DK149035B - Fremgangsmaade til synergistisk foroegelse af vaekstraten og nyttevirkningen af foderudnyttelse hos droevtyggere - Google Patents

Description

i 149035 o

Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til synergistisk forøgelse af vækstraten og forbedring af nyttevirkningen af foderudnyttelsen hos drøvtyggere, ved hvilken drøv-5 tyggere parenteralt eller oralt, fortrinsvis i form af en implantation, indgives en vækstfremmende mængde af et middel eller en forbindelse valgt blandt (1) progesteron plus østradiolbenzoat, (2) testosteron plus østradiolbenzoat, (3) diethyl-10 stilbestrol og (4) 3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-deca-hydro-7,14,16-trihydroxy-3-methyl-lK-2-benzoxa-cyclotetradecin-l-on, og de parenteralt behandlede drøvtyggere i eller sammen med foderet oralt indgives en vækstforøgende mængde af én eller flere 15 af de følgende aktive bestanddele: (1) antibiotikum AV290, hvis fremstilling og egenskaber er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.338.786, (2) antibiotikum AV290-sulfat, som er beskrevet 20 i beskrivelsen til US patent nr. 3.855.410, (3) antibiotikum AV290-syntan-kompleks, fremstillet som beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.832.462, (4) antibiotikum AV290-alkylsulfat-kompleks, 25 fremstillet ved behandling af antibiotiket med et alkalimetalalkylsulfat som beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.856.937, (5) alkyleret antibiotikum AV290-derivat, fremstillet ved behandling af antibiotiket med et lavere 30 alkylhalogenid som defineret og beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.954.973.

Selv om de ovenfor beskrevne steroidpræparater og AV290-antibiotika individuelt har været anvendt til at forøge vækstraten hos fjerkræ og landbrugsdyr, har AV290-35 antibiotika ikke været anvendt sammen med de ovenfor anførte vækstfremmende steroider til indgift til drøvtyggere.

O

2 149035

Det er derfor overraskende, at vækstraten hos drøvtyggere, især kvæg, kan forbedres synergistisk ved anvendelse af en kombination af oral indgift af antibiotikum AV290 eller et farmaceutisk acceptabelt 5 salt, kompleks eller alkyleret derivat deraf og samtidig parenteral indgift af et af de ovenfor anførte steroider eller steroidpræparater.

De ovennævnte US patentskrifter nr. 3.338.786, nr. 3.832.462, nr. 2.855.410, nr. 3.856.937 og nr.

10 3 .954.973 omhandler den nærmestliggende kendte teknik.

Stigende forbrug af kødprodukter af den voksende verdensbefolkning har i de senere år bevirket, at der er gjort forsøg på at finde nye og mere effektive midler til forøgelse af vaskstraten hos kødproducerende 15 dyr og forbedring af nyttevirkningen af foderudnyttelsen hos de nævnte dyr. Med henblik herpå er der blevet udviklet utallige kemiske midler, men fremgangen på dette område har været begrænset. Imidlertid er det indlysende, at det eksisterende behov for kødproduktion kræver yder-20 ligere forbedrede metoder til forøgelse af vækstraten hos kødproducerende dyr og forbedring af nyttevirkningen af dyrefoderudnyttelsen, hvis verdens fødebehov skal kunne imødekommes eller forbedres.

Det er derfor et formål med den foreliggende op-25 findelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til forøgelse af vækstraten hos drøvtyggere, især kvæg, og forbedring af nyttevirkningen af foderudnyttelsen hos disse dyr.

I overensstemmelse med opfindelsen har det vist sig, at vækstraten hos slagtekvæg, som vejer 180-500 kg, 30 kan forøges synergistisk og deres foderudnyttelse forbedres ved parenteral indgift, fortrinsvis som en subcutan implantation under huden på ørene af drøvtyggerne, af et middel, som indeholder (1) 150-250 mg progesteron plus 10-30 mg østradiol- 35 benzoat, (2) 150-250 mg testosteron plus 10-30 mg østradiol- 3

O

149035 benzoat, (3) 12-36 mg diethylstilbestrol eller (4) 25-50 mg 3,4,5,6,7,8,9,10,ll,12-decahydro-7,- 14,16-trihydroxy-3-methyl-lH-2-benzoxacyclotetradecin-l-on, 5 og samtidig oral indgift til de nævnte dyr af et foder indeholdende fra 30 ppm til 100 ppm antibiotikum, beregnet på bais af tørstof i foderet, hvilket antibiotikum er valgt blandt antibiotikum AV290, antibiotikum AV 290-sulfat, antibiotikum AV290-syntan-kompleks, antibiotikum AV290-10 -alkylsulfat-kompleks eller alkyleret antibiotikum AV290--derivat· og blandinger deraf.

Da kvæg sædvanligvis daglig konsumerer en mængde tørstoffoder, som omtrent svarer til ca. 2,5% af deres legemsvægt, konsumerer kvæg, som vejer 180-500 kg, via 15 foder indeholdende fra 30 ppm til 100 ppm antibiotikum, 150-1250 mg/dyr/dag af det nævnte antibiotikum. Når dyrene forsynes med foder indeholdende den foretrukne mængde på 40 ppm til 75 ppm af AV290-antibiotiket, konsumerer hvert dyr den foretrukne mængde på 200-1000 mg/dyr/dag af pf) det nævnte antibiotikum.

Foretrukne niveauer for steroider eller steroidpræparater er som følgers (1) 200 mg progesteron plus 20 mg østradiolbenzo- at, 25 (2) 200 mg testosteron plus 20 mg østradiolbenzo- at, (3) 12-36 mg diethylstilbestrol, eller (4) 36 mg 3,4,5,6,7,8,9,10,ll,12-decahydro-7/14/-16-trihydroxy-3-methyl-lH-2-benzoxacyclotetradecin-l-on.

30

Specielt foretrækkes det, at kvæget oralt indgives et foder indeholdende 40-75 ppm (tørvægtbasis) AV290-natri- umlaurylsulfat, og kvæget parenteralt indgives en subcutan implantation indeholdende 200 mg progesteron og 20 mg østra- diolbenzoat.

I praksis har det vist sig mest effektivt at indgive steroidet eller steroidpræparatet som en subcutan injektion af piller under huden på ørene af dyrene.

35 4 149035 0 Når der anvendes sådanne midler som progesteron plus østradiolbenzoat, testosteron plus østradiolbenzoat eller diethylstilbestrol, blandes 85-95 vægt% af den aktive bestanddel med 5-15% af et indifferent fortyndingsmiddel 5 som f.eks. majsstivelse eller akacie. Desuden kan der anvendes et smøremiddel som feks. magnesiumstearat for, om ønsket,. at lette pxllefremstillingen.

Piller indeholdende en Virksom mængde 3,4,5,6,7,8,-9,10,11,12-deeahydro-7,14,16-trihydroxy-3-methyl-lH-benz-10 oxacyclotetradecin-l-on kan fremstilles ved blanding af den ovennævnte aktive bestanddel med et fortyndingsmiddel som f.eks. carbovoks, carnaubavoks eller lignende.

Et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat eller calciumstearat kan tilsættes for at lette pille-15 fremstillingen. Om ønsket, kan det ovennævnte benzoxacyclotetradecin-l-on fremstilles som en pasta dispérgeret i jordnøddeolie og indgives som en pastaimplantation under huden på øret af dyret til forøgelse af væksten.

20 Ved gennemførelsen af den foreliggende op findelse har det vist sig fordelagtigt at indgive en anden implantation ca. 16 uger efter den første implantation, hvilket yderligere vil potensere vækstraten hos kvæg, som modtager antibiotiket 25 AV290 eller det farmaceutisk acceptable salt, kom pleks eller alkylerede derivat deraf sammen med dets daglige ration.

Dyrefoder indeholdende den ønskede mængde AV290-antibiotikum fremstilles sædvanligvis ved 30 blanding af det valgte foder med det tørrede AV290-antibiotikura eller det farmaceutisk acceptable salt, kompleks eller alkylerede derivat deraf eller de tørrede faste stoffer fra høstmæsken fra den antibiotiske fermenteringsfremgangsmåde enten alene eller 35 i blanding med egnede bærestoffer.

O

5 149035

Antibiotikummængden i mg pr. kg af en vilkårlig bestemt fodertilsætningsblanding anvendt ved den foreliggende opfindelse kan nemt bestemmes ved den i US patentskrift nr. 3.338.786 beskrevne bioprøve (efter 5 regulering af pH til 8,0-9,0). Den foretrukne metode er en tilpasning af Staphylococcus aureus turbidimeter-prøven for tetracyclin, som er beskrevet i "Assay Methods of Antibiotics, A Laboratory Manual", af D.C.

Groves and W.A. Randall, Medical Encyclopedia Inc.

10 (1955), side 48-52. Ud fra de således fremkomne data kan mængden af fodertilsætningsblanding, som skal anvendes pr. ton foder, nemt beregnes.

Der kan anvendes mange forskellige bærestoffer ved fremstillingen af fodertilsætningsblandingerne an-15 vendt ved den foreliggende opfindelse. Som eksempler på egnede bærestoffer til at komplettere fodertilsætningsblandingerne kan nævnes: sojabønnemel, lucernemel, bomuldsfrøoliemel, hørfrø-oliemel, natriumchlorid, majsmel, sukkerrørmelasse, 20 urinstof, benmel, majskolbemel og lignende. Bærestoffet fremmer en ensartet fordeling af antibio-tiket, saltet, komplekset eller det alkylerede derivat deraf i det færdige foder, hvori tilsætningen blandes. Det har således en vigtig funktion, 25 idet det sørger for, at antibiotiket fordeles ensartet i foderet.

Hvis fodertilsætningen anvendes som topdressing til foder, hjælper den ligeledes med til at sikre ensartet fordeling af antibiotiket hen 30 over det topdressede foder.

Opfindelsen illustreres nærmere i det følgende eksempel.

6 149036 0

Eksempel 96 Stk. kvæg med en gennemsnitlig begyndelsesvægt på 340 kg, opdeles i 24 båse med hyer 4 dyr. Fire båse får kun basalrationen (kontrol-5 dyr), fire båse får antibiotikum AV2 90-^natrium-laurylsulfat inkorporeret i basalrationen i en mængde på 50 ppm, beregnet på basis af tørstof i rationen, otte båse får basalrationen og en implantation med 200 mg østradiolbenzoat, otte båse får 10 både implantationerne (200 mg progesteron plus 20 mg østradiolbenzoat) og antibiotikum AV290-natrium-laurylsulfat (50 ppm), beregnet på basis af tørstof i basalrationen. Foder og vand indgives ad libitum under hele forsøgsperioden.

15 Rationen, som kvæget har fri adgang til, bereg net på en 100% tørstofbasis, består af følgende foderstoffer: 20 Sammensætning__Vægt%_

Afskal let korn med højt fugtighedsindhold 55

Ensileret hø 40 AV290-Natriumlaurylsulfat 5 25 Behandlet eller ubehandlet forblanding

14903E

O

7

Forblandingen for båse med kvæg, som modtager AV290-natriumlaurylsulfat, består af: 5 -- _Sammensætning__Vægt%_

Salt med indhold af spormineraler (iodiseret cobalt-salt) 7 10 Dicalciumphosphat 10 7% AV290-Natriumlaury1- 1,428 sulfatforblanding ('83,3% tørret Streptomyces candidis)

Formalet korn 81,572 15

Forblandingen for båse med kvæg, som ikke modtager AV290-natriumlaurylsulfat, består af: 20 -- _Sammensætning__Vægt%_

Salt med indhold af spormineraler (iodiseret cobalt-salt) 7 25 Dicalciumphosphat 10

Formalet korn 83 -_-__

Alt kvæget vejes før forsøgets start, og 30 dyrenes vægte optegnes. Der indsættes implantationer subcutant under huden på ørene af kvæget i båse valgt til bedømmelse af de vækstforøgende virkninger af implantationer alene og kvæget valgt til bedømmelse af de vækstforøgende virk-35 ninger af implantationer anvendt sammen med et AV290-natriumlaurylsulfatfoder.

o 8 149035

Optegnelser af foderforbruget foretages under hele forsøget, og kvæget vejes periodisk til bestemmelse af væksttilvæksten. 112'Dage ind i forsøget vejes alt kvæget, og den daglige 5 gennemsnitstilvækst bestemmes. Desuden bestemmes génnemsnitsmængden af konsumeret dagfoder og foder pr. kg tilvækst. Disse data er anført i den nedenstående tabel I.

Efter at kvæget er vejet og foderforbruget 10 bestemt for alle båse med dyr, gives halvdelen af båsene med kvæg, som enten har modtaget implantationer alene eller implantationer plus AV290-natrium-laurylsulfatfoderet i løbet af de første 112 dage af forsøget, en anden implantation. Denne implantation 15 indgives som tidligere subcutant under huden på øret af kvæget. Kvæget ledes tilbage til dets båse, vejes periodisk, og foderforbruget for hver bås optegnes.

Efter 182 dage vejes kvæget igen, og foderforbruget bestemmes. De fremkomne data er anført i 20 tabel II, hvoraf det fremgår, at både vækstraten og nyttevirkningen af foderudnyttelsen forøges syner-gistisk hos kvæg, som både modtager implantationer ved forsøgets start og AV29O-natriumlaurylsulfatfoderet under hele forsøget. Det er desuden overraskende, at 25 kvæget, som modtager implantationer ved forsøgets start og igen 112 dage ind i forsøget plus AV290-natriumlauryl-sulfat under hele forsøgsperioden på 182 dage, udviser en yderligere synergistisk forøgelse af både vækstraten og nyttevirkningen af foderudnyttelsen.

9 149035 O ____________ i—I •ri

P

¢1 P β Ό >: Η Η Ό ^ I*» 0Ή Ρ O H - 5 ΌΛΟ tn vo ^

dP Q) P P H OM

Λ O +> I

P 4-1 C

1 O O

+> Ρ P4 -Η Λ (0 -P ________ <H (0 Ό

H O O 4J

β Ν ΜΗ | (0 VØ 'Φ LO CN

ω β \Λογ~ o i—I <U M-l ρ ft) - » * -

,n >1 Λ m Φ > LD OM ^ H

4-0 ΪΗ I—1 Ό Η Η H H H

β O β O -H

(0 -H <U (i) +J

Η Ό tJ> g (0 β----- 3 P -H * •P. 4-> G +) i-i M to Λ i tn Φ -Ρ -& Ρ · g -Η Ό H o cn cr> (d-HOojHOtJ'in σι ιο h β0>>1? fljJ'Hiil» *> *· * I g φ (0 G -Η ιη m ΙΛ

15 Ο+)Όα)βΐ0ΗΗ r-l H

σι © -P O οι Ό

CM CM >| OM

> β ------

rtj 01 Η H

_ β tn H

g rH O »t0 4-1

a Dj a tn P

H Cu β β Ό >1 β Φ Ο) -Η Η Ό ΗΟ0·ΡΌ ΡΟΗ νο 00 Η Φ in Ρ (0 Ο ΌΛΟ * * * „.Λ Φ Ρ -Η #> Φ Ρ Ρ I 00 θ' σ> 20 (0 φ 4-> 4-J Ρ ΛΟ-Ρ Η ΟΜ ΕΗ Ό οι οι φ Ρ<ρβ β η) χ a ο ο Φ tn ft) Ρμ ·η χ Ό Ο > β ______- HP φ -—--- Ο & Old I <Ρ Λ Ο) <Ρ Μ Ο Φ g Φ +) -Ρ

Oft·- Η οι οοιβ+ισιβ-ρ ρ •Η Ο Φ η οι οι Ό· ο ς ο -Η Λ η Ε ^ ^ η r- Η οο -Ρ ΔΖ> Pops υιφΛΙΒιο Η η η

ΦΜΛΗ * *> - dP

Ό-Ρ QfiH'-'HH Η Η ιη Ο Ό β Η φ -Η "» Ή Φ (0 Οι Ρ g η tn — -------- Φ Ή Οι ft) I I I ^ Ό id ϋ g > g tn «-> g Ηβ β φηλ 3 g ο -ρ 3 βοο φ Φ g ·Η ΓΜ (0 -Η Ο -Η -Η ό οι g G οι ρ ο ΟΡΜΡΌ-Ρ η Η (0 φ Ο -Ρ ΟΦΝ-Ρβφφφ ο 30 Φ οι Λ rdcM3C(0H-PP+) Λ §g β'-Ηφβ^ω-Ρβ φ ΡΟβ I & Λ I Φ 01 <0 Ό Ι&ΦΜΦ tn Ο-Ρβ Η Ο -Ρ tn -Θ. Η 0 ΌΗ w c σιΦΟβΟσιίΟΟ Λ -Η Φ Η +1 Η ·Η NlHHOHNWPtPg ΡΡΦΦΦ Η H>H+>PO>HOig-H Ρ >·Ρ Ό Ο^βΦΦΦ^β I Φ Φ-Η-Ρ G Ρ 01 4-1 4-1 Ρ 01 (31 Ο 4-1 Ό β U >ι (0 4-lgHGO14JgHgOM(0 Ο ΦΌβ Λ β β<>ι(0Φ01Οι>ι Ο Ρκ Η β Ό φ Ο & Ρ Η 01 S ft Ρ Ο 01 Ν 3C (Ο-Ηβ Μ « β Οι Ο β Ο β β Ν 03 or0gPtno(0cMHΦ --- I ιη. Η1 η Οι Elm Η ^ 0, ^_ 149035 ίο o

5 ΪΓΊ X

Λ X

KO <—κ ο * CO ** I Ο - Η η ( +> — Η VO <Ν 3 3 +? I ™ ~__~__^ — IH +J ω “ \ ·*--- 3 ο a 1 c a > η *· οο 2 03 Ν τ! ^ ® Τ) Η Ο 00 ^ Η Η C C 0 ·Η *> 10 ΡΜ-μ^ο^· 2 2 Ρ Λ θ' & 3 ΗΗ Η + Ρ Η 3 - ., m ο λ <u -------- ι—I -Η θ' 0)

£ Ti 03 (0 Λ X

3 3 +) Ti "S X

Η Μ 0) η +> μ μ +) ο> cm ι O' a „ +) 03 Q Η Ή g ·Η Ό 'Λ Μ ° ® ϋ $ m η (DH0—>ιη oo r- oo C μ 0> a +> +( S' ‘ - le i cnoMffi fi ή 0> Λ m "'f m ^ lb o £ m a > a C 3 η η h fi σ\ +) X ϋ 03 τ3 CM O Ti Ή -—-----“ > CM 3 <D 03

Æ > Ο X

* a a Λ I x x ~ g d d ο) in m

H ft Η O til fj +> Τ' ^ ^ J

H ft ft -Η Ή 3 Ή +> I * - "f,

4J03 D' C a w Ό CO CM

η o a 3 O' η -Ηω^4 __—^--—-——- 3 in Ο +1 O 3 H £ £ O' ,

20 Λ MG -Ρ 0> J) > ϋ - cm ^ M

(003(13030)+1 O (i rl m Ο ο H bp

Et Ti +> h tn >. Q C -H * _*· _r 2 a to ft h C fl)+> o “* ^ H 7}

0) 0) £ 0) T) O' O

Tf O' -H Ti P --------Η n, H 0 C +( I, t. o

O +( C >1 3 ή* SR

,3 ft 3 O' Ti 0) _ , O +» 0)+)0)0 Ή £M^i03 -0 O' 3 .Ω +i H O' I O' I ft 3 +( 3 S O pggggft’Orj«.

·η ja m m w ή -η o -H +) 25 o a +> nf ho 00Ή+1 p o tn a ^N^iM+Jin+J ijp 3 cm O' C Μ Η T1 ^ ^ .a e-ad) 3 to a raom+iH'S’

O Ti 3 to O' to 3aS 13 a! 3 h O

(HQ) H H a H a H 3 -C 3 £go-H· £ ft a ft a ft w m -a m o m-i c a a hoc (0 C tn 5 Cp -H C I - C I ~ «η ® 0)-3+13 p o o Ο ο P T3

ID g tp 111 -Η Ό +) +i +> +(+) a Η H

in S C fc> > O' 3 0)3030)3033 O

30 h 3 3 a) cm a a +> o 3 +· o 3 h S'm -3^ o) 01 O' O' +) 00 Η I 03 N Ό tO N Ό £ C 3 g a+)H h ho aa—'OC'^c ---( rø

g p a 3 >i T) O (33 O' 0) O' 0) -H PC

-A 3 '3 0> c °3 C ii CM Ο Λ C O .Q C +t Ti-H

Ό H ft 3 +>> PHOMHO+J 0) 3 H +) a &> +3 CrtJ ft o H ft O H 3 -py paaa\aoa a ο -h+> -h+ic mo) ^ -3 on W£ O' Ό 3 O' Ti 3 I ΟΌ

a H p C O ftS-i £3+>£ 3+>0 +iO

aoiaa·^ ft<u pco ή

φτ3Η+)+Ι ΌΟ+) 30+) 3 (M

H C Η 3 a Ο O O 03ΗΟ U3H> X

35 3 H a M ft _ (nM-jCM-Q.ftCM-Q.ftri! X X

o 11 149035 5 -- ικ κ *—s - ο ΟΙ +) Η "S' I W Η \ M ^ “ u ft--— 10 α) > _ H Cl oo o -Η Γ' 'sr ft -P *·

^ (N

i—1 <H

K

•P K

i c t0 -P P

Α 3 in I 01 <D t'' O

+> g -Η fl ^ ro 00 p <D H O Di - - O C! +> Ή M vo in

M-l G -H pi — t-l H

~ <U G G

U to Ό ------

H

φ K X

20 Λ 1 ~ ~ i* ti 01 H ™ >1

En -P - - O

Η -P 00 W3 H

G CO H 00 O

pi tfl A! .-v —' w P

H g f§ Dl--£ «Η

H J) > Al CO

tJ\ fi Η - H 00 O -P

(0 G ·Η Η <N A! tQ

Q <U -P - * ϋ

pi Η Η H 'S

-_---- -H +» 25 i ii+)

(t) G -P OP

p P G Ό m

Ol-P O I -P g <P H

O 10 O 10 ft H O

Oip-Qi pi p «i ft G .G <U

G ft G ft to P fl

T3 pi Ό Di O H OG

'-Dig — Di g ID <P <U

g g P Ό

p O P O to G -HH

tntuooj (I) o M 3 d O

30 G G o GOHH Di A

•HOOMtO O OJ to ft g GO) H -H G -P G G -Η <ϋ

'd+)-^H+> +)^H-P’H PG

G G tu ft G ttJcMftttjp Ό-Ρ

G+)H O -P H O-P <U

ÆGHGN G H G N G Λ P

0) G OG G 0 G G M 0) fflHDiptU ι-l Di P 0) I O Ό ft G il) Λ ft G <D Λ o P mo g Ό -P H g Ό -P Η σι <u m

-H tao -H W O G OP

__ Di (U -H Di (D -H > O H

35 L_I ru O Di Ό tN 0 pi G i< !H !K *S