DK152214B - Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152214B DK152214B DK144781AA DK144781A DK152214B DK 152214 B DK152214 B DK 152214B DK 144781A A DK144781A A DK 144781AA DK 144781 A DK144781 A DK 144781A DK 152214 B DK152214 B DK 152214B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbonate
- erythromycylamine
- acid addition
- addition salts
- acceptable acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 152214 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af det kendte erythromycylamin-11,12-carbonat med den i kravets indledning angivne formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke 5 forbindelser er nyttige som antibakterielle midler.
Erythromycin A er et macrolid-antibiotikum fremstillet ved gæring og beskrevet i US patentskrift nr. 2 653 899.
Talrige derivater af erythromycin A er blevet fremstillet i forsøg på at modificere dets biologiske og/eller 10 farmakodynamiske egenskaber.
Erythromycin A-estere med mono- og dicarboxylsyrer er rapporteret i Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), henholdsvis side 500-513 og side 514-521. I US patentskrift nr. 3 417 077 15 er den cycliske carbonatester af erythromycin A, reaktionsproduktet af erythromycin A og ethylencarbonat beskrevet som et aktivt antibakterielt middel.
9-Amino-derivatet af erythromycin A, kendt som erythro-mycylamin, er blevet omfattende undersøgt og derivatise-20 ret. Sulfonamid-derivater af erythromycylamin er beskre vet i US patentskrift nr. 3 983 103 som antibakterielle midler. N-substituerede derivater af erythromycylamin er rapporteret af Ryden et al., J. Med. Chem., 16, 1059 (1973), og af Witzel et al. i US patentskrift nr.
25 4 016 263 som antibakterielle midler til oral eller pa renteral brug. Forskellige aldehyd-erythromycylamin-kon-densationsprodukter er beskrevet i US patentskrifterne nr. 3 681 322 og 4 048 306 og i BE patentskrift nr.
840 431 som antibakterielle midler.
30 Fremgangsmåder til fremstilling af 9 (S)- og 9(R)-erythro-mycylaminer er beskrevet af Massey et al., Tetrahedron Letters, 157 (1970)? Wildsmith, Tetrahedron Letters, 29 2
DK 152214 B
(1972); og Massey et al., J. Med. Chem. 17, 105 - 107 (1974).
Dziewska et al., Pol. J. Chem. 53^(12), 2551 (1979), rapporterer, at også erythromycylamin-11,12-carbonat, 5 den cycliske carbonatester af erythromycylamin, og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er effektive antibakterielle midler via den orale og paren-terale indgivningsvej, især over for Gram-positive mikroorganismer.
10 Fra artiklen af Dziewska et al. kendes en fremgangsmåde til fremstilling af erythromycylamin-11,12-carbonat ud fra erythromycylamin , hvorved 9-aminogruppen i denne først beskyttes ved omsætning med benzylchlorformiat, det resulterende N-benzyloxycarbonyl-derivat omsættes 15 med ethylencarbonat til dannelse af dets cycliske 11,12-carbonat, og dette N-beskyttede 11,12-carbonat hydrogeneres til dannelse af erythromycylamin-11,12-carbonat.
Det anføres udtrykkeligt i denne artikel, at omsætning af erythromycylamin direkte med ethylencarbonat under 20 betingelser, som er nødvendige for fremstilling af 11,12- carbonater, også involverede aminogruppen ved C-9 under dannelse af N-( fl-hydroxyethoxycarbonyl) erythromycylamin som et af produkterne.
Ifølge opfindelsen har det nu overraskende vist sig, 25 at erythromycylamin-11,12-carbonat kan fremstilles direkte ved esterificering af erythromycylamin med et alkylen-carbonat i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af et alkalimetalcarbonat uden samtidig acylering af 9-aminogruppen.
30 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
DK 152214B
3
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles de cycliske carbonatestere af såvel den 9(R)- som den 9(S)-epi-mere af erythromycylamin.
Den største interesse har den cycliske carbonatester af 5 den erythromycylamin-epimer, som fremstilles ved den procedure, som er beskrevet af Wildsmith, Tetrahedron Letters, 29 (1972), og som identificeres som 9(S)-epimeren. Forbindelser med formlen I afledt fra 9(S)-epimeren udviser almindeligvis større antibakterielle aktiviteter 10 end derivaterne af 9(R)-epimeren.
Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er effektive antibakterielle midler over for Gram-positive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyrogenes, in 15 vitro og in vivo via den parenterale og orale indgiv-ningsvej og også over for visse Gram-negative mikroorganismer, såsom cocci, f.eks. Pasteurella multocida og Neisseria sicca.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses til sammenlig-20 ning med den kendte fremgangsmåde ved det følgende reaktionsskema, hvor E betyder delen N(CEL)5 H3C\T^1..-CH3,.° 0
HO
H3C / ‘' ri " λ π 1 0 1 1 i i » S 3
"TV (X
X. 0H
ch3 och3
DK 152214 B
4 I
og Cbz betyder benzyloxycarbonylgruppen CgH^-CH2-0-CO-.
H2N-E-—> CbzNH-E
(I-A) (I-B) y
CbzNH-E
11,12-carbonat /.(I-C) h2n-e 11,12 carbonat (I)
Ifølge Dziewska et al- omdannes erythromycylamin (I-A) til benzyloxycarbonyl-derivatet (I-B) ved acylering af erythromycylamin med benzyloxycarbonylchlorid (benzyi-5 chlorformiat) på kendt måde i et egnet reaktionsmedium, her 80 % methanol, i nærvær af en syreacceptor, her NaHC03.
Det acylerede produkt kan udvindes ved velkendte metoder inden for teknikken.
10 11,12-carbonat-derivatet (I-C) af benzyloxycarbonyleret erythromycylamin (I-B) fremstilles ved omsætning af I-B med ethylencarbonat i et reaktioninert opløsningsmedium, her vandfrit benzen.
Reaktionen gennemføres i nærvær af en base som katalysa-15 tor. Organiske og uorganiske baser, såsom tertiære aminer (tri-C^_£-alkyl)-aminer, triethanolamin, N-methylmorpho-lin, basiske harpikser og natrium- eller kaliumcarbonat, 5
DK 152214 B
-hydrogencarbonat og -hydroxid, kan anvendes.
11.12- carbonatet I-C udvindes ved procedurer, der er kendte af fagfolk.
Fjernelse af benzyloxycarbonylgruppen fra I-C ved kataly-5 tisk hydrogenering over for eksempel palladium-på-kul giver 11.12- carbonatet af erythromycylamin (I). Den katalytiske reduktion gennemføres ifølge de kendte procedurer til fjernelse af den beskyttende benzyloxycarbonylgruppe.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles erythro-10 mycylamin-11,12-carbonat (I) derimod ved direkte este- rificering af erythromycylamin (I-A) under anvendelse af et alkylencarbonat i nærvær af et alkalimetalcarbonat som katalysator. Det ønskede produkt isoleres ved, at man drager fordel af dets basiske natur. En vandig op-15 løsning af det rå produkt ekstraheres over et område af gradvis stigende pH, således at neutrale eller ik-ke-basiske materialer ekstraheres ved lavere pH-værdier, og produktet ved en pH-værdi på omkring 10. De ekstra-herende opløsningsmidler, ethylacetat eller diethylether 20 eller methylenchlorid, tilbagevaskes med saltvand og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til opnåelse af produktet.
Vandfrit kaliumcarbonat foretrækkes som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fordi det giver 25 tilfredsstillende udbytter af det ønskede produkt i høj kvalitet. Andre alkalimetalcarbonater kan også anvendes som katalysatorer ved denne esterificeringspro-ces.
Det foretrukne alkylencarbonat er ethylencarbonat på grund 30 af dets lettilgængelighed. Men andre alkylencarbonater bestående af 5- til 7-leddede ringe og usubstitueret eller substitueret med for eksempel methyl-eller andre alkylgrup-
DK 152214B
6 per, kan anvendes. Repræsentative for sådanne alkylencar-bonater er: 4,4-dimethyl-l,3-dioxolan-2-on 4-methyl-l,3-dioxolan-2-on 5 4,5-dimethyl-l,3-dioxolan-2-on 1.3- dioxan-2-on 4-methyl-l,3-dioxan~2-on og 1.3- dioxepan-2-on.
Den anvendte mængde alkylencarbonat er ikke kritisk, men 10 det er ønskeligt at anvende et overskud af alkylencarbonat for at opnå tilfredsstillende udbytter. Fra 5 til 10 mol alkylencarbonat pr. mol af erythromycylamin-forbin-delsen foretrækkes almindeligvis.
Reaktionen gennemføres ved en temperatur på fra omkring 15 70 til omkring 120°C. Lavere temperaturer kan anvendes, som det for eksempel vil være tilfældet, når ether anvendes som opløsningsmiddel, men undgås almindeligvis på grund af de nødvendige meget længere reaktionstider.
Fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, 20 at den er en ét-trins fremgangsmåde, hvilket i høj grad simplificerer den samlede reaktionssekvens, og at man ved denne fremgangsmåde undgår samtidig acylering af 9-aminogruppen, hvilket simplificerer rensningen af det ønskede produkt.
25 Syreadditionssalte af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremstilles let ved behandling af forbindelser med formlen I med mindst en ækvimolær mængde af den passende syre i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Da der er mere end én basisk gruppe til stede i en forbin-30 delse med formlen I, gør tilsætningen af tilstrækkelig syre det muligt at beslaglægge hver basegruppe under dannel-
DK 152214B
7 se af polysyreadditionssalte. Syreadditionssaltene udvindes ved filtrering, hvis de er uopløselige i det reaktionsinerte opløsningsmiddel, ved udfældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for syreadditionssaltet 5 eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Repræsentative for sådanne salte er hydrochloridet, hydrobromidet, phos-phatet, sulfatet, formiatet, acetatet, propionatet, bu-tyratet, citratet, glycolatet, lactatet, tartratet, mala-tet, maleatet, fumaratet, gl.uconatet, stearatet, mandel-10 atet, pamoatet, benzoatet, succinatet, lactatet, p-tolu-ensulfonatet og aspartatet.
De omhandlede forbindelser med formlen I udviser in vitro aktivitet over for en række forskellige Gram-positive mikroorganismer og over for visse Gram-negative mikroorga-15 nismer, såsom dem af sfærisk eller ellipsoidisk form (cocci). Deres aktivitet påvises let ved in vitro prøvninger over for forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusions-medium ved den sædvanlige succissive dobbeltfortyndingsteknik. Deres in vitro aktivitet gør dem nyttige til to-20 pisk påføring i form af salver, cremer og lignende, til steriliseringsformål, f.eks. sygeværelseudstyr, og som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. til vandbehandling, slimbekæmpelse, maling- og trækonservering.
Til in vitro anvendelse, f.eks. til topisk påføring, 25 vil det ofte være hensigtsmæssigt at sammensætte det udvalgte produkt med en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme. På lignende måde kan de opløses eller dispergeres i flydende bærere eller opløsningsmidler, 30 såsom vand, alkohol, glycoler eller blandinger deraf el-
DK 152214B
8 ler andre farmaceutisk acceptable inerte medier, dvs. medier, som ikke har nogen skadelig virkning på den aktive ingrediens. Til sådanne formål vil det almindeligvis være acceptabelt at anvende koncentrationer af ak-5 tive ingredienser på fra omkring 0,01 op til omkring 10 vægtprocent, beregnet på det totale middel.
Desuden er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser aktive over for Gram-positive og visse Gramnegative mikroorganismer in vivo via den orale og/eller 10 parenterale indgivningsvej på dyr, herunder mennesket.
Deres in vivo aktivitet er mere begrænset, hvad angår følsomme organismer og bestemmes ved den sædvanlige procedure, som består i at inficere mus af i hovedsagen samme vægt med prøveorganismen og derpå behandle dem oralt 15 eller subcutant med prøveforbindelsen. I praksis gives musene, f.eks. ti mus, en intraperitoneal indpodning af passende fortyndede kulturer indeholdende tilnærmelsesvis 1-10 gange LD^qq (den laveste koncentration af organismer, som kræves til at frembringe 100% dødsfald). Der ?.0 gennemføres samtidigt kontrolprøvninger, hvor mus modtager indpodning af lavere fortyndinger som kontrol for mulige variationer i prøveorganismens virulens. Prøveforbindelsen indgives 0,5 time efter indpodning, og indgivningen gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus hol-25 des i 4 dage efter den sidste behandling, og antallet af overlevende noteres.
Når de anvendes in vivo, kan de omhandlede forbindelser indgives oralt eller parenteralt, f.eks. ved subcutan eller intramusculær injektion, i en dosering på fra omkring 30 i til omkring 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det foretrukne doseringsområde er fra omkring 5 til omkring 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og det mest foretrukne område er fra omkring 5 til omkring 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Medier, som egner sig til parenteral injektion, kan være enten 35 vandige, såsom vand, isotonisk saltvand, isotonisk dextro- \
DK 152214 B
9 se og Ringer's opløsning, eller ikke-vandige, såsom fedtolier af Vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnød-deolie, majsolie, sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige medier, som ikke vil skade præparatets terapeu-5 tiske effektivitet og er ikke-toxiske i det anvendte volumen eller den anvendte mængde (glycerol, propylenglycol, sorbitol). Desuden kan der med fordel fremstilles præparater, som er egnet til fremstilling af opløsninger på stedet før indgivning. Sådanne præparater kan inkludere fly-10 dende fortyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, diethyl-carbonat, glycerol og sorbitol, puffermidler, hyaluroni- dase, lokalanæstetika og uorganiske salte til opnåelse af ønskelige farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan også kombineres med forskellige farmaceutisk accept-15 able inerte bærere, herunder faste fortyndingsmidler, vandige medier, ikke-toxiske organiske opløsningsmidler i form af kapsler, tabletter, pastiller, trokisker, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, elixirer og parenterale opløsninger eller suspensioner. I almindelighed er forbin-20 delserne nyttige i forskellige doseringsformer i koncentrationsniveauer på fra omkring 0,5 til omkring 90 vægtprocent af det totale præparat.
Den minimale inhiberende koncentration (MIC) for erythro-myoylamin-11,12-carbonat over for forskellige mikroorga-25 nismer (kliniske kulturer, som er veltilpasset til at vokse i laboratoriet), bestemt som beskrevet ovenfor, er anført nedenfor: 10
DK 152214 B
_Organisme^_MIC (yig/ml)
Staphylococcus aureus 01A005 0,20
Staphylococcus aureus 01A052 0,20
Staphylococcus aureus 01A110R >50
Staphylococcus aureus 01A400R 12,5
Staphylococcus epidermis 01B037R >50
Staphylococcus epidermis 01B111 0,20
Staphylococcus epidermis 01B126R >50
Streptococcus faecalis 02A006 0,39
Streptococcus pneumoniae 02J012 0,10
Streptococcus pyogenes 02C040 0,78
Strepcoccuous pyogenes 02C203 0,02
Bacillus subtilis 06A001 0,10
Escherichia coli 51A125 25
Escherichia coli 51A129 25
Escherichia coli 51A266 25
Escherichia coli 51A470 0,78
Pseudomonas aerigunosa 52A104 > 50
Pseudomonas aeruginosa 52A663 > 50
Klebsiella pneumoniae 53A009 50
Klebsiella pneumoniae 53A031 50
Klebsiella oxytoca 53D024 >50
Pasteurella multocida 59A001 0,39
Serratia marcescens 63A017 >50
Neisseria sicca 66C000 3,12
Enterobacter aeruginosa 67A040 50
Enterobacter cloacae 67B009 >50
Providentia stuarti 77A013 >50
Providentia retgerii 77CA025 >50
Morgani morgansus 97A001 >50
Haemophilus influenzae 54A036 3,12 &_ R - resistent over for erythromycin.
11
DK 152214 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler. I disse eksempler er der ikke gjort nogen anstrengelse for at udvinde den maksimale mængde fremstillet produkt eller at optimere udbyttet af et givet produkt.
EKSEMPEL 1
En blanding af 9(S)-erythromycylamin (150 g, 0,204 mol), ethylencarbonat (400 g, 4,51 mmol), kaliumcarbonat (150 g, 1,08 mol) og ethylacetat (1500 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 40 timer og derpå afkølet til stuetemperatur. Den gyldentfarvede reaktionsblanding blev hældt ud i 1500 ml vand, omrørt hurtigt, og blandingens pH-værdi hævet til 10,6 ved tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning. Ethylacetatfasen blev skilt fra, sat til hurtigt omrørt vand (1500 ml) , og pH-værdien blev indstillet til 2,1 ved tilsætning af IN saltsyre.
Ethylacetatfasen blev skilt fra, og den vandige fase ekstraheret med ethylacetat (500 ml). Den vandige fase blev skilt fra, sat til en hurtigt omrørt mængde ethylacetat (1500 ml), og pH-værdien blev indstillet til 10,3 med IN natriumhydroxidopløsning. Ethylacetatfasen blev skilt fra, vasket med mættet saltvand (1 x 500 ml) og tørret (Na2SO^). Inddampning af den tørrede ethylacetatopløsning til tørhed (vandstrålepumpe) gav et gummiagtigt fast stof, som derpå blev opslæmmet i ether (200 ml) til dannelse af hvide krystaller. Krystallerne blev skilt fra ved filtrering og tørret.
DK 152214B
12
Udbytte: 54,9 g.
Smeltepunkt: Blev blødt ved 127°C og smeltede til en klar gel ved 128 - 131°C.
NMR £ : 3,36 (3H, s) 5 3 2,40 (6H, s) 1,51 (3H, s).
MS -m/e: 602, 558, 444, 400, 159, 158.
EKSEMPEL 2
En blanding af 9(S)-erythromycylamin (2,5 g, 3,4 mmol), 10 ethylencarbonat (2,5 g, 28,4 mmol), kaliumcarbonat (1,25 g, 9,04 mmol) og toluen (25 ml) blev opvarmet under tilbage-svaling i 2,75 timer og derpå afkølet til stuetemperatur.
Den blev under omrøring hældt ud i en blanding af ethyl-acetat og vand (25 ml af hver), og pH-værdien blev ind-15 stillet til 10,4. Ethylacetatfasen blev skilt fra, kombineret med frisk vand (25 ml), og under omrøring blev pH-værdien indstillet til 2,1 ved tilsætning af IN saltsyre. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat (25 ml). Den vandige fase 20 blev derpå sat til frisk ethylacetat (25 ml), og blandingen blev omrørt og indstillet til pH 9,8 ved tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning. Ethylacetatfasen blev skilt fra, tørret (^28()4) og inddampet (vandstråle-pumpe) til et hvidt skum (2,79 g).
25 Skummet blev opløst i ethylacetat (20 ml) i et bægerglas, og krystallisation blev fremkaldt ved skrabning af dets vægge med en glasstav. Efter omrøring i en halv time ved stuetemperatur blev krystallerne frafiltreret og tørret under højvakuum. Udbytte: 611 mg. Det var identisk 30 med produktet fra eksempel 1.
DK 152214r 13
Yderligere produkt blev udvundet ved inddampning af modervæsken til tørhed og udrivning af det resulterende hvide skum med ether til dannelse af hvide krystaller.
Udbytte: 274 mg. TLC i systemet CHCl^cCH^OHiNH^OH
5 (6:1:0,1) viste, at det kun indeholdt spor af urenhed.
EKSEMPEL· 3 85% phosphorsyre (3,59 ml) sattes til en hurtigt omrørt suspension af 9(S)-erythromycylamin-ll,12-carbonat (20 g, 26.3 mmol) i isopropylalkohol (400 ml) ved stuetemperatur.
10 Blandingen blev omrørt i en time, og saltet blev udvundet ved filtrering. Det blev vasket med isopropylalkohol og tørret natten over ved stuetemperatur i en vakuum-dessika-tor og derpå ved 50°C i yderligere 12 timer. Udbytte: 21.3 g hvide krystaller.
15 Smeltepunkt: 153 - 162°C.
ΦΜς NMR : 3,36 (3H, s) 2,78 (6H, s) 1,28 (3H, s) .
Claims (1)
- 8. CH I i H3C nJ X 3^ Λ v'O 0 CH3 Ϋ’,.OH H3?/l 3 C2H5 °'γν0Η3° 3 a’6h CH3 OCH3 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 kendetegnet ved, at erythromycylamin i et reaktionsinert opløsningsmiddel esterificeres direkte med et alkylencarbonat i nærvær af et alkalimetalcar-bonat, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, overføres i et syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13619780 | 1980-04-01 | ||
US06/136,197 US4283527A (en) | 1980-04-01 | 1980-04-01 | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK144781A DK144781A (da) | 1981-10-02 |
DK152214B true DK152214B (da) | 1988-02-08 |
DK152214C DK152214C (da) | 1988-08-08 |
Family
ID=22471781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK144781A DK152214C (da) | 1980-04-01 | 1981-03-31 | Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4283527A (da) |
EP (1) | EP0037241B1 (da) |
JP (1) | JPS56154496A (da) |
AR (1) | AR226885A1 (da) |
CA (1) | CA1151160A (da) |
DE (1) | DE3165498D1 (da) |
DK (1) | DK152214C (da) |
ES (1) | ES500939A0 (da) |
GR (1) | GR74812B (da) |
IE (1) | IE51481B1 (da) |
PH (1) | PH16669A (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4740502A (en) * | 1986-06-20 | 1988-04-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
DK90788A (da) * | 1987-02-24 | 1988-08-25 | Beecham Group Plc | Erythromycinderivater |
US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
PL76937B1 (pl) * | 1971-05-06 | 1977-07-30 | Instytut Przemysłu Farmaceutycznego | Sposób wytwarzania cyklicznych węglanów estrów erytromycynowych kwasów jednokarboksylowych |
US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
-
1980
- 1980-04-01 US US06/136,197 patent/US4283527A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-25 EP EP81301279A patent/EP0037241B1/en not_active Expired
- 1981-03-25 DE DE8181301279T patent/DE3165498D1/de not_active Expired
- 1981-03-27 AR AR284760A patent/AR226885A1/es active
- 1981-03-30 IE IE714/81A patent/IE51481B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 PH PH25449A patent/PH16669A/en unknown
- 1981-03-30 GR GR64526A patent/GR74812B/el unknown
- 1981-03-30 CA CA000374222A patent/CA1151160A/en not_active Expired
- 1981-03-31 ES ES500939A patent/ES500939A0/es active Granted
- 1981-03-31 DK DK144781A patent/DK152214C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 JP JP4921781A patent/JPS56154496A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK152214C (da) | 1988-08-08 |
US4283527A (en) | 1981-08-11 |
IE51481B1 (en) | 1987-01-07 |
JPS6219437B2 (da) | 1987-04-28 |
EP0037241A1 (en) | 1981-10-07 |
AR226885A1 (es) | 1982-08-31 |
GR74812B (da) | 1984-07-12 |
ES8202561A1 (es) | 1982-02-01 |
CA1151160A (en) | 1983-08-02 |
PH16669A (en) | 1983-12-13 |
DK144781A (da) | 1981-10-02 |
ES500939A0 (es) | 1982-02-01 |
DE3165498D1 (en) | 1984-09-20 |
IE810714L (en) | 1981-10-01 |
JPS56154496A (en) | 1981-11-30 |
EP0037241B1 (en) | 1984-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
US6096714A (en) | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs | |
KR20030063472A (ko) | 항 박테리아 활성을 갖는 신규의 헤테로고리 화합물, 그제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 | |
EP0159856A2 (en) | 9a-Aza-9a-homoerythromycin derivatives | |
SU886749A3 (ru) | Способ получени 4-дезокси-4-амино-эритромицина а | |
DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
DK152214B (da) | Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
KR100367559B1 (ko) | 항생활성이부여된에리스로마이신a9-0-옥심유도체 | |
EP0375222B1 (en) | Amphotericin B derivatives | |
DK147943B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-acylamidoderivater af oleandomycin-forbindelser, erythromycin-forbindelser eller erythromycin-6,9-hemiketal-forbindelser | |
AU772277B2 (en) | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
CS127792A3 (en) | Pharmaceutical composition based on dirhithromycin | |
US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
EP0345627B1 (en) | 9-R-azacyclic erythromycin antibiotics | |
CH628906A5 (en) | Semi-synthetic derivatives of 4''-erythromycin A and medicinal products containing them | |
US4133950A (en) | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters | |
WO1996009312A1 (en) | Antibiotic macrolides | |
IE47714B1 (en) | 4"-ureido-oleandomycin derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
IE46181B1 (en) | Oleandomycin derivatives | |
HU196823B (en) | Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n'-oxide | |
US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
IE46839B1 (en) | Oleandomycin derivatives | |
DK153761B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxo-4ae-acylamidoderivater af erythromycylamin og erythromycyliminderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
FR2524885A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-amino-3-demethoxyfortimicines et nouveaux medicaments antibiotiques les contenant | |
MXPA97004253A (en) | Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed | ||
PUP | Patent expired |