DK153983B

DK153983B - Fremgangsmaade til fremme af husdyrs vaekst samt middel og dyrefoder til udoevelse af fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK153983B
Application number: DK362478AA
Authority: DK
Inventors: Koji Sakamoto; Takeshi Asano; Kazuo Mizuochi; Kanemichi Sasaki; Kouji Hasegawa
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd; Nippon Kayaku Kk
Priority date: 1977-08-18
Filing date: 1978-08-16
Publication date: 1988-10-03
Also published as: FR2405657A1; GB2003728B; NL7808487A; JPS5440178A; DE2835936A1; DE2835936C3; DE2835936B2; AU507148B2; IT7850744A0; DK153983C; NL176333C; NZ188109A; AU3898278A; IT1111076B; NL176333B; GB2003728A; DK362478A; US4166865A; FR2405657B1; CA1113771A

Description

DK 153983B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremme af husdyrs vækst samt et dyrevækstfremmende middel og et dyrefoder til anvendelse ved udøvelse af fremgangsmåden. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at der indgives dyrene en mængde på 0,01-100 mg/dag pr. kg af husdyrets legemsvægt et eller flere macrotetrolidantibiotika med den almene formel 2

DK 153983E

Ό CH~ O (I) aW' 5 >0 \—|^0"Υ^Υ"0γχν^γ,°Ν|—( 1 λ CHi? OR2.. 5 hvor R , R , R og R hver for sig betyder methyl eller ethyl/ midlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det indeholder mindst 10 ppm af et macrotetrolidantibiotika som defineret ovenfor, og et fysiologisk acceptabelt bærestof valgt blandt hvedemel, majsstivelse, sojabønnemel, affedtet risklid og isotonisk natriumchloridopløsning, og dyrefoderet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det indeholder 0,5-1000 ppm af det ovennævnte macrotetralidantibiotikum.

Der har været gennemført omfattende forsøg på at tilvejebringe en fremgangsmåde til at fremme væksten hos husdyr, og det har nu vist sig, at macrotetrolidantibiotika med den ovenfor anførte almene formel (I) udviser fremragende vækstfremmende virkning, når de indgives til husdyr.

Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe en hidtil u-kendt fremgangsmåde til at fremme husdyrs vækst.

Polynactin har således yderligere fordele rent sundhedsmæssigt, idet det udelukkende anvendes til dyr. Desuden dannes der ikke bakterier, som udviser resistens over for dette antibiotikum, og endelig absorberes polynactin ikke i tarmsystemet, og der forekommer således ikke rester af antibiotikummet i kødet.

Andre antibiotika som aureomycin (chlortetracyclin), te-tracyclin og penicillin anvendes både til mennesker og dyr, og når de anvendes som dyrevækstfremmende midler over et længere tidsrum, dannes der bakterier, som er resistente over for disse antibiotika. Hvis mennesker inficeres med sådanne resistente bakterier, vil de nævnte antibiotika være uden virkning.

Da rester af de ovenfor nævnte antibiotika desuden ophobes i dyrekødet, vil der i mennesker, der spiser dette kød over et

DK 153983 B

3 længere tidsrum, dannes resistente bakterier, og antibiotikaene vil ikke være virkningsfulde over for disse bakterier.

I mange lande er det blevet forbudt som dyrevækstfremmen-de middel at anvende de antibiotika, som kan anvendes både til dyr og mennesker, mod hvilke der let dannes resistente bakterier, og som desuden absorberes godt i tarmsystemet, således at der ophobes rester deraf i dyrekødet, og der er derfor behov for andre midler, der ikke har de uheldige egenskaber.

De ifølge opfindelsen anvendte macrotetrolidantibiotika med den almene formel (I) er kendte forbindelser, jf. f.eks. "Helvitia Chimica Acta", 38, 1445-1448 (1955) og ibid. 45, 129--138, 620-630 (1962). De kan fremstilles ved dyrkning af Strep-tomyces aureus (FERM-P Nr. 233) i et næringssubstrat (jf. offentliggjort japansk patentansøgning nr. 45597/74) og er kendte som insekticider og miticider (jf. US patentskrift nr. 3.777.023).

Afhængigt af fremstillings- og rensningsmetoden indeholder disse antibiotika somme tider forskellige stoffer, som har samme kemiske formel, men lidt afvigende fysiske og kemiske egenskaber og derfor betragtes som stereoisomere. Ved den foreliggende opfindelse kan alle disse stereoisomere anvendes uden sondring.

Typiske forbindelser med den almene formel (I) er anført i den efterfølgende tabel I.

DK 153983 B

4

G

H

4-1 VO

O · O

G H

G in in in in i in G K tu ffi æ in G cm cs cm cm o -p u o u α η CD -p

G

H

-P

o o G m m m co G Gi GJ Gi ni •H cm cm cm S} σι G O U U U r-

-P

G

•H

-p o in in p~ ro G trj UJ co co i G cm cm K M ro H U O O U r-

H

CD

X!

G

y g

H

-P

O in ^ cm G GI co co co co

G cm Gi Gi Gi I

O O U U U co S l£)

G

•Η σ> -P ^

O co ro co co H

HG Gi Gi Gi Gi I

G O O O O oo

O

G H

G

<U 4->

G G

H (U O

G G O

Td 4-1 H cm co «3« G H (¾ Gi Gi Gi •H 4-> P-i

Λ G G S

G > £! G

0 G G

h 3 CO

, DK 153983 B

5

De i tabel I anførte forbindelser har akut oral toksicitet (LD5q) på 25.000 mg/kg eller derover for mus, 2500 mg/kg eller derover for rotter og 2000 mg/kg for vagteler. Disse værdier indikerer de her omhandlede forbindelsers yderst lave toksicitet og deres meget høje sikkerhed.

De ved dyrkning af Streptomyces aureus fremkomne macrotetrolid-antibiotika med den ovenfor anførte almene formel (I) foreligger sædvanligvis i form af blandinger, hvis hovedbestanddele er dinactin, trinactin og/eller tetranactin. Denne type blandinger er kendt under den almene betegnelse polynactinkompleks.

De husdyr, til hvilke den her omhandlede vækstfremmende metode kan anvendes, indbefatter f.eks. drøvtyggere såsom kvæg og får samt svin.

Den her omhandlede vækstfremmende metode gennemføres fortrinsvis ved at sætte selve macrotetrolidantibiotiket med formlen (I) eller blandinger deraf med et fysiologisk uskadeligt fast eller flydende bærestof til husdyrenes foder eller drikkevand. Eksempler på de her anvendte faste bærestoffer er hvedemel, sojabønnemel, affedtet risklid, majsstivelse, calciumcarbonat, talkum, kaolinit, kalk og diatoméjord. Som eksempler på flydende bærestoffer kan nævnes vand og isotonisk natriumchloridopløsning. Foruden de ovenfor nævnte stoffer kan der om ønsket tilsættes hjælpestoffer eller additiver såsom emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, suspensionsstabilisatorer og fugtemidler.

Blandt de forskellige tilladte præparater og doser er det mest praktisk og økonomisk at inkorporere en pulverformig aktiv forbindelse ifølge opfindelsen i foderet i en mængde på 0,5-1000 ppm og give dette til dyrene kontinuerligt.

Det er ligeledes muligt at blande antibiotiket med et bærestof, formulere blandingen som tabletter, granulater, pellets eller store piller og indigve dyrene disse direkte.

Den vækstfremmende metode belyses nærmere i de efterfølgende forsøgseksempler.

DK 153983 B

6

For søgseksempe 1 1 li. Forsøgsmetode 3 måneder gamle Corriedale-får (hanner) opdrættes i 10 uger med det i den efterfølgende tabel II anførte grundfoder, som i for^· vejen er tilsat polynactinkompleks i varierede mængder.

Dyrene opdeles i 5 grupper, som hver især omfatter 10 dyr. Koncentrationen af polynactinkompleks (10% dinactin, 40% trinactin og 50% tetranactin). i foderet, som gives til de forskellige grupper, er 0, 10, 50, 100 og 1000 ppm. Under forsøget kontrolleres dyrenes legemsvægt med 2 ugers intervaller.. Foderomdannelsen beregnes ud fra foders-indtagelsen og forøgelse af legemsvægten.

Tabel II

Formulering af foder (%)

Majs 40

Hvedeklid 27

Lucernemel 20

Sojabønnemel 10

Ca3(P04l2 2

Natriumchlorid 0,5

Vitamin A, D, E blanding 0,2

Vitamin B kompleks 0,2

Mineraler - 0,1 - 100 2) Forsøgsresultater

Som vist i den efterfølgende tabel III er de grupper, som får . indgivet polynactinkompleks, tydeligt overlegne med hensyn til vækst i forhold til de grupper, som ikke får indgivet dette. Som vist i tabel IV forøger polynactinkompleks foderomdannelsen i betydelig grad.

Tabel III Vækst (kg) U<?er 0_2_4_6_8_10

Koncentration (ppm) 0 28,5 30,2 33,5 36,2 38,1 41,2 10 27,9 31,4 35,4 38,5 41,2 45,8 50 28,2 31,8 34,3 38,1 41,0 44,3 100 28,1 31,6 36,0 37,9 42,0 45,5 1000 28,0 32,0 35,3 38,4 41,9 46,2

7 DK 153983B

Tabel IV

Foderomdannelse (10 ugeri

Koncen-· a. Foder-- b. Forøgelse tration indtagelse af legemsvægt Foderomdannelse (ppm i (Kg/dyrl ' (kg/dyrj ' (a Al ' 0 102,0 12,7 8,0 10 112,8 17,9 6,3 50 106,3 16,1 6,6 100 111,8 17,4 6,4 1000 111,6 18,2 6,1

Forsøgseksempel 2 1] Forsøgsmetode

Unge LH-svin, ca. 3 uger gamle, opdrættes i 18 uger med det i tabel V anførte grundfoder, som i forvejen er tilsat polynactin·^ kompleks i varierede mængder. Syntetisk mælk A som anført i tabel V gives i 3 uger efter forsøgets start, syntetisk mælk B som anført i tabel V gives i de efterfølgende 5 uger, og den i tabel VI anførte opfedningsration gives i de efterfølgende 10 uger.

Dyrene opdeles i 5 grupper, som hver omfatter 10 dyr. Koncentrationen af polynactinkompleks (10% dinactin, 40% trinactin og 50% tetranactin]., i føderet, som gives til de individuelle grupper, er 0, 10, 50, 100 og 1000 ppm.

Under forsøget kontrolleres dyrenes legemsvægt med 2 ugers intervaller, Foderomdannelsen beregnes ud fra foderindtagelse og forøgelse af legemsvægten.

Tabel V

Syntetisk mælk Å Syntetisk mælk B Hvedemel 37,1 48,1

Majsstivelse 15 15

Sojabønnemel 10 11,5

Fiskemel 7 8,5

Skummetmælkspulver 30 15

Mikroadditiver 0,9 1,9 lait 100 100

Tabel VI

8

DK 15 3 9 8 3 B

Opfedningsration ' - \ "1 ™ ™ ^ 1

Majs 76,0 S o j ahønnemel 14,2

Fiskemel 5,5

Lucernemel 2,5

Natriumchlorid 0,5

Calciumcarbonat 0,4

Calcium sekundært phosphat 0,4

Vitamin^mineral præmix O', 5

Ialt 100 2) Forsøgsresultater

Med hensyn til vækst er de grupper, som får indgivet poly-nactinkompleks tydeligt overlegne i forhold til de grupper, som ikke får indgivet dette, jf. tabel VII. De grupper, som indgives polynactinkompleks, udviser en meget forøget foderomdannelsesrate, hvilket fremgår af tabel VIII.

DK 153983 B

9 CO CM 'tf* ld tn oo *.*.**·* Η σ> H O H oo

oo O O O O

pH rH iH rH

H CO CM H CO

VO V ·.·.*. ».

Η o O Η cm oo oo σι cn σι <n m η Η co οο *. κ ·. » k Η σ Ο Ή oh m ιο οο οο οο οο oo r~ σο οο γ> s *· έΗ 00 00 Γ~ ο Μ ιηΌΌΙ-'Γ" ιη οο ιΗ ό σ Ο - - - Η ·ί μ η ΐίΐ ktf m LO LO L0 «Ο Η Η CN ΓΟΟ *· k. * *> * ΓΗ CD Ι> 00 σο οο οο οο οο οο Η &1 00 Η Ό Η ΓΗ Η Λ! CD ' > ^ ^ [-- r~- οο οο

(Μ ΓΗ CM ΓΗ CM

rH +J

cd in Λ CIS fB O' CM rH CD in £H>^P ^ k k vd t"· c~- i—1 i—I i—1 i—1 I—1 r* γ- σι ’ oo γη (\] ». *. ·» ^ *· t-* oo oo oo σι •3* ro oo ^ oo O *·.*.«.·.

m uo uo uo in

!H

<D

tn

Dl s

Ol a ri o

H

. +> nj

M O O O O O

4-1 rH uo o O

C H O

(U H

ϋ r-f

10 DK 153983 B

Tabel vin

Foderomdannelse (18 uger)

Koncen- a. Foder- b. Forøgelse tration indtagelse af legemsvægt Foderomdannelse (ppm) (kg/dyr) (kg/dyr) (a/b)_ O 232,0 84,2 2,76 10 231,1 95,9 2,41 50 222,5 95,1 2,34 100 223,9 96,1 2,33 1000 227,8 98,2 2,32

Forsøgseksempel 3 1) Forsøgsmetode 7 måneder gamle Holstein-stude opdrættes i 6 måneder med det i tabel IX anførte grundfoder, som i forvejen er tilsat polynactin-kompleks i varierede portioner.

Dyrene opdeles i 4 grupper, som hver især omfatter 5 dyr. Koncentrationen af polynactinkompleks (3% dinactin, 7% trinactin og 90% tetranactin) i foderet, som gives til de individuelle grupper, er 0, 1, 10 og 100 ppm.

Under forsøget kontrolleres dyrenes legemsvægt med 1 måneds intervaller. Foderomdannelsen beregnes ud fra foderindtagelsen og forøgelse af legemsvægten.

Tabel IX

11

DK 153983B

Formulering af foder (%)

Majs 19

Hvedeklid 27

Sojabønnemel 6

Melasse 6

Natriumchlorid 1

Vitamin Af D, E blanding 0,05

Milo 18

Affedtet risklid 13 Hørfrømel 8

Calciumcarbonat 1,5

Calciumphosphat 0,4

Mineralblanding 0,05

Ialt 100_ 2\ Forsøgsresultater

Med hensyn til vækst er de grupper, som indgives polynactinkompleks , tydeligt overlegne i forhold til de grupper, som ikke får indgivet dette, hvilket fremgår af tabel X. De grupper, som indgives poly-nactinkompleks, udviser stor forøgelse af foderomdannelsen, hvilket fremgår af tabel XI.

Tabel X Vækst (kg) Måneder 0 1_2 3 4 5_6

Koncentration (ppmj 0 241 278 317 366 408 430 468 1 240 284 328 372 414 439 475 10 236 285 330 381 417 449 481 100 231 283 326 378 429 438 473 12

DK 153983B

Tabel XI Foderomdannelse

Koncen- a. Foder- b. Forøgelse af tration indtagelse legemsvægt Foderomdannelse (ppm) (kg/dyr) (kg/dyr) (a/b)_ 0 1717 227 7/56 1 1638 235 6/97 10 1668 245 6,81 100 1634 ' 242 6/75

Forsøgseksempel 4 1) Forsøgsmetode 3 måneder gamle Corriedale-får (hanner) opdrættes i 5 uger med det i tabel II anførte grundfoder, som i fofvejen er tilsat 50 ppm nonactin, monactin, dinactin, trinactin eller tetranactin, hver. før sig.

Dyrene opdeles i 6 grupper, som hver især omfatter 5 dyr. Én af disse grupper er kontrolgruppe, som ikke får indgivet noget middel. Under forsøget kontrolleres dyrenes legemsvægt med 1 uges intervaller. Foderomdannelsen beregnes ud fra foderindtagelse og forøgelse af legemsvægten.

2) Forsøgsresultater

De grupper, som indgives nonactin, monactin, dinactin, trinactin eller tetranactin hver for sig, er tydeligt overlegne med hensyn til vækst i forhold til den gruppe, som ikke indgives nogle af disse stoffer, hvilket fremgår af tabel XII. Disse grupper udviser ligeledes meget forøget foderomdannelse, hvilket fremgår af tabel XIII.

DK 153983 B

13

Tabel XII Vækst (kg).

Uger O_1_2_3_4 , 5

Additiv

Intet 26,3 27,6 28,0 29,4 31,3 32,1

Nonactin 27,1 28,8 30,3 31,5 32,6 33,7

Monactin 26,1 28,3 29,9 31,9 32,8 33,1

Dinactin 27,2 29,4 31,5 32,8 33,7 34,6

Trinactin 26,7 28,5 30,7 31,0 33,5 34,2

Tetranactin 25,4 27,9 28,4 29,6 31,2 32,8

Tabel XIII

Foderomdanne1se (5 uger)_ a. Foder- b. Forøgelse indtagelse af legemsvægt Foderomdannelse

Additiv ·" (kg/dyrl '(kg/dyr) _(a/b)_

Intet 42,9 5,8 7,4

Nonactin 44,2 6,6 6,7

Monactin 43,4 7,0 6,2

Dinactin 46,6 7,4 6,3

Trinactin 47,3 . 7,5 6,3

Tetranactin 45,1 7,4 6,1 14

DK 153983B

Forsøgseksempel 5

Udvikling af resistente stammer (in vitro)

For at undersøge udviklingen af resistens over for polynac-tin dyrkes Staphylococcus aureus ATCC 6538p og Streptococcus pyro-genes Ild 693 hver for sig i et flydende medium indeholdende polynactin, og de dyrkede mikroorganismers MIC-værdier bestemmes. Som resultat viser disse stammer næsten samme MIC-værdier efter 20 påfølgende dyrkninger, og der iagttages ingen udvikling af resistente stammer ved dyrkningen.

Forsøgseksempel 6

Undersøgelse for rester i tamt fjerkræ

Selv når foder, der indeholder 100 ppm polynactin, gives til slagtekyllinger, overføres polynactin næsten ikke til en spiselig del, men udskilles i ekskrementerne, og selv om det overføres i en ringe grad, forsvinder det hurtigt.

Forsøgseksempel 7

Undersøgelse af absorption af polynactin i tamt fjerkræ

Ud fra forsøgsresultaterne må polynactin indgivet tamt fjerkræ oralt anses for næppe absorberet, og den største del deraf udskilles i ekskrementerne i løbet af 24 timer.

Claims

15 DK 153983 B Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremme af husdyrs vækst, kendetegnet ved, at der indgives dyrene en mængde på 0,01-100 mg/dag pr. kg af husdyrets legemsvægt af et eller flere macrotetrolidantibio-tika med den almene formel „ n ,_,· ?/' 0 ' t_^ \ CEL / , /° CH, 3 0\ R1—( I ^ \=0 O R2 ·· >_ 12 3 4 hvor R , R , R og R hver for sig betyder methyl eller ethyl.

2. Fremgangsmåde til fremme af husdyrs vækst ifølge krav 1, kendetegnet ved, at macrotetrolidantibiotikaet er valgt blandt nonactin, monactin, dinactin, trinactin og tetranactin.

3. Fremgangsmåde til fremme af husdyrs, vækst ifølge krav 1, kendetegnet ved, at macrotetrolidantibiotiket er poly-nactin

4. Dyrevækstfremmende middel, til anvendelse ved fremgangs måden ifølge krav 1, kendetegn,et ved, at det indeholder mindst 10 ppm af et macrotetrolidantibiotikum med den almene formel 4 o ch3 ch3 / -1 o R 1-1 nCH3 DK 153983B 12 3 4 hvor R , R , RJ og R4 hver for sig betyder en methylgruppe eller en ethylgruppe, og et fysiologisk acceptabelt bærestof valgt blandt hvedemel, majsstivelse, sojabønnemel, affedtet risklid og isotonisk natriumchloridopløsning.

5. Midlet ifølge krav 4, kendetegnet ved, at macro-tetrolidantibiotiket er valgt blandt nonactin, monactin, dinactin, trinactin, tetranactin og polynactin.

6. Dyrefoder til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder 0,5-1000 ppm af et ma-crotetrolidantibiodikum med den almene formel H,C -, R4 O 1- o_)-\ r3 0 \ “3 C; pl / ch3 \ O 12 3 4 hvor R , R , R og R hver for sig betyder en methylgruppe eller en ethylgruppe.