DK148005B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino(1,4)(2,3-c)pyrrol - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino(1,4)(2,3-c)pyrrol Download PDF

Info

Publication number
DK148005B
DK148005B DK113180AA DK113180A DK148005B DK 148005 B DK148005 B DK 148005B DK 113180A A DK113180A A DK 113180AA DK 113180 A DK113180 A DK 113180A DK 148005 B DK148005 B DK 148005B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methoxy
carbon atoms
dithiepino
pyrrole
general formula
Prior art date
Application number
DK113180AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK113180A (da
Inventor
Daniel Farge
Andre Leger
Gerard Ponsinet
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of DK113180A publication Critical patent/DK113180A/da
Publication of DK148005B publication Critical patent/DK148005B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i 148005 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol med den almene formel I
O
5 ς II
/ V\ (ii
CH30-/ N - A
\—sA/
(!) - CO - NX Ni - R
10 ^ i form af frie baser eller i form af additionssalte med syrer.
I den almene formel I betyder A en 2-pyri-dylgruppe, en 2- quinolylgruppe eller en 1,8-naphthyridin-15 -2-yl-gruppe, idet disse grupper eventuelt er substitu eret med et halogenatom, med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller med en alkoxygruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, og R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller en alkanoyl-20 gruppe indeholdende 1-4 carbonatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Eftersom molekylet indeholder to asymmetriske carbonatomer, kan forbindelserne med formlen I og deres 25 salte foreligge i form af diastereoisomere. Opfindelsen angår fremstillingen af de diastereoisomere former af forbindelserne med formlen I eller blandinger deraf.
Ifølge opfindelsen kan de hidtil ukendte for- · bindeiser med formlen I fremstilles ved omsætning af et 30 chlorcarbonylpiperazin med den almene formel II
cl - co - iN Ni - r (ii)
hvori R har ovennævnte betydning, med et derivat af di-35 thiepino[l,4][2,3-c]pyrrol med den almene formel III
148005 0 2
O
s « / V\ CH3O-/ I N - a (III) ς \_
5 I
OH
hvori A har den ovenfor angivne betydning.
Man kan f.eks. herved omsætte en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III i form af et 10 alkalimetalsalt, eventuelt fremstillet in situ, hvorved der arbejdes i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur under 60°C.
Alternativt kan man f.eks. omsætte en forbindelse’med 15 formlen II, eventuelt i form af et salt (fortrinsvis hydro- chloridet), med en forbindelse med formlen III, idet der arbejdes i nærværelse af pyridin og eventuelt i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin, der frigør forbindelsen med formlen II fra dens salt.
20 Derivatet af dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol med
formlen III kan fremstilles ved partiel reduktion af et imid med den almene formel IV
0 s » /—V\ 25 CH3°~\ I N - A (IV) \_s^s/
II
o hvori A har den ovenfor angivne betydning.
30 Reduktionen gennemføres sædvanligvis ved hjælp af et alkalimetalborhydrid i en organisk eller vandholdig organisk opløsning, f.eks. i en blanding af dioxan og tetrahydrofuran, en blanding af dioxan og methanol, en blanding af dioxan og vand, en blanding af methanol og 35 vand eller en blanding af ethanol og vand.
Imidet med formlen IV kan fremstilles ved om- 0 3 148005
sætning af en amin med den almene formel V
H2N - A (V) 5 hvori A har den ovenfor angivne betydning, med anhydridet af 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-dithiepin[l,4]--2,3-dicarboxylsyre.
Denne reaktion gennemføres sædvanligvis under opvarmning i et organisk opløsningsmiddel, såsom eddike-10 syre, dimethylformamid, acetonitril eller phenylether eller en blanding af disse opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af et carbodiimid, såsom dicyclohexylcarbo-diimid eller 3-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropylcarbo-diimld.
15 Anhydridet af 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-dithiepin- [1,4]-2,3-dicarboxylsyre kan fremstilles ved først at behandle 3-methoxy-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di-thiepino[l,4][2,3-c]pyrrol med en uorganisk base, såsom natriumhydroxid, og derefter med en syre, såsom saltsyre.
20 3-Methoxy-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di- thiepino[1,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles ved omsætning af vandfrit hydrogenchlorid med en suspension af 6-methoxy--6,7-dihydro-5H-dithiepin[l,4]-2,3-dicarbonitril i myresyre ved en (temperatur under 28°C.
25 6-Methoxy-6,7-dihydro-5H-dithiepin[1,4]-2,3-di- carbonitril kan fremstilles ved omsætning af 1,3-dibrom--2-methoxypropan med dinatriumsaltet af 2,3-dimercapto-maleonitril, idet der arbejdes i et organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en temperatur nær 30 100°C.
l,3-Dibrom-2-methoxypropan kan fremstilles iiølge den af D.E. Horning et al., Can. J. Chem., 48, 975-982 (1970) beskrevne metode.
Dinatriumsaltet af 2,3-dimercaptomaleonitril 35 kan fremstilles ifølge den af H. R. Schweizer, Helv. Chim.
Acta, 52, 2228 (1969} beskrevne metode.
148005 0 4
Det piperazin med formlen II, hvori R betyder en alkanoylgruppe, kan fremstilles ved, at man i en toluenopløsning ved en temperatur nær -5°C omsætter phos-gen med et piperazin med den almene formel VI 5 HN^ Nj - R1 (VI) hvori R^ betyder en tilsvarende alkanoylgruppe.
Piperazinet med formlen VI kan fremstilles ud 10 fra piperazin under anvendelse af gængse metoder til
fremstilling af amider, f.eks. ved omsætning af piperazin med en syre med den almene formel VII
R2 - COOH (VII) 15 2 hvori R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe indeholdende 1-3 carbonatomer, eller med et derivat af denne syre, såsom et halogenid, en ester, anhydridet, et blandet anhydrid, amidet eller azidet. Den dannede 20 forbindelse med formlen VI kan under anvendelse af sæd vanlige fysiske eller kemiske metoder skilles fra det samtidigt dannede disubstituerede piperazin.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan ligeledes fremstilles ved, at et piperazin 25 med den almene formel VIII
HN'"" - r (VIII) N_/
hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med 3Q et blandet carbonat med den almene formel IX
5 U8005
O
O
II
/ V\ CH30-/ I N - A (IX) 5 \_S/x/ 5 .
O - CO - O - Ar hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Ar betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller med en 10 ni trogruppe.
Reaktionen gennemføres f.eks. i et. vandfrit Organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, ved en temperatur mellem 0 og 50°C.
Det blandede carbonat med formlen IX kan frem-15 stilles ved omsætning af et chloroformiat med den al
mene formel X
Cl - CO - O - Ar (X) hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, 20 med en forbindelse med formlen III.
Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et basisk, organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, i nærværelse af et alkalisk kondensationsmiddel.
25 De hidtil ukendte forbindelser med formlen I, hvori R betyder en alkanoylgruppe, kan ligeledes fremstilles ved, at en syre med den almene formel VII eller et reaktionsdygtigt derivat af denne syre, såsom et halogenid (fortrinsvis chloridet), anhydridet, et blandet 30 anhydrid, amidet eller azidet, omsættes med en forbindelse
med den almene formel I, hvori R betyder et hydrogena^om, dvs. en forbindelse med den almene formel XI
O
148005 6
O
ς η /“V\ CHo0-/ N - A (XI) vJv 5 ' y-s.
\_/ hvori A har den ovenfor angivne betydning.
Når man anvender en syre med den almene formel VII, gennemføres reaktionen sædvanligvis i et in-10 different organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, methylenchlorid, dimethylformamid eller ethylacetat, i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom dicyclo-hexylcarbodiimid eller Ν,Ν-carbonyldiimidazol, ved en temperatur mellem 20 og 60°C.
15 Når man anvender et halogenid af syren med formlen VII, fortrinsvis chloridet, gennemføres reaktionen i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i nærværelse af en syreacceptor, såsom pyridin eller triethylamin, ved en temperatur mellem 0 og 30°C.
20 Når man anvender anhydridet af syren med form len VII eller et blandet anhydrid, gennemføres reaktionen sædvanligvis under opvarmning ved en temperatur mellem 30 og 100°C.
Når man anvender amidet af syren med formlen VII, 25 gennemføres reaktionen sædvanligvis under opvarmning ved en temperatur over 100°C, eventuelt i et organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, og fortrinsvis i nærværelse af iod.
Når man anvender azidet af syren med formlen VII, 30 gennemføres reaktionen sædvanligvis i et organisk opløs ningsmiddel, såsom dioxan, i nærværelse af magnesiumoxid ved en temperatur mellem 25 og 60°C.
Forbindelsen med formlen XI kan fremstilles ved omsætning af chlorcarbonylpiperazin med en forbindelse 35 med formlen III eller ved omsætning af piperazin med et blandet carbonat med formlen IX.
7 148005 0
Forbindelsen med formlen XI kan også fremstilles ud fra en forbindelse med den almene formel XII
/-\λ CH30-/ I N - A (XII) \ s/v/ 0 - CO - ^N-CO-0C(CHJ, 10 hvori A har den ovenfor angivne betydning, hvorved denne forbindelse behandles med trifluoreddikesyre, f.eks. ved en temperatur mellem 0 og -10°C.
Forbindelsen med formlen XII kan fremstilles ved omsætning af 4-chlorcarbonyl-l-tert.butyloxycarbonyl-15 piperazin med en forbindelse med formlen III.
Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i nærværelse af en syreacceptor, såsom pyridin eller triethyl-amin, ved en temperatur mellem 0 og 30°C.
20 4-Chlorcarbonyl-l-tert.butyloxycarbonylpiperazi- net kan fremstilles ved, at man i toluenopløsning ved en temperatur nær -5°C omsætter phosgen med 1-tert.butyloxy-carbonylpiperazin.
1-tert.butyloxycarbonylpiperazinet kan fremstil-25 les ved omsætning af piperazin-hydrochlorid med tert.- butylazidoformiat.
De diastereoisomere former af forbindelserne med formlen I kan adskilles fra blandinger deraf ved hjælp af fysisk-kemiske metoder, såsom fraktioneret kry-30 stallisation.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan eventuelt renses ved hjælp af fysiske metoder (såsom krystallisation eller chromatografi) eller kemiske metoder (såsom dannelse af et salt, krystallisation af dette og 35 efterfølgende sønderdeling i alkalisk medium; under dis se betingelser er naturen af saltets anion ligegyldig, 0 8 148005 og den eneste betingelse er, at saltet er veldefineret og let at krystallisere).
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I, især de forbindelser, hvor R betyder et hydrogenatom, ellér 5 en alkylgruppe, kan omdannes til additionssalte med syrer.
Additionssaltene kan fremstilles ved omsætning af de hidtil -ukendte forbindelser med formlen I med syrer i et passende opløsningsmiddel. Som eksempler på anven-10 delige organiske opløsningsmidler kan man nævne alkoholer, ketoner, ethere og chlorerede opløsningsmidler. Det dannede salt udfælder, eventuelt efter koncentrering af opløsningen, og det fraskilles ved filtrering eller dekantering.
15 I FR patentskrift nr. 2.341.312 og dets tillæg nr. 2.371.198 beskrives ikke-methoxylerede homologe dithiepino[l,4] [2,3-c]-pyrrolderivater, der er virksomme som beroligende midler, som midler mod kramper, scm muskelafslappende midler og sera hypnotika.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser 20 med formlen I fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, hvilke forbindelsers struktur som nævnt adskiller' sig fra strukturen af de i de franske patentskrifter beskrevne forbindelser ved tilstedeværelsen af en methoxysubstituent i dithiepino-pyrrol-ringen, udviser bedre farmakologiske egenskaber end de til-25 svarende ikke-methoxylerede forbindelser.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I ocr deres syreadditions salte har således vist sig .at være særligt virksomme som beroligende midler, som midler mod kramper, som muskelafslappende midler og 30 som hypnotika.
De hidtil ukendte forbindelser har vist sig at være virksomme ved oral indgift til mus i doser på mellem 0,25 og 25 mg/kg, især ved følgende forsøg: slagsmål fremkaldt ved hjælp af elektriske 35 stød ifølge en teknik, der ligner den af Tedeshi et al., J. Pharmacol., 125, 28 (1959) beskrevne; 148005 9 0 kramper fremkaldt ved hjælp af p.entetrazol ifølge en teknik, der ligner den af Everett og Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944) beskrevne; supramaksimalt elektrochok ifølge den af Swin-5 yard et al., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) beskrevne teknik; mortalitet fremkaldt ved hjælp af stryknin i-følge en teknik, der ligner den af F..Barzac£ti et al., Arznei-mittel-Forschung, 23, 683 (1973) beskrevne; 10 lokomotorisk aktivitet ifølge den af Courvoisier,
Congrés des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours 8-13, juni 1959 og Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, nr. 2, januar 1967, p. 7 beskrevne teknik.
15 De hidtil ukendte forbindelser med formlen I
har desuden den fordel, at de har en langvarig virkning.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I har en lav toksicitet. Ved oral indgift til mus er DL^-værdien sædvanligvis større end 900 mg/kg.
20 Af helt særlig interesse er de forbindelser med formlen I, hvori A betyder en 2-pyridylgruppe eller en l,8-naphthyridin-2-ylgruppe, eventuelt substitueret med et halogenatom eller med en alkoxygruppe, hvis alkyldel indeholder 1-4 carbonatomer, og hvori R betyder en alkyl- 25 gruppe indeholdende 1-4 carbonatomer. Der kan især nævnes forbindelsen 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-methoxy--6-(4-methyl-l-piperazinyl)carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol (forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3).
30 Til medicinske formål kan de hidtil ukendte forbindelser anvendes enten i form af baser eller i ferm af additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer, dvs. syrer, der er ugiftige i de anvendte doser.
Som eksempel på farmaceutisk acceptable addi-35 tionssalte kan der nævnes salte dannet med uorganiske syrer (f.eks. hydrochlorider, sulfater, nitrater og phos-phater) eller salte dannet med organiske syrer (f.eks.
o 148005 ίο acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, theophyllinacetater, salicylater, phenolphtha-leinater og methylen-bis-Ø-oxynaphthoater) eller salte dannet med substitutionsderivater af disse syrer.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1 10 Til en suspension af 7,4 g 7-(5-chlor-2-pyri- dyl)-6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H--dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol og 43,0 g hydrochlorid af 3 l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 215 cm vandfrit methylenchlorid sættes ved en temperatur nær 15°C først 3 3 15 42 cm triethylamin og derefter 90 cm vandfrit pyridin.
Reaktionsblandingen opvarmes til 45°C i 10 timer.
Efter afkøling fortyndes blandingen ved tilsætning af 3 250 cm methylenchlorid. Den organiske fase vaskes tre 3 gange med i alt 300 cm af en 1 N vandig opløsning af 3 20 natriumhydroxid og derefter tre gange med i alt 750 cm destilleret vand, hvorefter den tørres over vandfrit na- 3 triumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i 50 cm kogende ethanol. Efter 20 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvorefter 25 de vaskes tre gange med i alt 30 cm isafkølet ethånol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg}. Det frem- Λ komne produkt (5,1 g, smp. 197°C) opløses i 80 cm"3 kogende ethanol. Efter filtrering af den kogende opløsning og 16 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede kry- 3 30 staller ved filtrering, hvorefter de vaskes med 8 cm isafkølet ethanol og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg) ved 55°C. Der fås herved 3,2 g 7-(5-chlor--2-pyridyl)-3-methoxy-6-(4-methyl-l-piperazinyl)carb-onyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4]-35 [2,3-c]pyrrol med smp. 199°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 7-(5-chlor- 143005 11 o -2-pyridyl)-6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetra-hydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
Dinatriumsaltet af 2,3-dimercaptomaleonitril 5 fremstilles ifølge den af H. R. Schweizer, Helv. Chim.
Acta 52, 2228 (1969) beskrevne metode.
l,3-Dibrom-2-methoxypropan (kogepunkt 98°C ved 28 mm Hg) fremstilles ifølge den af D. E. Horning et al..
Can. J. Chem. 48, 975-982 (1970) beskrevne metode.
10 44,4 g 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-dithiepin [1,4]- -2,3-dicarbonitril (smp. 105°C) fremstilles ved, at man omsætter 116 g l,3-dibrom-2-methoxypropan med 155 g dinatriumsalt af 2,3-dimercaptomaleonitril i 1,25 liter dimethylformamid ved en temperatur på 95-100°C.
15 237 g 3-methoxy-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro- -2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol (smp. 185°C) fremstilles ved omsætning af vandfrit hydrogenchlorid med en suspension af 217 g 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-dithie- 3 pin[1,4]-2,3-dicarbonitril i 2600 cm myresyre ved højst 20 28°C.
162,3 g anhydrid af 6-methoxy-6,7-dihydro-5H--dithiepin[l,4]-2,3-dicarboxylsyre (smp. 141°C) fremstilles ved, at man omsætter 237 g 3-methoxy-6,8-dioxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol 25 med først 222 cm3 af en 5,4 N vandig opløsning af natrium- 3 hydroxid i 1100 cm destilleret vand under tilbagesvaling. i 30 minutter og derefter med 150 cm3 af en 11,8 N vandig opløsning af hydrogenchlorid.
13.5 g 7-(5-chlor-2-pyridvl)-3-methoxy-6,8-dioxo- 30 -3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol (smp. 217°C) fremstilles ved omsætning af 6,4 g 2-amino-^•5-chlorpyridin med 11,6 g anhydrid af 6-methoxy-6,7-di- 3 hydro-5H-dithiepin[l,4]-2,3-dicarboxylsyre i 25 cm di- 3 phenylether og i nærværelse af 0,4 cm eddikesyre ved 35 170-180°C i 1 time.
7.5 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-hydroxy-3-methoxy- 0 12 148005 -8-OXO-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1/4][2,3-c]-pyrrol (smp. 147°C) fremstilles ved omsætning af 1,8 g kaliumborhydrid med 13/5 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-3--methoxy-6,8-dioxo— 3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-5 [1,4][2,3-c]pyrrol i en blanding af 120 cm^ tetrahydro- o furan og 36 cm methanol ved en temperatur på mellem -10 og +20°C.
Eksempel 2 10
Til en suspension af 6,0 g 7-(7-chior-2-quinolyl)--6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di-thiepino[l,4][2,3-c]pyrrol og 30,2 g hydrochlorid af 1--chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 150 cm^ vandfrit 15 methylenchlorid sættes ved en temperatur nær 15°C først 3 3 29,5 cm triethylamin og derefter 65 cm vandfri pyridin.
Reaktionsblandingen opvarmes til 45°C i 10 timer. Efter 3 afkøling fortyndes blandingen ved tilsætning af 300 cm methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med 20 i alt 600 cm^ af en 1 N vandig opløsning af natrium- 3 hydroxid og derefter fem gange med i alt 1000 cm destilleret vand, hvorefter den tørres over natriumsulfat og 3 inddampes. Remanensen behandles med 50 cm kogende ethanol. Efter 1 times afkøling til 2°C fraskilles de dannede kry-25 staller ved filtrering, hvorefter de vaskes to gange med 3 i alt 20 cm isafkølet ethanol og tørres under formindsket tryk (20 'mm Hg). Det fremkomne produkt (4,6 g, smp. 228°C) 3 opløses i en kogende blanding af 50 cm acetonitril og 150 cin ethanol. Efter 16 timers afkøling til 2°C fraskil-30 les de dannede krystaller ved filtrering, hvorefter de 3 vaskes med 5 cm isafkølet ethanol og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg) ved 55°C. Der fås herved 3,3 g 7-(7-chlor-2-quinolyl)-3-methoxy-6-(4-methyl-l-pipera-zinyl)carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithie-35 pino[1,4][2,3-c]pyrrol med smp. 228°C.
Den som udgangsmateriale anvendte 7-(7-chlor-2-
O
13 148005 -quinolyl]-6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro--2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
6,1 g 7-(7-chlor-2-quinolyl)-3-methoxy-6,8-di-5 oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol (smp. 170°C) fremstilles ved omsætning af 3,6 g 2-amino--7-chlorquinolin med 4,65 g anhydrid af 6-methoxy-6,7- 3 -dihydro-5H-dithiepin[l,4]-2,3-dicarboxylsyre i 10 cm diphenylether i nærværelse af 0,1 cm3 eddikesyre ved 10 170-180°C i 1/2 time.
6,0 g 7-(7-chlor-2-quinolyl-6-hydroxy-3-methoxy--8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]-pyrrol fremstilles ved omsætning af 0,46 g natriumbor-hydrid med 6,0 g 7-(7-chlor-2-quinolyl)-3-methoxy-6,8- 15 -dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-d±thiepino[l,4][2,3-c] 3 3 pyrrol i en blanding af 52 cm tetrahydrofuran og 20 cm methanol ved en temperatur mellem -12 og +2°C.
Eksempel 3 20
Til en suspension af 36,Q g 7-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol og 162 g hydrochlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 3 25 900 cm vandfrit methylenchlorid sættes ved en tempe ratur nær 15°C først 144 cm^ triethylamin og derefter 3 36Q cm vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes til 45°C i 5 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen 2 ved tilsætning af 900 cm methylenchlorid. Den organiske 3 30 fase vaskes tre gange med i alt 750 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Rema- o nensen behandles med 750 cm kogende ethanol. Efter 2 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering. Krystallerne vaskes først med 3 35 100 cm isafkølet ethanol og derefter to gange med i alt 3 200 cm destilleret vand og tørres derefter i luft. Det 0 14
1480OS
fremkomne produkt (36/5 g, smp. 260°C) opløses i 3000 cm3 kogende acetonitril. Efter 3 timers afkøling til 20°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvorpå de vaskes to gange med i alt 200 cm acetonitril og 5 tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg) ved 50°C. Der fås herved 26,6 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3--methoxy-6-(4-methyl-l-piperazinvl)carbonyloxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol med smp. 250°C. Produktet består af en blanding af prak-10 tisk taget lige vægtdele af de diastereoisomere former A og B.
•Den som udgangsmateriale anvendte 7-(7-chlor--1,8-naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kan frem-15 stilles på følgende måde.
72,6 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-meth-oxy-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4]-[2,3-c]pyrrol (smp. 264°C) fremstilles ved omsætning af 48,3 g 2-amino-7-chlor-l,8-naphthyridin og 53,0 g 3-(3-20 -diethylaminopropylJ-l-isopropylcarbodiimid med 62,4 g anhydrid af 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-rdithiepin[l,4]-2,3--dicarboxylsyre i 625 cm3 acetonitril ved 55-60°C i 8 timer.
130,8 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-25 -hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithie- pino[l,4][2,3-c]pyrrol (smp. 150°C) fremstilles ved, at en opløsning af 19,7 g kaliumborhydrid i 450 cm destilleret vand omsættes med 143 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-yl)-3-methoxy-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di- 3 30 thiepino[l,4][2,3-c]pyrrol i 1800 cm methanol ved en temperatur mellem 30 og 35°C i 1,5 timer.
Blandingen af de ovennævnte diastereoisomere former A og B kan opdeles i sine bestanddele på følgende måde.
Ifølge den ovenfor beskrevne metode fremstilles 35 36,6 g af en blanding af lige vægtdele af formerne A og B (andelene bestemmes ved højeffektiv tyndtlags- 0 15 148005 chromatografi).
Man udvinder først formen A ved gennemførelse af fraktionerede krystallisationer på den i nedenstående tabel A angivne måde.
m 16 148005 0 dp 01 g .SR o o m oo ^ oo
ti O " N -1 V
+) 4-1 fB______ m G sd a) fS ο o r-' cm vo r-~ pc-' oo oo σ\ σι σι
<β 0 A
m m __ +> Q) r-J Φ G* Gi
O ^ \£> KD 00 VO
j) “O «. «k «. ^ ^ * tnfrrotn o oo vo in
E £ CN rH rH
io I i J? o o o o o o > *1« «a1 vo vo in in rn ·· ·· #· ·· ·· ··
viZj Η Η rH rH Η H
2* 11 Ή ·Η Ή ·Η *Η ·Η 541 3 s s ΰ a ϋ 15 s® j t -g ‘g ‘g -g »S 3 5 8 8 8 3
§6 s s als I
<t I
ω u uo uu uuuu uu H m 0 0 O O 0 0 0 0 0 0 0
m -H O O CM O CM O CM O CM O CM
_Q iH CN CM CM CM CM CM
20 5 Js i 11 11 1111 11
Cfi 4-* ^ κ* ϊ> i> ^ ^ ^ ^ r* ^
Jj1 jj X ί Λ XX X X Λ X XX
g -Η Μ Η Π Η Γ0 H 00 Η M rH M
O in______
Mg Μ^ Mg Mg Mg Mg Mg Mg Mg Mg Mg
I O O O OO OOOO 00 CM
0 C 03 VD ·*# O CMCOOOCMOOCMOl
z 3 -Q. Μ M -4« lOHOHMHOO
rH rH ·~< CM H rH IQ
a o i· .. *· I ·· ·· i ·· ·· I ·· ·· I ·· ·· I ,r! ' O1® ri rH rH rH rH i-H tt Ό ·Η -Η ·Η -Η ·Η -Η Π) S3 ΰ ΰ ΰ 3 3 il g c« « 5 i i t 5 ο
¢) O' q q q q Q Q
>C+3+) -P -P -P -P rH
C-h ω fe 0) (U fe Q) fe ω fe φ fe >, 30 ^ β $ P < Up «ί P pS P <8 £
-------<D
i S
•Η -H
rH · Ό
rH ?H
Π3 C II
-P
03 C fe
>i 0 S
P-HH CM M •q' in VD p -se tt (0 -33 O 03
O
17 148005
Det ved den sidste omkrystallisation fremkomne materiale tørres ved 80°C under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Herved fås 5,6 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3--methoxy-6-(4-methyl-l-piperazinyl)carbonyloxy-8-oxo-5 -3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol, form A, indeholdende mindre end 3% af form B. Det fremkomne produkt har et smeltepunkt på 288°C.
Moderluden fra omkrystallisering nr. 1 inddampes til tørhed under formindsket tryk (først 20 mm Hg og der-10 efter 0,2 mm Hg) ved en temperatur under 50°C. De frem komne krystaller (13,6 g) omkrystalliseres seks gange i acetonitril til udvinding af form B på den i nedenstående tabel B angivne måde. Samtlige omkrystalliseringer gennemføres i lige lang tid, nemlig i 1 time ved 20°C og deref-15 ter i 3 timer ved 2°C.
Moderluden fra omkrystallisering nr. 2 ved udvinding af form A (se tabel A) inddampes til tørhed under formindsket tryk (først 20 mm Hg og derefter 0,2 mm Hg) ved en temperatur under 50°C. De fremkomne krystaller 20 (7,0 g) recirkuleres til omkrystallisering nr. 5 i om- krystalliseringscyclen til udvinding af form B (se nedenstående tabel B).
Tabel B 25
Omkrystal- Mængde Acetoni- Fremstillet Sammensætning%
lisation nr. aceto- trilmængde mængde form A form B
__nitril til vask____ 1__1300 cm3 30 cm3 11,0 g__30__70 30 2__900 cm3 2Q cm3__8,1 g__<30__70 3 __650 cm3 20 cm3__6,2 g__25__75 4 __550 cm3 20 cm3__4,8 g__20__80 5 __130Q cm3 40 cm3__5,55 g <10 >90 6 _ 600 Cm3 20 cm3 4,2 g < 2 >98
O
148005 18
Det efter omkrystallisering nr. 6 fremkomne materiale tørres ved 60°C under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Herved fås 4,2 g 7-(7-chlor-l,8-naphthy-ridin-2-yl)-3-methoxy-6-(4-methyl-l-piperazinyl)carb-5 onyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4]- [2,3-c]pyrrol, form B, indeholdende mindre end 2% af form A. Dette produkt har et smeltepunkt på 255°C.
Eksempel 4> 10
Der arbejdes på samme måde som i eksempel 3, men gås ud fra 7,9 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H--dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol og 8,2 g 1-chlorcarbonyl- 3 15 -4-propionylpiperazin i en blanding af 100 cm methylen- 3
chlorid og 40 cm vandfrit pyridin. Reaktionen gennemføres i nærværelse af 2,8 cm^ triethylamin ved 45°C
3 x 2 timer. Efter omkrystallisering i 140 cm acetonitril fås 6,5 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-methoxy-8- 20 -oxo-6-(4-propionyl-l-piperazinyl)carbonyloxy-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol med et smeltepunkt på 216°C.
l-Chlorcarbonyl-4-propionylpiperazinet kan fremstilles på følgende måde.
25 O
1020 g 1-propionylpiperazin (kp. 110 C ved 1 mm Hg, smp. for hydrochloridet = 167°C) fremstilles ved omsætning af 1135 g vandfrit piperazin med 965 g 3 propionamid i 965 cm vandfrit xylen og i nærværelse af 8 g iod sublimeret to gange, hvorved reaktionen gennem-30 føres under tilbagesvaling; i 48 timer.
552 g 1-chlorformyl-4-propionylpiperazin (olie) fremstilles ved omsætning af 297 g phosgen med 852 g 1--propionylpiperazin i 12 liter vandfri toluen ved 0°C.
O
19 14S005
Eksempel 5
Til en suspension af 10,7 g 6-hydroxy-3-methoxy--7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetra- 5 hydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol og 16,4 g hydro-chlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 440 cm3 vandfrit methylenchlorid sættes ved en temperatur nær 15°C først 34,5 cm3 triethylamin og derefter 195 cm3 vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes ved 45°C i 3 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen ved til- 3 sætning af 300 cm methylenchlorid. Den organiske fase 3 vaskes tre gange med i alt 600 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den 3 fremkomne remanens (41,0 g) behandles med 150 cm ko- 15 o gende methanol. Efter 1 times afkøling til 2 C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvorefter de vaskes 3 to gange med i alt 40 cm isafkølet methanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 20°C. Det fremkomne produkt (9,0 g, smp. 215°C) opløses i 175 cm3 20 λ kogende methanol. Efter 2 timers afkøling til 2 C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvorpå 3 de vaskes to gange med i alt 20 cm isafkølet methanol og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg) ved 50°C.
Der fås herved 7,4 g 3-raethoxy-7-(7-methoxy-l,8-naphthy-25 ridin-2-yl)-6-(4-methyl-l-piperazinyl)carbonyloxy-8-oxo--3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol med smp. 218°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 6-hydroxy-3- -methoxy-7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,-30 7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
11,6 g 6,8-dioxo-3-methoxy-7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino- [1.4] [2,3-c]pyrrol (smp, 196°C) fremstilles ved omsæt-35 ning af 7,5 g 2-amino-7-methoxy-l,8-naphthyridin og 8,5 g 3-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropylcarbodiimid med 10,0 g anhydrid af 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-dithiepin- [1.4] -2,3-dicarboxylsyre i 150 cm acetonitril under tilbagesvalingskogning i 4,5 timer.
20 148005 o 10,7 g 6-hydroxy-3-methoxy-7-(7-methoxy-l,8- -naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di- thiepino[1,4][2,3-c]pyrrol (smp. 192°C) fremstilles ved omsætning af 1,32 g kaliumborhydrid med 12,7 g 6,8-dioxo- 5 -3-methoxy-7-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8- -tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol i en 3 3 blanding af 100 cm tetrahydrofuran og 30 cm methanol ved en temperatur på mellem -10 og 0°C.
10 Eksempel 6
Til en suspension af 7,3 g 6-hydroxy-3-methoxy--7-(7-methyl-l,8-naphthyridin-2-yl]-8-oxo-3,4,7,8-tetra-hydro-2H,6H-dithiepino[l,4I[2,3-cIpyrrol og 11,7 g hydro- 3 15 chlorid af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin i 300 cm vandfrit methylenchlorid sættes ved en temperatur nær 15°C først 24,5 cm3 triethylamin og derefter 130 cm3 vandfrit pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes til 45°C i 3 timer, hvorefter der tilsættes 6,0 g hydrochlorid 20 af l-chlorcarbonyl-4-methylpiperazin. Den fremkomne blanding opvarmes til 45°C i yderligere 1/2 time. Efter afkøling fortyndes blandingen ved tilsætning af 300 cm3 methylenchlorid. Den organiske fase vaskes tre gange 3 med i alt 600 cm destilleret vand, tørres over natrium-25 sulfat og inddampes. Den fremkomne remanens (25,0 g) 3 opløses i 70 cm kogende acetonitril. Efter 48 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved 3 filtrering, hvorefter de vaskes to gange med i alt 20 cm isafkølet acetonitril og tørres under formindsket tryk 30 (20 mm Hg) ved 20°C. Det fremkomne produkt (5,25 g, smp. 220°C) opløses i 100 cm3 methylenchlorid, og den fremkomne opløsning filtreres gennem 20Q g silicium-dioxid (0,2-0,5 mm] i en søjle med en diameter på 3 2,1 cm. Der elueres først med 400 cm methylenchlorid, 35 og det herved fremkomne eluat bortkastes. Man fortsætter 3 21 148005
O
elueringen med en blanding af 784 cm methylenchlorid 3 og 16 cm methanol. Det herved fremkomne eluat inddampes under formindsket tryk (20 mm Hg] ved en temperatur under 60UC. Remanensen tørres under formindsket tryk 5 (0,2 mm Hg] ved 50°C. Der fås herved 4,2 g 3-methoxy- -7-(7-methyl-l,8-naphthyrid±n-2-yl)-6-(4-methyl-l-pipe-razinyl]carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di-thiepino[l,4][2,3-c]pyrrol med smp. 225°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 6-hydroxy-3-10 -methoxy-7- (7-methyl-l, 8-naphthyridin-2-yl]-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
7,7 g 6,8-dioxcr-3-methoxy-7-( 7-methyl-l, 8--naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithie-15 pino[l,4][2,3-cJpyrrol (smp. 245°C) fremstilles ved omsætning af 5,9 g 2-amino-7-methyl-l,8-naphthyridin og 8,1 g 3-(3-diethylaminopropyl)-1-isopropylcarbodiimid med 8,6 g anhydrid af 6-methoxy-6,7-dihydro-5H-dithie- 3 pin[l,4]-2,3-dicarboxylsyre i 130 cm acetonitril under 20 tilbagesvalingskogning i 6 timer.
7,3 g 6-hydroxy-3-methoxy-7-(7-methyl-l,8--naphthyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di-thiepino[1,4][2,3-c]pyrrol (smp. 170°C) fremstilles ved omsætning af 1,13 g kaliumborhydrid med 10,4 g 6,8-dioxo-25 -3-methoxy-7-(7-methyl-l,8-naphthyridin-2-yl)-3,4,7,8- -tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol i en 3 3 blanding af 80 cm tetrahydrofuran og 24 cm methanol ved en temperatur mellem -10 og 0°C.
30 Eksempel 7
Til en suspension af 11,15 g phenyl-[7-(5-chlor--2-pyridyl)-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H- 3 -dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol-6-yl]carbonat i 80 cm 35 vandfrit acetonitril sættes ved 20°C en opløsning af 3 6,8 g 1-propionylpiperazin i 50 cm vandfrit acetoni-
O
22 148005 tril. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 6 timer. Acetonitrilen afdampes derefter under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,67 kPa). Remanensen behandles 3 med 10Q cm vand og ekstraheres tre gange med i alt 3 5 210 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes 3 to gange med i alt 20Q cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den frem- 3 komne olieagtige remanens (14,7 g) opløses i 50 cm af en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 10 97:3. Den fremkomne opløsning chromatograferes på 400 g siliciumdioxid (0,04-0,063 mm) i en søjle med en diameter på 6 cm og et tryk på 140 kPa. Der elueres med den ovenfor angivne opløsningsmiddelblanding under et tryk på 140 kPa. Der opsamles først 1800 cm eluat, som bort-15 kastes. De derpå følgende 600 cm eluat inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,67 kPa). Den fremkomne, partielt krystalliserede remanens (11,0 g) 3 opløses i en kogende blanding af 10 cm acetonitril og 50 cm^ isopropylether. Efter 2 timers afkøling til 2°C 20 fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvor- 3 efter de vaskes to gange med i alt 20 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,67 kPa) ved 20°C. Det fremkomne produkt (4,1 g, smp. 160°C) op- 3 løses i 60 cm kogende acetonitril. Efter 2 timers af-25 køling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved fil- 3 trering, hvorpå de vaskes to gange med i alt 80 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (0,2 irra Hg, 0,026 kPa) ved 50°C. Der fås herved 1,2 g 7-(5-chlor-2--pyridyl)-3-methoxy-8-oxo-6-(4-propionyl-l-piperazinyl)-30 carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4]- [2,3-c]pyrrol med smp. 226°C.
Det som udgangsmateriale anvendte phenyl-[7-(5--chlor-2-pyridyl)-3-me thoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H--dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol-6-yl]carbonat kan frem-35 stilles på følgende måde.
16f7 g phenylchloroformiat omsættes med 12,3 g 7-(5-chlor-2-pyridyl)-6-hydroxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol (frem- 148005 23 O 7 stillet som beskrevet i eksempel 1) i 100 cm vandfrit pyridin ved en temperatur mellem -10 og +20 C. Der fås herved 10,1 g phenyl-[7-(5-chlor-2-pyridyl)-3-methoxy- -8-ora>-3,4,7,8-tetrahydro-2H, 6H-dithiepino [1,4] [ 2,3-c] - pyrrol-6-yl]carbonat med smp. 167°C.
5 l-Chlorcarbonyl-4-propionylpiperazin kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 4.
Eksempel 8 10
Til en suspension af 8,Q g 7-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl)-3-methoxy-8-oxo-6-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4ΙΕ 2,3-c]pyrrol og 4,85 g dicyclohexylcarbodiimid i 160 cm^ 15 vandfrit methylenchlorid sættes 2,20 cm isosmørsyre ved en temperatur på 20°C og i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 20°C. Det dannede dicyclohexylcarbamid frafiltreres derefter og vaskes to 3 gange med i alt 20 cm methylenchlorid. Filtratet og vaskevæsken 2Q inddampes’til tørhed .under formindsket tryk·(20 iflm Hg, 2,67 kPa) . De fremkomne krystaller behandles med 80 cm^ kogende ethanol. Der filtreres i varme, og de uopløse- 3 lige krystaller vaskes med 10 cm kogende ethanol, hvorpå krystallerne tørres i luften. Det fremkomne produkt 25 (7,6 g, smp. 205°C) opløses i 80 cm^ kogende acetonitril.
Den fremkomne opløsning filtreres i kogende tilstand.
Efter 4 timers afkøling til 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvorpå de vaskes to gange med 3 i alt 15 cm isafkølet acetonitril og tørres under for-3Q mindsket tryk (0,2 mm Hg, 0,026 kPa) ved 60°C. Der fås herved 4,6 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-(4-iso-butyryl-1-piperazinyl)carbonyloxy-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol med et smeltepunkt på 232°C.
3g Det som udgangsmateriale anvendte 7-(7-chlor- -1,8-naphthyridin-2-yl)-3-methoxy-8-oxo-6-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4]— [2,3-c]pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
24
O
U8005 32.0 g 6-(4-tert.butyloxycarbonyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-methoxy--8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][ 2,3-c]-pyrrol (smp. 210°C) fremstilles ved omsætning af 27,4 g 5 tert.butyl-(4-chlorcarbonyl-l-piperazinyl)carboxylat med 27,2 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6-hydroxy--3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino- [1,4][2,3-c]pyrrol (fremstillet som beskrevet i eksem- 3 3 pel 3) i 280 cm methylenchlorid i nærværelse af 14Q cm 3 10 vandfrit pyridin og 9,-7 cm triethylamin ved en temperatur nær 50°C i 8 timer.
13.0 g -7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3--methoxy-8-oxo-6-(l-piperazinyl)carbonyloxy-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol (smp.
15 nær 320°C) fremstilles ved omsætning af 190 cm^ tri-
fluoreddikesyre med 32,0 g 6-(4-tert.butyloxycarbonyl--1-piperazinyl)carbonyloxy-7-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-yl)-3-methoxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di-thiepino[1,4][2,3-c]pyrrol ved en temperatur på -5°C
20 il time.
tert.butyl-(4-chlorcarbonyl-l-piperazinyl)-carboxylatet kan fremstilles på følgende måde.
91.0 g tert.butyl-l-piperazinylcarboxylat (smp. 60°C) fremstilles ved omsætning af 259,0 g tert.- 25 butyloxycarbonylazid med 310,0 g piperazin-monohydro- chlorid i en blanding af vand og dioxan i volumenforholdet 1:2 ved en temperatur på 45°C.
24,8 g tert.butyl-(4-chlorcarbonyl-l-piperazinyl) carboxylat (smp. 99°C) fremstilles ved omsætning 30 af 11,0 g phosgen med 40,8 g tert.buty1-1-piperazinyl-carboxylat i toluen ved -5°C,
Eksempel 9' 35 Der arbejdes på samme måde som i eksempel 8, men gås ud fra 1,0 g 7-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--3-methoxy-8-oxo-6-(l-piperazinyl]carbonyloxy-3,4,7,8--tetrahydro-2H,6H-dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrol, 0,61 g 25 148005
O
dicyclohexylcarbodiimid og 0,22 cm^ propionsyre i 2Q cm^ methylenchlorid. Der fås herved Q,57 g 7-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl) -3-methoxy-8-oxo-6-^ (4-propionyl-l--piperazinyl)carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-di-thiepino[l,4][2,3-c]pyrrol med smp. 216°C.
Som ovenfor omtalt udviser de her omhandlede forbindelser med formlen I bedre farmakologiske egenskaber end forbindelserne, der er omhandlet i FR patentskrifterne nr. 2.341.312 og nr.
10 2.371.198. Dette fremgår af resultaterne af de i det følgende omtalte sammenligningsforsøg.
1) Fasthaqningsforsøq (mus)
Ved dette forsøg placeres mus hængende i forpoterne på en vandret udspændt metaltråd. Hver mus, som ikke 15 hager sig fast til tråden efter tre forsøg, eller som efter at have haget sig fast til tråden falder ned i løbet af 5 sekunder eller mindre, betragtes som underkastet en·· depressiv neuromuskulær virkning. Alle kontroldyrene hager sig let fast i tråden, forbliver hængende og trækker sig 2Q endog i løbet af 5 sekunder eller mindre så meget op, at mindst én af deres bagpoter rører tråden.
Der anvendes 5 eller 6 mus pr. dosis og 3-5 doser pr. forbindelse.
DEj-q af en forbindelse er den dosis, der på 25 højdepunktet af sin virkning udøver en depressiv neuromuskulær virkning på 50% af dyrene.
2) Slagsmål fremkaldt ved hjælp af elektriske stød
Hanmus anbringes to og to på et metalgulv og udsættes for elektriske stød med regelmæssige intervaller..
3Q De rejser sig herved på bagbenene og begynder at slås i løbet af 20-60 sekunder. Den dosis af forbindelsen, der 1 1/2 time efter oral indgivelse undertrykker denne aggressive opførsel hos 50% af museparrene, bestemmes (DA^q). Der anvendes 5 par mus pr. dosis og 35 3-4 doser pr. forbindelse.
26 0 148005 3) Kramper fremkaldt ved hjælp af pentetrazol.
Der anvendes mus med en vægt på 18-22 g. Samtlige mus modtager ved subkutan indgivelse en fast dosis på 150 mg pentetrazol pr. kg (enhedsdosis indeholdt i 25 ml 5 opløsning pr. kg mus). Den afprøvede forbindelse indgives oralt 1 1/2 time før pentetrazols indgivelse, og enhedsdoserne er indeholdt i et volumen på 25 ml pr. kg mus. Der benyttes 5 mus pr. dosis og 3 doser pr. forbindelse.
10 Efter injiceringen af pentetrazol anbringes musene i en skuffe inddelt i 15 kamre med siden 13 cm, således at hver mus forbliver isoleret under hele observationsperioden. Skuffen dækkes med en gennemsigtig plade. Alle kontrolmus behandlet subkutant med pentetrazol (150 mg/kg) 15 udviser i løbet af mindre end 15 minutter mere eller mindre kraftige kramper, som hurtigt fører til døden.
Mus, der har fået indgivet prøveforbindelse, iagttages i 30 minutter efter injiceringen med pentetrazol. Hver mus, som ikke i løbet af disse 30 minutter udviser 20 kramper, betragtes som beskyttet mod kramper. Den dosis af prøveforbindelsen, som undertrykker kramper fremkaldt med pentetrazol hos 50% af forsøgsdyrene, bestemmes (DA5Q).
4) Lokomotorisk aktivitet 25 Man lader hver mus være i et bur forsynet med et registrerende gulv i nøjagtig 1 minut, og antallet af flytninger i dette tidsrum tælles. Forbindelsen, der afprøves, indgives oralt opløst i vand (enhedsdosis indeholdt i 50 ml pr. kg mus), og forsøgsdyrene under-30 kastes ovenstående prøve 45 minutter eller 1,5 time efter indgivelsen.(Tidsrummet svarende til højdepunktet af virkningen ved forsøget 2)). Der anvendes 5-6 mus pr. dosis og 2-5 doser pr. forbindelse.
Man bestemmer den dosis (DA5Q) af den afprøvede 35 forbindelse, der ved oral indgivelse formindsker den lokomotoriske aktivitet med 50% i forhold til kontroldyrene .
O
27 148005 5) Giftighed.
Den dosis af den afprøvede forbindelse, der ved oral indgivelse til mus fremkalder død hos 50% af forsøgsdyrene, bestemmes (DL,-q).
148005 28 O a : O -Η « in „ . i a c tn in m in ο Φ ,,, __ι Οι Μ Η 0) Κ -•.'.«•Ο Η 0) '"• οωΌυ γ»· ιο cm η <χ> η σι Φ tn . ¢1 1¾ ΐ ? Ο W Η CM .. HA ϋ Η Μ X _,__ \ 2 •Θ- c \ —τ ^ η. ^ Οι β Π Μ Bl U1 g ·Η tt) 73 •η -q. ρ Ο ιη ro ιο w w m w w gt tn g ο Η η ό as Β 4J μ ΰ m ο J) n ϋ in in cm cm r~ r·' ο 0) Φ φ Ο C fc Ό g Ο Η H CM (¾ 55 i—i fa Q___— g iø h 5*i φ cm _ H O C 01 H Pi Φ
4J ~ · H ffl „ , ,14 CO fe .M
m ί ft A « (! n o o i _ Φ· h g . οι O » Ό U M,coHM,OcO(li>,a© Γ! π Φ H .¾ fa Ό 3 O οι n cm Η β ·Η <D CM ® ^ g Μ c \ —I ?] ->} ·Η +J > 01 η CM φ m u ~ Οι i Μ «1 Η · _, ‘ S 131 2 Ε 3 «. CM Η g
. SJ «. 3 " Η ® „ lu ni S
Η οι ω g ο Λ ω co in in in zj .o. ® φ.-) μ - in μπΌΒ - - Λ „ H * & ui φ ο < ο m ® y η cm co cm t" m co w g «· fa Q fa O g O CMrH CO CM CM__+> β Φ g>
Φ β —-—τ—" i 1 j μ S H
rrt «ri /Tv η γί «Ρ hh # PA a -S ® ^ ω h £ g n ft μ ” § nT m p- cm o 4J Μ Φ to iiuj · & o o fl U - ·> · ' o tn ^4 (ji ·
y ^ · h ^ Æ fa Ό 3 O t» m M· g m cm g rø ,¾ CM
O C ra \__— Η n « jj 3 Ή Φ 3 0 -T H 2 +i g· O biggfi β g faj α m Λ) Όι. — '— Ή i) IH φ Ή β V, y m m uh ό æ φφ+);Η ΦΦ θ<οα)ωυ m „ 2 nm^ HH fa p fai3 S O h co cocom C ajJ ‘rf
m kL ·»«*·»·►·*· H rH M
J w CS H CN Ol LO ^ <D Η Λ >, 3 ;---—,--—- » fe Tj ΰ 0+3 in i Φ »H 01 §j
ΛΦ - O ί ji c n - jo > "d o >g nJ S -M
jjS cm Z Η η ® æ m σι in in o β ·η ω o c q) o
Jr. g dioaiOU cMinHcoæto-H-P>H .μ μ, (i SOl ^-tn1*''035. Λ ω iw ej B X H-ra,* ‘“I-1 M +J g li_I rH N β O 4J β rt 3 tu g 5*. Τί « ΙΟ U-l Φ Φ Ή «'»Λ. λ in to - ' _ _ «iHranj m t h h r- 'j oo æ <, cm ε ^ ΦΦ u in O tt) <D O t-) H HH m_io m jj CO -s rtl hfløo M C! É O ____- -. m ^ 9.
dj dj---- O · M C +J
tyi Lj Η Φ ·Η +· C td In ° fl 0,0 tn ^ Λ Φ dtng ΛωΰιοΦί0^ -- · Og 3^i '-cnnHiuæ ·ηό==== = = fflcMtn ή o 7] □ ΛίΟΦΌΟΟΟ) : 0 Ό 'n. . fa Ό 3 ° 3> ^ . μ, u > Æg -i-- § o o < u. Μ Φ Φ (1) tJl *-r Η Ό 58 8 01 ® c
ni rr^ *r! O) (1) jj CS 1 Q) φ Q O
m +3 O I 'd g Γ0 £R rsrO·· β+)β+) *W ΐΠΜβίΠ Ή Ό Q 0 0 i, mi u m C5 00 β ^51 ·Η^0·ΗΦϋ Cn <U firåre m ^ m ti m S m 5 0 o o M^Q 3>__., S U S φ ® 2 n
.f-jrjQ) H ii Η ϋ Η * H
rj Λ) -rrj I (U W 0) Ή <U *—I (1) tn tn C tn i to ^ 4J ΰ ^ p fl HH Φ Η Μ Φ « 5 5 ‘I 5 m 3 Η Φ UHOOIU Ti S n rt « ~ n fi Ό BjcmHO ? ΐ f & f N ?
φβ >ΦοΐΦ . McdMgMM
§ η tn g tnO C ^muowfeO o & O Φ o ·» o PIH ΗΕββφ tw <M to ·Η Μ Ή (0& ·Ηφ·Η·ΗΌ Ϊ, F 2, m £ ^ 2,
cool BW (3Λ 3 J h 5 11 J J
C β β Η β ------------. -— -Η ·Η -Η φ -Η «Η ·Η φ+)β β β 1¾ β Ή β ΟΙΦβ'-' Φ (Ο (JI Λ' tH Μ ΒΙ r-Ι Η CO ·Η -Η -Η -Η Μ Ή Η tn Η Η 01 Η 1¾ Η ΦΟ β 0 β Μ β +> β β +> Φ ftO Φ φ Φ Φ β Φ •Hoitng S Ν £ , g ® Ε ,Ϊ3 g >—t Q> rQ HCMcoinvor^cn g gfig+Jg H Q) & 0] Φ φ-φφίΟΦΦ
ομιμΜΕ coHcogoiftcQ
fe IH ·Η φ ^________-—

Claims (6)

148005 O Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et dithie- pino[1,4][2,3-c]pyrrolderivat med den almene formel I 5 O p n CH O-/ -A (I) '-V _
10 O - CO - - R hvori A betyder en 2-pyridylgruppe, en 2-quinolylgruppe eller en l,8-naphthyridin-2-ylgruppe, idet disse grupper eventuelt er substitueret med et halogenatom, med en al-15 kylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller med en alkoxygruppe, hvis alkyldel indeholder 1-4 carbonatomer, og hvori R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller" en alkanoylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, 20 de diastereoisomere former deraf eller blandinger af disse, eller syreadditionssalte deraf, k'endeteq. -net ved, at man a) omsætter et chlorcarbonylpiperazin med den almene formel II 25 Cl - CO - Ni - R (II) \_/ hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et dithiepino[l,4][2,3-c]pyrrolderivat med den al-30 mene formel III O r~Y\ CH30-/ I N-A (III) \-$s\/
35 OH 0 148005 hvori A har den ovenfor angivne betydning, eller b) omsætter et piperazin med den almene formel
5 Hif V - R N_/ (vin) hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et blandet carbonat med den almene formel IX O
10. II /-v\ CH30-/ I N - A (IX) \-S'n/ O - CO - O - Ar 15 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Ar betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller med en nitrogruppe, eller 20 c) til fremstilling af forbindelser med den almene for mel I, hvori R betyder en alkanoylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, omsætter en syre med den almene formel VII R2 - COOH (VII) 2 25 hvori R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe indeholdende 1-3 carbonatomer, eller et reaktionsdygtigt derivat af denne syre, med en forbindelse med den almene formel XI O S 11
30. Y\ (xi) \_A/ ό - CO - I\ZZyNH hvori A har den ovenfor angivne betydning, eller 35
DK113180AA 1979-03-15 1980-03-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino(1,4)(2,3-c)pyrrol DK148005B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7906562A FR2451380A1 (fr) 1979-03-15 1979-03-15 Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR7906562 1979-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK113180A DK113180A (da) 1980-09-16
DK148005B true DK148005B (da) 1985-01-28

Family

ID=9223135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK113180AA DK148005B (da) 1979-03-15 1980-03-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino(1,4)(2,3-c)pyrrol

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4327095A (da)
EP (1) EP0017523B1 (da)
JP (1) JPS55162789A (da)
AT (1) ATE1506T1 (da)
CA (1) CA1123436A (da)
DE (1) DE3060792D1 (da)
DK (1) DK148005B (da)
FR (1) FR2451380A1 (da)
HU (1) HU179080B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3378763D1 (en) * 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
FR2525605A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
CN106543107B (zh) * 2016-11-04 2019-02-01 山东铂源药业有限公司 一种1-boc-哌嗪的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966931A (en) * 1972-12-04 1976-06-29 Rhone-Poulenc S.A. 1,4-Dithino[2,3-c]pyrrole compositions
US4016274A (en) * 1973-05-15 1977-04-05 Rhone-Poulenc S.A. Naphthyridine derivatives
CA1072557A (fr) * 1976-02-20 1980-02-26 Rhone-Poulenc Industries Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2341312A1 (fr) * 1976-02-20 1977-09-16 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrolle, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR2451380B1 (da) 1983-04-15
JPS55162789A (en) 1980-12-18
FR2451380A1 (fr) 1980-10-10
EP0017523B1 (fr) 1982-09-01
DE3060792D1 (en) 1982-10-28
HU179080B (en) 1982-08-28
EP0017523A1 (fr) 1980-10-15
ATE1506T1 (de) 1982-09-15
CA1123436A (fr) 1982-05-11
DK113180A (da) 1980-09-16
US4327095A (en) 1982-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108299425B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
TW449584B (en) Tricyclic Benzazepine, their perparation and the pharmaceutical composition containing them
AU2005293881B2 (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
SU1597098A3 (ru) Способ получени гетероциклических карбоксамидов
US5576324A (en) Quinoline derivatives or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same
SU1223843A3 (ru) Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
Metlesics et al. Condensation of o-benzoylbenzaldehyde with aliphatic diamines
UA67839C2 (uk) N-(2-феніл-4-амінобутил)-1-нафтаміди як антагоністи рецептора нейрокініну-1
DK148005B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af dithiepino(1,4)(2,3-c)pyrrol
CS249545B2 (en) Method of phenylbenzo(b)thiophenic derivatives production
JPS5824581A (ja) ２―オキソピリド―３―イル又はピペリジン―３―イルインドールの新誘導体及びそれらの塩、これらの製造法並びにそれらを含有する薬剤組成物
NZ212652A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazoles, pharmaceutical compositions and intermediates
Bobbitt et al. Synthesis of Isoquinoline Alkaloids. I. Lophocerine1
JPH0733742A (ja) キノリン系誘導体とその製造方法
GB2030133A (en) Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives
US3786044A (en) (6-pyrrol-1-yl)-3-pyridineacetic acid derivatives
EP0299345A2 (en) Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments
DK168953B1 (da) 5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
Buzas et al. Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine
FI68613C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva svavelhaltiga n-bensylaminsyror
Glamkowski et al. 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents
DK165878B (da) 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling

Legal Events

Date Code Title Description
PTS Application withdrawn