DK149450B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxyquinoliner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxyquinoliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK149450B DK149450B DK17382A DK17382A DK149450B DK 149450 B DK149450 B DK 149450B DK 17382 A DK17382 A DK 17382A DK 17382 A DK17382 A DK 17382A DK 149450 B DK149450 B DK 149450B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydroquinolin
- chloro
- reaction
- hydroxy
- platinum
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000004331 4-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 abstract description 5
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=CC(Cl)=CC=C21 HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XMFXTXKSWIDMER-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 XMFXTXKSWIDMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YHXKNYLHVMSFKC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=CC(Cl)=C1 YHXKNYLHVMSFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- NAUSASURMPPZKZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C)CC(=O)C2=C1 NAUSASURMPPZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPVTWKDGBWUNBQ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC2=CC(C)=CC=C21 JPVTWKDGBWUNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQWWRJNHWRYMLD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=CC(C)=CC=C21 VQWWRJNHWRYMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDRWADJLLWWJOE-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-1H-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1C(F)(F)F UDRWADJLLWWJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUQPOLBZMZKXOP-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=C1C=CC=C2C(F)(F)F WUQPOLBZMZKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 3-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1 AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWYVITBRDNFBNT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C)=CC(=O)C2=C1 TWYVITBRDNFBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKGKUISLUERQX-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 HTKGKUISLUERQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUIKQRAZCQMBM-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 RGUIKQRAZCQMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVEIRFXVLXAKLS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCNC2=CC(Cl)=CC=C21 WVEIRFXVLXAKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 149450 o
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxyquinoliner med den almene formel I
OH
*££) (I) hvori R betyder et hydrogenatom eller 1-3 ens eller for-10 skellige substituenter valgt blandt halogenatomer, alkyl-
grupper med 1-4 carbonatomer, alkoxygrupper, hvis alkyl-del indeholder 1-4 carbonatomer, og trifluormethylgrupper i 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-stilling, ud fra tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-oner med den almene formel 15 II
0 H—p T J (II)
H
20 hvori R har den ovenfor angivne betydning.
Forbindelserne med formlen I er mellemprodukter, der er af særlig interesse ved syntese af terapeutisk virksomme forbindelser, såsom glafenin, dvs. dihydroxypropyl-25 esteren af N-(7-chlor-4-quinolyl)-anthranilsyre, og flok— tafenin, dvs. dihydroxypropylesteren af N-(8-trifluorme thyl -4 -quinolyl) -anthranilsyre, der er kraftige anal-getika, samt klorokin, dvs. 7-chlor-4-(4-diethylamino--1-methylbutylamino)-quinolin, og amodiakin, dvs. 7-chlor-30 -4-(3-diethylaminomethyl-4-hydroxyphenylamino)-quinolin, der udviser bemærkelsesværdige egenskaber mod malaria.
Det er kendt at fremstille et 4-hydroxyquinolin ud fra det tilsvarende quinolinon v.ed hydrogenoverføring katalyseret af palladium på carbon i nærværelse af 35 en hydrogenacceptor, såsom maleinsyre (US-patent- skrift nr. 2.558.211). Når der anvendes et 1,2,3,4- 2 149450 o -tetrahydroquinolin-4-on med formlen II, hvori R betyder et halogenatom, ledsages aromatiseringen imidlertid af en dehalogenering, hvilket fører til, at der fås en blanding af halogeneret 4-hydroxyquinolin og 4-hydroxy-5 quinolin.
Det har nu ifølge den foreliggende opfindelse vist sig, at 4-hydroxyquino1iner med formlen I kan fås i gode udbytter ved, at tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-4-oner oxideres ved hjælp af oxygen eller luft 10 i nærværelse af en katalysator på basis af platin eller ruthenium på en bærer eller legeringer af disse.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i surt eller basisk vandholdigt medium ved en - temperatur mellem 70°C og reaktionsblandingens kogepunkt og under omrøring 15 af reaktionsblandingen i kontakt med ren oxygengas eller luft. For at forøge reaktionshastigheden er det desuden særlig fordelagtigt at gennemføre reaktionen under et tryk, der kan være op til 10 bar.
Katalysatoren består af platin eller ruthenium 20 eller en legering deraf på en bærer, såsom carbon eller aluminiumoxid.
Katalysatoren indeholder fortrinsvis ca. 5% metal, og den anvendes i en sådan mængde, at metalmængden er· ca. 0,01 mol pr. mol anvendt 1,2,3,4-tetrahydroqui-25 nolin-4-on.
Når fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres med en halogeno-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, er det muligt at få et tilsvarende halogeno-4-hydroxy-quinolin, som er praktisk taget frit for 4-hydroxyquino-30 lin.
Det ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 4-hydroxyquinolin med formlen I kan skilles fra reaktionsblandingen og renses ved anvendelse af sædvanlige metoder, såsom krystallisation eller chromatografi.
35 Den som udgangsforbindelse anvendte 1,2,3,4-te- trahydroquinolin-4-on med formlen II kan hensigtsmæssigt fremstilles ved ringslutning af en tilsvarende 3-anilino-propionsyre ved hjælp af en blanding af flussyre og bor-trifluorid.
3 149450
O
3-Anilinopropionsyren kan fremstilles ved, at acrylsyre omsættes med et overskud af et på passende måde substitueret anilin. Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i vand ved en temperatur mellem 70 og 100°C. Reak-5 tionstiden er sædvanligvis mellem 1 og 4 timer.
7-Chlor-4-hydroxyquinolin, som er fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, kan f.eks. omdannes til glafenin ifølge metoden, der beskrives i fransk patentskrift nr. 2413 M efter omdannelse til 4,7-dichlor-10 quinolin ved hjælp af f.eks. phosphoroxychlorid.
Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 15 3
En 100 cm 's kolbe, der er forsynet med en magnet-omrører og en tilbagesvaler, anbringes i et opvarmende oliebad. Et rør, der er lukket med frittet glas, gør det muligt at indføre luft i væskefasen.
20 I kolben indføres successivt 2,7032 g (14,9 x -3 10 mol) 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, 0,538 g af en katalysator bestående af platin (5 vægt-%) o på carbon, og 30 cm natriumhydroxidopløsning.
Efter tilførslen af reaktionskomponenterne koges 25 kolbens indhold under tilbagesvaling, og der blæses luft gennem reaktionsblandingen i hele reaktionstiden. Efter 6 timers kogning afkøles reaktionsblandingen.
Katalysatoren fraskilles ved filtrering og vaskes på filteret med methylenchlorid. Filtratet ekstraheres to 30 gange med 100 cm3 methylenchlorid. Methylenchloridfaserne forenes og inddampes til tørhed. Herved fås 36 mg 7-chlor---1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on indeholdende spor af 7-chlor-4-hydroxyquinolin.
Vandfasens pH-værdi indstilles på 6,0 ved tilsæt-35 ning af IN svovlsyre og ekstraheres derefter med to gange 3 100 cm n-butanol. Efter afdampning af butanolen under formindsket tryk fås 2,57 g praktisk taget rent 7-chlor-4--hydroxyquinolin.
O
4 149450
Graden af omdannelse af 7-chlor-l,2,3,4-tetrahy-droquinolin-4-on er 98,7%, og udbyttet af 7-chlor-4-hy-droxyquinolin er 96,2%, beregnet på omdannet 7-chlor--1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on.
5
Den som udgangsforbindelse anvendte 7-chlor--l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on kan fremstilles på følgende måde.
I en reaktionsbeholder af rustfrit stål indeholdende 50 g flydende flussyre afkølet til 5°C indføres 10 10 g 3-m-chloranilinopropionsyre (indhold 94,5%). Opløs ningen mættes med gasformigt bortrifluorid. Herved holdes reaktionsbeholderens indhold ved 20°C og mættes med gasformigt bortrifluorid under et tryk på 12 bar i et tidsrum på 1 time. Reaktionsbeholderen lukkes derpå og op-
15 O
varmes ved 80 C i 20 timer.
Trykket stiger først til 20 bar og falder derefter gradvis og stabiliserer sig ved 16 bar. Reaktionsbeholderen afkøles derpå til 10°C, hvorefter den åbnes på en sådan måde, at bortrifluoridet frigøres. Den frem- 20 komne rødlige væske udhældes i en blanding af vand og is.
3
Efter ekstraktion med 3 x 100 cm chloroform vaskes det 3 organiske lag flere gange med 100 cm vand, indtil pH-vær- dien er mellem 3 og 4, hvorpå det organiske lag tørres over natriumsulfat. Efter filtrering og koncentrering til 25 tørhed under formindsket tryk (10 mm Hg) fås 9 g krystalliseret 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, hvis indhold bestemmes til 94,5% ved hjælp af gaschromatografi.
Omdannelsesgraden .er 100%, og udbyttet er 99%, beregnet på 3-m-chloranilinopropionsyre.
30
Ved hjælp af gaschromatografi bestemmes indholdet af 5-chlorisomer til ca. 0,7%.
Den som udgangsforbindelse anvendte 3-m-chloranilinopropionsyre kan fremstilles på følgende måde.
Til en blanding af 510,3 σ m-chloranilin og 35 3 150 cm vand, hvilken blanding holdes under argonatmosfære og omrøres ved 80°C, sættes i løbet af 10 minutter c 149450 5
O
en opløsning af 72,05 g acrylsyre i 100 cm^ vand. Reaktionsblandingen, der består af to faser, omrøres i 3 timer ved 80°C og afkøles derefter til 20°C. Efter dekantering fjernes vandfasen (det øvre lag). Til den organiske Λ 5 fase sættes 423 cnr af en 2,6N vandig natriumhydroxid opløsning under omrøring og ved en temperatur på 20°C.
Efter dekantering fraskilles den organiske fase bestående 3 af 303 g m-chloranilin. Vandfasen (850 cm ) eks.traheres 3 seks gange med 450 cm ether.
10 Pra vandfasen fjernes etheren ved afdampning under formindsket tryk (20 mm Hg), hvorefter vandfasen gøres sur ved tilsætning af 105 g 50 vægt-%'s svovlsyre. pH-værdien til slut er 3,5 (isoelektrisk punkt). Temperaturen stiger fra 22 til 33°C, og der opvarmes derefter til 40°C. Efter 15 dekantering fås der en nedre organisk fase (208,8 g) be stående af smeltet 3-m- chloranilinoprotxionsvre mættet med vand (8,6% vand) og en øvre vandfase (601 g) indeholdende 2,28 g 3-m-chloranilinopropionsyre og 156 g natriumsulfat.
Den organiske fase opvarmes i 1 time ved 80°C 20 under formindsket tryk (20 mm Hg). Herved fås 195,4 g af et produkt indeholdende 94% 3-m-chloranilinopr.opion-syre og 2,3% vand.
Eksempel 2 25 I en kolbe, der er identisk med den i eksempel 1 anvendte, indføres 0,2059 g af samme katalysator som beskrevet i eksempel 1, 1,0881 g (5,06 x 10 3 mol) 8-tri- 3 fluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on og 20 cm 30 0,5N natriumhydroxidopløsning.
Kolbens indhold koges under tilbagesvaling og gennemblaeses med luft i hele reaktionstiden. Efter 8 timers kogning afkøles reaktionsblandingen.
Katalysatoren fraskilles ved filtrering og vaskes QC * på filteret iried methylenchlorid. Filtratet ekstraheres 3 med 2 x 100 cm methylenchlorid. Methylenchloridfaserne β 149450 6 Ο forenes og inddampes til tørhed. Der fås herved 0,2079 g 8-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on indeholdende spor af 4-hydroxy-8-trifluormethyl-quinolin.
Vandfasens pH-værdi indstilles på 6,0 ved til-5 sætning af IN svovlsyre ocr ekstraheres derefter med 3 2 x 100 cm n-butanol. Butanolen afdampes under formindsket tryk* Herved fås 0,7176 g praktisk taget rent 4-hy-droxy-8-trifluormethylquinolin.
Graden af omdannelse af 8-trifluormethyl-1,2,3,4-10 -tetrahydroquinolin-4-on er 80,9%, og udbyttet af 4-hy- droxy-8-trifluormethylquinolin er 82,3%, beregnet på omdannet 8-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on.
15 Eksempel 3 I et apparatur, der er identisk med det i eksempel 1 anvendte' og fer forbundet med en gasmåler, indføres 0,6130 g af den i eksempel 1 beskrevne katalysator, 1,608? g 7-chlor- 3 20 -l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on og 6C cm .af en IN vandig opløsning af natriumhudroxid.
Apparaturet gennemskylles med ren oxygengas, og gasmåleren fyldes med oxygengas. Reaktionsblandingen opvarmes i 7 timer og 50 minutter ved 70°C. Volumenet af ab- 3 3 25 sorberet oxygengas er 27 cm (teoretisk 111 cm ).
Reaktionsblandincren afkøles, katalysatoren fraskil- 3 les ved filtrering, og der ekstraheres med 2 x 50 cm me-thylenchlorid.
Methylenchloridekstrakten viser sig at indeholde 30 0,944 g 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin~4-on, hvilket svarer til en omdannelsesgrad på 41,3%.
Den basiske vandige opløsning behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Ved hjælp af gaschromato-grafi vises mængden af 4,7-dichlorquinolin at være 35 0,473 g, hvilket svarer til et udbytte af 4-hydroxy-7- -chlorquinolin på 65%, beregnet på omdannet 7-chlor--1,2,3,4 - te trahydroquinolin-4 -on.
O
7 149450
Ved chromatografisk undersøgelse påvises intet 4-chlorquinolin.
Eksempel 4 5
Der gås frem på samme måde som i eksempel 3, men gås ud fra 0,3266 g af en katalysator bestående af platin (5 vægt-%) på carbon, 1,5477 g (8,52 x 10~3 mol) 3 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on og 60 cm af en 10 IN vandig opløsning af natriumhydroxid.
Efter gennemskylning af apparaturet med ren oxygengas opvarmes reaktionsblandingen ved 70°C i 7 timer og 3 15 minutter. Volumenet af absorberet oxygengas er 37 cm 3 (teoretisk 106,5 cm ).
15 Reaktionsblandingen behandles derefter på samme måde som beskrevet i eksempel 3.
Mængden af ikke omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahy-droquinolin-4-on bestemmes til 0,925 g, hvilket svarer til en omdannelsesgrad på 40,3%.
20 Den basiske vandige opløsning behandles på samme måde som i eksempel 3. Ved hjælp af gaschromatografi vises mængden af 4,7-dichlorquinolin at være 0,602 g, hvilket svarer til et udbytte af 4-hydroxy-7-chlorquinolin på 88,6%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-25 quinolin-4-on. Ved gaschromatografisk analyse kan der ikke påvises 4-chlorquinolin.
Eksempel 5
O
30 I en 140 cm 's autoklav belagt med teflon indføres 0,3032 g af en katalysator bestående af platin (5 vægt-%) på carbon, 1,5106 g 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin--4-on og 60 cm af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid.
35 8 0 149450 I autoklaven indføres ren oxygengas til et tryk på 10 bar, og autoklaven opvarmes til 70°C. Det målte tryk er herved 11 bar. Trykket falder derefter og stabiliseres ved 8,8 bar efter 20 minutter. Efter 32 minut-5 ter afkøles autoklaven, og reaktionsblandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 3 .
Graden af omdannelse af 7-chlor-l,2,3,4-tetra-hydroquinolin-4-on er 99,5%. Ved hjælp af gaschromatogra-fi bestemmes mængden af 4,7-dichlorquinolin til 1,105 g, 10 hvilket svarer til et udbytte af 4-hydroxy-7-chlorquino- lin på 67,3%, beregnet på omdannet 7-chlor-l,2,3,4-tetra-hydroquinolin-4-on.
Eksempel 6 15 I et apparatur, der er identisk med det i eksempel 1 anvendte, indføres 0,503 g af den i eksempel 1 beskrevne _3 katalysator, 2,4147 g (15 x 10 mol) 7-methyl-l,2,3,4- 3 -tetrahydroquinolin-4-on og 30 cm IN natriumhydroxid-20 opløsning. ·
Kolbens indhold gennemblæses med luft i hele reaktionstiden. Reaktionsblandingen opvarmes ved 80°C i 7 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen fraskilles katalysatoren ved filtrering og vaskes på filteret med 25 3 methylenchlorid. Filtratet ekstraheres med 2 x 100 cm methylenchlorid. Methylenchloridfaserne forenes og koncentreres til tørhed. Herved fås 1,3158 g 7-methyl--l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on indeholdende spor af 4-hydroxy-7-methylquinolin.
30
Vandfasens pH-værdi indstilles på 6 ved tilsætning af IN svovlsyre, hvorefter vandfasen ekstraheres 3 med 2 x 100 cm n-butanol. Efter afdampning af buta- nolen under formindsket tryk fås 1,05 g praktisk taget rent 4-hydroxy-7-methylquinolin.
35 149450 9 0
Graden af omdannelse af 7-methyl-l,2,3,4-tetra-hydroquinolin-4-on er 45%. Udbyttet af 4-hydroxy-7-me-thylquinolin er 95%, beregnet på omdannet 7-methyl--1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on.
5
Eksempel 7 I et apparatur, der er identisk med det i eksempel 3 anvendte, indføres 0,531 g af den i eksempel 1 be-10 skrevne katalysator, 2,940 g (15 x 10 mol) 2-methyl-
-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on, 30 cm3 IN
3 natriumhydroxidopløsning og 75 cm vand.
Apparaturet gennemskylles med ren oxygengas, og gasmåleren fyldes med oxygengas. Reaktionsblandingen op- 15 varmes i 2 timer ved 94°C. Volumenet af absorberet oxy- 3 3 gengas er 165 cm (teoretisk 168 cm ).
Reaktionsmassen afkøles, og katalysatoren fraskilles ved filtrering og vaskes på filteret med methylenchlo-rid. Methylenchloridfaserne forenes og inddampes til tør-20 hed. Herved fås 0,807 g 2-methyl-7-chlor-l,2,3,4-tetra- hydroquinolin-4-on indeholdende spor af 2-methyl-4-hy-droxy-7-chlorquinolin.
Vandfasens pH-værdi indstilles på 6,0 ved tilsætning af IN svovlsyre, hvorefter vandfasen ekstraheres med 25 3 2 x 100 cm n-butanol. Butanolen afdampes under formindsket tryk. Herved fås 1,867 g 2-methyl-4-hydroxy~7-chlor-quinolin.
Graden af omdannelse af 2-methyl-7-chlor-l,2,3,4- -tetrahydroquinolin-4-on er 72%. Udbyttet af 2-methyl-30 -4-hydroxy-7-chlorquinolin er 89%, beregnet på omdannet 2-methyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on.
35 '
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-quinoliner med den almene formel 5 10 hvori R betyder et hydrogenatom eller 1-3 ens eller for skellige substituenter valgt blandt halogenatomer, alkyl-grupper med 1-4 carbonatomer, alkoxygrupper, hvis alkyl-del indeholder 1-4 carbonatomer, og trifluormethylgrupper i 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-stilling, kendeteg- 15 net ved, at en l,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-on med den almene formel 0 Ξ hvori R har den ovenfor angivne betydning, oxideres ved hjælp af oxygen eller luft i nærværelse af en katalysator på basis af platin eller ruthenium på en bærer eller en 25 legering deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i basisk vandholdigt medium i nærværelse af platin eller ruthenium på carbon eller på aluminiumoxid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur mellem 70°C og reaktionsblandingens kogepunkt.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres under tryk. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8100764 | 1981-01-16 | ||
| FR8100764A FR2498186A1 (fr) | 1981-01-16 | 1981-01-16 | Preparation de la chloro-5, -6, -7 ou -8 hydroxy-4 quinoleine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK17382A DK17382A (da) | 1982-07-17 |
| DK149450B true DK149450B (da) | 1986-06-16 |
| DK149450C DK149450C (da) | 1986-11-24 |
Family
ID=9254222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK17382A DK149450C (da) | 1981-01-16 | 1982-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxyquinoliner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4412076A (da) |
| EP (1) | EP0056765B1 (da) |
| JP (1) | JPS57171970A (da) |
| KR (1) | KR870001897B1 (da) |
| AT (1) | ATE13881T1 (da) |
| CA (1) | CA1181072A (da) |
| DE (1) | DE3264152D1 (da) |
| DK (1) | DK149450C (da) |
| FR (1) | FR2498186A1 (da) |
| HU (1) | HU184984B (da) |
| IE (1) | IE51958B1 (da) |
| IN (1) | IN158326B (da) |
| ZA (1) | ZA82278B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528836A1 (fr) * | 1982-06-17 | 1983-12-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'hydroxy-4 quinoleines |
| US6166031A (en) * | 1987-10-19 | 2000-12-26 | Pfizer Inc, | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma |
| WO1989003681A1 (en) * | 1987-10-19 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma |
| ATE223901T1 (de) * | 1994-03-01 | 2002-09-15 | Ishihara Sangyo Kaisha | Verfahren zur herstellung von 5,7 dichlor-4- hydroxychinolin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2558211A (en) * | 1949-04-14 | 1951-06-26 | Lilly Co Eli | Preparation of 4-hydroxyquinoline compounds |
-
1981
- 1981-01-16 FR FR8100764A patent/FR2498186A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-01-14 JP JP57003536A patent/JPS57171970A/ja active Granted
- 1982-01-15 DK DK17382A patent/DK149450C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-15 IE IE76/82A patent/IE51958B1/en unknown
- 1982-01-15 CA CA000394261A patent/CA1181072A/fr not_active Expired
- 1982-01-15 IN IN35/DEL/82A patent/IN158326B/en unknown
- 1982-01-15 US US06/339,723 patent/US4412076A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-15 AT AT82400079T patent/ATE13881T1/de active
- 1982-01-15 ZA ZA82278A patent/ZA82278B/xx unknown
- 1982-01-15 KR KR8200162A patent/KR870001897B1/ko active
- 1982-01-15 EP EP82400079A patent/EP0056765B1/fr not_active Expired
- 1982-01-15 HU HU82120A patent/HU184984B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-01-15 DE DE8282400079T patent/DE3264152D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN158326B (da) | 1986-10-18 |
| KR870001897B1 (ko) | 1987-10-21 |
| DK149450C (da) | 1986-11-24 |
| DK17382A (da) | 1982-07-17 |
| ATE13881T1 (de) | 1985-07-15 |
| IE820076L (en) | 1982-07-16 |
| JPH0249305B2 (da) | 1990-10-29 |
| CA1181072A (fr) | 1985-01-15 |
| ZA82278B (en) | 1982-11-24 |
| KR830009033A (ko) | 1983-12-17 |
| EP0056765A1 (fr) | 1982-07-28 |
| JPS57171970A (en) | 1982-10-22 |
| US4412076A (en) | 1983-10-25 |
| DE3264152D1 (en) | 1985-07-25 |
| FR2498186A1 (fr) | 1982-07-23 |
| HU184984B (en) | 1984-11-28 |
| IE51958B1 (en) | 1987-04-29 |
| EP0056765B1 (fr) | 1985-06-19 |
| FR2498186B1 (da) | 1983-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148805B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-aminochlorquinoliner | |
| KR940007308B1 (ko) | 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| RU2083563C1 (ru) | Способ получения производных 2-хлор-3-нитрохинолинаминов, способ получения 2-хлор-3,4-диаминохинолинов, способ получения производных 4-хлор-1h-имидазо (4,5-c)-хинолинов, способ получения производного 1h-имидазо (4,5-c)хинолинов, 2-хлор-3-нитроаминохинолин, 2-хлор-3,4-диаминохинолин | |
| CA2114727C (en) | Quinoline derivatives as immunostimulants | |
| BG62047B1 (bg) | Метод за получаване на производни на пиримидина | |
| JPH0778065B2 (ja) | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 | |
| JPH0826002B2 (ja) | １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体 | |
| FI90874C (fi) | Kinoliini-karboksyylihappo-boorihappoanhydridejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| DK149450B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxyquinoliner | |
| JPH0144717B2 (da) | ||
| CA1268460A (en) | Benzopyran derivatives, compositions containing them, and process for their preparation | |
| BAUMGARTEN et al. | Cinnolines. VIII. The Reaction of 3-Aminocinnolines and 3-Aminoisoquinoline with Nitrous Acid1, 2 | |
| US4412075A (en) | Process for the preparation of quinolin-4-ones | |
| US5051505A (en) | Process for preparing piperazinyl quinolone derivatives | |
| Chupp et al. | Heterocycles from substituted amides. VI. A new carbostyril synthesis from alpha‐substituted acetamides and the vilsmeier reagent | |
| US3865832A (en) | Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines | |
| US5430152A (en) | Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPS6140285A (ja) | 環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕−ピリジン−３−オン誘導体 | |
| DK157018B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxyquinoliner | |
| EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
| Landquist | 231. Synthetic antimalarials. Part XLVI. Some 4-dialkylaminoalkylaminoquinoline derivatives | |
| Swan | 369. The constitution of yohimbine and related alkaloids. Part III. The structure of sempervirine and some further observations on the structure of ketoyobyrine | |
| US3998831A (en) | Preparation of quinoline derivatives | |
| US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines | |
| Rádl et al. | Synthesis of some 1-alkyl-1, 4-dihydro-4-oxo-1, 7-naphthyridine-3-carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |