HU179080B - Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives - Google Patents

Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179080B
HU179080B HU8080619A HU61980A HU179080B HU 179080 B HU179080 B HU 179080B HU 8080619 A HU8080619 A HU 8080619A HU 61980 A HU61980 A HU 61980A HU 179080 B HU179080 B HU 179080B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methoxy
dithiepino
pyrrole
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU8080619A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Frage
Andre Leger
Gerard Ponsinet
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of HU179080B publication Critical patent/HU179080B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 1,4-ditiepino[2,3-c]pirrol- származékok előállítására, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben
A 2-piridil-, 2-kinolil- vagy 1,8-naftiridin-2-il-csoportot jelent, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal le- 10 hetnek szubsztituálva, és
R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.
Mivel a molekulában 2 aszimmetrikus szénatom van, ezért az I általános képletű vegyületek diasztereoizomer alakban létezhetnek, a találmány az I általános képletű vegyületeknek diasztereoizomer alakjaira, és ezek keverékeire is vonatkozik. 20
Az I általános képletű vegyületeket a találmány a) eljárása értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű klórkarbonil-piperazint - ebben a képletben R a fenti jelentésű - egy III általános képletű l,4-ditiepino[2,3-c]pirrollal — ebben a kép- 25 letben A a fenti jelentésű — reagáltatunk.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű vegyületet adott esetben in situ előállított alkálifémsó alakjában levő III általános képletű vegyülettel vízmentes szerves oldószerben, például di- 30 metilformamidban vagy tetrahidrofuránban, 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk.
Úgy is dolgozhatunk, hogy az adott esetben só (előnyösen hidroklorid) alakjában levő II általános 5 képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel piridin és adott esetben tercier amin, például trietilamin jelenlétében - ez a II általános képletű vegyületet sójából felszabadítja reagáltatjuk.
A III általános képletű 1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt egy IV általános képletű imid - ebben a képletben A a fenti jelentésű - részleges redukálásával állíthatjuk elő.
A redukálást általában alkálifém-bórhidriddel hajtjuk végre, és szerves vagy vizes-szerves oldószerben, például dioxán és tetrahidrofurán vagy dioxán és metanol vagy dioxán és víz vagy metanol és víz vagy etanol és víz elegyében dolgozunk.
A IV általános képletű imidet úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű amint - ebben a képletben A a fenti jelentésű - 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l ,4-ditiepin- 2,3-dikarbonsav-anhidriddel reagáltatunk.
A reakciót általában szerves oldószerben, például ecetsavban, dimetilformamidban. acetonitrilben vagy difeniléterben vagy az ilyen oldószerek elegyében, egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid vagy 3-(3-dietilamino-propil)-1 -izopropil-karbodiimid jelenlétében vagy távollétében melegítéssel hajtjuk végre.
A 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l ,4-ditiepin-2,3-dikarbonsav-anhidridet úgy állítjuk elő, hogy 3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]párolt ásványi bázissal, például nátriumhidroxiddal, majd savval, 5 például sósavval reagáltatunk.
A 3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt úgy állítjuk elő, hogy 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonitrilt hangyasavban, 28°C-nál 10 alacsonyabb hőmérsékleten vízmentes hidrogénkloriddal reagáltatunk.
A 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l ,4-ditiepin-2,3-dikarbonitrilt úgy állítjuk elő, hogy 2,3-dimerkapto-malonitril dinátriumsóját szerves oldószerben, például dimetilformamidban 100 °C körüli hőmérsékleten
1,3-dibróm-2-metoxi-propánnal reagáltatunk.
Az 1,3-dibróm-2-metoxi-propánt D. E. Horning és 20 munkatársai módszere [Can. J. Chem., 48, 975—982 (1970)] szerint állíthatjuk elő.
A 2,3-dimerkapto-malonitril dinátriumsóját H. R. Schweizer módszere [Helv. Chim. Acta, 52,2228 (1969)] állítjuk elő. 25
Azokat a II általános képletű piperazinokat, amelyek képletében R alkanoilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű piperazint - ebben a képletben Rj a megfelelő alkanoilcsoportot jelenti - toluoíos oldatban, -5 °C körüli 30 hőmérsékleten foszgénnel reagáltatunk.
A VI általános képletű piperazint az amidok előállítására általánosan használt módszerekkel pipcrazinból állíthatjuk elő például úgy, hogy egy VII általános képletű savat - ebben a képletben R2 35 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy ennek a savnak egy származékát, például halogenidjét, észterét, anhidridjét, vegyes anhidridjét, amidját vagy azidját piperazinnal reagáltatjuk. A VI általános képletű vegyületet az egyidejűleg 40 keletkezett, diszubsztituált piperazintól szokásos fizikai vagy kémiai módszerekkel különíthetjük el.
A találmány b) eljárása értelmében az I általános képletű új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VIII általános képletű piperazint — ebben a 45 képletben R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy alkanoil-csoportot vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoportot jelent - egy IX általános képletű vegyes karbonáttal ebben a képletben A a fenti jelentésű, és Ar adott esetben 1—4 szénatomos alkil- 50 csoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent - reagáltatunk.
A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például acetonitrilben, 0 és 50 °C közötti 55 hőmérsékleten hajtjuk végre.
A IX általános képletű vegyes karbonátot úgy állítjuk elő. hogy egy III általános képletű vegyületet egy X általános képletű klór-hangyasavészterrel - ebben a képletben Ár a fenti jelentésű - reagál- 60 tatunk.
A reakciót általában bázikus, szerves oldószerben, például piridinben vagy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, alkalikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. 65
Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R alkanoilcsoportot jelent, úgy js előállíthatjuk a c) eljárás értelmében, hogy egy VII általános képletű savat vagy reakcióképes származékát, például halogenidjét (előnyösen savkloridját), anhidridjét, vegyes anhidridjét, amidját vagy azidját olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, azaz egy XI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben A a fenti jelentésű — reagáltatjuk.
Ha a reakcióban VII általános képletű vegyületet használunk, akkor a reakciót általában iners szerves oldószerben, például acetonitrilben, metilénkloridban, dimetilformamidban vagy etilacetátban, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid va|y Ν,Ν-karbonildiimidazol jelenlétében, 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha a VII általános képletű sav halogenidjét, előnyösen savkloridját használjuk, akkor a reakciót szerves oldószerben, például metilénkloridban, savmegkötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha a VII általános képletű sav anhidridjét vagy vegyes anhidridjét használjuk, akkor a reakciót általában 30 és 100 °C közötti hőmérsékleten, melegítés által hajtjuk végre.
Ha a VII általános képletű sav amidját használjuk, akkor a reakciót általában 100 °C-nál magasabb hőmérsékletre való melegítéssel, adott esetben szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, előnyösen jód jelenlétében hajtjuk végre.
Ha a VII általános képletű sav azidját használjuk, akkor a reakciót általában szerves oldószerben, például dioxánban, magnéziumoxid jelenlétében, 25 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A XI általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy klcrkarbonil-piperazint egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy piperazint a IX általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A XI általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk a d) eljárás értelmében, hogy egy XII általános képletű vegyületet — ebben a képletben A a már megadott jelentésű — trifluorecetsavval 0 és -10 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
A XII általános képletű vegyületet 4-klórkarbonil-l-(terc-butoxikarbonil)-piperazin és egy III általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő.
A reakciót általában szerves oldószerben, például metilénkloridban, savlekötőszer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A 4 · ki ó r k ar bonil-1 -(terc-butoxikarb onil )-piperazint úgy állítjuk elő, hogy l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint toluoíos oldatban -5 °C körüli hőmérséldeten foszgénnel reagáltatunk.
Az l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint piperazin-klórhidrát és terc-butil-azidoformiát reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az I általános képletű vegyületek diasztereoizomer alakjait keverékeikből fizikokémiai módszerek2 kel, például frakciónak kristályosítással különíthetjük el.
Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetgen fizikai módszerekkel (például kristályosítással vagy kromatografálással) vagy kémiai módszerekkel 5 tisztíthatjuk (például sót képezünk, a kapott sót kristályosítjuk, majd a sót bázikus közegben elbontjuk, ezekben a műveletekben a só anionjának nincs jelentősége, az egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyen). 10 Már a 2 341 312 számú francia szabadalmi leírásból ismeretes, hogy l,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékoknak nyugtató, görcsoldó, lazító és altató hatásuk van.
Azt találtuk, hogy azok a találmány szerinti ve- 13 gyületek, amelyek szerkezete az említett szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek szerkezetétől a ditiepino-pirrol-gyűrűn levő metoxicsoport jelenlétében különbözik, lényegesen hatásosabbak, mint a metoxicsoportmentes homológjaik. 20
A találmány szerinti új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen nyugtató, görcsoldó, lazító és altató hatásuk van.
Egerekkel végzett állatkísérletekben a vegyületek 0,5 és 25 mg/kg közötti perorális adagokban 25 különösen a következő vizsgálatokban mutatkoztak hatásosaknak:
Tedeschi és munkatársai módszere [J. Pharmacol, 125, 28 (1959)] szerint végzett áramütés-vizsgálat,
Everett és Richards módszere [J. Pharmacol., 81, 30 402 (1944) szerint végzett, pentetrazol okozta rángógörcs-vizsgálat,
Swinyard és munkatársai módszere [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] szerinti végzett szupramaximális elektrosokk-vizsgálat, 35
F. Barzaghi és munkatársai módszere [Arzneimittel-Forschung, 23, 683 (1973)] szerint végzett, sztrichninnel kiváltott mortalitási vizsgálat,
Courvoisier módszere [Congrés des Médicins 40 Aliénists et Neurologists - Tours — 1959. junius
8—13.] szerint és Julou módszere [Bulletin de la Société de Pharmacie de Lilié, 2 sz. 7. old. (1967. január] szerint végzett helyváltoztatási-képesség-vizsgálat. 45
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül a hoszszú ideig tartó hatás előnyét és mutatják.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása csekély, egerekkel végzett állatkísérletekben 50% halálozást okozó (LDso) perorális adagjuk általában 50 900 mg/kg-nál nagyobb volt.
Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében A olyan 2-piridilvagy l,8-neftiridin-2-il-csoportot jelent, amely adott esetben halogénatonunal vagy az álkérészben 1 -4 55 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal van szubsztituálva, és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ilyen vegyület a 7-(7-klór-1,8-naftiridin-2-i)-3-metoxi-6-(4-metil-1 -piperazinil-karboniloxi)-8-oxo- 60
-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[ 2,3 -c ] pírról.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 65
1. példa
7,4 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino[2,3-c]pirrol és 43,0 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-klórhidrát 215 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk 42 ml trietilamint, majd 90 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 10 óra hosszat 45 -on melegítjük, majd lehűlése után 250 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 300 ml, n nátriumhidroxi-oldattal háromszor, majd összesen 750 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró etanolban oldjuk, és az oldatot 20 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 30 ml jéghideg etanollal háromszor mossuk és 20 Torr nyomáson szárítjuk. Az igy kapott 197° olvadáspontú, 5,1 g terméket 80 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot forrón megszűrjük és a szüredéket 16 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 8 ml jéghideg etanollal mosva és 55 -on, 0,2 Torr nyomáson szárítva, 3,2 g 7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-6-[(4-metil-1 -piperazinil )-karboniloxi]-8-oxo3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 199°.
A kiindulási anyagként használt 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt a következő módon állítjuk elő:
2.3- Dimerkapto-malonitril-dinátriumsót H. R. Schweízer módszere [Helv. Chim. Acta, 52, 2228 (1969)] szerint állítunk elő.
1.3- Dibróm-2-metoxi-propánt (forráspontja 28 Torr nyomáson 98°) D. E. Horning és munkatársai módszere [Can. J. Chem., 48, 975-982 (1970)] szerint állítunk elő.
44.4 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikaibonitrilt (olvadáspontja 105 ') úgy állítunk elő, hogy 116 g l,3-dibróm-2-metoxi-propánt 155 g
2,3-dimerkapto-malonitril-dinátriumsóval 1,25 liter dimetilformamidban 95—100 '-on reagáltatunk.
237 g 3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahjdro-2H, 6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 185') úgy állítunk elő, hogy 217 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-I,4-ditiepin-2,3-dikarbonitril 2600 ml hangyasavval készült szuszpenzióját 28°-nál alacsonyabb hőmérsékleten vízmentes hidrogénkloriddal reagáltatunk.
162,3 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l ,4-ditiepin-2.3-dikarbonsav-anhidridet (olvadáspontja 14Γ) úgy állítunk elő, hogy 237 g 3-metoxi-6,8-dioxo-3.4.
7.8- tetrahidro- · 2H,6H-1,4-ditiepino[ 2,3-c ]pirrolt 1100 ml desztillált vízben 222 ml, 5,4 n nátriumhidroxid vizes oldatával 30 percig visszafolyatás közben forralunk, majd 150 ml, 11,8 ml n sósavval reagáltatjuk.
13.5 g 7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-6,8-dioxo-
3.4.7.8- tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt olvadáspontja 217°) úgy állítunk elő, hogy 11,6 g 6-metoxi-6,7-dihidro- 5H-1,4-ditiepin-dikarbonsav-anhidridet 25 ml difeniléterben 170-180°-on 0,4 ml ecetsav jelenlétében 1 óra hosszat 6,4 g 2-amino-5-klór-piridinnel reagáltatunk.
7,5 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 147°) úgy állítunk elő, hogy 13,5 g 7-(5-klór-2· -piridil)-3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H.6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt
120 ml tetrahidrofurán és 36 ml metanol elegyében -10 és +20° közötti hőmérsékleten 1,8 g káliumbórhidriddel reagáltatunk.
2. példa
6,0 g 7-(7-klór-2-kinolil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-c]pirrol és 30,2 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 150 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk
29,5 ml trietilamint, majd 65 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 10 óra hosszat 45°-on melegítjük, majd lehűlése után 300 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 600 ml, n nátriumhidroxiddal kétszer, majd összesen 1000 ml desztillált vízzel ötször mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot 1 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml jéghideg etanollal mosva és 20 Torr nyomáson szárítva, 4,6 g terméket kapunk (olvadáspontja 228°). Ezt a nyers terméket 50 ml acetonitril és 150 ml etanol fonó elegyében oldjuk és az oldatot 16 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 5 ml jéghideg etanollal mosva és 35°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítva
3,3 g 7-(7-klór-2-kinolil)-3-metoxi-6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxí]-8-oxo-3,4,7,8tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 228°.
A kiindulási anyagként használt 7-(7-klór-2-kinolil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő:
6,1 g 7-(7-klór-2-kinoIil)-3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pirrolt (olvadáspontja 170°) úgy állítunk elő, hogy
4,65 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H- 1,4-ditiepin-2,3-dikarbonsavanhidridet 10 ml difeniléterben 0,1 ml ecetsav jelenlétében 170—180°-on fél óra hosszat
3,6 g 2-amino-7-klór-kinolinnal reagáltatunk.
6,0 g 7-(7-klór-2-kinolil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-dítiepino [2,3-c]pirrolt úgy állítunk elő, hogy 6,0 g 7-(7-klór-2-kinolil>3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]-pirrolt 52 ml tetrahidrofurán és 20 ml metanol elegyében —12 és +2 közötti hőmérsékleten 0,46 g nátriumbórhidriddel reagáltatunk.
3. példa
36,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il>6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,45 -ditiepino[2,3-c]-pirrol és 162 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 900 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk 144 ml trietilamint, majd 360 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 45°-on me0 legítjük, majd lehűlése után 900 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 750 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 750 ml fonó etanolban oldjuk, az oldatot 2 óra hosszat
2°-on hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 100 ml jéghideg etanollal, majd összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott 36,5 g terméket (olvadáspontja 260°) 3000 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd 3 óra hosszat 20°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, majd összesen 200 ml acetonitrillel kétszer mosva és 0,2 Torr nyomáson 50°-on szárítva
26,6 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-
-metoxi-6-[(4-metil-1 -piperazinil)-karboniloxij-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 250°. (A tennék gyakorlatilag egyenlő mennyiségű A és B diasztereoizomer elegyéből áll.) )
A kiindulási vegyületként használt 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-,3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pirrolt a következő módon állíthatjuk elő:
72,6 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 264°) úgy állítunk elő, hogy 62,4 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H40 -1,4-ditiepin-2,3-dikarbonsav-anhidridet 625 ml acetonitrilben 55—60°-on 8 óra hosszat 48,3 g 2-amino-7-klór-l ,8-naftiridinnel és 53,0 g 3-(3-dietilamino-propil)-l -izopropilkarbodiimiddel reagáltatunk.
130,8 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi- -3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino[2,3-c]-pinolt (olvadáspontja 150°) úgy állítunk elő, hogy 143 g 7-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-íl)-3-metoxi-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,50 6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 1800 ml metanolban, 30—35°-on egy és fél óra hosszat 19,7 g káliumbórhidrid 450 ml desztillált vízzel készült oldatával reagáltatunk.
Az A és B diasztereoizomerek elegyét a következő módon választhatjuk szét:
A fent leírt eljárással kapott 36,6 g 1 :1 arányú elegy ben a diasztereoizomerek arányát nagyteljesítményű vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel hatá60 roztuk meg.
Az A alak kinyerése
Frakcionált kristályosítást végzünk a következő táblázat szerint:
Kristályosítási sorsz. Oldószer Átkristályosítás időtartama Mosó oldószer Termék súlya g Összetétel %
A B
1. 1360 ml acetonitril 3 óra
340 ml dimetilformamid 20°-on 40 ml acetonitril 23,0 70 30
2. 2400 ml acetonitril 1 óra 20°
3 óra 2° 40 ml acetonitril 15,4 80 20
3. 1620 ml acetonitril 1 óra 20°
180 ml dimetilformamid 3 óra 2° 60 ml acetonitril 10,6 87 13
4. 1080 ml acetonitril 1 óra 20°
120 ml dimetilformamid 3 óra 2° 60 ml acetonitril 8,6 92 8
5. 900 ml acetonitril 1 óra 20°
100 ml dimetilformamid 3 óra 2° 50 ml acetonitril 6,8 96 4
6. 828 ml acetonitril 1 óra 20°
92 ml dimetilformamid 3 óra 2° 50 ml acetonitril 5,6 97 3
80°-οη, 0,2 Torr nyomáson végzett szárítás után
5.6 g, A alakban levő 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-6- [(4-metil- 1-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk. A termék 3%-nál kevesebb B alakot tartalmaz. Olvadáspontja 288°.
Az 1. kristályosítás után kapott anyalúgot 20 Torr, majd 0,2 Torr nyomáson, 50°-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékként kapott
13.6 g kristályt acetonitrilből a B alak kinyerésére közölt táblázat adatai szerint ugyancsak hatszor átkristályosítjuk. Az átkristályosításokban a kristályosodási időtartam mindegyik átkristályosításnál azonos (1 óra 20°-on, majd 3 óra 2°-on).
Az A alak kinyerésére végzett 2. átkristályosításban kapott anyalúgot 20 Torr, majd 0,2 Torr nyomáson, 50° alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékként kapott 7,0 g kristályokat a B alak kinyerésére végzett 5. átkristályosításhoz adjuk hozzá.
A B alak kinyerése
Kristályosítás sorszáma Acetonitril mennyisége Mosó acetonitril ml Kapott termék g összetétel, %
A alak B alak
1. 1300 30 H,0 30 70
2. 900 20 8,1 30 70
3. 650 20 6,2 25 75
4. 550 20 4,8 20 80
5. 1300 40 5,55 10 90
6. 600 20 4,2 2 98
A 60°-on, 0,2 Tón nyomáson végzett szárítás után
4,2 g B alakban levő 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt kapunk.
A termék 2%-nál kevesebb A alakot tartalmaz. Olvadáspontja 255°.
4. példa
A 3. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 7,9 g 7-(7-ídór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt és 13,5 g 4-allil-l-klórkarbonil-piperazin-hidrokloridot használunk és 200 ml metilénklorid és 80 ml vízmentes piridin elegyében, 32 ml trietilamin jelenlétében 45 °-on 3 óra hosszat reagáltatunk. A kapott terméket 120 ml dimetilformamidból átkristályositva
7,5 g 6-[(4-allíl-l-piperazinil)-karboniloxi]-7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8OXO-
-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiejúno[2,3-c] pirrolt kapunk. Olvadáspontja 255 .
86,1 g 4-allil-l-klórkarbonil-piperazin-hidrokloridot 63,0 g 1-allil-piperazinból és 99,0 g foszgénből 400 ml dietiléterben 0u-on állítjuk elő. A vegyület 200° körüli hőmérsékleten bomlik.
5. példa
A 3. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 7,9 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-255 -il)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6 Η-1,4-ditiepino[ 2,3-c jpirrolt és 8,2 g l-klórkarbonil-4-propionil-piperazint használunk, és 100 ml metilénklorid és 40 ml vízmentes piridin elegyében 2,8 ml trietilamin jelenlétében 45°-on, 2 óra hosszat reagáltatunk. A kapott terméket 140 ml acetonitrilből átkristályositva
6,5 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8-oxo-6-[(4-propionil-l-piperazinil)-karboniloxi]3,4,7,8-tetrahidro- 2 H,6H-ditiepino[ 1,4 ] [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 216°.
Az l-klórkarbonil-4-propionil-piperazint a következő módon állítjuk elő:
1020 g 1-propionil-piperazint (forráspontja 1 Torr nyomáson 110, hidrokloridjának olvadáspontja 167°) úgy állítunk elő, hogy 1135 g vízmentes piperazint 965 g propionamiddal 965 ml vízmentes xilolban 8 g kétszer szublimált jód jelenlétében 48 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk.
552 g olajos alakban levő 1-klór-karbonil-4-propionil-piperazint úgy állítunk elő, hogy 852 g 1-propionil-piperazint 297 g foszgénnel 12 liter vízmentes toluolban 0°-on reagáltatunk.
6. példa
10,7 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridm-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]-pirrol és
16.4 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 440 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15° körüli hőmérsékleten hozzáadunk 34,5 ml trietilamint, majd 195 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 45 -on melegítjük, majd lehűlése után 300 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 41,0 g maradékot 150 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot 2°-on 1 óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 40 ml jéghideg metanollal kétszer mosva és 20 Torr nyomáson, 20 -on szárítva, 9,0 g terméket kapunk. Olvadáspontja 215°. Ezt a terméket 175 ml forró metanolban oldjuk és az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml jéghideg metanollal kétszer mosva és 50°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítva
7.4 g 3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxiJ-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino [2,3-cjpirrolt kapunk. Olvadáspontja 218°.
A kiindulási vegyületként használt 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-8-OXO-3,4,7,8-tetrahidro-2H ,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt a következő módon állítjuk elő:
11.6 g 6,8-dioxo-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin- 2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 196 °) úgy állítunk elő, hogy 7,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridint és 8,5 g 3-(3-dietilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimidet 150 ml acetonitrilben 10,0 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonsavanhidriddel 4 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forralunk.
10.7 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[2,3-c]-pirrolt (olvadáspontja 192°) úgy állítunk elő, hogy
12,7 g 6,8-dioxo-3-metoxi-7-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 100 ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyében -10 és 0°C közötti hőmérsékleten 1,32 g káliumbórhidriddel reagáltatunk.
7. példa
7,3 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditioepino[2,3-c]-pirrol és 11,7 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 300 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 15°-on hozzáadunk 24,5 ml trietilamint, majd 130 ml vízmentes piridint. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 45°-on melegítjük, majd hozzáadunk 6,0 g 1-klórkarbonil-4-metil-pigerazin-hidrokloridot és további fél óra hosszat 45 -on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlése után 300 ml metilénkloriddal hígítjuk, a szerves fázist összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 25,0 g maradékot 70 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldatot 48 óra hosszat 2°-on hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml jéghideg acetonitrillel kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson szárítjuk. A kapott
5,25 g terméket (olvadáspontja 220°) 100 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 2,1 cm átmérőjű oszlopon levő, 200 g, 0,2-0,5 mm részecskeméretű kovasavgélen átszűrjük. 400 ml metilénkloriddal eluálunk és ezt az eluátumot kiöntjük. Az eluálást 784 ml metilénklorid és 16 ml metanol elegyével folytatjuk, és ezt az eluátumot 60°-nál alacsonyabb hőmérsékleten, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 50°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítva, 4,2 g 3-metoxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4-metil-1 -piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 225“.
A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo3,4,7,8-tetrahidro-2H,6-H-l,4-ditiepino [2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő:
Ί,Ί g 6,8-dioxo-3-metoxi-7-(7-metil-l,8naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6 H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 245°) úgy állítunk elő, hogy 5,9 g 2-amino-7-metil-l,8-naftiridint és 8,1 g 3-(3-dimetilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimidet 130 ml acetonitrilben 8,6 g 6-metoxi-6,7-dihidro-5H-l,4-ditiepin-2,3-dikarbonsav-anhidriddel 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk.
7,3 g 6-hidroxi-3-metoxi-7-(7-metil-limait iridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2 H,6 Η-1,4-ditiepino[2,3-c jpirrolt (olvadáspontja 170°) úgy állítunk elő, hogy
10,4 g 6,8-dioxi-3-metoxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 80 ml tetrahidrofurán és 24 ml metanol elegyében —10 és 0° közötti hőmérsékleten 1,13 g káliumbórhidriddel reagáltatunk.
8. példa
11,15 g /7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino [2,3-c]pirrol-6-il/-fenil-karbonát 80 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához 20°-on hozzáadjuk 6,8 g 1 -propionil-piperazin 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonit6 rilt 20 Torr nyomáson (2,67 kPa) ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük, és összesen 210 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítve, összesen 200 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszul%ton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott, 14,7 g olajos maradékot 50 ml, 97 :3 térfogatarányú kloroform és metanol elegyben oldjuk és az oldatot 6 cm átmérőjű oszlopban levő 400 g, 0,04-0,063 mm részecskeméretű kovasavgélen 140 kPa nyomással kromatografáljuk. A fenti összetételű oldószerelegygyel 140 kPa nyomással eluálunk. Az első 1800 ml eluátumot kiöntjük, és az ezutáni 600 ml eluátumot 20 Torr nyomáson (2,67 kPa) bepároljuk. A részben kristályos 11,0 g súlyú maradékot 10 mi acetonitril és 50 ml izopropiléter forró elegyében feloldjuk, az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, és 20 Torr nyomáson (2,67 kPa) 20°-on szárítjuk. A kapott 4,1 g terméket (olvadáspontja 160°) 60 ml forró acetonitrilben oldjuk, és az oldatot 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 80 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 50°-on, 0,2 Torr (0,026 kPa) nyomáson szárítva,
1,2 g 7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi -8-oxo-6-[(4-propionil-l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6 Η-1,4-ditiepino[ 2,3 -c Jpirrolt kapunk. Olvadáspontja 226°.
A /7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-6-il/-fenil-karbonátot a következő módon állíthatjuk elő:
Az 1. példa szerint előállított 12,3 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pirrolt és 16,7 g klórhangyasavfenilésztert 100 ml vízmentes piridinben -10 és +20° közötti hőmérsékleten reagáltatva,
10,1 g /7-(5-klór-2-piridil)-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-1,4-ditiepino[ 2,3-c]pi rrolil-6-/ -fenil-karbonátot kapunk.
Olvadáspontja 167°.
Az l-klórkarbonil-4-propionil-piperazint az 5. példában leírt módon állítjuk elő.
9. példa
8,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8-oxo-6-[(-1 -piperazinil)karbo niloxij-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c] pírról és 4,85 g diciklohexilkarbodiimid 160 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 5 perc alatt 20°-on hozzáadunk 2,20 ml izovajsavat. A reakcióelegyet 20°-on egy óra hosszat keveijük, majd a keletkezett diciklohexilkarbamidot szűréssel elválasztjuk, és összesen 20 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szüredéket 20 Torr (2,67 kPa) nyomáson bepárolva, a kapott kristályokhoz 80 ml forró etanolt adva szűréssel elválasztva, a kristályokat 10 ml forró etanollal mosva és levegőn szárítva, 7,6 g terméket kapunk. Olvadáspontja 205 . Ezt a terméket 80 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldatot forrón megszűrjük, és a szüredéket 4 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elvá lasztva, összesen 15 ml jéghideg acetonitrillel kétszer mosva és 0,2 Torr (0,026 kPa) nyomáson 60°-on szárítva
4,6- g 7-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-6-[(4- 5 -izobutiril-1 -piperazinil)-karboniloxi]-3-metoxi-8-OXO-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6 Η-1,4 -ditiepino [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 232°.
A kiindulási anyagként használt 7-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8-oxo-6-[( 1 0 -piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c pirrolt a következő módon állíthatjuk elő:
32,0 g 6-[4-(terc-butoxikarbonil)-l-piperazinil-karboniloxi]-7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)5 -3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino[2,3-cjpirrolt (olvadáspontja 210°) úgy állítjuk elő, hogy a 3. példa szerint előállított 27,2 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-hidroxi-3-metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro 0 -2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 280 ml metilénkloridban 140 ml vízmentes piridin és 9,7 ml trietilamin jelenlétében 27,4 g (4-klórkarbonil-l-piperazinil)-karbonsav-terc-butilészterrel 8 óra hosszat 50°-on reagáltatjuk.
13,0g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-8-oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H:6H-1,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 320° körül van) úgy állítunk elő, hogy 32,0 g 6-[4-(terc-butoxikarbonü)-l0 -piperazinil-karboniloxi]-7-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3metoxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c]pirrolt 190 ml trifluorecetsawa! egy óra hosszat —5°-on reagáltunk.
A 4-klórkarbonil-l-piperazinil-karbonsav-terc-bu5 tilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
91,0 g 1-piperazinil-karbonsav-terc-butilésztert (ol vadáspontja 60°) úgy állítunk elő, hogy 310,0 g piperazin-monohidrogénkloridot 1 :2 térfogatarányú víz-dioxán-elegyben 45°-on 259,0 g terc-butoxi-kar) bonilaziddal reagáltatunk.
24,8 g 4-klórkarbonil-l-piperazinil-karbonsav-terc-butilésztert (olvadáspontja 99°) úgy állítunk elő, hogy 40,8 g 1-piperazinil-karbonsav-terc-butilésztert toluolban -5°-on 11,0 g foszgénnel reagáltatunk.
10. példa
A 9. példa szerinti járunk el, de kiindulási anyagként 1,0 g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)) -3-metoxi-8-oxo-6-[(l-piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l ,4-ditiepino[2,3-c] pirrolt, 0,61 g diciklohexilkarbodiimidet és 0,22 ml propionsavat 20 ml metilénkloridban reagáltatunk, mire 0,57g 7-(7-klór-l,8-naftiridin-2-iO-3-metG.> i -8-oxo-6-[(4-propionil-l -piperazinil)-karboniloxi]-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-l,4-ditiepino[2,3-c Jpirrolt kapunk.
Olvadáspontja 216°.

Claims (2)

  1. , Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletű 2,4-ditiepinc.í 2,3-cj-pirrol-származékok, diasztereoizomeijeik és ezek elegyei előállítására
    - ebben a képletben
    A 2-piridil-, 2-kinolil- vagy 1,8-naftiridin-2-il-csoportot jelent, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, és
    R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű klórkarbonil-piperazint — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy III általános képletű l,4-ditiepino[2,3-c]pirrol-származékkal — ebben a képletben A a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy
    b) egy VIII általános képletű piperazint - ebben a képletben R3 R tárgyi körében megadott jelentésével azonos - egy IX általános képletű vegyes karbonáttal — ebben a képletben A a tárgyi körben megadott jelentésű és Ar adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — reagáltatunk, vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 1 —4 szénatomos alkanoil csoportot jelent, egy VII általános képletű savat vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben R2 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy XI általános képletű vegyülettel — ahol A jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
    d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, egy XII általános képletű vegyületet — ebben a képletben A a tárgyi körben megadott jelentésű trifluorecetsawal reagáltatunk, és az a)—d) eljárásváltozat bármelyikével kapott terméket kívánt esetben diasztereoizomerjeire szétválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy diasztereoizomerjét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — ebben a képletben A és R az 1. igénypontban megadott jelentésű - azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU8080619A 1979-03-15 1980-03-14 Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives HU179080B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7906562A FR2451380A1 (fr) 1979-03-15 1979-03-15 Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179080B true HU179080B (en) 1982-08-28

Family

ID=9223135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8080619A HU179080B (en) 1979-03-15 1980-03-14 Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4327095A (hu)
EP (1) EP0017523B1 (hu)
JP (1) JPS55162789A (hu)
AT (1) ATE1506T1 (hu)
CA (1) CA1123436A (hu)
DE (1) DE3060792D1 (hu)
DK (1) DK148005B (hu)
FR (1) FR2451380A1 (hu)
HU (1) HU179080B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4590189A (en) * 1982-04-02 1986-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
FR2525605A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
CN106543107B (zh) * 2016-11-04 2019-02-01 山东铂源药业有限公司 一种1-boc-哌嗪的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966931A (en) * 1972-12-04 1976-06-29 Rhone-Poulenc S.A. 1,4-Dithino[2,3-c]pyrrole compositions
US4016274A (en) * 1973-05-15 1977-04-05 Rhone-Poulenc S.A. Naphthyridine derivatives
CA1072557A (fr) * 1976-02-20 1980-02-26 Rhone-Poulenc Industries Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2341312A1 (fr) * 1976-02-20 1977-09-16 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiepinno (1,4) (2,3-c) pyrrolle, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR2451380B1 (hu) 1983-04-15
US4327095A (en) 1982-04-27
EP0017523B1 (fr) 1982-09-01
DK148005B (da) 1985-01-28
EP0017523A1 (fr) 1980-10-15
CA1123436A (fr) 1982-05-11
DK113180A (da) 1980-09-16
DE3060792D1 (en) 1982-10-28
FR2451380A1 (fr) 1980-10-10
JPS55162789A (en) 1980-12-18
ATE1506T1 (de) 1982-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5459137A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
DE69326388T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Staurosporin-Derivaten
JPS60358B2 (ja) ベンゾモルフアン化合物の製法
US3714149A (en) Pyridobenzodiazepinones
DE69006872T2 (de) 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
JPH02104587A (ja) Ｎ‐〔Ｎ‐（テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジニルメチル）アミノメチルベンゾイル〕グルタミン酸誘導体
JP3839813B2 (ja) カンプトテシン誘導体の調製に有用な化合物
US4424226A (en) Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
WO1999007696A1 (en) Quinolizine carboxylic acid derivatives
Korytnyk et al. Chemistry and biology of vitamin B6. 31. Synthesis and physicochemical and biological properties of 6-halogen-substituted vitamin B6 analogs
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU179080B (en) Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives
FI80272B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter.
EP0073645B1 (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
PL80112B1 (hu)
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
SI9012330A (en) Carbamoyl derivatives
US4861793A (en) D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them
HUT70557A (en) N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions
JPH01131159A (ja) アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
CN109689650A (zh) 取代的n-[2-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺和n-[2-(4-苄氧基哌啶-1-基)-2-(1,3-噻唑-5-基)乙基]苯甲酰胺衍生物p2x7受体拮抗剂
US4262123A (en) Quinoxalinones