DK152243B - Fremgangsmaade til fremstilling af et desinfektionsmiddel indeholdende iod i kompleksbundet form - Google Patents

Description

DK 152243 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et desinfektionsmiddel indeholdende iod i kompleksbundet form.

lod i vand/alkoholopløsninger har gennem lang tid været anvendt som desinfektionsmidler. lod har meget god og hurtigt virkende antimikrobiel effekt med et bredt spektrum og giver ikke anledning til resistensudvikling. lod har dog i denne tilberedningsform adskillige ulemper, bl.a. dårlig stabilitet, høj kemisk reaktivitet, ubehagelig lugt, etc., og det giver også anledning til misfarvning, irritation og ofte skader ved behandling af biologisk væv.

Man har forsøgt at undgå ulemperne ved sådanne vand/alkoholopløsninger af iod ved at kompleksbinde iodet til en vandopløselig organisk bærer, såsom polyvinylpyrrolidon. Vandopløselige komplekser af denne art, der sædvanligvis benævnes iodoforer, har været kendt længe (se f.eks. svensk patentskrift nr. 191.385, tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.171.112 og fransk patentskrift nr. 2.128.082), og de mangler en del af iodopløsningernes ulemper samtidig med, at den antimikrobielle aktivitet er bibeholdt. De kendte vandopløselige iodoforer fremstilles sædvanligvis ved, at en vandig opløsning af bæreren behandles med iodopløsning.

På trods af, at de vandopløselige iodoforer indebærer et væsentligt fremskridt sammenlignet med de konventionelle iodopløs-ninger, har de adskillige ulemper og begrænsninger med hensyn til fremstilling og anvendelse. Ved at produkterne er vandopløselige, vanskeliggøres således rensningen i forbindelse med fremstillingen, idet man må anvende fældningsmetoder, hvilket medfører lavere udbytter og kræver kostbar genvinding af opløsningsmiddel. I forbindelse med huddesinfektion kan opløselige iodoforer også give anledning til hudirritation. Endvidere giver de opløselige iodoforer en til langt de fleste anvendelsesområder alt for hurtig frigørelse af iod, hvorved iodet forbruges alt for hurtigt som følge af dets reaktivitet over for forskellige substanser. Man får derfor i mange tilfælde en for hurtigt forbigående desinfektions-og steriliseringseffekt.

Ved desinfektion og sterilisering med vandopløselige iodoforer opløses disse sædvanligvis i en behandlingsvæske, som applikeres den genstand, som skal desinficeres. Når iodoforen har udø 2

DK 152243B

vet sin desinficerende og steriliserende virkning ved at frigøre iod, kasseres behandlingsvæsken med tilbageværende bærer, som indeholder eventuelt uforbrugt iod, hvilket medfører høje omkostninger og miljøproblemer. Væskeformen som sådan begrænser endvidere de opløselige iodoforers anvendelighed i mange tilfælde.

Man har endvidere forsøgt at absorbere/adsorbere vandopløselige iodoforer til forskellige opløselige og uopløselige uorganiske materialer, såsom metalsalte, lertyper (se f.eks. dansk patentskrift nr. 89.457). De herved anvendte uorganiske materialer er dog uhensigtsmæssige ud fra et fysiologisk synspunkt (se f.eks. Deutsche Medizinische Wochenschrift, vol. 76, side 393-397), og for øvrigt er de ovenfor anførte ulemper og begrænsninger ved opløselige iodoforer bibeholdt.

Fra svensk patentansøgning nr 1197/73 kendes en fremgangsmåde til rensning af sår ved, at sårene påføres tørre partikler af tværbundet, hydrofil polymer (som i og for sig kan udnyttes som bærer til fremstilling af de foreliggende iodoforer). Rensningen af sårene sker ved en gelkromatografisk proces, hvorved stoffer med forskellige molekylvægte opsuges ulige hurtigt i polymeren. Rensningen består helt enkelt i, at laget med opsuget væske fjernes fra overfladen. Der er således ikke tale om en egentlig ' desinfektion. Idet det er velkendt, at de angivne gelkromatografiske materialer udgør en god grobund for bakterievækst, og man givetvis ikke vil anvende et bakterieangrebet materiale på et åbent sår, behandler man partikelmassen med et antibakterielt stof.

Svensk patentansøgning nr. 1197/73 indeholder ikke nærmere oplysninger om, hvilke antibakterielle stoffer man har tænkt på, og der gives ingen anvisning på, at dette antibakterielle stof skal undergå en kompleksdannelsesreaktion med det polymere materiale.

Ifølge et andet forsøg på at forbedre vandopløselige iodoforer (se f.eks. tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.570.668) er disse blevet indkapslet i en polyethylen- eller polypropylenpoly-mer. Ved denne indkapsling af en opløselig iodofor er det lykkedes at hæmme iodfrigørelsen, således at en mere langvarig desinfektions- og steriliseringseffekt opnås. De ovenfor beskrevne u-lemper ved opløselige iodoforer navnlig i forbindelse med frem- 3

DK 152243B

stillingen består dog stadig, og endvidere er den indkapslede po-lyethylen- eller polypropylenpolymer ikke hydrofil og endvidere vævsfremmed, hvilket i høj grad begrænser den indkapslede iodofors anvendelighed.

Der foreligger således et stort behov for en ny tilberedningsform af iod, som gør det muligt at udnytte iodets udmærkede desinfektionsegenskaber, men som ikke besidder de ovenfor nævnte ulemper ved de kendte iodopløsninger, respektive vandopløselige iodoforer. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes en ny type iodoforer, som ikke har de nævnte ulemper, og som er mangesidigt anvendelige, lagringsbestandige, simple at fremstille og håndtere, som muliggør en kontrollerbar frigørelse af iod, og som desuden er lugtfrie og kan regenereres efter anvendelse.

Omhandlede iodofor-type udmærker sig ved, at iodet er kompleksbundet til en hydrofil organisk bærer, som danner et tredimensionalt netværk, sammenholdt af kovalente bindinger og er uopløseligt, men kvældbart i vand under dannelse af en gel.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte vandopløselige geldannende bærere er enten hidtil kendte eller kan fremstilles analogt med sådanne kendte geldannende bærere. Tilvirkningen sker i princippet som polymerisation/tværbinding af et po-lyhydroxylgruppeholdigt organisk stof ved omsætning med et difunktionelt organisk brodannelsesmiddel af typen Y - R - Z, hvor Y og Z betegner epoxygrupper eller halogenatomer, og R er en organisk rest. Ved denne polymerisationsreaktion reagerer de funktionelle grupper Y og Z med hver sin hydroxylgruppe i det poly-hydroxylgruppeholdige udgangsmateriale under dannelse af ether-bindinger. Ved polymerisationsreaktionen anvender man som brodannelsesmiddel sædvanligvis et difunktionelt glycerolderivat, såsom epichlorhydrin, dichlorhydrin, epibromhydrin, dibromhydrin og lignende, men også andre difunktionelle ether-brodannelsesmidler, såsom l,2:3,4-diepoxybutan, diepoxypropylether, diepoxypropyl-ethere af ethylenglycol, propylenglycol og polyethylenglycol og lignende kan anvendes. Generelt kan det det siges, at alifatiske epoxy- henholdsvis halogenepoxyforbindelser, som indeholder carbon, hydrogen, oxygen og mangler dissocierbare grupper, er anven-

4 DK 152243 B

delige. Hvis man som brodannelsesmiddel anvender eksempelvis epichlorhydrin, får man følgende reaktionsforløb:

R1 - 0 - H + CH0 - CH - CH0 -Cl+H-0-R2+ NaOH *-V

"V

-f R1 - 0 - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - R2 + NaCl + H20 1 2 R og R betegner her molekyler af udgangsmaterialet minus en hydroxy-gruppe.

For at man skal få en i vand uopløselig men med vand geldannende bærer, kræves sædvanligvis et stort antal af sådanne brodannelser, men den nødvendige brodannelsesgrad beror givetvis også på, hvilket specielt udgangsmateriale, der anvendes, hvorved molekylvægten i første række er afgørende.

Som polyhydroxylgruppeholdigt organisk udgangsmateriale kan man anvende mange forskellige typer organiske materialer med varierende molekylvægt, som indeholder et flertal hydroxygrupper og har evne til ved dannelse af intermolekylære etherbroer at danne en vanduopløselig men med vand kvældbar gel. Stivelse af varierende middelmolekylvægt ligesom forskellige nedbrydningsprodukter deraf har vist sig at være meget hensigtsmæssige udgangsmaterialer, men også andre polysaccharider, såsom dextran, dextrin, cellulose og lignende, ligesom syntetiske poly-hydroxylgruppeholdige polymere, såsom polyvinylalkohol af varierende molekylvægt, etc. kan med fordel anvendes. Man kan også med vældig godt resultat gå ud fra lavmolekylære polyhydroxylgruppeholdige materialer, f.eks. mono- eller disaccharider, såsom saccharose, maltose, lactose, etc., eller sukkeralkoholer, som f.eks. sorbitol. Det polyhydroxylgruppeholdige udgangsmateriale kan også være substitueret med anioniske, kationiske eller nonioniske grupper, og ved hensigtsmæssig substitution er det muligt at fremstille bærere (og følgelig iodoforer), som også har ionbytteregenskaber. Som eksempler på hensigtsmæssige sub-stituenter til dette formål kan nævnes carbon- og sulfonsyregrupper, respektive aminogrupper, dextran, dextrin og stivelse, som er substituerede med carboxymethyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, diethyl-aminoethylgrupper og lignende er nogle eksempler på hensigtsmæssige substituerede udgangsmaterialer. Disse substituenter kan også indføres i den færdige tværbundne bærer på kendt måde (se f.eks. svensk patentskrift nr. 204 906). Bærerens, respektive iodoforens ionbytterkapaci-tet kan ligge på indtil ca. 5 mækv/g.

Man udfører hensigtsmæssigt polymerisationsreaktionen i et opløsningsmiddel, som opløser en eller flere af reaktanterne, fortrinsvis

5 DK 152243 B

i vandholdigt milieu. Reaktionen katalyseres alkalisk og som alkaliske katalysatorer kan man f.eks. anvende alkalihydroxider eller jordalkali-hydroxider. Som eksempel på andre alkaliske katalysatorer kan nævnes kvaternære og tertiære aminer. Når man som bifunktionelt organisk stof anvender f.eks. halogenhydriner, som danner hydrogenhalogenid ved reaktionen, skal mængden af alkalisk reagerende stof også være tilstrækkelig til at neutralisere det dannede hydrogenhalogenid.

Man arbejder hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur for at fremskynde reaktionen, og et hensigtsmæssigt temperaturinterval er 50 til 90^C. Reaktionen kan udføres som blokpolymerisation eller emulsionspolymerisation i et inert opløsningsmiddel, f.eks. toluen.

Ved emulsionspolymerisation dannes et tofasesystem af henholdsvis reaktionsblanding og det inerte opløsningsmiddel, hvorved man kan regulere partikelstørrelsen i den fremstillede bærer ved at variere f.eks. omrøringshastigheden, stabilisatorkoncentrationen og udformningen af reaktionsbeholderen. Ved anvendelse af blokpolymerisation reguleres partikelstørrelsen primært ved mekanisk sønderdeling, f.eks. formaling.

Bæreren renses hensigtsmæssigt ved f.eks. vaskning, nutschning eller centrifugering. Man vasker herved fortrinsvis med vand eller organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol. Da bæreren i uopkvældet tilstand ofte mekanisk indeslutter forureninger er det hensigtsmæssigt at anvende en vis mængde opkvældningsmiddel, fortrinsvis vand for at opkvælde bæreren, således at forureningerne kan diffundere ud af bærerpartiklerne.

Kvældningsevnen hos bæreren (og dermed hos den deraf fremstillede iodofor) kan reguleres ved variation af reaktionsbetingelserne og valget af udgangsmateriale. Kvældningsevnen, som er et udtryk for bærerens, henholdsvis iodoforens evne til at optage et kvældningsmiddel, såsom vand, er i den foreliggende beskrivelse defineret som det gelvolumen (i ml), som opnås ved fuldstændig kvældning af et g tør bærer, henholdsvis iodofor i respektivt kvældningsmiddel. Ved i øvrigt konstante betingelser er den fremstillede bærers kvældningskapacitet proportional ved opløsningsmiddelindholdet og omvendt proportional med såvel mængden af difunktiénelt organisk tværbindende middel (d.v.s. tværbindingsgraden) som med molekylvægten af det polyhydroxylgruppeholdige udgangsmateriale .

Kvældningsevnen i vand kan formindskes med substituering af bærerens hydroxylgrupper med nonioniske grupper, såsom hydroxyethyl- og hydroxypropylgrupper. Kvældningsevnen i organiske opløsningsmidler, som f.eks. ethanol, forøges herved samtidig. Kvældningsevnen i vand

6 DK 152243B

hos iodoforerne ifølge opfindelsen/ henholdsvis hos de til fremstillingen anvendte bærere, kan variere mellem 2 og 100 ml/g.

Ud over den anvendte basrers egenskaber beror egenskaberne af den fremstillede iodofor også på det indgående iodindhold. Bærerens evne til reversibelt at kompleksbinde iod, henholdsvis den tilsvarende iodofors evne til at frigøre iod, varierer og beror i første række på det særlige bæremateriale, dets kvældningsevne, substitutionsgrad og type af substituenter, iodkoncentrationen under kompleksdannelsen og partikelstørrelsen. Lav kvældningskapacitet hos bæreren, d.v.s. et stort antal indførte etherbroer, hæmmer bærerens evne til at kompleksbinde iod, eftersom molekylkæderne herved er fixerede i større udstrækning.

Ved anvendelse af samme bærertype kan evnen til at kompleksbinde iod forøges ved at forøge kvældningskapaciteten og formindskelse af partikelstørrelsen og omvendt. De fleste bærertyper kan kompleksbinde indtil ca. 5 eller 10% iod regnet på iodoforens tørvægt, hvilket er tilstrækkeligt til de fleste anvendelsesområder. Ved at anvende en bærer af hensigtsmæssigt materiale med høj kvældningskapacitet og sikre høje iodkoncentrationer ved kompleksdannelsen kan man dog fremstille iodo-forer med væsentligt højere iodindhold f.eks. indtil ca. 20%.

Som nævnt ovenfor kan man ved fremstillingen af den nye iodofor o ifølge opfindelsen^ud fra en kommercielt tilgængelig bærer, men man kan også udføre kompleksdannelsen i tilslutning til fremstillingen af bæreren. Hvis man som udgangsmateriale anvender en tørret bærer bør denne kvældes i f.eks. vand før kompleksdannelsen for at lette diffusionen af iod ind i bærerpartiklerne. Det er hensigtsmæssigt at anvende større mængder vand end der kræves til fuldstændigt at køle bæreren for at lette homogeniseringen og fremme kompleksdannelsesreaktionen. Som nævnt ovenfor kan også andre kvældningsmidler end vand anvendes, men reaktionsblandingen indeholder fortrinsvis i det mindste en vis mængde vand.

Selv om det er muligt at tilsætte iodet i fast form eller på gasform ved kompleksdannelsesreaktionen mellem bærer og iod opløser man fortrinsvis iodet i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, fortrinsvis ethanol eller en ethanol/vand-blanding. Ethvert opløsningsmiddel, som opløser iodet (helt eller delvis) og er inert i forhold til bæreren kan anvendes. Når man fremstiller iodopløsningen, bør man anvende så lille mængde organisk opløsningsmiddel som muligt eftersom sådanne opløsningsmidler kan krympe bæreren og vanskeliggøre diffusionen af iod ind i bærerpartiklerne. Da kompleksdannelsesreaktionen sker meget let, allerede ved stuetemperatur og normalt tryk er disse betingelser

7 DK 152243B

foretrukne af nemhedsgrunde. Reaktionen kan dog fremskyndes ved let opvarmning, men temperaturer over ca. 50°C bør undgås. Et foretrukket temperaturinterval er 0°C til 50°C, navnlig 15°C til 40°C.

Når kompleksdannelsesreaktionen er afsluttet, adskilles den dannede iodoforgel fra reaktionsmediet på hensigtsmæssig måde, f.eks. ved sugefiltrering. Iodoforgelen kan eventuelt også vaskes og/eller tørres på konventionel måde og eventuelt også sønderdeles mekanisk og sigtes til ønsket partikelstørrelse. Ved at afstå fra at vaske iodoforgelen alternativt kun udføre en forsigtig udvaskning vil iodoforen også komme til at indeholde iod, der kun er adsorberet/absorberet til bæreren og let kan frigøres. Iodoforer ifølge opfindelsen indeholdende såvel kompleksbundet som adsorberet/absorberet iod kan med fordel anvendes, når en høj initialkoncentration af iod er ønskelig.

En interessant egenskab ved de nye iodoforer ifølge opfindelsen er, at de indeholder iod, som er reversibelt kompleksbundet til bæreren, som er opløselig i vand. Det er derfor muligt at regenerere bæreren ved kompleksdannelse med frisk iod, når det oprindelig iod er forbrugt. Regenereringen kan udføres analogt ved fremstillingen af iodoforen, f.eks. ved behandling af den iodfattige iodofor med en iodopløsning.

Som det fremgår af den foregeånde beskrivelse og endvidere af de følgende udførelseseksempler kan de fysiske og kemiske egenskaber ved iodoforerne varieres væsentligt indenfor rammerne af opfindelsens grundtanke, og det er derfor muligt at tilpasse iodoforens egenskaber til behov og ønsker i hvert specielt tilfælde. De nye iodoforer kan tillige anvendes enten i tør form eller i form af en gel med varierende viskositet fremstillet ved opkvældning af den tørre iodofor i et passende kvældningsmiddel.

De nye iodoforer ifølge opfindelsen kan anvendes som desinfektionsmidler til de mest forskellige formål, kosmetiske såvel som tekniske. Iodoforer i pulverform kan eksempelvis anvendes til sprøjtedesinfektion af store flader, såsom lokaler af forskellig art og vanskeligt tilgængelige flader i almindelighed. Takket være de hydrofile egenskaber har iodoforerne evne til at absorbere vand og fugtighed, og takket være denne egenskab fæstner den pulverformige iodofor på den behandlede flade og kan udøve sin germicide aktivitet i længere tid takket være den gradvise frigørelse af iod. Ved kvældning i f.eks. vand kan iodoforerne ifølge opfindelsen eksempelvis anvendes til desinfektion af mikrobielt forurenet vand i f.eks. svømmebassiner, køletårnssysternet og lignende, ligesom til desinfektion af produktions-, s DK 152243B | transport- og lagerudrustning til produkter, såsom mælk, vin og øl.

Til sådanne tekniske tilpasninger kan de genstande, som skal desinficeres behandles med en væske, såsom vand, der indeholder en effektiv mængde af iodoforen. Efter behandlingen kan bæreren med eventuelt tilbageblevet iod genvindes ved at behandlingsvæsken ledes gennem et filter, hvor den vanduopløselige bærer genvindes og kan regenereres. Alternativt kan behandlingsvæsken ledes gennem et filter af en iodofor-gel, som successivt frigør iod til behandlingsvæsken. Ved anvendelse som filter har iodoforerne fortrinsvis relativt stor partikelstørrelse, f.eks. en tørpartikelstørrelse indtil ca. 1 mm, eventuelt endog større, for at formindske strømningsmodstanden gennem filteret. Iodoforerne ifølge opfindelsen kan tillige anvendes til samme formål som den som udgangsmateriale anvendte bærer, f.eks. til at udføre ionbytter- eller gelkromatografi, hvorved det behandlede materiale samtidig desinficeres.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede iodofo-rer kan tillige med fordel anvendes som antimikrobiel komponent i kemisk-tekniske, kosmetiske præparater, såsom barnepudder og fodpudder, kropsdeodoranter, forskellige typer rengøringskompositioner, hudcremer og lignende, hvorved iodoforerne anvendes som pulver eller på gelform i afhængighed af kompositionens karakter.

Omhandlede iodoforer kan også med udmærket resultat anvendes til huddesinfektion og til at forhindre såkaldte sygehusinfektioner. Ved anvendelse til kosmetiske formål har iodoforerne fortrinsvis relativt lille partikelstørrelse, f.eks. fra . 0,01 til 0,50 mm.

Da den optimale antimikrobielle effekt hos iod optræder ved let sur pH-værdi, er det i mange tilfælde fordelagtigt at anvende iodoforer som er substitueret med sure grupper. Hensigtsmæssige substituenter til kosmetiske tilpasninger er f.eks. carboxyme-thylgrupper, som giver iodoforern let sur karakter. Til rent tekniske tillempninger kan det i visse tilfælde være fordelagtigt at anvende iodoforer med stærk kationbytterkarakter, som er substitueret med grupper, som f.eks. sulfoethylgrupper. Svagt sure iodoforer er særligt anvendelige til behandling af hud, sår og andre flader af alkalisk karakter. Det er givetvis også muligt at anvende iodoforerne ifølge opfindelsen i kombination med en passende sur komponent.

lodindholdet og iodfrigørelsen tilpasses givetvis efter behov og formål i hvert enkelt tilfælde. Som en almen regel er et relativt lavt iodindhold (f.eks. fra 100 Ppm til 0,5%) sæd- 9

højere indhold af iod, som frigøres så ensartet som 4 3 B

nem lang tid foretrækkes til mange tekniske tillempninger.

De nye iodoforer ifølge opfindelsen kan anvendes i praktisk taget enhver situation, hvor man ønsker en effektiv desinfektionsvirkning. Mange andre tillempninger end de ovenfor specielt nævnte vil således være indlysende for fagmanden.

Ved in vitro-afprøvning af iodoforer fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse har det vist sig, at disse iodoforer effektivt bekæmper forskellige bakterietyper selv i nærvær af store mængder organisk stof, som ellers er kendt for hurtigt at nedbryde den antimikrobielle aktivitet af iod.

In vivo-afprøvning af ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede iodoforer har vist, at disse besidder en fremragende virkning på sårhelingsprocessen uden skadelige virkninger i form af sensibilisering og erosion.

Opfindelsen beskrives nærmere i de følgende udførelseseksempler. Den stabilisatoropløsning, hvortil der henvises i eksemplerne, udgjordes af en opløsning af en blanding af mono- og diestre af orthophosphorsyre ("GAC PE 510"), som forhandles af GAF Corporation, USA) i toluen. Opløsningen indeholdt 14 g orthophosphorsyreester pr. kg toluen. lodfrigørelsen bestemtes ved en ekstraktionsmetode, hvorved vand sattes til en vis mængde tør iodofor for at danne en blanding på 100 ml, som rystedes i 2 timer. Efter sedimentering bestemtes iodindholdet i den ovenstående væske, og mængden af frigjort iod (udtrykt som vægtprocent af det totale iodindhold) beregnedes. I visse tilfælde gentoges denne metode, hvorved nyt vand tilsattes (til 100 ml) til den sedimenterede gel efter hver ekstra-tion. Hvert eksempel angiver mængden af afvendt tør iodofor, Antallet af ekstraktioner og procentmængden af iod, som frigjordes ved hver ekstraktion.

Eksempel 1 500 g kommercielt tilgængelig dextrin opløstes i 500 ml 3,10 N natriumhydroxid indeholdende 5 g natriumborhydrid. 700 ml stabilisatoropløsning anbragtes i en 2 liter 3-halset rundbundet kolbe. Omrøringshastigheden justeredes til 200 omdr./min., og dextrinopløsningen tilsættes langsomt. Efter 30 minutter tilsattes 100 ml epichlorhydrin, og reaktionen fik lov at forløbe i 5 timer ved 70°C. Reaktionsproduktet udgjordes af en gel, som rensedes på følgende måde: 8 liter vand sattes til reaktionsproduktet under omrøring. Efter sedimentering af det vandopløselige gelprodukt fradekanteredes den ovenstående væske, som indeholdt en lille mængde ikke-sedimenteret

10 DK 152243B

produkt. Yderligere 8 liter vand tilsattes under omrøring# og blandingen neutraliseredes med 2 N HC1 til pH-værdi 6,5. Produktet fik lov at sedimentere, og den ovenstående væske fradekanteredes. Vaskeproceduren gentoges 3 gange med samme mængde vand. Efter den sidste vaskning iso-leredes produktet ved sugefiltrering. 1 liter acetone sattes til den dråbetørre gel, som derefter behandledes med en opløsning af 4 g iod i 50 ml ethanol (95 volumenprocent). Reaktionsblandingen omrørtes i 60 minutter ved stuetemperatur (23°C). Den opnåede iodoforgel sugefil-treredes og tørredes dernæst i 15 timer ved stuetemperatur og 48 timer ved 40°C.

Udbytte: 485 g. Analyse: 0,33% iod og 4,9% vand; kvældningsevne: 6,6 ml/g.

Eksempel 2

Fremstillingsmåden ifølge eksempel 1 gentoges men under anvendelse af 400 g dextrin, 400 ml 3,10 N natriumhydroxid, 5 g natriumborhydrid, 700 ml stabilisatoropløsning, 80 ml epichlorhydrid og 25 g iod i 200 ml ethanol.

Udbytte: 352 g. Analyse: 1,22% iod og 5,52% vand; kvældningsevne: 6.0 ml/g; ekstraktionstest: 3,01 g.

1. ekstraktion - 31% 2. ekstraktion - 12,3% 3. ekstraktion - 4,1%

Partikelstørrelsesfordeling: > 500^/u 14% 300 - 500^u 41% 100 - 300yU 33% < 100yU 12%

Eksempel 3

Fremstillingsmetoden ifølge eksempel 1 gentoges under anvendelse af 400 g stivelse (middelmolekylvægt 44.000), 500 ml 2,4 N natriumhydroxid, 3 g natriumborhydrid, 800 ml stabilisatoropløsning, 80 ml epichlorhydrin og 5 g iod i 50 ml ethanol.

Udbytte: 393 g, Analyse: 0,46% iod og 6,6% vand; kvældningsevne: 5.0 ml/g; ekstraktionstest: 4,00 g - 1. ekstraktion - 53%.

Eksempel 4

Fremstillingsmetoden ifølge eksempel 1 gentoges under anvendelse af 400 g natriumcarboxymethylstivelse (substitutionsgrad: 0,25 carboxy-

11 DK 152243 B

methylgrupper pr. glucoseenhed), 500 ml 2,12 N natriumhydroxid, 1000 ml stabilisatoropløsning, 80 ml epichlorhydrid og 10 g iod i 100 ml ethanol.

Udbytte: 401 g. Analyse: 0,55% iod og 3,72% vand; kvældningsevne: 5.6 ml/g; ionbytterkapacitet: 1,26 mækv./g; ekstraktionstest: 4,01 g - I. ekstraktion - 41%.

Eør reaktionen med iod overførtes bæreren til syreform ved behandling mé'd HCl.

Eksempel 5

Fremstillingsmetoden ifølge eksempel 4 gentoges under anvendelse af 400 g carboxymethylstivelse, 500 ml 4,65 N natriumhydroxid, 1000 ml stabilisatoropløsning 225 g 1,3-dibromhydrin og 2,5 g iod i 25 ml ethanol.

Udbytte: 408 g. Analyse: 0,31% iod og 9,19% vand; kvældningsevne: 5.6 ml/g; ionbytterkapacitet: 1,23 mækv./g; ekstraktionstest: 4,01 g - 1. ekstraktion - 71%.

Før reaktionen med iod overførtes bæreren til syreform ved behandling med HCl.

Eksempel 6

Fremstillingsmetoden ifølge eksempel 1 gentoges under anvendelse af 100 g sorbitol (Merck, Sorbit Griessform DAB 7), 80 g natriumhydroxidopløsning (50 vægtprocent), 150 ml stabilisatoropløsning, 75 ml epichlorhydrin og 5 g iod i 50 ml ethanol.

Udbytte: 33 g. Analyse: 0,46% iod og 5,32% vand; kvældningsevne: II, 4 ml/g; ekstraktionstest: 2,01 g - 1. ekstraktion - 28%.

Eksempel 7

Fremstillingsmetoden ifølge eksempel 1 gentoges under anvendelse af 100 g saccharose, 124 ml 8,1 N natriumhydroxid, 200 ml stabilisatoropløsning, 75 ml epichlorhydrin og 4 g iod i 50 ml ethanol.

Udbytte: 75 g. Analyse: 0,63% iod og 9,28% vand; kvældningsevne: 8,0 ml/g; ekstrakt!onstest: 3,01 g - 1. ekstraktion - 46%.

Eksempel 8

Fremstillingsmetoden ifølge eksempel 1 gentoges under anvendelse af 44,6 g polyvinylalkohol med en middelmolekylvægt på 72.000 (Polyviol W 28/20, tilgængeligt fra Wacker-Chemie, Vesttyskland), 270 ml 0,5 N natriumhydroxid, 300 ml stabilisatoropløsning, 12,5 g 1,2:3,4-diepoxy-

DK 152243B

12 butan og 5 g iod i 50 ml ethanol.

Udbytte: 22 g. -Analyse: 0,25% iod og 3,90% vand; kvældningsevne: 10,6 ml/g; ekstraktionstest: 2,37 g - 1. ekstraktion - 16%.

Eksempel 9

-- (ID

750 g kommercielt tilgængeligt dextrangel (Sephadex 'G-25, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sverige) med en partikelstørrelse på 100 - 300yU og en kvældningskapacitet på 2,47 g/g kvældedes i 5750 ml vand under omrøring. En opløsning af 62,5 g iod i 500 ml ethanol tilsattes til den kvældede gel. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved 35°c. Den opnåede iodoforgel separeredes ved sugefiltrering, vaskedes med 600 ml vand og tørredes dernæst først ved stuetemperatur i 15 timer og dernæst ved 40°C i 48 timer.

Udbytte: 755 g. Analyse: 2,39% iod og 10,03% vand; kvældningsevne: 5,0 ml/g; ekstraktionstest: 5,01 g - 1. ekstraktion - 15,3%.

Eksempel 10

Fremstillingsmetoden ifølge eksempel 9 gentoges under anvendelse af 225 g Sephadex R G-25, 1075 ml vand, 600 ml acetone og 5 g iod i 50 ml ethanol.

Udbytte: 222 g. Analyse: 0,20% iod og 4,44% vand; kvældningsevne: 5,2 ml/g.

Eksempel 11 100 g kommecielt tilgængeligt dextrangel (Sephadex ® G-150, Pharma-cis Fine Chemicals, Uppsala, Sverige) med en partikelstørrelse på 40 - 120yu og en kvældningskapacitet på 15 g/g kvældedes i 1500 ml vand og 500 ml acetone. En opløsning af 8,35 g iod i 100 ml ethanol sattes til den kvældede gel. Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Produktet separeredes ved sugefiltrering og tørredes ved stuetemperatur i 15 timer og dernæst ved 40°C i 48 timer.

Udbytte: 102 g. Analyse: 0,53% iod og 8,88% vand; kvældningsevne: 41 ml/g; ekstraktionstest: 1,01 g - 1. ekstraktion - 85%.

Eksempel 12 100 g kommercielt tilgængelig dextrangel, substitueret med diethyl- (S) aminoethylgrupper (DEAE-Sephadex ^ A-25, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sverige) med en partikelstørrelse på 40 - 120^u og en anion-bytterkapacitet på 3,5 mækv./g kvældedes i 600 ml vand og 200 ml acetone. 7 g iod i 100 ml ethanol sattes til den kvældede gel under omrø

13 DK 152243 B

ring. Omrøringen fortsattes i 60 minutter ved 35°C. Den opnåede iodofor-gel separeredes ved sugefiltrering og tørredes ved stuetemperatur i 12 timer og dernæst ved 40°C i 48 timer.

Udbytte: 105 g. Analyse: 6,12% iod og 10,90% vand; ionbytterkapa-citet: 3,1 mækv./g; kvældningsevne: 6,6 ml/g; ekstraktionstest: 2,00 g iodofor.

1. ekstraktion: 1,9% iod 2. ekstraktion: 2,0% iod 3. ekstraktion: 2,0% iod 4. ekstraktion: 1,4% iod 5. ekstraktion: 1,4% iod 6. ekstraktion: 1,5% iod 7. ekstraktion: 1,4% iod

Eksempel 13 100 g kommercielt tilgængelig carboxymethylsubstitueret dextrangel (CM-Sephadex ® C-25, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sverige) med en partikelstørrelse på 40 - 120^,u og en kationbytterkapacitet på 4,6 mækv./g kvældedes i 600 ml vand og 200 ml acetone. En opløsning af 10 g iod i 100 ml ethanol sattes til den kvældede gel under omrøring. Omrøringen fortsattes i 60 minutter ved stuetemperatur. Den opnåede iodo-forgel separeredes ved sugefiltrering og tørredes ved stuetemperatur i 16 timer og dernæst ved 40°C i 48 timer.

Udbytte: 98 g. Analyse: 0,25% iod og 9,58% vand; kationbytterkapacitet: 4,1 mækv./g; kvældningsevne: 7,5 ml/g; ekstraktionstest: 3,01 g - 1. ekstraktion - 56%.

Eksempel 14

En desinficerende hud- og sårsalve fremstilledes ved blanding af følgende komponenter: 3 g iodofor ifølge eksempel 2 (partikelstørrelse < 100 -u) kvældet i 28 g vand ' 31 g

Paraffin 10 g

Lanolin 10 g

Vaselin 24 g

Siliconeolie 2 g

Uldvoksalkoholer 1 g

Cetanol 1 g

Zinkoxid....... 24 g

Ialt 103 g

14 DK 152243 B

Eksempel 15

En viskos suspension egnet til desinfektion af sårlommer og fistelgange fremstilledes som følger: 5 g af den ifølge eksempel 2 fremstillede iodofor (sigtet til en partikelstørrelse <100^u) kvældedes i 25 ml fysiologisk kogesaltopløsning. Den opnåede suspension administreres hensigtsmæssigt ved hjælp af en sprøjtekanyle.

Eksempel 16

Den ifølge eksempel 10 fremstillede iodofor (partikelstørrelse 100 - 300^u) anvendes (klinisk) til desinfektion af åbne sår. Iodofor-pulveret påføres såret ved hjælp af en saltbøsse. Sårlægningen forbedredes uden at nogen uønskede bivirkninger kunne iagttages.

Eksempel 17

En diethylaminoethyl-hydroxypropylstivelsesgel fremstillet som anført i eksempel 3 besad følgende egenskaber:

Kvælstofindhold: 4f57%

Hydroxypropylsubstition: DS=0,05

Kvældningsevne: 13,0 ml/g

Fugtighedsindhold: 5/59% 70 g af denne gel kvældedes i en blanding af 200 ml acetone og 600 ml vand ved 22°C under omrøring i 60 minutter. pH indstilledes til 4,1. En opløsning af 14 g iod i 100 ml 99,5% ethanol tilsattes, og blandingen omrørtes ved 22°C i 30 minutter. Den tilvejebragte iodoforgel vakuumfiltreredes og tørredes.

Udbytte: 82 g, analayse: 14,9 % iod og 3,9% fugtighed, kvældningsevne: 11, 1 ml/g, ekstraktionstest: 1 ekstraktion 2,7%.

Eksempel 18

En diethylaminoethylstivelsesgel fremstillet analogt med eksempel 3 besad følgende egenskaber:

Kvælstofindhold: 5,62%

Kvældningsevne: 5,4 ml/g

Fugtighedsindhold: 3,72 %

15 DK 152243B

100 g af denne gel kvældedes i 1000 ml 60% methanol ved 23 *C under omrøring i 30 minutter. pH justeredes til 4,5. Gelen vakuumf iltreredes, og den tørsugede gel behandledes på filteret med en opløsning af 30 g iod i 2000 ml 70% ethanol. Den tørsugede gel tilsattes 500 ml 60% methanol. 30 g iod i 300 ml 99,5 % ethanol tilsattes under omrøring, som fortsattes i 30 minutter. Den opnåede iodoforgel vakuumfiltreredes og tørredes.

Udbytte: 142 g, analyse 32,2 % iod og 1,12 % fugtighed, kvældningsevne: 3,6 ml/g.

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et desinfektionsmiddel indeholdende iod i kompleksbundet form, KENDETEGNET ved, at man behandler en hydrofil organisk bærer med iod til dannelse af et iodkompleks, som indeholder mindst 100 ppm iod, hvilken bærer danner et tredimensionalt netværk sammenholdt af kovalente bindinger, er uopløselig i vand, men er i stand til at kvælde i vand under dannelse af en gel og består af et polymerisationsprodukt, der er opnået via tværbinding af et polyhydroxylgruppeholdigt organisk materiale ved hjælp af et bifunktionelt organisk tværbindingsmiddel af typen Z - R - Y, hvor Z og Y betegner epoxygrupper eller halogenatomer, og R betegner en alifatisk organisk rest, som ikke har dissocierbare grupper.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man udfører kompleksdannelsen i nærværelse af et væskeformigt medium, som er i stand til at kvælde bæreren og ved en temperatur, som ikke overstiger ca. 50°C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at det væskeformige reaktionsmedium foreligger i større mængde end den til fuldstændig kvældning af bæreren nødvendige mængde.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at reaktionsmediet indeholder vand.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at man tilsætter iod i form af en opløsning i et opløsningsmiddel, som er i stand til i det mindste delvis at opløse iodet, og som er inert over for bæreren.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, KENDETEGNET ved, at man anvender en bærer med en sådan kvældningsevne, at 1 g tør bærer danner en gel med et volumen på 2-100 ml ved fuldstændig kvældning i vand. DK 152243B

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, KENDETEGNET ved, at man anvender en bærer, som er substitueret med anioniske, kationiske eller non-ioniske grupper, fortrinsvis ionbyttergrupper, såsom carboxymethyl- eller diethylaminoethylgrupper.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, KENDETEGNET ved, at det polyhydroxylgruppeholdige organiske materiale er et monosaccharid, et disaccharid, et polysaccharid, et partielt nedbrydningsprodukt deraf eller en sukkeralkohol.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at det polyhydroxylgruppeholdige organiske materiale er stivelse, dekstran, dekstrin, cellulose, saccharose, maltose, lactose eller sorbitol.