DK154834B - 1,5-diphenylpyrazolin-derivater - Google Patents
1,5-diphenylpyrazolin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154834B DK154834B DK181086A DK181086A DK154834B DK 154834 B DK154834 B DK 154834B DK 181086 A DK181086 A DK 181086A DK 181086 A DK181086 A DK 181086A DK 154834 B DK154834 B DK 154834B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- halogen
- reaction
- iii
- Prior art date
Links
- MNHXWZUNMOPQEX-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenyl-1,3-dihydropyrazole Chemical class N1C=CC(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 MNHXWZUNMOPQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CBDMBBKKGFKNCA-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpyrazolidin-3-one Chemical class N1C(=O)CC(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 CBDMBBKKGFKNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- -1 p-fluoro-substituted phenyl group Chemical group 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCAGLXDMOHTLAW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1,5-diphenylpyrazolidin-3-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)N(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 JCAGLXDMOHTLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical group O=C1CCNN1 NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPGQKHPPSSCBS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CNN1C1=CC=CC=C1 ILPGQKHPPSSCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical class COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
λ DK 154834 Β
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,5-diphenylpyrazolin-derivater, der er mellemprodukter ved fremstillingen af de hidtil ukendte 2-piperazinoalkyl-l,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser og deres syreaddi-5 ' tionssalte.
Opfindelsen tilvejebringer således mellemprodukter til fremstilling af de nævnte 2-piperazinoalkyl 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-on-forbindelser.
Det ha nu vist sig, at de omhandlede 1,5-diphenylpyrazo-10 lin-derivater er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af de nævnte 2-piperazinoalkyl-l,5-diphenylpyra-zolin-3-on-forbindelser, der udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, specielt udprægede antiallergiske egenskaber samt herudover også blodtrykssænkende egen-15 skaber, og forbindelserne er i besiddelse af en fordelagtig virkningsprofil med god terapeutisk bredde og ringe toxicitet. Disse 2-piperazinoalkyl-l,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser og deres fremstilling ud fra de omhandlede mellemprodukter er beskrevet i dansk patentansøg-20 ning nr. 3723/82 (DK fremlæggelsesskrift nr. 149 947).
Den foreliggende opfindelse angår således 1,5-diphenylpy razolinderivater med de almene isomere formler II og III.
2 DK 154834 B
R1 R1 "'~p „ m R3 R5 der er ejendommelig ved, at betegner hydrogen.eller halogen, R£ betegner hydrogen eller halogen, R-j betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydrogen eller halogen, Z betegner en alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, og Y be-5 tegner halogen.
Som halogensubstituenter i phenylringene kan specielt nævnes fluor, dhl'or eller brom·
Gruppen Z betegner en lige eller forgrenet alkylenkæde . med 2-4 carbonatomer.
10 Forbindelserne med formel II eller III eller blandinger heraf, kan på i og for sig kendt måde omsættes med en forbindelse med formel IV
/ Λ
HN^_/N-R5 IV
hvori R,. betegner en eventuelt med alkyl med 1-4 carbonatomer substitueret pyridylgruppe eller en eventuelt med 15 p-fluorsubstitueret phenylgruppe, til fremstilling af de 3
DK 154834 B
farmakologisk aktive forbindelser med formel I
/~\ \ / \
\-— , / \ il *-· *» <i < *»C
^ u 5 \0 ' 1 R3 hvori R^, R£, R-j, R^ og R^ og Z har ovennævnte betydning.
Omsætningen af forbindelserne med formel II eller III eller blandinger heraf med forbindelser med formel IV kan 5 udføres ved almindelige metoder til alkylering af aminer.
De omhandlede forbindelser med formel II og II kan fås på i og for sig kendt måde ved at man omsætter alkalimetalsalte af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser med formel V
,R3
10 hvori R^, R2> R-j og R^ har ovennævnte betydning, med forbindelser med formel VI
Y-Z-Y VI
hvori Z og Y har ovennævnte betydning, og isolerer de fremstillede forbindelser med formlen II og III som en blanding heraf eller som de enkelte forbindelser for bian-
4 DK 154834 B
dingen, Y er fortrinsvis chlor eller brom.
Omsætningen foretages hensigtsmæssigt i et ved reaktions-betingelserne inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 °C og opløsningsmidlets kogepunktstemperatur.
5 Sædvanligvis er temperaturerne fortrinsvis mellem 0 °C
og 100 °C. Som opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller tert,-butanol velegnede, men også aromatiske carbonhydrider som benzen eller toluen, dimethylformamid, sulfolan, hexame-10 thylphosphortriamin, tetramethylurinstof eller cycliske ethere f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran velegnede.
Som alkalimetalsalte af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-for-bindelserne kan nævnes lithium-, natrium- eller kaliumsaltene, fortrinsvis natriumsaltene, der fås in situ ved 15 omsætningen af forbindelserne med formel \l med alkali-metalalkoholater eller alkalimetalhydrider.
Der opnås ved'omsætningen ud over de åbne alkyleringsprodukter med formel II også cycliske alkyleringsprodukter med formel III. Forbindelserne II og III forekommer i vekslende 20 mængdeforhold i reaktionsblandingen afhængig af de anvendte opløsningsmidler og alkalimetalforbindelser, af reaktionstiden og af de enkelte substituenters betydning. Således dannes der f.eks. ved anvendelsen af en lavere alkohol og det tilsvarende alkalimetalalkoholat og længere reaktions-25 tider, f.eks. 12-35 timer, overvejende de cycliske forbindelser III, medens der ved anvendelsen af dimethylformamid og alkalimetalhydrider og reaktionstider på f.eks. 1-5-timer overvejende opstår forbindelserne II. Da begge forbindelser II og III eller blandinger heraf kan anvendes i den efter-50 følgende reaktion, er en adskillelse af forbindelserne ikke nødvendig for den videre omsætning. Men naturligvis
DK 154834B
5 kan de cycliske forbindelser III adskilles på i og for sig kendt måde fra forbindelserne med den åbne kæde. Således kan cycliske immoniumsalte III f.eks. let udkrystalliseres ved hjælp af aromatiske og/eller halogenerede car-5 bonhydrider som benzen, toluen eller chloroform.
Ved alkyleringen af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindel-serne med formel V med forbindelserne med formel VI fås sædvanligvis blandinger af den ønskede N-alkylerede forbindelse og herudover den isomere O-alkylerede forbindel-10 se. Fra denne blanding kan den N-alkylerede forbindelse fraskilles chromatografisk eller ved krystallisation.
De O-alkylerede biprodukter kan omlejres ved simpel opvarmning til de N-alkylerede forbindelser II og de cycliske immoniumsalte III. Omlejringstemperaturen ligger hen-15 sigtsmæssigt mellem 60 °C og 200 °C. Eventuelt kan omlejringen foretages i nærværelse af et inert opløsningsmiddel hensigtsmæssigt ved opløsningsmidlets kogepuriktstem-peratur. Velegnede opløsningsmidler til dette formål er lavere kogende alkoholer som methanol, butanol eller iso-20 pentanol, eller aromatiske carbonhydrider som beirzen toluen eller xylen. Til den termiske omlejringsreaktion kan også anvendes de ved alkyleringen fremkomne blandinger af cycliske immoniumforbindelser III, den N-alkylerede forbindelse II og den hertil svarende isomere 0-alkylerede 25 forbindelse direkte uden forudgående adskillelse.
1,5-Diphenylpyrazolin-3-onerne med formel V er valkendte og kan fås ved velkendte metoder, f.eks. fremstillet ved de metoder, der er beskrevet af Michaelis og Rassmann (Ann. 352, (1907) 158) og af Michaelis og Willert (Ann.
30 358, (1908) 159), idet der f.eks. gås ud fr'a de tilsva rende substituerede benzoyleddikesyreestere og tilsvarende substituerede β-acetylphenylhydraziner.
6
DK 154834 B
Efterfølgende eksempler belyser fremstillingen af de omhandlede forbindelser,
Opbygningen af de omhandlede forbindelser bestemtes ved 5 hjælp af spektroskopiske undersøgelser, specielt ved en nøje analyse af IR- og NMR-spektrene.
IR-spektrene af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelserne udviser ved ca. 1630-1680 cm- carbonyl absorptionsbånd af pyrazolin-3-on-ringen og fri for -C=N-bånd, der kan ses 10 i pyrazolderivater.
EKSEMPEL 1 ‘ l15-Diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on.
47,2 g 1,5-diphenylpyrazolin-3-on (300 mmol) opløses i 350 ml dimethylformamid. Opløsningen tilsættes under om-15 røring portionsvis ved 80 °C 6,6 g natriumhydrid (80 %'ig, 220 mmol). Man lader den fremstillede suspension afkøle til 60 °C og tildrypper en opløsning af 34,7 g (220 mmol) l-brom-3-chlorpropan i 150 ml dimethylformamid. Temperaturen synker herved til ca. 40 °C. Ved denne temperatur 20 omrøres yderligere 12 timer. Herefter fjernes så meget som muligt af dimethylformamidet under reduceret tryk (oliepumpe), hvorved også uomsat bromchlorpropan fjernes fra reaktionsblandingen. Remanensen optages i methylenchlorid og omrøres. Herved udfælder natriumbromid og uomsat d-i-25 phenylpyrazolinon, der kan frasuges. Methylenchloridopløs- ningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk.
Der fås 60 g af en sej, lysegul olie, der indeholder en blanding af de isomere 1,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-30 pyrazolin-3-on og l,5-diphenyl-3-(3-chlorpropoxy)-pyra-
7 DK 154834B
zol. Sidstnævnte forbindelse omlejres ved en times opvarmning af blandingen til 170 °C ligeledes til 1,5-di-phenyl-2-(3-chlorpropy1)-pyrazolin-3-on. Den fremstillede forbindelse kan anvendes til videreforarbejdning uden 5 yderligere rensning.
EKSEMPEL 2 1,5-Diphenyl-pyrazolo-[2,3-b]-dihydro-1,3-oxaziniumchlorid 118 g 1,5-diphenylpyrazolin~3-on suspenderes ill methanol, og under omrøring tilsættes en opløsning af 99 g 10 natriummethy lat i methanol (30 f i g opløsning). Til den fremstillede klare opløsning sættes efter 15 minutters forløb dråbevis 54 ml l-brom-3-chlorpropan, og opløsningen opvarmes 48 timer med tilbagesvaling. Herfter af-destilleres størstedelen af opløsningsmidlet under for-15 mindsket tryk, remanensen opløses ill dichlormethan og den organiske opløsning vaskes to gange med 250 ml vand pr. gang. Vaskevandet ekstraheres atter en gang med 300 ml methylenchlorid, og de organiske faser slås sammen, tørres over natriumsulfat og filtreres. Efter at 20 opløsningsmidlet er fjernet under formindsket tryk fås 150 g rå l,5-diphenylpyrazolo-[2,3-b]-dihydro-l,3— oxaziniumchlorid som en gul krystallinsk remanens. Denne remanens opslæmmes i 200 ml acetone, suspensionen opvarmes 5 minutter med tilbagesvaling, og der afkøles under 25 omrøring. Krystallerne frafiltreres og vaskes atter en gang på samme måde med 250 ml ethylacetat. Herfter tørres krystallerne i tørreskab 5 timer ved 60 °C. Smeltepunkt 208-210 °C, udbytte 102 g.
8
DK 154834 B
EKSEMPEL 3
Videre forarbejdning af 1,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyra2olin-3-on til l,5-diphenyl-2-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on1_____ 5 31,3 g 1,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on (frem stillet analogt med eksempel 1) opløses i 300 ml toluen, og opløsningen tilsættes 18,6 g N-phenylpiperazin og 13,9 g kaliumcarbonat. Under omrøring opvarmes den fremstillede suspension 20 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af 10 reaktionsblandingen udrystes med vand, den organiske fase fraskilles, og der inddampes mest muligt under formindsket tryk. Remanensen tilsættes fortyndet saltsyre, og den herved opståede suspension ekstraheres med methylenchlorid.
Den klare vandige fase tilsættes fortyndet natronlud ind-15 til alkalisk reaktion, og der ekstraheres med ethylacetat.
Den organiske ekstrakt fraskilles, der tørres over natrium-sulfat og filtreres og inddampes under formindsket tryk.
Den rå 1,5-diphenyl-2-[3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-propyl7-pyrazolin-3-on bliver tilbage som en lysegul olie (41,2 g).
20 Denne remanens opløses for at omdannes til dihydrochloridet i isopropanol, og opløsningen tilsættes dråbevis en mættet opløsning af hydrogenchloridgas i diethylether. Det krystallinsk udfældede dihydrochlorid frasuges, og der vaskes med isopropanol og ether. Smeltepunkt 227-230 °C, udbytte 25 38,7 g.
Claims (1)
- DK 154834 B Patentkrav : 1,5-Diphenylpyrazolinderivater med de almene isomere formler R-, V r " JT I® R4—L·) R4“Cj r' ii 111 H r3 kendetegnet ved, at R^ betegner hydrogen 5 eller halogen, R2 betegner hydrogen eller halogen, be tegner hydrogen eller halogen, og R^ betegner hydrogen eller halogen; Z betegner en alkylengruppe med 2-4 car-bonatomer; og Y betegner halogen. 10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813132915 DE3132915A1 (de) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3132915 | 1981-08-20 | ||
| DK372382A DK149947C (da) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
| DK372382 | 1982-08-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK181086A DK181086A (da) | 1986-04-21 |
| DK181086D0 DK181086D0 (da) | 1986-04-21 |
| DK154834B true DK154834B (da) | 1988-12-27 |
| DK154834C DK154834C (da) | 1989-05-29 |
Family
ID=25795399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK181086A DK154834C (da) | 1981-08-20 | 1986-04-21 | 1,5-diphenylpyrazolin-derivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK154834C (da) |
-
1986
- 1986-04-21 DK DK181086A patent/DK154834C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK154834C (da) | 1989-05-29 |
| DK181086A (da) | 1986-04-21 |
| DK181086D0 (da) | 1986-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162986B (da) | 4-substituerede 2-amino-5-hydroxypyrimidin-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| PL115260B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2-dihydroquinolin-2-one | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| HUT70044A (en) | Quinoline- and naphtiridine-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| CS196395B2 (en) | Process for preparing linear furocumarines | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
| US4666915A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| DK149947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| US3937713A (en) | Process for the preparation of s-triazolo[3,4-b]benzothiazoles | |
| DK154834B (da) | 1,5-diphenylpyrazolin-derivater | |
| CS236876B2 (en) | Processing of new dibenzoxazine | |
| DK152674B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater | |
| Nakazumi et al. | Synthesis of 4, 10‐dihydro‐4, 10‐dioxo‐1H [1] benzothiopyrano [3, 2‐B] pyridine and 7‐oxo‐7, 13‐dihydro [1] benzothiopyrano [2, 3‐b]‐1, 5‐benzodiazepine | |
| US4154743A (en) | 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids | |
| NO130329B (da) | ||
| US4925944A (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
| US4082762A (en) | 4-(2-halophenyl)-1,2,4-triazole-3-thiol compounds | |
| NO158184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| CA1107735A (en) | Pyridin-3-ols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |