DK155044B - Fremgangsmaade til fremstilling af canthaxanthin - Google Patents

Description

DK 155044 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af canthaxanthin ved oxidation af β-carotin, retro-dehydrocarotin eller echinenon.

Fremgangsmådeproduktet canthaxanthin hører til gruppen af carotinoidketonerne og tjener som levnedsmiddelfarvestof og næringsmiddeladditiv.

Det er kendt, at man kan fremstille canthaxanthin ved oxidation af β-carotin eller retro-dehydrocarotin med ammonium- eller alkalimetaperiodat (DT-PS 17 93 308). Reaktionen forløber i et tofasesystem af vand og et indifferent, med vand ikke blandbart opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator, f.eks. iod, brom eller oxider af grundstofferne af grupperne Va, Via, Vila og VIII af det periodiske system. Væsentlige ulemper ved denne fremgangsmåde er det ringe udbytte, der varierer mellem 17 og 38%, og den høje pris for det som oxidationsmiddel anvendte metaperiodat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er af den i indledningen til krav 1 angivne art, er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

Væsentlige fordele ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til den hidtil kendte fremgangsmåde er det forøgede udbytte, der er dobbelt så højt som det udbytte, der fremkommer ved den kendte fremgangsmåde, samt oxidationsmidlets ringe pris.

Udgangsstofferne udsættes for oxidation i form af fortyndede opløsninger eller opslemmet i et fortyndingsmiddel. Hensigtsmæssigt anvender man opløsninger med 1 til 10 g udgangsstof i 1 liter af et indifferent, let flygtigt opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, eller op-slemninger af udgangsmateriale i et fortyndingsmiddel, i 2

DK 155044B

forbindelse med hvilket mængden af udgangsstof per liter fortyndingsmiddel kan være væsentligt større.

Som fortyndings- eller opløsningsmidler kommer chlorerede alifatiske carbonhydrider, f.eks. chloroform, methylen-chlorid, 1,1-dichlorethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2-tri-chlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen, 1,1,2-trichlorethylen, aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen eller chlorbenzen, dialkyl-ethere, f.eks. diethylether eller di-n-propylether, eller svovl-kulstof i betragtning. Særligt velegnede opløsningsmidler er chloroform, methylenchlorid og nitrobenzen. Også blandinger af disse fortyndings- eller opløsningsmidler kan anvendes.

Som oxidationsmidler kommer salte af chlor(V)syre eller af brom(V)syre, især jordalkalisaltene, alkalimetalsaltene eller ammoniumsaltene i betragtning. De tilsættes hensigtsmæssigt i form af vandigt opløsninger med en koncentration af 5 til 50 vægt-% til reaktionsblandingen . Molforholdet oxidationsmiddel til udgangsstof ligger i området mellem 1:1 til 100:1, fortrinsvis i området mellem 1:1 til 2:1. Et mere end 100 gange molært overskud af oxidationsmiddel forbliver uden indflydelse på omsætningen.

Oxidationen katalyseres ved hjælp af halogenerne chlor, brom eller iod eller ved hjælp af oxider eller oxosyrer af selen eller af grundstofferne i grupperne Va, Via el-eler Vila i det periodiske system eller ved hjælp af salte af disse oxosyrer eller ved hjælp af oxider af grundstofferne i grupperne VII i det periodiske system. Velegnede katalysatorer er f.eks. selendioxid, selensyrling eller dennes salte, selensyre eller dennes salte, vana-dinpentoxid, vanadater, polyvanadinsyrer eller disses salte, heteropolysyrer af vanadin, især med grundstofferne wolfram, molybdæn og phosphor, eller disses salte, mo-

DK 155044 B

3 lybdæntrioxid, molybdater, især ammoniummolybdat, polymo-lybdater, heteropolysyrer af molybdæn, især med grundstofferne vanadin eller phosphor, wolframtrioxid, wol-framater, polywolframsyrer eller disses salte, heteropolysyrer af wolfram, især med grundstofferne vanadin og phosphor, eller disses salte, mangandioxid, nikkel.

oxid og osmiumtetroxid. Foretrukne katalysatorer er brom, iod og osmiumtetroxid. Især er iod velegnet som katalysator .

Katalysatoren tilsættes i ren form eller i opløsning, f.eks. i det opløsningsmiddel, der blev anvendt til opløsning af udgangsstoffet, eller i vand. Ligeledes kan katalysatoren dannes in situ. Mængden af katalysator andrager hensigtsmæssigt mellem 0,1 og 10 vægt-?0, fortrinsvis mellem 1 og 5 vægt-%, beregnet i forhold til udgangsmaterialet .

På grund af den termiske følsomhed af stofferne gennemfører man oxidationen ved temperaturer i området mellem 0 og 50 °C, fortrinsvis mellem 15 og 30 °C.

Omsætningen forløber i et pH-område, der begynder fra det stærkt sure område og strækker sig til pH 13. Fortrinsvis arbejder man ved en pH-værdi i området mellem 2 og 6. Til indstilling af den ønskede pH-værdi anvender man syrer, f.eks. svovlsyre, saltsyre eller eddikesyre, eller stødpuder.

Reaktionsvarigheden andrager i afhændighed af de valgte betingelser 1 l·:ti 1 250 timer. Ved en foretrukken udførelsesform behøver man under 20 timer for at opnå canthaxan-thin i optimalt udbytte.

For at forhindre en oxidation af canthaxanthin ved indvirkning af oxygen fra luften udfører man omsætningen un- 4

DK 155044 B

der en atmosfære af indifferente gasser. Under reaktions-betingelserne velegnede indifferente gasser er argon, neon, helium og carbondioxid, især nitrogen.

I henhold til en foretrukken udførelsesform for opfindelsen tilsætter man til en opløsning eller en opslemning af udgangsmaterialet i et under reaktionsbetingelserne indifferent fortyndings- eller opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, under en atmosfære af indifferent gas, en vandig opløsning af oxidationsmidlet. Derpå indstiller man pH-værdien af den vandige fase med en syre eller en stødpudeblanding på den ønskede værdi. Efter tilsætning af katalysatoren i fast form eller i opløsning holder man reaktionsblandingen under omrøring, indtil den tyndtlagschromatografiske kontrol, der gennemføres på i og for sig kendt måde, kun viser tilstedeværelsen af can-thaxanthin.

Canthaxanthin kan enten udfældes ved direkte tilsætning af methanol eller ethanol til den organiske fase eller isoleres ved fjernelse af fortyndings- eller opløsningsmidlet under formindsket tryk, efter at den organiske fase blev vasket med vand og tørret. Det rå canthaxanthin blandes derpå med henblik på fuldstændig krystallisation med ethanol eller methanol. Efter kort tids forløb kan canthaxanthinet isoleres. Derpå kan man gennemføre en iso-merisering.

EKSEMPEL 1

Til 1 g all-trans β-carotin i 100 ml chloroform tilsættes under en nitrogenatmosfære 2 g natriumchlorat, opløst i 20 ml vand. Betegnelsen "all-trans" i forbindelse med ca-rotinoider betyder, at alle dobbeltbindinger har trans-konfiguration. pH-værdien af den vandige fase blev indstillet på 3 med svovlsyre. Man tilsætter 15 mg iod i fast

DK 155044 B

5 form og rører i 36 timer ved 23 °C. Derpå vasker man den organiske fase 3 gange, hver gang med 75 ml vand, tørrer og separerer opløsningsmidlet under formindsket tryk, indtil der kun er en lille rest tilbage. Man tilfører under omrøring til den olieagtige remanens 50 ml methanol og isolerer efter 12 timer 0,74 g canthaxanthin med et all-trans-indhold på 82¾. Udbytte 69,5¾.

EKSEMPEL 2

Under nitrogenatmosfære opløser man 10 g all-trans β-caro-tin i 500 ml chloroform og tilsætter 60 g natriumchlorat i 80 ml vand. pH-værdien af den vandige fase indstilles med iseddike på 3 til 4. Derpå tilsætter man 200 mg iod, opløst i 100 ml chloroform, og rører i 20 timer ved 25 °C. Derpå vasker man den organiske fase 4 gange, hver gang med 200 ml vand, tørrer og fjerner opløsningsmidlet under formindsket tryk. Til den olieagtige remanens tilsætter man 500 ml ethanol, og man lader blandingen henstå i 24 timer ved -10 °C. Ved frasugning udvinder man 8,2 g råt canthaxanthin med et indhold på 80,5¾. Udbytte 78,5¾.

EKSEMPEL 3 .

Under en nitrogenatmosfære opløser man 1 g all-trans β-carotin i 100 ml methylenchlorid og tilsætter 10 g natriumchlorat, opløst i 20 ml vand (pH 7). Efter tilsætning af 10 mg iod rører man i 5 dage ved 30 °C. På basis af UV-spektret konstaterer man et canthaxanthin-indhold på 56¾.

EKSEMPEL 4 10 g all-trans β-carotin opløses under en nitrogenatmos-føre ill methylenchlorid og blandes med 50 g natriumchlorat i 200 ml vand. pH-værdien af den va.ndige fase er

DK 155044 B

6 mellem 2 og 3. Efter tilsætning af 200 mg iod rører man i 2 dage ved 25 °C, vasker derpå den organiske fase 4 gange med 200 ml vand hver gang, tørrer og fjerner opløsningsmidlet. Man tilsætter 500 ml ethanol og frasuger efter 2 timers henstand. Udbyttet er 7,8 g rent canthaxanthin, svarende til 13,5%.

EKSEMPEL 5 2,5 g all-trans p-carotin opløses under en nitrogenatmosfære i 250 ml methylenchlorid og blandes med en opløsning af 3 g kaliumbromat i 50 ml vand. Derpå tilsætter man 50 mg iod og rører i 24 timer ved stuetemperatur. Derpå fraskiller man den vandige fase, vasker den organiske fase 2 gange med i hvert tilfælde 100 ml vand og tørrer med natriumsulfat . Efter filtreringen fjerner man opløsningsmidlet under formindsket tryk og optager den olieagtige remanens med 500 ml methanol. Man rører i 2 timer ved 0 °C og frafiltrerer derpå 1,6 g råt canthaxanthin med en ex-tinktion E^ = 1,650 i cyclohexan ved J^max = 464 nm. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extinktionsværdier, er 46¾.

EKSEMPEL 6 100 mg retro-dehydrocarotin opløses under en nitrogenat- mbsfære i 10 ml chloroform og blandes med 2 mg iod, opløst i 1 ml chloroform. Oxidationsmidlet er natriumchlorat.

Derpå bliver den organiske fase vasket med vand, tørret og koncentreret . Efter tilsætning af 20 ml methanol ud- 1 0/ fældes 79 mg canthaxanthin med en extinktion ET/0 = 1,850 ved 5^max = 464 nm i cyclohexan. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extinktionsværdier, er 63¾.

7

DK 155044 B

EKSEMPEL 7 100 mg echinenon opløses under nitrogenatmosfære i 10 ml chloroform og oxideres med 100 g natriumchlorat i 1 ml vand efter tilsætning af 2 mg iod, opløst i 1 ml chloroform. Efter 24 timers omrøring ved -20 °C opnår man 67 mg canthaxanthin med et all-trans-indhold på 81%. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extinktionsværdier, er 68¾.

EKSEMPEL 8 10 g all-trans β-carotin opløses ill chloroform under nitrogenatmosfære og blandes med 50 g natriumchlorat, op-. løst i 60 ml vand. Man gør sur med fortyndet svovlsyre til pH 2 til 3 og tilsætter som katalysator 130 mg elementært brom. Derpå rører man i 5 dage ved stuetemperatur.

Man fraskiller den organiske fase, vasker med fortyndet natriumthiosulfatopløsning og 3 gange med i hvert tilfælde 300 ml vand, tørrer og afdesti 1lerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Efter udfældning med methanol op-når man 7,65 q canthaxanthin med en extinktion Et = 1,820 ved 5^max = 465 nm i cyclohexan. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extinktionsværdier, er 60¾.

EKSEMPEL 9

Til en opløsning af 2,5 g all-trans β-carotin i 200 ml chloroform tilsætter man under nitrogenatmosfære en vandig opløsning af 10 g natriumchlorat i 15 ml vand og man tilsætter 100 mg vanadinpentoxid. Derpå rører man i 200 timer ved 20 °C og separerer den organiske fase. Man vasker denne 3 gange med 100 ml vand hver gang, tørrer og afdestillerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Remanensen blandes med 100 ml methanol og holdes under om-

DK 155044 B

8 røring i 2 timer ved -10 °C. Ved filtrering opnår man 1,8 10/ q canthaxanthin med en extinktion E;'° = 1,200 med nmax = 468 nm i cyclohexan. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extinktions-værdier, er 37,3¾.

EKSEMPEL 10

Under nitrogenatmosfære opløses 5 g all-trans Ø-carotin i 500 ml chloroform og blandes med en opløsning af 5 g na-triumchlorat i 20 ml vand. Som katalysator tilsætter man 225 mg selenoxid, og man rører i 18 timer ved 23 °C. Man oparbejder som i eksempel 9 og opnår 4,0 g canthaxanthin 1 o/ med en extinktion E, = 1,550 ved >max = 467 nm i cyclo-hexan. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extinktionsværdier, er 53,6¾.

EKSEMPEL 11

Til en opløsning af 1 g all-trans Ø-carotin i 100 ml chloroform tilsættes under nitrogenatmosfære 2 g natriumchlo-rat, opløst i 5 ml vand. Til blandingen drypper man en opløsning af 10 mg osmiumtetroxid i 10 ml tetrachlorkul-stof. Derpå rører man 120 timer ved stuetemperatur og oparbejder derpå som beskrevet i eksempel 9. Man opnår 530 mg canthaxanthin med en extinktion E^/0 cm = 1>840 ved J^nax = 466 nm i cyclohexan. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extinktionovær-dier, er 50¾.

EKSEMPEL 12 10 g all-trans Ø-carotin opslSmmes i 250 ml chloroform og blandes med en vandig opløsning af 20 g natriumchlorat samt 0,4 g natriumiodid. Ved en temperatur på 30 °C tildrypper man i løbet af 2 timer kontinuerligt 0,00075 mol ^SO^ i 9

DK 155044 B

20 ml h^O. Derved holdes temperaturen konstant på ca. 30 QC. Efter 3 til 4 timer kan man ad tyndtlagschromatogra-fisk vej kun eftervise canthaxanthin. Man alkaliserer med natronlud og vasker den organiske opløsning flere gange med vand. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Man tilsætter til råproduktet 200 ml methanol, koger kort op og filtrerer. Som remanens bliver 8,7 g canthaxanthin; renhed 97%. Udbyttet af canthaxanthin, der er beregnet på basis af de angivne mængder og extink-tionsværdier, er 80%.

EKSEMPEL 13 10 g all-trans β-carotin opslemmes i 130 ml methylenchlo-rid. Man tilsætter 13 g natriumchlorat i 100 ml vand samt 0,3 g elementært iod. Blandingen opvarmes i 3 timer under kraftig omrøring til 40 °C. Man separerer den vandige fase, vasker flere gange med fortyndet natriumcarbonatopløsning og derpå med vand og tilsætter derpå 1,3 liter methanol til deø organiske fase. Man afdestillerer methylenchlori-det og filtrerer efter afkølingen. Man opnår 8,1 g canthaxanthin med en renhed på 96,8%. Udbyttet af canthaxanthin, der;er beregnet på basis af de angivne mængder og extink-tionsværdier, er 74,3%.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af canthaxanthin ved oxidation af β-carotin, retro-dehydrocarotin eller echine-non i et tofasesystem af vand og et indifferent, med vand ikke blandbart opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator valgt blandt halogenerne chlor, brom, iod eller oxiderne eller oxosyrerne af selen, grundstofferne fra grupperne Va, Via eller Vila i det periodiske system eller salte af disse oxosyrer eller oxiderne af grundstofferne fra gruppe VIII af det periodiske system, kendetegnet ved, at man gennemfører oxidationen under anvendelse af et salt af chlor (V)syre eller brom(V)syre som oxidationsmiddel og under en atmosfære af en indifferent gas, ved en temperatur i området fra 0 til 50 °C.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører oxidationen med et alkalimetalsalt af chlor(V)syre eller brom(V)syre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører oxidationen i nærværelse af iod som katalysator.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører oxidationen i nærværelse af et chloreret alifatisk carbonhydrid som fortyndings- eller opløsningsmiddel.