FR2524885A1 - Nouveaux derives de 3-amino-3-demethoxyfortimicines et nouveaux medicaments antibiotiques les contenant - Google Patents

Abstract

LES COMPOSES SELON L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, AMINOALKYLE INFERIEUR, DIAMINOALKYLE INFERIEUR, N-(ALKYL INFERIEUR)-AMINOALKYLE INFERIEUR, N,N-DI(ALKYL INFERIEUR)AMINOALKYLE INFERIEUR, HYDROXYALKYLE INFERIEUR, AMINOHYDROXYALKYLE INFERIEUR, N-(ALKYL INFERIEUR)-AMINOHYDROXYALKYLE INFERIEUR, N,N-DI(ALKYL INFERIEUR)-AMINO-HYDROXYALKYLE INFERIEUR, ACYLE INFERIEUR, AMINOACYLE INFERIEUR, DIAMINOACYLE INFERIEUR, HYDROXYACYLE INFERIEUR, N-(ALKYL INFERIEUR)-AMINOACYLE INFERIEUR, N,N-(DIALKYL INFERIEUR)AMINOACYLE INFERIEUR OU AMINOHYDROXYACYLE INFERIEUR, ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES. APPLICATIONS: NOUVEAUX MEDICAMENTS ANTIBACTERIENS POUR LA LUTTE CONTRE DES SOUCHES DEVENUES RESISTANTES; SOLUTIONS DE NETTOYAGE DESINFECTANTES.

Description

La présente invention concerne la 3-amino-3-déméthoxy-

fortimicine A, la 3-amino-3-demethoxyfortimicine B, les derivés 4-N-

substitués de 3-amino-3-deméthoxyfortimicine B et leurs sels accep-

tables en pharmacie, des intermédiaires utiles dans la préparation de ces composes et des compositions thérapeutiques contenant ces composés comme ingrédient actif et des supports ou diluants acceptables

en pharmacie.

Les fortimicines sont une classe relativement nou-

velle d'antibiotiques du type aminoglucosides qui sont intéressants

dans le traitement d'infections par des bactéries sensibles Les for-

timicines produites par fermentation comprennent la fortimicine A, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 976 768, la fortimicine B, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 931 400 et la fortimicine C, décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 048 015 et 4 097 428 On a également isolé

d'autres facteurs du type fortimicine produits par fermentation.

Dès que l'on a mis en oeuvre 1 utilisation clinique d'un antibiotique du type aminoglucoside pendant une certaine durée,

des micro-organismes résistants peuvent se développer Dans de nom-

breux cas, la résistance est à médiation par le facteur R et elle est attribuée à l'aptitude de la bactérie à modifier enzymatiquement les

groupes amino ou hydroxyles des antibiotiques de la série des amino-

glucosideset à reduireoue miner leturs propriétés antibacteriennes Ainsi, d oc, on a également besoin de nouvelles entités qui puissent être tenues en réserve pour combattre les souches qui sont devenues résistantes au traitement par les antibiotiques utilises cliniquement On a trouvé par le passe que les propriétés antibactériennes et pharmacologiques de nombreux antibiotiques du type aminoglucoside produits par voie naturelle peuvent être modifiées par des variations de structure A

titre d'exemples, certaines modifications chimiques dans les anti-

biotiques du type aminoglucoside de la famille de la gentamycine et de la kanamycine produisent des structures qui sont moins toxiques que l'antibiotique de départ En outre, dans la même série, certaines

modifications apportent des variations avantageuses du spectre anti-

bactérien soit par augmentation de l'activité intrinsèque, soit par

augmentation de l'activité contre des souches resistantes.

On a détermine precédemment que certaines modifi-

cations chimiques des fortimicines de départ peuvent aussi aboutir à des dérives qui présentent une activité antibacterienne accrue vis-à-vis de micro-organismes particuliers, une toxicité réduite, ou une activité équivalente ou réduite, mais néanmoins sont utiles comme antibiotiques de réserve au cas o des souches résistantes apparaissent après une période d'utilisation clinique d'une ou

plusieurs des fortimicines Par exemple, les 4-N-acyl et -alkyl-

fortimicines B et des techniques pour obtenir ces composés sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 091 032, 4 155 902, 4 173 564, 4 174 312, 4 220 775 et 4 231 924, dont la

description est spécifiquement incorporée dans la présente demande

à titre de référence, et d'autres brevets Les fortimicines ont également été déméthylées en position 3 pour donner des dérivés intéressants Par exemple, les 3-0-déméthylfortimicines sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 4 124 756, 4 187 297,

4 220 756, 4 230 848, 4 242 503, 4 251 516 et 4 293 689.

Bien que l'on ait fabrique jusqu'à présent un cer-

tain nombre de dérives defortimicines et identifie des agents théra-

peutiques intéressants, on cherche à obtenir de nouveaux antibiotiques du type fortimicine qui présentent un spectre antibactérien plus large ou different, une plus faible toxicité, une activité orale ou d'autres propriétés recherchées, ou qui puissent être tenus en réserve et utilises pour traiter des affections provoquées par des

organismes devenus résistants à la thérapie par d'autres fortimicines.

La présente invention concerne de nouvelles 3-amino-

3-deméthoxyfortimicines présentant une activité antibactérienne Plus

particulièrement, l'invention concerne la 3-amino-3-demethoxyfortimi-

cine A, la 3-amino-3-déméthoxyfortimicine B, et les 3-amino-3-demé-

thoxyfortimicines B 4-N-substituées, des intermédiaires et des procédés intéressants pour la production de ces nouveaux composés et des compositions contenant ces composes comme ingrédient actif et un

support ou diluant acceptable en pharmacie.

Les 3-amino-3-déméthoxyfortimicines selon l'invention diffèrent de la fortimicine A, de la fortimicine B et des dérivés de fortimicine B par le remplacement par un groupe amino du groupe methoxy normalement présent en position 3 du noyau cyclitol de l'aminoglucoside Ces 3-amino-3demethoxyfortimicines peuvent être representées par la formule developpée suivante CH

CHNHC 2 H 2 O

o 2 I 2

NH 2OH N-R

CH 3 dans laquelle R represente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

aminoalkyle inférieur, diaminoalkyle inferieur, N-(alkyl inferieur)-

aminoalkyle inferieur, N,N-di(alkyl inférieur)aminoalkyle inférieur,

hydroxyalkyle inferieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-(alkyl infé-

rieur)-aminohydroxyalkyle inferieur, N,N-di(alkyl infêrieur)-amino-

hydroxyalkyle inférieur, acyle inférieur, aminoacyle inférieur,

diaminoacyle inférieur, hydroxyacyle inférieur, N-(alkyl inférieur)-

aminoacyle inférieur, N,N-(dialkyl inferieur)aminoacyle inferieur

ou aminohydroxyacyle inférieur, et leurs sels acceptables en pharmacie.

Les intermédiaires de l'invention utiles dans la preparation des 3-amino3-deméthoxyfortimicines de formule I peuvent être representés par la formule développée CH

CHNHZ R R

$S\-O R 3

NHZ R NR 4

CH 3 dans laquelle R 1 est un groupe -NHZ; R 2 est un groupe hydroxyle; ou bien R 1 et R 2 peuvent être pris ensemble pour former un noyau carbamate; R 3 est un groupe hydroxyle, methanesulfonyle ou azido; R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inferieur, acyle inférieur, hydroxyacyle inférieur, ou un groupe

aminoalkyle inférieur, diaminoalkyle inférieur, N-(alkyl inférieur)-

aminoalkyle inférieur, N,N-di(alkyl infúrieur)aminoalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-(alkyl inferieur)-aminohydroxyalkyle inférieur, N,N-di(alkyl inférieur)-aminohydroxyalkyle inférieur, aminoacyle inférieur, diaminoacyle inférieur, N-(alkyl infarieur)aminoacyle inférieur, N,N-di(alkyl inférieur)aminoacyle inférieur,

ou aminohydroxyacyle inférieur protégés par un groupe (aryl mono-

cyclique)methoxycarbonyle; R 5 est un groupe hydroxy; ou R 4 et R 5 peuvent être pris ensemble pour former un noyau oxazolidine; ou bien R 1 et R 5 peuvent être pris ensemble pour former un noyau carbamate; et Z est un groupe (aryl monocyclique)méthoxycarbonyle

protecteur des amines.

Le terme "alkyle inférieur", utilisé dans la présente

description, désigne des radicaux alkyles à chaine droite ou ramifiée

en C -C 7 comprenant,mais sans limitation, les groupes méthyle, ethyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, 2methylbutyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 2,2-diméthylbutyle, 1methylpentyle, 2-méthylpentyle, n-heptyle, etc.

Dans la présente description, le terme "acyle infé-

rieur" designe des groupes acylesrepresentés par la formule o Il.

-C-R 7

dans laquelle R 7 est un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus.

Des groupes acyles inferieurs caractéristiques intéressants dans l'invention comprennent les groupes acetyle, propionyle, butyryle, valéryle, etc. Les termes "aminoacyleinférieur", "diaminnacyle inférieur", etc, comprennent les restes d'aminoacidesnaturels, tels que glycyle, valyle, alanyle, sarcosyle, leucyle, isoleucyle, prolyle, séryle, etc, ainsi que d'autres groupes acyles inferieurs amino-substitues,tels que 2hydroxy-4-amino-butyryle Les restes d'aminoacidesvisés ci-dessus peuvent être dans la configuration L ou D ou consister en un mélange des deux, à l'exception de glycyle et f-alanyle. Le terme "(aryl monocyclique) methoxycarbonyle"

désigne dans la présente description des groupements protecteurs

du groupe amino,tels que benzoxycarbonyle, paramethylbenzoxy-

carbonyle, paraméthoxybenzoxycarbonyle ou orthonitrobenzoxy-

carbonylequi sont couramment utilises comme groupes N-protecteurs dans la synthèse des peptides et dans d'autres domaines dans

lesquels la protection de l'azote est nécessaire.

Le terme "sels acceptables en pharmacie" désigne

les sels d'addition d'acides non toxiques des composes de l'inven-

tion Ces sels peuvent être prépares in situ pendant l'isolement final et la purification ou par réaction séparée de la base libre avec un acide organique ou inorganique approprié Des exemples de sels comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valerates, oléates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates, etc Il est évident pour l'homme de l'art que, selon le nombre de groupes amino disponibles pour la salification,

les sels de l'invention peuvent être des per-N-sels.

Les 3-amino-3-demêthoxyfortimicines de l'invention peuvent être préparées à partir de la 3-0-deméthylfortimicine B tri-N-protegée selon les équations suivantes: 7 3 CHNHZ CH CHNHZ NHZ 0 P. ( 2) ( 1) CH Il

1 3 C

CHNEZ / N

HN O l N 3

N (CH 3) 2

NH HO

( 6)

NH Z OP.

%st M % 4 3

(CH 3) 2

( 5) ci i 3 CHNHZ q - tt N 3

(CH 3) 2

( 8) ( 7) 7-

CH CH

CENEZ *NHZ OH CENHZ NHZ OH

NHZ N E Z OH NHCH 3

C 2

CHHC 3

< 9) /( 10)

CH 3 CH

t 3 '

CHNHZ NEZ %OH H N 2 NE %OH

O,, , i>N 3,N Om H N

< <3 > X X 2

NHZ OH N, 1 C NHE NH 2 OH 2 N

CH 2 C CCH N

( 11) ( 12) O

Dans les réactions précédentes, on utilise comme produit de départ la 3-0dêméthylfortimicine B N-protégée ( 1), telle que la 1,2 ',6 '-tri-Nbenzoxycarbonyl 3-0-deméthylfortimicine B La 1,2 ',6 '-tri-Nbenzoxycarbonyl-3-O-déméthylfortimicine B peut être

obtenue par réaction de la 3-0-déméthylfortimicine B avec le N-

(benzoxycarbonyloxy)-succinimide, comme décrit dans les brevets

des Etats-Unis d'Amérique n 4 124 756 et 4 187 297,ou par l'hydro-

lyse sélective de la 1,2 ',6 ',2 "-tetra-N-benzoxycarbonyl-3-0-déméthyl-

fortimicine A.

Le traitement de la 3-0-déméthylfortimicine B N-pro-

tégée ( 1) par le formaldéhyde dans le méthanol donne la 4,5-formal-

déhyde-oxazolidine ( 2) qui est transformeée en 1,2-carbamate corres-

pondant ( 3) par traitement par l'hydrure de sodium dans le N,N-di-

méthylformamide La 1,2-carbamate-4,5-formaldeéhyde-oxazoline ( 3) est traiteée par le chlorure de méthanesulfonyle dans la pyridine pour produire le 3-méthanesulfonate correspondant ( 4) Le traitement du 3méthanesulfonate ( 4) par le cyanoborohydrure de sodium et l'azide

de sodium dans le methanol en présence d'acide acétique et de for-

maldehyde donne le 3-azido-4-N-mnthyl-1,2-carbamate ( 5), qui se

transpose dans le methanol aqueux pour produire le 3-azido-4-N-

rrmethyl-l,5-carbamate correspondant ( 6) L'hydrolyse basique du 1,5carbamate ( 6) donne la 3-azido-4-N-méthyl-3-demethoxyfortimi- cine B ( 7) qui est transformée en le dérivé 1,2 ',6 '-tri-N-protege ( 8),

par exemple par traitement par le N-(benzoxycarbonyloxy)-succinimide.

Par traitement par l'iode et l'acétate de sodium dans le méthanol avec irradiation et traitement ultérieur par le formaldehyde, le

dérivé tri-N-protegé ( 8) est transforme en la 3-azido-4,5-formaldehyde-

oxazolidine correspondante ( 9) qui donne la 3-azido-3-deméthoxy-

fortimicine (B) tri-N-protégée ( 10) par hydrolyse douce catalysée par un acide en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine comme

accepteur d'aldéhyde.

La 3-azido-3-déméthoxyfortimicine B tri-N-protéegée ( 10) peut être transformée en 3-amino-3-dém Athoxyfortimicine A ( 12) par acylation par le N-(N-benzoxycarbonylglycyloxy)-succinimide pour

former la 3-azido-3-deméthoxyfortimicine A l,2 ',6 ',2 "-tetra-N-

protégée ( 11), suivie d'hydrogénation catalytique La 3-azido-3-

demethoxyfortimicine B tri-N-protégée ( 10) peut aussi être directe-

ment hydrogénée catalytiquement pour donner la 3-amino-3-démeéthoxy-

fortimicine B Les fortimicines B tri-N-protégees intermédiaires peuvent aussi être alkylées ou acylees dans la position 4-N pour

produire les 3-amino-3-0-demethoxyfortimicines B 4-N-alkyl ou 4-N-

acyl substituées par des techniques de 4-N-alkylation et de 4-N-

acylaticn bien connues de l'homme de l'art, comme celles indiquées

dans les brevets cites ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

4,5-formaldéhyde-oxazolidine de la 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-0-

déméthylfortimicine B

Une solution préparée à partir de 4,02 g de 1,2 ',6 '-

tri-N-benzoxycarbonyl-3-0-demethylfortimicine B ( 1), 2 ml de forma-

line à 37 % et 400 ml de méthanol est agitée à la température ambiante pendant 18 h Le solvant est évapore sous pression réduite et laisse

4,08 g de 4,5-formaldehyde-oxazolidine de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxy-

carbonyl-3-0-demethylfortimicine B sous forme d'un verre blanc, spectre de RMN: (CDC 13) 1,02 d (J 6 ' 7 ' = 6,4 Hz, 6 '-CH 3), 2,15

(NCH 3).

EXEMPLE 2

1.2-carbamate-4,5-formaldèhyde-oxazolidine de 3-0-démethyl-2 ',6 '-

di-N-benzoxycarbonylfortimicine B On refroidit au bain de glace et on purge par l'azote

une solution agitée magnétiquement de 6,01 g de 4,5-formaldehyde-

oxazolidine de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-0-deméthylfortimicine B

dans 120 ml de N,N-diméthylformamide On ajoute 1,84 g d'une disper-

sion huileuse à 57 % d'hydrure de sodium et on continue à agiter en refroidissant pendant 1 h et ensuite à la température ambiante pendant encore 18 h On refroidit la solution résultante au bain de glace et on ajoute avec précaution 20 ml d'une solution acide acetique-eau 1:2 On agite la solution résultante avec un mélange

de 600 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et 300 ml de CHC 13.

On sépare la solution chloroformique et on extrait quatre fois

par des portions de 240 ml de CHC 13 On combine les solutions chloro-

formiques et on sèche sur Mg SO 4 On évapore le chloroforme sous pression réduite et on elimine le NN-diméthylformamide résiduel par entraînement par le toluène sous pression réduite, ce qui laisse 6,13 g d'une mousse brune On chromatographie cette dernière sur une colonne de 450 g de gel de silice préparée et eluée par le meélange acétate d'éthyle- triéthylamine ( 20:01) pour donner 3,21 g

de 1,2-carbamate-4,5-formaldehyde-oxazolidine de 3-O-démethyl-2 ',6 '-

di-N-benzoxycarbonylfortimicine B sous forme d'un verre blanc: Spectre de RN: à(CDC 13): 1,14 d ( 6,8 Hz, 6 '-CH 3), 2,25 (NCH 3), 3,78 d, 4,59 d (J = 2 Hz), O-CH 2-NCH 3) Spectre IR: max (CDC 13) 3602, 3440 332 Os, 1770, 1718 cm

EXEMPLE 3

1.2-carbamate-4,5-formaldehyde-oxazolidine de 3-0-méthanesulfonyl-3-O-

déméthyl-2 ',6 '-di-N-benzoxycarbonylfortimicine B A une solution agitée magnétiquement de 1,01 g de

1,2-carbamate-4,5-formaldéhyde-oxazolidine de 3-0-déméthyl-2 ',6 '-di-

N-benzoxycarbonylfortimicine B dans 18 ml de pyridine, refroidie au

bain de glace, on ajoute 0,36 ml de chlorure de méthanesulfonyle.

On continue à agiter en refroidissant pendant 1 h et ensuite à la

temperature ambiante pendant une nuit On agite la solution résul-

tante avec un mélange de chloroforme et de bicarbonate de sodium aqueux a 5 % On sépare la solution chloroformique et on sèche sur Mig SO L'évaporation du chloroforme donne 1,20 g de 1,2-carbamate-

4,5-formaldéhyde-oxazolidine de 3-O-méthanesulfonyl-3-O-déméthyl-

2 ',6 '-di-M -benzoxycarbonylfortimicine B sous forme d'un verre: (CDC 13) 1,26 d (J 6 '7 = 6,7 Hz, 6-CH 3), 2,39 (NCH 3),

3,10 (OSO 2 CH 3), 3,89 d, 4,62 d (J = 2,6 Hz, OCH 2-NCH 3).

-1 nmax (CD C 13) 3443, 3298, 1778, 1715, 1178 cm

EXEMPLE 4

1,2-carbamate de 3-déméthoxy-3-azido-4-N-mvthyl-2 ',6 '-di-N-benzoxy-

carbonvylfortimicine B et 1,5-carbamate de 3-deméthoxy-3-azido-4-N-

méthyl-2 ',6 '-di-N-benzoxycarbonylfortimicine B On agite à la temperature ambiante pendant 40 h

une suspension préparée à partir de 1,032 g de 1,2-carbamate-4,5-

formaldehyde-oxazolidine de 3-0-méthanesulfonyl-3-0-deméthyl-2 ',6 '-

di-N-benzoxycarbonylfortimicine B, 0,2357 g de borohydrure de sodium, 0,8 g d'azide de sodium, 0,8 ml de formaldehyde à 37 %, 0,4 ml d'acide acétique et 10 ml de méthanol et on agite ensuite avec un mélange de chloroforme et de bicaroonate de sodium aqueux à 5 % On sépare la solution chloroformique et on la sèche sur Mg SO 4 L'évaporation de chloroforme sous pression réduite donne 0,8946 g de 1,2-carbamate

de 3-deméthoxy-3-azido-4-N-methyl-2 ',6 '-di-N-benzoxycarbonylforti-

micine B brut: -

S (CDC 13) 1,15 d (J 6 ' 7 ' 6 Hz, 6 '-CH 3), 2,38 lN(C 3)2 l, max (CH Cl 3) 3442, 3318, 2106, 1774, 1712 cm On agite à la température ambiante pendant 24 h une suspension laiteuse préparée à partir de 0,8321 g de 1,2carbamate

de 3-demethoxy-3-azido-4-N-méthyl-2 l',6 '-di-N-benzoxycarbonylforti-

micine B brut, 80 ml de méthanol et 25 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5 %,et ensuite on agite avec un mélange de chloroforme et de bicarbonate de sodium à 5 7 On sépare la solution chloroformique et on la sèche sur Mg SO 4 L'évaporation de chloroforme sous pression

réduite donne 0,8244 g de 1,5-carbamate de 3-déméthoxy-3-azido-4-N-

méthyl-2 ',6 '-N-benzoxycarbonylfortimine B. On chromatographie un échantillon de 9,80 g du produit prépare comme décrit ci-dessus sur une colonne de 400 g de gel de silice préparée et éluée avec l'acétate d'ethyle pour

obtenir 5,61 g de 1,5-carbamate de 3-demeéthoxy-3-azido-4-N-méthyl-

2 ',6 '-di-N-benzoxycarbonylfortimicine B pur: ll 28 * 93 (c=l,O, CH 30 H); S (CDC 13) 1,15 d; (J 6 ',7 6,5 Hz, 6 '-CH 3), 2,39 lN(CH 3)2 l max (CHC 13) 3520, 3442, 2112, 1718 cm Analyse: calcule pour C 32 H 41 N 709: C 57,56 H 6,19 N 14,68 trouve: C 56,94 H 6,03 N 14,57

EXEMPLE 5

3-azido-3-demethoxy-4-N-méthylfortimicine B On chauffe à 85-90 C pendant une nuit une solution

préparée à partir de 5,61 g de 1,5-carbamate de 3-demethoxy-3-azido-

4-N-methyl-2 ',6 '-di-N-benzoxycarbonylfortimicine B, 70 ml d'hydroxyde de potassium 6 N et 140 ml d'éthanol On ajoute 100 ml d'eau et on amène la solution résultante à p H 1 par addition d'acide chlorhydrique 1 N On évapore le solvant sous pression réduite et on triture le

residu avec le methanol On sépare par filtration les sels insolubles.

L'évaporation du méthanol du filtrat donne 5,67 g de 3-azido-3-

deméthoxy-4-N-mnthylfortimicine B brute que l'on chromatographie sur une colonne de 350 g de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant chloroforme-ethanol-hydroxyde d'ammonium ( 1:1:0,1) pour obtenir 2,73 g de 3-azido-3-demethoxy-4-N-méthylfortimicine B

pure.

On dissout 2,73 g de la 3-azido-3-déméthoxy-4-N-

méthylfortimicine B dans 200 ml de méthanol et on amène la solution résultante à p H 1 par addition d'acide chlorhydrique 0,4 N dans le méthanol On évapore le solvant sous pression réduite et on elimine

l'acide chlorhydrique résiduel par distillation sous pression re-

duite avec l'ethanol,et ensuite avec le methanol pour obtenir 3,10 g de tetrachlorhydrate de 3-azido-3-demethoxy-4-N-methylfortimicine B: S(D 20, PD 4,86), 1,36 d (J 6 ',7 6,8 Hz, 6 '-CH 3), 3,09 lN(CH 3)2 l, ,37 d (J 1, 2 ' 3,2 Hz, '-H); m/z: M *, mesuré 374,2528, calcule pour C 8 H 18 N 503, 232,1410 diaminosucre, mesure 143,1184,

calcule pour C 7 H 15 N 20, 143,1184.

$ 4885

EXEMPLE 6

1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-déméthoxy-4-N-méthylforti-

micine B On agite au bain de glace pendant 3 h et ensuite à la température ambiante pendant une nuit une suspension de 3,07 g du tétrachlorhydrate de 3-azido-3-démèthoxy-4-N-méthylfortimicine B,

4,85 g de N-(benzoxycarbonyloxy)-succinimide, 3,63 ml de triéthyl-

amine, 24 ml d'eau et 96 ml de méthanol On agite la solution rèsul-

tante avec un mélange de chloroforme et de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % On sépare la solution chloroformique et on la sèche sur Mg SO 4 L'évaporation du solvant sous pression réduite donne

4,83 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-déxethoxy-4-N-

meéthylfortimicine B brute que l'on chromatographie sur une colonne de 400 g de gel de silice préparee et élude avec un système solvant acétate d'éthyle-hexane-triethylamine 4:1:0,1 pour obtenir 4,05 g de 1,2 ',6 'tri-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-demathoxy-4-N-methyl

fortimicine B pure.

S(CDC 13) 1,02 d (J 6 ' 7 ' = 6,0 Hz, 6 '-CH), 2,41 lN(CH 3)2 l, max (CHC 13) 3441, 3341, 2106, 1711 cm

EXEMPLE 7

4,5-formaldéhyde-oxazolidine de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-azido-

3-déméthoxyfortimicine B et 1 2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-

déméthoxyfortimicine B On irradie pendant 4 h avec une lampe survoltée de

150 W une solution agitée de 3,71 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-

3-azido-3-démethoxy-4-N-méthylfortimicine B, 1,86 g d'iode, 6,53 g d'acétate de sodium trihydraté et 160 ml de méthanol On ajoute 2,95 g de thiosulfate de sodium et on continue à agiter jusqu'à ce que la solution devienne incolore On ajoute 0,7 ml de formaldehyde

à 37 % et on agite la solution résultante avec un mélange de chloro-

forme et de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % 7 On sépare la solution chloroformique et on la sèche sur Mg SO 4 L'évaporation du chloroforme sous pression réduite donne 3,64 g de 4,5-formaldèhyde-oxazolidine de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-deméthoxyfortimicine B

sous forme d'un verre blanc.

(CDC 13) 0,99 d (J 6 ', 7 ' 6,5 Hz, 6 '-CH 3), 2,29 (NCH 3), 3,84 d, 4,58 d (J = 2,5 Hz, OCH 2 NCH 3),

" -1

rmax (CHC 13) 3570, 3440, 3340, 2108, 1712 cm On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de

3,60 g de 4,5-formaldehyde-oxazolidine de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxy-

carbonyl-3-azido-3-démêthoxyfortimicine B, 1,84 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 3,8 ml d'acide acétique et 130 ml de méthanol On refroidit la solution résultante à la température ambiante et on agite avec un mélange de chloroforme et de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % On sépare la solution chloroformique et on la sèche sur Ig SO 4 L'evaporation du chloroforme sous pression réduite

donne 3,46 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-déméthoxy-

fortimicine B: (CDC 1) 0,99 d (J 6 ',7 ' 6,3 Hz, 6 '-CH); 2,38 (NCH)

1-43 6;,7 2, 3

Dmax (CHC 13) 3440, 3350, 2110, 1712 cm

EXEMPLE 8

1 12 ',6 ',2 "-tetra-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-demethoxyfortimicine A On conserve pendant une nuit à la température ambiante

une solution agitée magnetiquement de 3,42 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzoxy-

carbonyl-3-azido-3-demethoxyfortimicine B, 2,68 g d'anhydride de N-

benzoxycarbonylglycine et 100 ml de t*trahydrofuranne On agite la solu-

tion résultante avec un mélange de chloroforme et de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % On sèche la solution chloroformique sur Mg SO 4 et on évapore le chloroforme sous pression réduite pour obtenir

4,92 g de 1,2 ',6 ',2 "-tetra-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-deméthoxy-

fortimicine A La chromatographie de 2,50 g de cette dernière sur

une colonne de 250 g de gel de silice préparée et éluée avec un sys-

tème solvant acétate d'éthyle-hexane 2:1 donne 1,8 g de 1,2 ',6 ',2 "-

tétra-N-benzoxycarbonyl-3-azido-3-deméthoxyfortimicine A: $ (CDC 13) 1,18 d (J 6, 7, = 6,2 Hz, 6 '-CH 3); 2,91 (principal); 3,06 (plus faible) (NCH 3, rotomères) -i max (CHC 13) 3438, 3338 s, 2110, 1716, 1646 cm

EXEMPLE 9

Pentachlorhydrate de 3-amino-3-deméthoxyfortimicine A

On hydrogène catalytiquement O,876 g de 1,2 ',6 ',2 "-

tetrabenzoxycarbonyl-3-azido-3-démethoxyfortimicine A sous 3 bars d'hydrogène pendant 3 h dans 92 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N en présence de 0,9 g de charbon palladie à 5 % pour donner 551 mg du pentachlorhydrate de 3-amino-3-démethoxyfortimicine A Ce dernier est transformé en le sel C 16 H 34 N 605,5/2 H 2 SO 2 par la résine AG 1-X 2 (SO 4): (D 20) 1,06 d (J 6 ', ? = 7,0 Hz), 3,19 (NCH 3), 5,03 d (J 1, 2 '= 3 '5 Hz, H'); m/z: M, mesuré 390,2609, calcule pour C 16 H 1 34 N 605, 390,2591; cyclitol, mesure 249,1560, calculé pour C 9 H 21 N 404, 249, 1563; diaminosucre, mesure 143,1176, calcule pour C 7 H 15 N 20,

143,1184.

*EXEMPLE 10

Activité

On détermine l'activité in vitro du sulfate de 3-amino-

3-déméthoxyfortimicine A prépare selon l'exemple 9 par un essai de double dilution utilisant 10 ml de gélose de Mueller-Hinton par plaque de Petri Les plaques de gélose sont inoculées avec environ 105 cellules des organismes d'essai indiqués dans le tableau I ci-après, distribués sur la surface de gelose par un distributeur Steers Les plaques inoculées sont incubées pendant 24 h à 35 C

en présence de concentrations variables des sulfates de la 3-amino-

3-démethoxyfortimicine A de l'exemple 9 ou de la fortimicine A

comme antibiotique témoin, respectivement Les concentrations inhi-

bitrices minimales (CIM) des antibiotiques sont indiquées dans

le tableau I,en pg/ml.

Organisme d'essai Staph aureus Smith Strep faecalis Enterobacter aerogenes E coli JUHL E coli BL 3676 (Res) E coli 76-2 Kleb pneumoniae 10031 Kleb pneumoniae KY 4262 Providencia 1577

TABLEAU I

Activité in vitro

Sulfate de forti-

micine A 1,56 3,1 3,1 3,1 1,56 3,1 1,56

3-amino-3-demé-

thoxyfortimicine A,

/2 H 25 04

0,78 3,1 3,1 3,1 1,56 6,2 3,1 TABLEAU I (suite)

3-amino-3-demé-

Organisme-d'essai Sulfate de forti thoxyfortimicine A, micine A 5/2 H 25 04 Pseudo aeru Rinosa BMH # 10 0,78 0,78 pseudo aeruzinosa KY 8512 6,2 3, 1 Pseudo aeruginosa KY 8516 6,2 3,1 Pseudo aeruginosa 209 100 100 O Pseudo aeruginosa 27853 6,2 3,1 Sal typhimurium Ed # 9 3,1 3,1 Serratia marcescens 4003 1,56 3,1 Shigella sonnei 9290 6,2 6,2 Proteus rettgeri U 6333 6,2 6,2 Proteus vulgaris JJ 3,1 3,1 Proteus mirabilis Fin /N 9 6,2 3, 1

Comme il ressort du tableau I, les composés de for-

mule I présentent une activité antibiotique contre des souches sen-

sibles d'organismes t els que Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium Shigella

sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris et Proteus mirabilis.

Le compose de l'invention peut être utilise seul ou

en combinaison avec un support ou diluant acceptable en pharmacie.

Les composes peuvent ètre utilisés par voie générale par injection parentérale, par exemple par voies intramusculaire, intraveineuse, intraperitoneale ou sous-cutanée Les composes peuvent en outre être administrés oralement dans les cas o l'on souhaite stériliser le tube intestinal et ils peuvent être adminis-

trés localement et par voie rectale Les composes peuvent aussi être incorpores dans des solutions de nettoyage pour réduire la croissance bactérienne sur des surfaces telles que les paillasses de laboratoire, les surfaces de salles d'opérations, etc. Outre les composés actifs, les compositions selon l'invention pour l'injection parentérale peuvent comprendre des solutions, suspensions ou emulsions aqueuses ou non aqueuses,

stériles, acceptables en pharmacie Des exemples de supports, di-

luants, solvants ou véhicules non aqueux appropries comprennent le propylèneglycol, le polyethylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que conservateurs, agents mouillants, émulsi- fiants et dispersants Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre à bactéries ou par incorporation

d'agents stérilisants dans les compositions Elles peuvent égale-

ment être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans l'eau stérile ou dans tout autre

milieu injectable stérile immédiatement avant l'emploi.

Des formes solides pour l'administration orale

comprennent des capsules, tablettes, pilules, poudres et granulés.

Dans ces formes solides, le compose actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que saccharose, lactose ou amidon Ces formes d'administration peuvent aussi comprendre, selon la pratique normale, des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par

exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.

Dans le cas des capsules, tablettes et pilules, les formes d'admi-

nistration peuvent aussi comprendre des agents tampons Les tablettes

et pilules peuvent en outre être préparées avec des revêtements enté-

riques. Les formes liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions,solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables en pharmacie contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique comme l'eau Outre les diluants inertes, les compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels qu'agents mouillants, agents émulsifiants et agents de suspension

et des édulcorants, arômes et parfums.

Les compositions pour l'administration rectale sont

de préférence les suppositoires qui peuvent contenir, outre la subs-

tance active, des excipients tels que beurre de cacao ou une cire

pour suppositoire.

On peut faire varier les doses effectives de l'ingré-

dient actif dans les compositions de l'invention de manière à obtenir une quantité de l'ingrédient actif efficace pour inhiber la croissance d'un organisme sensible à une composition particulière et à une méthode particulière d'administration La dose effective choisie

dépend donc de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'admi-

nistration, de la durée de traitement et d'autres facteurs Géne-

ralement, on administre quotidiennement des doses d'environ 5 à mg par kg de poids corporel, de préférence environ 10 à 100 mg/kg et mieux encore d'environ 15 à 50 mg/kg, à un patient ou à un

mammifère atteint d'une infection provoquée par un organisme sensible.

Si on le désire, on peut diviser la dose journalière en doses nul-

tiples,par exemple pourl'administration 2 à 4 fois par jour.

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux

modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d 8 illustra-

tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de

l'esprit de l'invention.

Claims (11)

R E V E N D I C A T I O N-S

1 Nouvelles 3-amino-3-deméthoxyfortimicines, caracterisées en ce qu'elles répondent a la formule génerale N-R C 13 CH 3 INZ NH 2 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

aminoalkyle inférieur, diaminoalkyle inférieur, N-(alkyl inferieur)-

aminoalkyle inferieur, N,N-di(alkyl inferieur)aminoalkyle inférieur,

hydroxyalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-alkyl infà-

rieur)-aminohydroxyalkyle inférieur, N,N-di(alkyl inferieur)-4 mino-

hydroxyalkyle inferieur, acyle inférieur, aminoacyle inférieur,

diaminoacyle inférieur, hydroxyacyle inferieur, N-(alkyl inférieur)-

aminoacyle inferieur, N,N-(dialkyl inferieur)aminoacyle inferieur

ou aminohydroxyacyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides.

2 Compose selon la revendication 1,

R est un reste glycyle.

3 Composé selon la revendication 1,

R est l'hydrogène.

4 Compose selon la revendication 1, consiste en 3-amino-3démethoxyfortimicine A

tion d'acides.

Composé selon la revendication 1, consiste en 3-amino-3déméthoxyfortimicine B

tion d'acides.

caractérise en ce que caractérisé en ce que caractérisé en ce qu'il

ou un de ses sels d'addi-

caracterisé en ce ou un de ses sels qu'il

d'addi-

6 Produits intermédiaires nécessaires dans la preparation des 3-amino-3déméthoxyfortimicines selon la revendication 1, caractérises en ce qu'ils répondent à la formule génerale CH 3

CHNHZ 1 2

o

$

NIZ R 5,-R 4

CH 3 dans laquelle R 1 est un groupe -NHZ; R 2 est un groupe hydroxyle; ou bien R 1 et R 2 peuvent Otre pris ensemble pour former un noyau carbamate; R 3 est un groupe hydroxyle, méthapesulfonyle ou azido; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, acyle inférieur, hydroxyacyle inférieur, ou un groupe

aminoalkyle inférieur, diaminoalkyle inférieur, N-(alkyl inférieur)-

aminoalkyle inférieur, N,N-di(alkyl inférieur)aminoalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-(alkyl inférieur)-aminohydroxyalkyle inférieur, N,N-di(alkyl inférieur)-aminohydroxyalkyle inférieur,

aminoacyle inférieur, diaminoacyle inférieur, N-(alkyl inferieur)-

aminoacyle inférieur, N,N-di(alkyl inferieur)aminoacyle inférieur,

ou aminohydroxyacyle inférieur proteges par un groupe (aryl mono-

cyclique)methoxycarbonyle; R 5 est un groupe hydroxy; ou R 4 et R 5 peuvent être pris ensemble pour former un noyau oxazolidine; ou

bien R 1 et R 5 peuvent être pris ensemble pour former un noyau carba-

mate; et Z est un groupe (aryl monocyclique)méthoxycarbonyle aminoprotecteur. 7 Compose selon la revendication 6, caracterise en ce que

Z est un groupe benzyloxycarbonyle.

8 Compose selon la revendication 7, caractérisé en ce que R 1 et R 2 pris ensemble forment un noyau carbamate et R 4 et R 5 pris

ensemble forment un noyau oxazolidine.

9 Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il

consiste en 3-0-deméthyl-2 ',6 '-di-N-benzyloxycarbonylfortimicine B-

1,2-carbamate-4,5-oxazolidine. Compose selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il

consiste en 3-0-mnthanesulfonyl-3-0-dèméthyl-2 ',6 '-di-N-benzyloxy-

carbonylfortimicine B-1,2-carbamate-4,5-oxazolidine.

11 Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R 1 er R 2 sont pris ensemble et forment un noyau carbamate, R est

2 3

un reste azido, R 4 est un groupe méthyle et R 5 est un groupe hydroxyle.

12 Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R 1 et R 5 sont pris ensemble pour former un noyau carbamate, R 2 est un groupe hydroxyle, R 3 est un groupe azido et R 4 est un groupe méthyle. 13 Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il

consiste en l,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-azido-3-deméthoxy-4-N-

méthylfortimicine B. 14 Compose selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il

consiste en 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-azido-3-démethoxyfor-

timicine B-4,5-formaldéhyde-oxazolidine.

Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il

consiste en 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-azido-3-déméthoxy-

fortimicine B. 16 Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il

consiste en 1,2 ',6 ',2 "-tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-azido-3-déméthoxy-

fortimicine A. 17 Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibiotiques efficaces contre certaines souches devenues résistantes, caractérises en ce qu'ils consistent en 3-amino-3-déméthoxyfortimicines selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides non toxiques

acceptables en pharmacie.

18 Composition pharmaceutique utile pour la lutte contre les infections bactériennes, caractérisée en ce qu'elle contient

comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendica-

tion 17.

19 Solutions de nettoyage pour la désinfection de surfaces

telles que paillasses de laboratoires et parois de salles d'opéra-

tion, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé de forti-

micine selon la revendication 1.