DK152363B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(omega-piperazinylalkyl)-alkylendioxybenzenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(omega-piperazinylalkyl)-alkylendioxybenzenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152363B DK152363B DK116982A DK116982A DK152363B DK 152363 B DK152363 B DK 152363B DK 116982 A DK116982 A DK 116982A DK 116982 A DK116982 A DK 116982A DK 152363 B DK152363 B DK 152363B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- piperazinyl
- compound
- addition salt
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 152363 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(u-piperazinyIalkyl)-alkylendioxybenzende-rivater med den almene formel I
OOL γλ fv^ X/ Ύ- t ru λ _*τ . n i '~ι'2'η _ 11 “ 1 5 hvor η er 3, 4, 5 eller 6; Ζ betegner -(CFL) -, hvor m er et helt L m tal mellem 1 og 3 eller R1 -CH2-C-CH2-
10 I
R2 hvor R.j betegner hydrogen eller C-j^-alkyl, og R2 betegner C-j^-al-kyl; Y betegner -CH(OH)- eller -CO-; og R betegner phenyl, der eventuelt har én substituent udvalgt blandt gruppen bestående af 15 halogen og C.j_^-aIkoxy, eller pyridyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, med hypotensiv virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et al kyl -endioxybenzenderivat med den almene formel ΙΓ 2 r
20 hvor Y, Z og n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, omsættes med en piperazin med den almene formel III
ΓΛ
HN_t^-R
2
DK 152363 B
hvor R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter en dannet forbindelse med den almene formel I, hvor Y betegner -CO-, om ønsket reduceres til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor Y betegner -CH(OH)-, og den dannede forbindelse med den 5 almene formel I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Således kan en forbindelse med den almene formel I, hvor Y betegner -CO-, fremstilles ved omsætning af en ω-halogenalkanoylalkylendioxy-benzenforbindeise med den almene formel II
i° / il N0'^^/<lv-CO(CH2)
hvor n og Z har den for den almene formel I angivne betydning, og X betegner halogen, med en piperazinforbindelse med den almene formel III
/ \ UKI M- }
\_/ III
15 hvor R har den for den almene formel I angivne betydning.
Ligeledes kan forbindelserne med den almene formel I, hvor Y betegner -CH(OH)-, fremstilles ved enten at reducere carbonylgruppen af ω-piperazinylalkanoylalkylendioxybenzen med den almene formel IV
OCX r v
C(CH0) -N N-R IV
j 2 n \_/ 3
DK 152363B
hvor η, Z og R har den for den almene formel I angivne betydning, som er produktet af den ovenfor anførte omsætning af forbindelserne med den almene formel II og III, eller ved omsætning af en forbindelse med den almene formel V
5 Od
CH(CH2)nX
OH
hvor n og Z har den for den almene formel I anførte betydning, og X betegner halogen, der fås ved reduktion af et «-halogenalkanoylalky-lendioxybenzen (II), med en piperazinforbindelse III.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere nedenfor.
Ί0 «-Halogenforbindelsen med den almene formel II' og piperazinen reagerer sædvanligvis ved et molforhold på 1:1. Imidlertid anvendes piperazinen fortrinsvis i et overskud, eftersom omsætningen sædvanligvis forløber mere jævnt under sådanne betingelser. Således kan piperazinen anvendes i en mængde på 1-10 mol pr. mol af w-halo-15 genforbindelsen.
Medens omsætningen forløber godt selv i fraværelse af opløsningsmidler, kan et inert opløsningsmiddel anvendes til at lade omsætningen forløbe mere jævnt. Nyttige opløsningsmidler omfatter vand, dioxan, tetrahyd rof uran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, lavere alkoholer 20 og en blanding af to eller flere af disse opløsningsmidler.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og er som regel fra stuetemperatur til 150°C,
Reaktionstiden afhænger af reaktionstemperaturen, udgangsmaterialernes reaktivitet og det bestemte opløsningsmiddel, om et sådant anven-25 des, og er sædvanligvis i området 10 minutter til 50 timer.
4
DK 152363 B
Der kan tilsættes en base for at binde hydrogenhalogenidet, der dannes ved omsætningen, hvorved omsætningen fremskyndes. Baser, der er nyttige til dette formål, omfatter uorganiske basiske stoffer såsom kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhy-5 drogencarbonat, natriumcarbonat, etc., tilligemed organiske tertiære aminer såsom pyridin, triethylamin, etc. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 1-5 mol pr. mol piperazin.
Et syreadditionssalt af forbindelsen med den almene formel I kan fremstilles ud fra reaktionsblandingen ved at fjerne den eller de 10 overskydende aminer og eventuelt opløsningsmiddel derfra ved destillation eller vask med vand og om nødvendigt tilsætte en vandig opløsning af en stærk base såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, hvorved fås den frie ω-piperazinylforbindelse, som derefter ekstraheres med et egnet organisk opløsningsmiddel såsom ethylacetat, 15 ether, chloroform, benzen, toluen eller lignende.
Den fraskilte organiske fase neutraliseres ved tilsætning af den hensigtsmæssige syre, hvorved fås det ønskede syreadditionssalt.
En fremstillet ω-piperazinylalkanoylalkylendioxybenzen med den almene formel IV eller dets syreadditionssalt kan opløses i en lavere alkohol 20 eller et etherisk opløsningsmiddel såsom diethylether eller tetrahydro-furan og derefter omsættes med et borhydridsalt, hvorved fås et ω-piperazinyl-a-hydroxyalkylalkylendioxybenzen med den almene formel VIII
<°XX ΛΛ
CH(CHn) -N N-R
I 2 n \_/ VIII
OH 1 2 3 4 5 6 hvor η, Z og R har den for den almene formel I anførte betydning.
2 I de tilfælde, hvor der anvendes et syreadditionssalt, omsættes opløs 3 ningen i sig selv med borhydrid eller efter, at syreadditionssaltet 4 deri er blevet omdannet til det frie ω-piperazinylalkanoylalkylendioxy- 5 benzen. Efter at omsætningen er fuldført, ekstraheres reaktionsbian- 6 dingen med et egnet opløsningsmiddel såsom ethylacetat, ether, chlo- 5
DK 152363B
roform eller benzen som den er, eller efter den er blevet koncentreret. Den ønskede forbindelse med den almene formel VIII udvindes fra ekstrakten i form af en fri base, eller ekstrakten kan neutraliseres med en hensigtsmæssig syre, hvorved fås et syreadditionssalt.
5 Specifikke eksempler på forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen omfatter: 5- [4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-!-hydroxybutyl]-1 ,3-benzodioxol, 6- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-hydroxybutyl]-1,4-benzodioxan, 7- [4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-1,5-benzodioxepin, 10 5-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutyl]-1,3-benzodioxol, 6- [4- [4- (2-pyridyl) -1 -piperazinyl] -1 -hydroxybutyl] -1,4-benzodioxan, 7- [4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxybutyl]-1,5-benzodioxepin, 5- [4- [4-(2-methoxypheny I) -1 -piperazinyl] -1 -hydroxybutyl] -1,3-benzodioxol, 15 6- [4- [4- (2-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl] -1 -hydroxybutyl] -1,4-benzo dioxan, 7- [4- [4- (2-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl] -1 -hydroxybutyl] -1,5-benzodioxepin, 5-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-hydroxypenty I]-1,3-benzodioxol, 20 6- [5- (4-phenyl-1 -piperazinyl)-1 -hydroxypentyl] -1,4-benzodioxan, 7-[5-(4-pheny 1-1-piperazinyl)-1-hydroxypentyl]-1,5-benzodioxepin, 7- [5- [4-(2-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl) -1 -hydroxypentyl] -1,5-benzodioxepin, 5-[4-(4-pheny 1-1-piperazinyl) buty ry I ]-1,3-benzodioxol, 25 6-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyryl]-1,4-benzodioxan, 7-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl) buty ryl]-1,5-benzodioxepin, 5- [4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl) buty ryl]-1,3-benzodioxol, 6- [4- [4-(2-pyridyl)-1 -piperazinyl) buty ryl]-1,4-benzodioxan, 7- [4- [4-(2-pyridyl)-1 -piperazinyl] buty ryl] -1,5-benzodioxepin, 30 5- [4-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl] buty ryl] -1,3-benzodioxol, 6- [4- [4- (2-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl] buty ryl] -1,4-benzodioxan, 7- [4-[4-(2-methoxypheny l)-1-piperazinyl] buty ryl]-1,5-benzodioxepin, 5- [5- (4-phenyl-1 -piperazinyl) valeryl] -1,3-benzodioxol, 6- [5- (4-phenyl-1 -piperazinyl) valeryl] -1,4-benzodioxan, 35 7-[5-(4-phenyl-1-piperazinyl) valeryl]-1,5-benzodioxepin, 6- [5- [4- (2-chlorpheny I) -1 -piperazinyl] valeryl] -1,4-benzodioxan, 6
DK 152363 B
5- [5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]valeryl]-1,3-benzodioxol, 6- [5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]valeryl]-l/4-benzodioxan, 7- [5-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]valeryl]-l,5-benzodioxepin/ 7-[5-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]valeryl]-1,5-benzodioxepin, 5 7-[5-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]valeryl]-3,3-dimethyl-1,5-benzodioxepin.
Den foreliggende opfindelse angår også fremstilling af syreadditionssalte af alkylendioxybenzenderivaterne med den almene formel I. De syrer, der kan anvendes til at danne sådanne additionssalte, omfatter 10 uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phos-pho.rsyre, salpetersyre, etc., samt organiske syrer såsom eddikesyre, ravsyre, adipinsyre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, oxalsyre, citronsyre, benzoesyre, toluensulfonsyre, methansulfonsyre, etc.
15 Som ovenfor anført har forbindelserne med formlen I hypotensiv virkning.
USA patentskrift nr. 3.928.358 beskriver visse 3-(u-piperazinyI-alkyl)-alkylendioxybenzenderivater, som imidlertid adskiller sig fra de foreliggende forbindelser ved, at den molekyldel, der forbinder ben-20 zenringen og piperazinringen, er en methylsubstitueret alkylengruppe med kun 2 carbonatomer, som endvidere er substitueret med alkoxy, alkanoyloxy eller en carbamoyloxygruppe, hvorimod den forbindende molekyldel i de foreliggende forbindelser indeholder fra 4 til 7 carbonatomer, hvor det carbonatom, der er bundet til benzenringen, 25 enten er substitueret med hydroxy eller med oxo. Forskellen i kædelængde er en vigtig strukturel forskel, hvilket også fremgår af dataene i tabel I nedenfor, hvor sammenligningsforbindelserne A og B, som har kortere kædelængde end de øvrige forbindelser i tabellen, udviser lavere hypotensiv virkning end dermed analoge forbindelser 30 med formlen I.
Den hypotensive virkning af forbindelserne med formlen I blev testet som følger: de anvendte forsøgsdyr var spontant hypertensive rotter (SHR) på 5-7 måneder, der vejede 300-370 g. Blodtrykket og pulsen
DK 152363 B
7 måltes blodigt uden bedøvelse ved hjælp af et kateter, der var blevet indført gennem halearterien under etheranæstesi, hvorved gennemsnitsblodtrykket og -pulsen blev bestemt før den medicinske behandling.
5 Derefter blev testforbindelsen administreret oralt hver time i en dosis på 1, 3 eller 10 mg/kg, og den hypotensive virkning blev undersøgt.
Den hypotensive virkning blev udtrykt som den procentvise nedgang i forhold til blodtrykket før administrationen. Resultaterne er vist i tabel 1.
10 Værdierne for akut toxicitet (LD^q) blev beregnet ved Litchfield-WiI-coxon's metode ud fra de data, der fås for mus. Resultaterne er vist i tabel 2.
Som det fremgår af tabel 1, udøver alle forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen deres hypotensive virkning på tilfredsstillende måde 15 ved en oral dosis på 1 mg/kg, og de udvikler hurtigt deres virknings-fuldhed og har langvarig virkning. Som vist i tabel 2 er forbindelsernes akutte toxicitet svag. I betragtning af deres højt udviklede virk-ningsfuldhed, kan man slutte, at de er særdeles risikofri lægemidler.
Forbindelserne A og B er sammenligningsforbindelser, der har samme 20 struktur som henholdsvis forbindelse nr. 33 og nr. 59 eller 68 med undtagelse af, at n i forbindelserne A og B er 2. Det ses tydeligt, at forbindelserne A og B i lave doser har væsentligt mindre hypotensiv virkning.
Tabel 1 25 Hypotensiv virkning (gennemsnitlig procentvis sænkning af blodtryk)
Nr.* 1 mg/kg peroralt 3 mg/kg peroralt 10 mg/kg peroralt A 8,1 20,5 53,1 B 6,2 17,0 31,5 30 19 12,8 45,9 56,6 20 13,7 38,4 56,1 21 19,8 30,9 43,4
DK 152363 E
8
Tabel I fortsat
Nr.1 1 mg/kg peroralt 3 mg/kg peroralt 10 mg/kg peroralt 25 30,3 35,8 43,9 5 26 13,0 21,9 52,6 29 10,8 27,5 50,7 31 11,5 33,6 45,7 33 22,6 41,8 43,2 34 24,5 40,4 48,0 10 36 10,1 19,4 31,0 37 15,6 30,4 45,7 58 12,7 51,6 62,7 59 9,8 34,4 40,5 64 10,1 21,3 54,5 15 65 21,7 68 12,5 28,6 44,0 69 23,8 71 11,5 20,9 43,1 72 10,1 25,3 46,4 20 74 29,9 76 8,6 23,7 56,7 77 12,9 21,5 34,5 78 13,7 24,9 27,8 79 8,0 15,8 32,5 25 _
Forbindelsernes numre er de samme som i tabel 3, og hver forbindelses struktur er vist i denne tabel.
9
DK 152363B
Tabel 2
Akut toxicitet (LD^q)
Nr.* LDjq (mus, mg/kg intravenøst) 5 21 184,0 (152,3-222,3) 25 68,5 (61,6-76,2) 64 45,7 (40,7-51,3) * Forbindelsernes numre er de samme som i tabel 3, og hver forbin-10 delses struktur er vist i denne tabel.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan administreres ad en hvilken som helst vej, og såvel oral som parenteral administration såsom subcutan injektion, intravenøs injektion, intramuskulær injektion eller intraperitoneal injektion er mulig. Doseringen kan bestemmes 15 afhængig af patientens alder, tilstand og vægt, arten af en eventuelt samtidig behandling, behandlingshyppigheden, arten af den ønskede virkning, etc.
Sædvanligvis er den daglige dosis af den virksomme bestanddel 0,1-100 mg pr. kg legemsvægt, sædvanligvis 1-30 mg pr. kg le-20 gemsvægt, som administreres i én eller flere portioner.
Til oral administration anvendes forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i form af tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, eliksirer eller lignende, medens de til parenteral administration anvendes i steriliseret flydende form såsom opløsninger eller suspensioner. Når 25 de anvendes i de ovennævnte dosisformer, kan der inkorporeres en fast eller flydende, ikke-toxisk farmaceutisk bærer i formuleringerne.
Et eksempel på faste bærere er kendte gelatinekapsler. De aktive bestanddele kan tabletteres eller pulverpakkes med eller uden en adjuvans.
DK 152363B
ίο
Disse kapsler, tabletter eller pulvere indeholder sædvanligvis 5-95 vægtprocent, fortrinsvis 25-90 vægtprocent, af den virksomme bestanddel. Således kan hver af disse dosisformer indeholde 5-500 mg, fortrinsvis 25-250 mg, af den virksomme bestanddel.
5 Egnede flydende bærere omfatter vand, animalske eller vegetabilske olier såsom jordoliefraktioner, jordnøddeolie, sojaolie, mineralolie, sesamfrøolie og syntetiske olier.
Tillige egner fysiologisk saltopløsning, opløsninger af dextrose eller tilsvarende sukker og glycoler såsom ethylenglycol, propylenglycol, 10 polyethylenglycol, etc. sig sædvanligvis til anvendelse som flydende bærere. Især injektioner, hvor fysiologisk saltopløsning anvendes som bærer, indeholder sædvanligvis 0,5-20 vægtprocent, fortrinsvis 1-10 vægtprocent, af den virksomme bestanddel.
Flydende præparater til oral administration er fortrinsvis suspensioner 15 eller sirupper, der indeholder 0,5-10 vægtprocent af den virksomme bestanddel. I sådanne tilfælde kan vandagtige excipienser såsom smagsstoffer, sirupper og farmaceutiske miceller anvendes som bærere.
Som ovenfor anført er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 20 værdifulde som hypotensive midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
DK 152363 B
n EKSEMPEL 1 5-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)butyryl]-1,3-benzodioxol-dihydrochlorid
Til 4,0 g 5-(4-chlorbutyryl)-1,3-benzodioxol og 3,0 g N-phenylpipera-zin opløst i 25 ml dimethylformamid sattes 2,2 g triethylamin, og 5 blandingen blev opvarmet ved 80°C i 40 timer under omrøring. Efter at reaktionen var løbet til ende, blev reaktionsblandingen hældt i vand og ekstraheret ned ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fradestilleret. Remanensen blev opløst i ethylacetat, og der tilsattes 6,5 ml 20%'s hydro-10 genchlorid i ethanol. De resulterende krystaller blev indsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 5,1 g 5-[4-(4-phe-nyl-1-piperazinyl)butyryl]-1,3-benzodioxol-dihydrochlorid (udbytte 68%). Denne forbindelses karakteristika er vist i tabel 3 som forbindelse nr. 57.
15 EKSEMPEL 2 5-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1 - hydroxybutyl]-1,3-benzodioxol-dihy-drochlorid 3,8 g af det i eksempel 1 fremstillede 5-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butyryl]-1,3-benzodioxol-dichlorid blev suspenderet i 50 ml methanol 20 og 4,5 ml 2N natriumhydroxidopløsning, hvorefter der tilsattes 0,5 g natriumborhydrid. Blandingen omrørtes i 10 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet blev fradestilleret. Remanensen blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med mættet saltopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Derefter tilsattes 25 4,9 ml 20%’s hydrogenchlorid i ethanol, og de resulterende krystaller blev indsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 3,5 g 5-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-hydroxybutyl]-1,3-benzo-dioxol-dihydrochlorid (udbytte 62%). Denne forbindelses karakteristika er vist i tabel 3 som forbindelse nr. 19. 1
Andre forbindelser med formlen I blev fremstillet på samme måde som beskrevet i de foregående eksempler, og deres karakteristika er også vist i tabel 3.
Tabel 3 12
DK 152363B
^ O ''^•^Y-iCH^n-N^N-R Nr. Z Y n R
19 -ch2- ch(oh) 3 Ph* 20 -(CH2)2- CH(OH) 3 Ph 21 -(CH2)3- CH(OH) 3 Ph
22 -(CH2)3- CH(OH) 3 -^J^-F
I —i — 2k _(CH2)3- ch(oh) 3 -0-0CH3 25 -(ch2)3- ch(oh) 3 26 -CH2- CH(OH) if Ph 27 -(CH2)2- CH(OH) i» Ph 28 -(CH2)2- CH(OH) if 13
DK 152363 B
Tabel 3 fortsat 29 -(ch2)3- ch(oh) 4 Ph 30 -(ch2)2- ch(oh) 5 ,Ph 31 -ch2- ch(oh) 3 -V / N**7 32 -CH2- CH(OH) 3 OCH3 33 -(ch2)2- ch(oh) 3 " 3¾ -(CH2)3- ch(oh) 3 " 35 -(ch2)2- CH(OH) 3 -^3 36 -(ch2)3- ch(oh) k '· 37 -(CH2)3- CH(OH) U -^3 __och3 CH-J CH3 38 ^ ^ ch(oh) k » -CH2C-CH2- 14
DK 152363 B
Tabel 3 fortsat 57 -ch2- -CO- 3 Ph 58 -(ch2)2- " 3 Ph i 59 -(CH2)3- " 3 Ph
! 60 -(CH2)3- " 3 -£V
62 -(CH2)3- '' 3 -^J^-OC!i3 _ _ ^_ _\ «3 -(ch2)3- » 3 -0 6 i1 -CH2- -CO- k Ph 65 -(ch2)2- » U Ph
; 66 _(CH2)2- " 4 -^^-F
I 67 -(CH2)2- " U
’_____Cl_ 63 _(ch2)3- " k Ph
Tabel 3 fortsat
DK 152363 B
15 69 -(ch2)3- " k \=z/ OCH3_ 70 _(CH2)2- " 5 Ph 71 -CH2- ·· 3 -^3 i_____! 72 -(CH2)2- -CO- 3 73 -CH2- « 3 0CH3 7¾ -(ch2)2- « 3 " 75 -(CH2)3- " . 3 76 -(ch2)2- " k « 77 -CH2- " " 78 -(ch2)3- " h ch3 ch3 79 \ / " h -\_7 -ch2c-ch2- I o^h3 1
Ph = phenyl 16
DK 152363 B
Tabel 3 fortsat
Nr. Additionssalt Smeltepunkt, °C Analyse:
Beregnet:
Fundet:
5 C Η N
19 2HCI 202-205 59r 02 6,60 6,55 58,79 6,51 6,42 20 - 117-118 71,71 7,66 7,60 10 71,63 7,71 7,57 21 - 111-113 72,22 7,91 7,32 72,42 7,94 7,51 22 - 130-131 68,98 7,30 6,99 68,81 7,42 7,08 15 24 - 118-120 69,88 7,82 6,79 69,97 7,75 6,70 25 - 126-127 68,90 7,62 10,96 68,78 7,56 10,84 26 - 111-113 71,71 7,66 7,60 20 71,93 7,81 7,55 27 - 120-122 72,22 7,91 7,32 72,03 8,04 7,38 28 - 92-93 68,98 7,30 6,99 69,17 7,45 7,08 25 29 - 124-126 72,69 8,13 7,07 72,53 8,02 6,96 30 - 121-122 72,69 8,13 7,07 72,85 8,21 7,23 31 - 82-2 67,58 7,09 11,82 30 67,44 7,00 11,94 32 - 155-156,5 68,73 7,34 7,29 68,89 7,25 7,43
Tabel III fortsat 17
DK 152363 B
Nr. Additionssalt Smeltepunkt, °C Analyse:
Beregnet:
Fundet:
5 C Η N
33 - 108-110 69,32 7,59 7,03 69.19 7,43 7,13 34 2HCI 146-150 59,38 7,06 5,77 10 59,17 6,92 5,69 35 - 78-79 68,27 7,37 11,37 68,41 7,33 11,19 36 - 127-129 69,49 7,86 10,57 69,36 7,72 10,64 15 37 2HCI 136-138 60,12 7,26 5,61 60,21 7,40 5,54 38 2HCI 124-128 61,47 7,64 5,31 61,32 7,72 5,32 57 2HCI 193-197 59,30 6,16 6,59 20 59,17 6,29 6,63 58 2HCI 205-208 60,14 6,42 6,38 59,87 6,35 6,34 59 2HCI 197-200 60,93 6,67 6,18 61.19 6,83 6,17 25 60 2HCI 198-201 58,60 6,20 5,94 58,51 6,33 6,02 62 2HCI 201-204 59,63 6,67 5,79 59,77 6,59 5,91 63 3HCI 191-194 53,83 6,16 8,56 30 53,98 6,03 8,34 64 2HCI 195-198 60,14 6,42 6,38 59,83 6,55 6,23
DK 152363 B
18
Tabel III fortsat
Nr. Additionssalt Smeltepunkt, °C Analyse:
Beregnet:
Fundet:
5 C Η N
65 2HCI 204-206 60,93 6,67 6,18 60.74 6,64 6,27 66 2HCI 191-193 58,60 6,20 5,94 10 58,43 6,33 5,79 67 2HCI 205-208 56,63 5,99 5,74 56,44 6,08 5,49 68 2HCI 196-200 61,67 6,90 5,99 61,59 6,83 5,76 15 69 2HCI 149-153 60,36 6,89 5,63 60,30 6,98 5,71 70 - 102 73,06 7,67 7,10 72,87 7,60 7,13 71 3HCI 137-140 51,91 5,66 9,08 20 51,82 5,76 10,01 72 3HCI 170-172 52,90 5,92 8,81 52.81 5,84 8,99 73 2HCI 192-194 58,03 6,20 6,15 57.79 6,31 6,06 25 74 2HCI 166-170 58,85 6,44 5,97 58,69 6,36 5,81 75 2HCI 195-196 59,63 6,67 5,79 59.82 6,53 5,81 76 2HCI 185-187 59,63 6,67 5,79 30 59,39 6,80 5,84 77 2HCI 185-187 58,85 6,44 5,97 58.74 6,54 6,02 78 3HCI 169-172 54,72 6,39 8,32 54.79 6,51 8,29 35 79 2HCI 144-147 61,71 7,29 5,33 61,65 7,40 5,21
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 3-(w-piperazinylalkyl)-alkylendioxybenzenderivat med den almene formel I (CH , /-\.8 \—/ 5 hvor n er 3, 4, 5 eller 6; Z betegner -(CH0) hvor m er et helt z m tal mellem 1 og 3 eller R1 -CH2-C-CH2-
10 I R2 hvor R^ betegner hydrogen eller C^-alkyl, og R^ betegner C^_3-al-kyl; Y betegner -CH(OH)- eller -CO-; og R betegner phenyl, der eventuelt har en substituent udvalgt blandt gruppen bestående af 15 halogen og C.j 5-alkoxy, eller pyridyl, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at et alkylendioxybenzenderivat med den almene formel 11' <Vjl X 11' 2 n 20 hvor Z og n har den ovenfor anførte betydning, Y betegner -CH(OH)- eller -CO-, og X betegner halogen, omsættes med en pi-perazin med den almene formel III ί \ III HF_ DK 152363 B hvor R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter en dannet forbindelse med den almene formel I, hvor Y betegner -CO-, om ønsket reduceres til dannelse af en forbindelse med den almene formel 1. hvor Y betegner -CH(OH)-, og den dannede forbindelse med den 5 almene formel I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg n et ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor n er 3, 4 eller 5; Z betegner hvor m er et helt tal mellem 10. og 3, eller fi -CH2-C-CI;-, 1/ *2 hvor R'i og R'2 betegner C-^g-elkyl; Y betegner -CH(OH)- eller -CO-; og R betegner phenyl, som eventuelt har en substituent udvalgt blandt gruppen bestående af halogen, C-j^-alkyl, C-j^-alkoxy og trifluormethyl, eller pyridyl eller et farmaceutisk acceptabelt 15 syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor n er 3 eller
4; Z betegner -(Cl·^) -, hvor m er et helt tal mellem 1 og 3, eller CH, / 3 -ch9-c-ck0-2 χ 2 CH3 20. betegner -CH(OH)- eller -CO-; og R betegner phenyl, der eventuelt har én substituent udvalgt blandt gruppen bestående af chlor og methoxy, eller pyridyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3823481A JPS57154182A (en) | 1981-03-17 | 1981-03-17 | Omega-piperazinyl-alpha-hydroxyalkylalkylene dioxybenzenes and their acid addition salts |
| JP3823481 | 1981-03-17 | ||
| JP3823381 | 1981-03-17 | ||
| JP3823381A JPS57154183A (en) | 1981-03-17 | 1981-03-17 | Omega-piperazinylalkanoylalkylene dioxybenzenes and their acid addition salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK116982A DK116982A (da) | 1982-09-18 |
| DK152363B true DK152363B (da) | 1988-02-22 |
| DK152363C DK152363C (da) | 1988-09-26 |
Family
ID=26377439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK116982A DK152363C (da) | 1981-03-17 | 1982-03-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(omega-piperazinylalkyl)-alkylendioxybenzenderivater |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684651A (da) |
| EP (1) | EP0061149B1 (da) |
| CA (1) | CA1185240A (da) |
| DE (1) | DE3261334D1 (da) |
| DK (1) | DK152363C (da) |
| HU (1) | HU189571B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| AU4261285A (en) * | 1984-06-01 | 1985-12-05 | Tokyo Tanabe Company Limited | 1-propanone derivatives |
| JPH02124884A (ja) * | 1988-07-08 | 1990-05-14 | Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo | Ｎ―置換アミド誘導体 |
| FR2670491B1 (fr) * | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| IL101722A (en) * | 1991-05-02 | 1996-05-14 | Wyeth John & Brother Ltd | History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4127849A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| JPH07179457A (ja) * | 1993-11-08 | 1995-07-18 | Mitsubishi Chem Corp | Ｎ−置換イミダゾール誘導体 |
| CN109384707B (zh) * | 2018-10-16 | 2021-12-17 | 华东理工大学 | 苯并脂（肪）环衍生物及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132357C (da) * | 1966-09-03 | |||
| US3562277A (en) * | 1967-09-06 | 1971-02-09 | Shulton Inc | Ketonic derivatives of phenyl piperazines |
| BE786578A (fr) * | 1971-07-23 | 1973-01-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | Produit hypocholesterinemiant |
| GB1369379A (en) * | 1972-04-07 | 1974-10-09 | Science Union & Cie | Benzodioxole derivatives and processes for preparing them |
| CH575944A5 (da) * | 1972-06-05 | 1976-05-31 | Inst Toxikologii Min Zdravookh | |
| US4100282A (en) * | 1972-12-23 | 1978-07-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| DE2325633A1 (de) * | 1973-05-21 | 1974-12-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Piperazinderivate |
| JPH103893A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-01-06 | Olympus Optical Co Ltd | 電池蓋の開閉機構 |
-
1982
- 1982-02-26 US US06/352,716 patent/US4684651A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-16 DK DK116982A patent/DK152363C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-16 CA CA000398437A patent/CA1185240A/en not_active Expired
- 1982-03-16 HU HU82786A patent/HU189571B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-17 EP EP82102186A patent/EP0061149B1/en not_active Expired
- 1982-03-17 DE DE8282102186T patent/DE3261334D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4684651A (en) | 1987-08-04 |
| DK152363C (da) | 1988-09-26 |
| HU189571B (en) | 1986-07-28 |
| CA1185240A (en) | 1985-04-09 |
| DK116982A (da) | 1982-09-18 |
| DE3261334D1 (en) | 1985-01-10 |
| EP0061149B1 (en) | 1984-11-28 |
| EP0061149A1 (en) | 1982-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
| DK152363B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(omega-piperazinylalkyl)-alkylendioxybenzenderivater | |
| US3818017A (en) | 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds | |
| US2784185A (en) | Phenothiazine compounds | |
| US4558129A (en) | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade | |
| DK174867B1 (da) | 1,4-Dihydropyridinderivater, farmaceutiske præparater deraf, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af sådanne præparater og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
| EP0054304B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation | |
| NO151348B (no) | Trikot stroempebukse og fremgangsmaate for fremstilling av samme | |
| JPH0345042B2 (da) | ||
| JPS6120536B2 (da) | ||
| EP0021368B1 (en) | Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof | |
| CS274445B2 (en) | Method of new trisubstituted amines production | |
| JPH0345047B2 (da) | ||
| JPH0352459B2 (da) | ||
| JPH0128030B2 (da) | ||
| JPS645035B2 (da) | ||
| JPH0351711B2 (da) | ||
| JPS6121463B2 (da) | ||
| JPS6237627B2 (da) | ||
| JPH0345070B2 (da) | ||
| US3536814A (en) | 1-cycloalkenyl-4-phenyl-4-alkoxycarbonyl-piperidines as analgesics | |
| JPS645036B2 (da) | ||
| JPS645037B2 (da) | ||
| JPH0345069B2 (da) | ||
| KR100788532B1 (ko) | 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |