DK149649B - Fremgangsmaade til fremstilling af en 5-methyl-3-isoxazolol - Google Patents

Description

149649

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-isoxazolol (også betegnet som 5-methyl-isoxazol-3-ol), der er kendt som et effektivt jordfungicid med vækstfremmende egenskaber.

5 Forbindelsen har formlen og dets smeltepunkt er angivet til 86°C.

10 Det er kendt at fremstille forskellige substitu erede 3-isoxazololer ved tilsætning af en passende substitueret aceteddikesyreester, f.eks. methyl- eller ethylesteren, til en vandig alkalisk opløsning af hydro-xylamin og efterfølgende hurtig blanding af reaktions-15 blandingen med et overskud af vandig syre, f.eks. koncentreret saltsyre, til dannelse af en stærkt sur blanding, hvori den ønskede 3-isoxazolol dannes, og hvorfra den derefter kan isoleres [jvf. således 1) R. Jacquier et al. i Bull. Soc. Chem. France 1970, side 1978-1985 og 2685-20 2690, og samme tidsskrift 1967, side 3003-3004, 2) A.R.

Katritzky et al. i Proc. Chem. Soc. (London), 1961, side 387-388, og 2) A.J.Boulton et al. i Tetrahedron 20 (1964), side 2835-2840]. Benyttes i stedet for nævnte hurtige blanding med overskud af syre en langsom syrning af re-25 aktionsblandingen til en pH-værdi på 3-5, opnås normalt ingen 3-isoxazolol, men i stedet en 5-isoxazolon. Således opnåede R. Jacquier et al. (Bull. Soc. Chem. France 1967, side 3003-3004, og 1970, side 2685-2690) ved indvirkning af γ-cyclopropyl-, a-methyl- eller a-ethyl-acet-30 eddikesyreethylester på hydroxylamin i basisk opløsning og påfølgende langsom syrning til pH 4,5 henholdsvis 3-cyclopropyl-5-isoxazolon, 3,4-dimethyl-5-isoxazolon og 3-methyl-4-ethyl-5-isoxazolon (i udbytterpå 50-55%), medens der ved hurtig syrning med stort overskud af koncen-35 treret saltsyre kunne isoleres henholdsvis 5-cyclopropyl- 3-isoxazolol, 4,5-dimethyl-3-isoxazolol og 4-ethyl-5-methyl-3-isoxazolol (i udbytter på 35-40%) foruden de nævnte 5-isoxazoloner.

149649 2

Reaktionsmekanismen ved omsætninger af denne art er diskuteret af flere forfattere, og det er blevet anset for sandsynligt (R. Jacquier et al. i Bull. Soc.

Chem. France 1970, side 2685-2690), at der ved reaktio-5 nen mellem hydroxylamin og β-ketoesteren dannes to intermedia ter, nemlig en oxim og en hydroxamsyre, og at den første ved passende moderat syrning ringslutter til en 5-isoxazolon, medens den sidste ved hurtig syrning med stort overskud af syre ringslutter til en 3-isoxazolol.

10 Det er ligeledes angivet i litteraturen, at sub stitution i α-stillingen i β-ketoesteren normalt begunstiger dannelsen af 3-isoxazololer (Bull. Soc. Chem.

France 1970, side 2688), og det er yderligere angivet i litteraturen (Bull. Soc. Chem. France 1967, side 3004), 15 at indvirkning af hydroxylamin i alkalisk opløsning på den ikke-substituerede aceteddikesyreethylester altid fører til 3-methyl-5-isoxazolon og til et kondenseret produkt, for hvilket der er blevet foreslået forskellige strukturer. Overensstemmende hermed fremgår det af tabel 20 I og tabel III i Bull. Soc. Chem.France 1970, side 2687 og 2688, at 5-methyl-3-isoxazolol ikke er påvist.

5-Methyl-3-isoxazolol har det således øjensynligt ikke hidtil været muligt at fremstille ved den direkte indvirkning af hydroxylamin på aceteddikesyreester og 25 påfølgende hurtig syrning af reaktionsblandingen. Fremstillingen er sket enten ved anvendelse af helt andre reaktionsveje (f.eks. ved omsætning af hydroxylamin i alkalisk opløsning med ethyl-3-chlorbut-2-enoat, hvilket sidste stof fremstilles ved indvirkning af phorphorpentar 30 chlorid på ethyl-3-oxobutyrat) eller ved blokering af β-carbonylgruppen i aceteddikesyreesteren, specielt ved dannelsen af en dimethylacetalgruppe, hvorefter esteren med den blokerede carbonylgruppe omsættes med hydroxylamin til den tilsvarende hydroxamsyre, som ved efterføl-35 gende syrning af den hydroxamsyreholdige reaktionsblanding ringsluttes til 5-methyl-3-isoxazolol (Bull. Soc.

Chem. France 1970, side 1978-1985).

Det er imidlertid klart, at en fremstilling af 5- 149649 3 methyl-3-isoxazolol ved en direkte indvirkning af hydro-xylamin på usubstituerede aceteddikesyreestere med påfølgende syrning på lignende måde som ved anvendelse af substituerede aceteddikesyreestere, uden behov for for-5 udgående blokering af β-carbonylgruppen, ville være en teknisk enkel og økonomisk fordelagtig fremgangsmåde i sammenligning med de kendte fremgangsmåder til fremstilling af denne forbindelse.

Opfindelsen er baseret på den erkendelse, at en 10 sådan fremstilling faktisk er mulig, endda under opnåelse af høje udbytter af 5-methyl-3-isoxazolol, når der i-agttages særlige forholdsregler ved fremgangsmådens gennemførelse, og det har yderligere vist sig, at man ved anvendelse af disse forholdsregler også, i stedet for 15 aceteddikesyreester,kan anvende diketen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man til en vandig alkalisk opløsning af hydroxy 1-amin med en pH-værdi i området 8-12 sætter diketen eller en ester af aceteddikesyre, idet der drages omsorg for 20 hurtig opblanding i den alkaliske opløsning og fastholdelse af blandingens pH-værdi inden for det angivne område under reaktionen, samt at blandingens temperatur holdes under ca. 30°C, og at man efter afslutning af omsætningen af hydroxylamin med diketen eller aceteddike-25 syreester blander reaktionsblandingen hurtigt med et overskud af vandig syre under opnåelse af en stærkt sur blanding, så at 5-methyl-3-isoxazolol dannes som overvejende reaktionsprodukt, hvorpå man isolerer dette procluJi.

Det er for denne fremgangsmåde vigtigt, at der 30 drages omsorg for hurtig opblanding af den tilsatte diketen eller ester i den alkaliske opløsning, så at der ikke i væsentlig grad dannes lokale overskud, som kan give anledning til uønskede sidereaktioner, og det er et specielt vigtigt træk ved fremgangsmåden, at der under 35 reaktionen mellem hydroxylamin og diketen eller aceteddikesyreester sørges for kontrol af pH-værdien og fastholdelse af denne værdi i det angivne område. Fortrinsvis fastholdes pH på en værdi omkring 10. Det er overra- 149649 4 skende, at man ved overholdelse af disse enkle forholdsregler ved en i øvrigt i og for sig kendt fremgangsmåde også har kunnet opnå 5-methyl-3-isoxazolol, og tilmed i så høje udbytter som omkring 70%. Foruden 5-methyl-3-is-5 oxazolol dannes normalt også 3-methyl-5-isoxazolon, dimer isationsprodukt heraf og andre biprodukter. Hvis man i stedet for den nævnte surgøring ved hurtig blanding med stærk syre anvender den føromtalte langsomme surgøring til pH 3-5, får man, ligesom ved den kendte frem-10 gangsmåde næsten udelukkende 3-methyl-5-isoxazolon, også i højt udbytte. Det har vist sig, at de udbytter, der ved disse to surgøringsmetoder kan opnås ud fra samme reaktionsblanding (der foreligger efter omsætning af hy-droxylamin og aceteddikesyreester eller diketen), tiisam· 15 men vil overstige 100%, og dette tyder afgørende på et fælles intermediat for de to produkter, i modsætning til det ovenfor nævnte, af R. Jacquier et al. fundne resultat ved den kendte fremgangsmåde.

Nærmere enkeltheder ved udførelse af fremgangsmå-• 20 den ifølge opfindelsen i praksis vil fremgå af det følgende,·, Den anvendte alkaliske opløsning af hydroxylamin kan fremstilles ved at opløse den ønskede mængde hydroxylamin i form af et salt, såsom chloridet eller sulfatet, i en vandig alkalihydroxidopløsning, fortrinsvis en 25 vandig natriumhydroxidopløsning, der kan være af en koncentration på 1 N til 20 N, bedst 2 N til 6 N. Temperaturen herunder er ikke så væsentlig og kan variere inden for ret vide grænser, f.eks. fra -5°C til +50°C. Opløsningens pH indstilles på den ønskede værdi i området fra 30 8 til 12, og som før nævnt helst omkring 10. Inden den efterfølgende tilsætning af aceteddikesyreester eller diketen drages der omsorg for, at opløsningens temperatur ikke er så høj, at det i væsentlig grad vil kunne skade reaktionsforløbet. Temperaturen bør under reaktionen som 35 nævnt holdes under ca. 30°C, og det foretrækkes i reglen en væsentligt lavere temperatur, helst en temperatur i området fra ca. -5°C ti! ca. +10°C.

Til den opnåede alkaliske opløsning af hydroxyl- 149649 5 amin sættes diketenen eller aceteddikesyreesteren lidt efter lidt, f.eks. ved tildrypning, på en sådan måde, at der sker en hurtig opblanding i den alkaliske opløsning, og til hjælp herved anvendes hensigtsmæssigt mekanisk 5 omrøring. Under reaktionen kontrolleres reaktionsblandingens pH-værdi, og den ønskede værdi kan fastholdes ved tilsætning af den herfor nødvendige mængde af den anvendte vandige base, der fortrinsvis er vandig natriumhydroxidopløsning, passende med en koncentration mellem 1 N og 10 20 N, og bedst fra 2 N til 6 N. Endvidere sørges der for, eventuelt ved anvendelse af konventionelt kølearrangement, at reaktionsblandingen holdes på den forholdsvis lave temperatur, under ca. 30°C, og som nævnt fortrinsvis mellem ca. -5°C og ca. +10°C.

15 Den til omsætning med hydroxylaminen anvendte di- keten eller aceteddikesyreester tilsættes fortrinsvis i en med hydroxylaminen i det væsentlige ækvivalent mængde. Væsentligt overskud bør xindgås for at sikre undgåelse af uheldige reaktioner i blandingen. Principielt kan anven-20 des en vilkårlig ester af aceteddikesyre, men det er i praksis fordelagtigt at anvende methyl- eller ethylesteren.

Ved passende langsom tilsætning af esteren eller diketenen vil det være muligt at opnå, at omsætningen 25 med hydroxylamin kan være afsluttet praktisk taget samtidig med, at tilsætningen er tilendebragt. Imidlertid kan de nævnte reaktanter godt tilsættes noget hurtigere (under sikring af den omtalte hurtige opblanding i den alkaliske opløsning), idet man da blot efter endt til-30 sætning må lade blandingen henstå et stykke tid til ef-terreaktion. Man lader i så fald blandingen henstå, indtil dens forbrug af base i det væsentlige er ophørt, hvilket markerer reaktionens afslutning, og fortrinsvis afpasses tilsætningen således, at efterreaktionen er af-35 sluttet inden 6 timer, bedst 1/2 til 1 time, efter endt tilsætning.

Den opnåede reaktionsblanding skal derefter hurtigt gøres stærkt sur, fortrinsvis til opnåelse af en 6 149649 negativ pH, ved en hurtig blanding med stort overskud af en vandig syre. Til dette formål anvendes i praksis fortrinsvis saltsyre eller svovlsyre. Det er klart, at der i princippet vil kunne anvendes andre syrer, men ud fra 5 blandt andet økonomiste og miljømæssige hensyn og ønsket om undgåelse af risiko for sidereaktioner fortrækkes disse to syrer. Saltsyre kan passende anvendes i form af koncentreret saltsyre, medens svovlsyre bedst anvendes i fortyndet form.

10 Under alle omstændigheder skal det ved den nævnte surgøring sikres, at det derved dannede slutprodukt i hvert fald i overvejende grad består af den ønskede 5-methyl-3-isoxazolol, og ikke i stedet 3-methyl-5-isoxa-zolon, der som tidligere nævnt overvejende dannes ved langsan 15 surgøring til pH 3-5. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes altså den i og for sig kendte surgørings-foranstaltning, der i den føromtalte litteratur er betegnet som "voldsom" surgøring ("acidification brusque" eller "acidification brutale", jvf. f.eks. Bull. Soc.

20 Chem. France 1967, side 3003, 2. spalte, 1. afsnit, og samme tidsskrift 1970, side 2686, 1. spalte, sidste afsnit) . Også ved denne surgøring drages der omsorg for, at blandingens temperatur holdes tilstrækkelig lav til, at der ikke i væsentlig grad indtræffer dekompositions-25 reaktioner, som i øvrigt vil kunne give anledning til brun- eller sortfarvninger af det isolerede reaktionsprodukt. Bedst sørges for, at temperaturen ikke væsentligt overstiger stuetemperatur. Den hurtige blanding med vandig syre kan passende ske ved, at syren på én gang 30 hældes i reaktionsblandingen eller, hvad der anses for bedst, at reaktionsblandingen på én gang hældes i syren.

For at sikre omgående, fuldstændig blanding kan der om ønsket anvendes særlige foranstaltninger, specielt mekanisk omrøring. Efter sammenblandingen af de to væsker 35 vil det normalt være tilrådeligt at lade den opnåede blanding henstå i nogen tid tH.sikring af reaktionens afslutning. Denne henstand kan ved stuetemperatur passende have en varighed på op til omkring et døgn. Ved U98A9 7 noget højere temperatur kan man nøjes med kortere henstand og eventuelt helt undvære henstand.

Efter afslutning af reaktionen i forbindelse med surgøringen isoleres det ønskede reaktionsprodukt fra 5 reaktionsblandingen, og dette kan ske under anvendelse af i og for sig velkendte arbejdsmetoder. Fortrinsvis isoleres den dannede 5-methyl-3-isoxazolol fra den sluttelige reaktionsblanding ved anvendelse af ekstraktion med et med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel 10 for isoxazololen, som f.eks. dichlormethan, om ønsket efter forudgående afstumpning af syren, f.eks. til pH 0 til 3. Ved inddampning af den organiske opløsning fås et produkt, som sædvanligvis foruden 5-methyl-3-isoxazo-lol indeholder en mindre mængde biprodukt af den tidlige-15 re omtalte karakter. Produktet kan, såfremt det er ønskeligt for den praktiske anvendelse af isoxazololen, renses yderligere på kendt måde, f.eks. ved omkrystallisation. Fysiske og spektroskopiske data på det isolerede produkt er identiske med data fra 5-methyl-3-isoxazolol 20 fremstillet ad anden vej. Om ønsket kan isoxazololen overføres i et salt heraf.

Blandt andre organiske opløsningsmidler, der kan anvendes som ekstraktionsmidler, kan nævnes chloroform, ethylacetat og ether.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende udførelseseksempler.

Eksempel 1 13,90 g (0,2 mol) NH2OH.HCl opløstes i en 2 N natriumhydroxidopløsning ved stuetemperatur til opnåelse 30 af en opløsning, hvis pH-værdi var 10,0. Opløsningen køledes til en temperatur mellem Q og 5°C, og under omrøring tildryppedes i løbet af 21 minutter 23,22 g (0,2 mol) aceteddikesyremethylester, medens reaktionsblandingens pH-værdi fastholdtes ved 10,0. Herefter henstod blart-35 dingen under omrøring i 1 1/2 time, til stadighed ved pH 10,0/ivor-på den afkøledes og hældtes i 150 ml af i forvejen kølet koncentreret saltsyre. Den sure reaktionsblanding henstod ved 8 149649 stuetemperatur i 18-20 timer, hvorefter den ekstrahere-des ca. 24 timer med dichlormethan. Ved inddampning af dichlormethan-fasen opnåedes 16,7 g af et produkt indeholdende 5-methyl-3-isoxazolol, og hvis renhed ved hjælp 5 af HPLC bestemtes til 81,7%. Dette var ensbetydende med et udbytte af 5-methyl-3-isoxazolol på 68,2%.

Eksempel 2 13,90 g (0,2 mol) NHjOH.HCl opløstes i løbet af 7 minutter ved 0°C i en vandig 2 N natriumhydroxidopløsning 10 til opnåelse af en opløsning, hvis pH-værdi var 10,0.

Derefter tildryppedes stadig ved 0°C, og under omrøring, i løbet af 30 minutter 16,81 g (0,2 mol) diketen, medens reaktionsblandingens pH-værdi holdtes fast ved 10,0.

Blandingen henstod derefter under omrøring i 30 minutter 15 ved en temperatur mellem 0 og -2°C, og ved pH 10,0, hvorpå den hældtes i 150 ml af i forvejen kølet koncentreret saltsyre. Den sure reaktionsblanding henstod ved stuetemperatur i 22 timer, hvorefter den ekstraheredes i ca. 24 timer med dichlormethan. Ved inddampning af dichlormethan-fasen op-20 nåedes 16 g af et produkt indeholdende 5-methyl-3-isoxa-zolol, og hvis renhed ved hjælp af HPLC bestemtes til 87,5%. Dette var ensbetydende med et udbytte af 5-methyl- 3-isoxazolol på 70,6%.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-isoxazolol, kendetegnet ved, at man til en vandig alkalisk opløsning af hydroxylamin med en pH-vær-di i området 8-12 sætter diketen eller en ester af acet-5 eddikesyre, idet der drages omsorg for hurtig opblanding i den alkaliske opløsning og fastholdelse af blandingens pH-værdi inden for det angivne område under reaktionen samt for, at blandingens temperatur holdes under ca. 30°C, og at man efter afslutning af omsætningen af hy-10 droxylamin med diketen eller aceteddikesyreester blander reaktionsblandingen hurtigt med et overskud af vandig syre under opnåelse af en stærkt sur blanding, så at 5-methyl-3-isoxazolol dannes som overvejende reaktionsprodukt, hvorpå man isolerer dette produkt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at reaktionsblandingens pH under reaktionen mellem diketen eller aceteddikesyreester og hydroxylamin fastholdes på en værdi omkring 10.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-20 tegnet ved, at temperaturen af reaktionsblandingen under reaktionen mellem diketen eller aceteddikesyreester og hydroxylamin holdes på en værdi mellem ca. -5°C og ca. +10°C.

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 25 1-3, kendetegnet ved, at der som ester af aceteddikesyre anvendes methyl- eller ethylesteren.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at reaktionsblandingen efter afslutning af tilsætningen af diketen eller 30 aceteddikesyreester henstår, indtil dens forbrug af base i det væsentlige er ophørt.

6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man efter den hurtige sammenblanding med vandig syre lader reaktionsblan- 35 dingen henstå til sikring af reaktions-afslutning, hensigtsmæssigt i et tidsrum,som ved stuetemperatur opgår til omkring et døgn.