteeseen A-l, ja yhdisteeseen A-3) ja homologiseen yhdisteeseen (yhdiste A-2). Alla olevassa taulukossa I esitetyt tulokset osoittavat yhdisteen CRL 41 339 ylivoimaisuutta (Ex I) verrattaessa aikaisemmin tunnettuihin, rakenteellisesti läheisiin tuotteisiin, sekä myrkyllisyyden että ääreisverenkierron verisuonia laajentavan aktiivisuuden kannalta.

IV Kliiniset kokeet

Kliinisissä testeissä saatiin hyvät tulokset verisuonia laajentavana aineena aikaihmisellä, sen jälkeen kun oli annostettu yhdistettä CR1 41 339 erityisesti hoidettaessa (i) valtimotulehduksia alaraajoissa ja (ii) alaraajojen valtimo-tai laskimohaavoja.

Annostusta koskevat suositukset ovat, annettaessa ihmiselle tabletteja tai gelatiinikapseleita, että jokainen näistä sisältää 100 mg yhdistettä CRL 41 339, annostusmäärän ollessa 2-3 tablettia tai gelatiinikapselia per päivä.

8 81 570 --1------

•H I

-P Ad 4-> (1) C 03 cm o on 0) G —. m o m

ft-H £ O <- O

(0 '— «· » ·.

PC o o o o a> <u ή p c w __ X T- Q O' id m tn I B ^ c --in w -P > I ·η <u · •H — p <D ·Ρ ·*

Η λ iw .p +J

43 tP — Ο 4-> 0 03 O X M 0 > in · — oooiooo CP-h

I > +J οι w m w fl34->C

Q · QJ g T- 0] I (0 P -H P w W 4-» o w ___;_ H (0 m ui c e> I a) 0 0 0 4-> (0 Q (0 iccico a)4->Pi4-> >1 -P -P >i -H C 4-1 4J 4-1 H +j β Ό 4J β -P G <0 σ\ a> U <u -P ·ρ 0) ·ρ 03 X 4-) on 4-1 EC CQ si-Hgi-p c in m w (O-POtO-PP CO) 0 - tnCPioco 4-> <- c hi oq Ajop^oa (O'-'^c it a> a> ep ο <u -p ·* h to

01 m X) H .G H & <D*'rlCH

λ; I —' 4-> o 0 -P a) « (0 >JI 04 *- - " ....... m P t- P (1) o 4-1 . . Cl EG -P ο σι id ^ in

HI U 04 O) 04 03 (0 G G C

Cl "—’ EC EG EG Ä in 4-» 4-1 <13 -M

(OI I 000 >i(Ti on c c <D C

Et I O CJUU ΟωιηΛϋ ρ Λ U monon H E ·ρ tn ·ρ I -pmo4O(0-Pi0 Ä mmm ·* rö G > 03 E> < P EC EC EC O-PII 43 c uua 4Jp<ri:-Pc>i(0 mooo tnoiioc (0 K — — — -p>cnpStn> c > (01 1 I O Dh C id J) id UV01010 JC(0 03 4-1 1(0 4-1

- >i > (0 G G 4-> G

ί· ^i· (Oin-PO-Pd) ·“*** C 4-1 W -m «Cu -m 04 04 04 QJCC(0(0^-P(0 ----- c a) tn x ίο · x (0 en O -p -m -p = o H 03 -P H Q) m oo (0 (0 (0 -m · H 03

m o 4*ί (0 (0-P idC

•P 0 o- CHH -o C -PC

030 T-mr-i» B3ojSCO*'Cm

O·· ^0^0 (0 -m 0 -P (0 σ O I

0C «- r- C-P E 4J id (pm Co X P) P3 O C >1 cp 4t4im mm fC i-3 PS P) E041 «Idll\ ·ΡΙ

U PI U P3 E 341 -H>+Jtjir-PQ

____ . 4-) -Pino) B-ptnE^aiP) —- Jl 111 rl jj = -P oi o > \

o inPdP-PC-PCoOhqQ

—* ^ Λίθ)α)ιη·Ρ(ΐ)αοΜΡί-ρ> nj ^ — c ^ > a> e p idr-u 0)2 — Λ 03 o 4-1 4-) T- fl n) Λ u o3 0) p 0^43 o r- 04 m g — wwww — C X I I I o

E-i W C rfj rtj C

II

9 81 570 V Lisäkokeet

Yhdisteellä CRL 41 339 suoritettujen lisäkokeiden tulokset on esitetty seuraavassa.

a) Mutaqeenlnen aktiivisuus

On havaittu, että yhdisteellä CRL 41 339 ei ole mutageenista aktiivisuutta, erityisesti Salmonella typhimurium-kannan suhteen.

b) Vaikutus kaniinin korvan mlkroverenkiertoon

Yhdistettä CRL 41 339 annostetaan vesipitoisessa liuoksessa pH 6,5 (valmistetaan juuri ennen käyttöä) mahaan Half Top-kaniiniryhmille (3 urosta, paino keskimäärin 3,5 kg; ja 3 naarasta, paino keskimäärin 3,3 kg), annoksen ollessa 2 ml/kg. Samoja eläimiä käytetään kontrollieläiminä itselleen, tällöin niille annetaan tislattua vettä mahaan aivan samat tilavuudet. Mitataan seuraavat parametrit: terminaalisten pikkulaskimoiden läpimitta, valtimosykintä, korvan ihon lämpötila, sydämen lyöntinopeus ja rektaalilämpö.

On huomattu, että hereillä olevilla Half Top-kaniineilla yhdisteen CRL 41 339 annostaminen mahaan laajentaa kohtalaisesti 0,5 tunnin ajan terminaalisia pikkuvaltimoita, lisää voimakkaasti valtimosykintää ja valtimosykinnän/sydämen lyöntinopeuden suhdetta muuttamatta sydämen lyöntinopeutta, aikaansaa tärkeän ja kestävän nousun korvan ihon lämpötilassa eikä vaikuta laskimon läpimittaan.

c) Vaikutus eristetyissä koiran suonissa

Nembutaalilla nukutettujen koirien reisivaltimoiden ja jal-kavarsien ulkoisten iholaskimoiden kehät leikataan ja pan- ίο 81 570 naan ilmastettuun (02: 96%; C02: 4 %, tilavuudesta) Krebs-Henseleit-liuokseen ja pidetään 37eC:ssa ja niitä venytetään 0,5 g. Nämä suonet kutistetaan joko 10“^M noradrenaliinilla 10-6 M propanololin läsnäollessa, tai 50 mM kaliumkloridilla (KCl) 3 x 10-6M fentolamiinin läsnäollessa. Yhdiste CRL 41 339 testataan kasautuvina annoksina.

On havaittu, että yhdisteellä CRL 41 339 ei ole mitään vaikutusta kaliumkloridilla fentolamiinin läsnäollessa indusoituun reisivaltimon kutistumiseen (n = 5) eikä jalkavarren ulkoisten iholaskimoiden kutistumiseen (n = 4), mutta se nopeuttaa noradrenaliinilla propanololin läsnäollessa indusoidun valtimon (n = 5) ja suonen (n = 4) kutistumisen päättymistä, molaariset konsentraatiot (CI-50), jotka vähentävät 50%risesti kutistumista, ovat seuraavat:

- valtimolla CI-50 = (5,9 + 3,09) x 10“6 M

- laskimolla CI-50 = (1,3 + 0,68) x 10-4 M.

d) Vaikutus rottien perfundoltuihln takaneljännekslin

Yhdisteellä CRL 41 339 on nembutaalilla nukutettujen rottien noradrenaliinilla kutistetuissa takaneljänneksissä tärkeä verisuonia laajentava vaikutus.

Mainitun vaikutuksen kesto lisääntyy yhdisteen CRL 41 339 annoksella. Uskotaan, että yhdisteen CRL 41 339 tärkeä anti-noradrenaliininen aktiivisuus liittyy mainitun yhdisteen CRL 41 339 verisuonia laajentavaan aktiivisuuteen.

e) Suolojen vertailu

Kolmea koiraa, jotka on nukutettu nembutaalilla ja joiden paino on keskimäärin 12,9 kg, käytetään kontrollieläiminä itseensä nähden ja niille annostetaan valtimonsisäisesti reisivaltimoon fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-keli 11 81570 toni-hydrokloridia, -fumaraattia ja -sitraattia (Ex 1, koodi nro CRl 41 339; Ex 2, koodi nro CRl 41339A; ja vastaavasti Ex 3, koodi nro CRl 41 339B) ekvimolaariset annokset.

Havaittiin, että injektoidut yhdistemäärät eivät muuta verenpainetta eivätkä sydämen lyöntinopeutta.

Toisaalta nämä kolme yhdistettä omaavat tärkeän valtimoita laajentavan aktiivisuuden kuten on osoitettu tuloksilla, jotka esitetään jäljempänä olevassa taulukossa II, ja voidaan todeta reisivaltimovirtauksesta (5 kokeen keskiarvo tuotetta ja annosta kohti).

i2 81 570

Taulukko II

i i i i i | Tuote | Koodi nro | Annos | Reisivaltimovirtaus | |_|_|_|_(ml/min)_| j Ex 1 (a) | CRL 41 339 | 0 | 64 | j Ex 1 (a) j CRL 41 339 j 10“7M j 83 | | Ex 1 (a) j CRL 41 339 j 10“6M j 117 j | Ex 1 (a) | CRL 41 339 | 10"5M | 166 |

Il II I

I Ex 2 (b) | CRL 41 339A | 0 | 64 | j Ex 2 (b) I CRL 41 339A | 10“7M | 76 j j Ex 2 (b) | CRL 41 339A j 10_6M j 117 j I Ex 2 (b) j CRL 41 339A j 10_5M j 168 j

II II I

I Ex 3 (c) | CRL 41 339B | 0 | 79 | | Ex 3 (c) j CRL 41 339B | 10"7M j 90 j | Ex 3 (c) | CRL 41 339B j 10-6M | 127 | | Ex 3 (c) | CRL 41 339B | 10“5M | 197 | I----------------------------------------------------------1 | Huoma£ukset | | (a) : fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketoni- | j hydrokloridi annostetaan i.a. pHrssa 6 |

I I

| (b) : fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketoni- | | fumaraatti annostetaan i.a. pHrssa 4; |

I I

| (c) : fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketoni- | j sitraatti annostetaan i.a. pHrssa 4. |

I_I

II

Claims (2)

1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli)-ketonin tai sen additiosuolojen valmistamiseksi CO- (CH2) 3-/ ) tunnettu siitä, että 4-heksametyleeni-imino-butyro-nitriili saatetaan reagoimaan fenyylimagnesiumbromidin kanssa ainakin 1 tunnin ajan lämpötilassa, joka on välillä 0-25 *C sopivassa, vedettömässä liuottimessa, käyttäen suhdetta, jossa on yli 1 moolia fenyylimagnesiumbromidia 4-heksametyleeni-imino-butyronitriilin 1 moolia kohti.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan fenyyli-(3-heksametyleeni-iminopropyyli )-ketonihydrokloridi. i4 81 570